JPH0551338B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はリポゾーム類(liposomes)の製造法
および該方法によつて得られる生成物、更に詳し
くは、粒状担体物質をリポゾーム成分の薄膜で被
覆した形状のリポゾーム先駆物質(liposome
precursor)を製造(上記被覆担体物質を用いて
リポゾーム製剤を形成)する方法、並びにかかる
方法で得られる中間体および目的生成物に関す
る。
および該方法によつて得られる生成物、更に詳し
くは、粒状担体物質をリポゾーム成分の薄膜で被
覆した形状のリポゾーム先駆物質(liposome
precursor)を製造(上記被覆担体物質を用いて
リポゾーム製剤を形成)する方法、並びにかかる
方法で得られる中間体および目的生成物に関す
る。
リポゾーム類は文献に広く記載され、それらの
構造は周知である。それらは、例えばクラス極
性脂質類(即ち、ホスフアチジルコリン類、エタ
ノールアミン類およびセリン類)、スフインゴミ
エリン類、カルジオリピン類、プラスマロゲン
類、ホスフアチジン酸類およびセレブロシド類な
どの両親媒性分子によつて形成される。リン脂質
類または他の適当な両親媒性分子を水または水性
溶液に膨潤せしめ、水性物質によつて相互に分離
される多くの二層被膜(bilayer)からなる一般
に多層構造の液晶を形成する場合に、リポゾーム
類が形成される。水性物質を封入する単一の二層
被膜からなる他のタイプのリポゾームは公知で、
これはまたは単薄膜小胞(unilamellar vesicle)
と称せられる。脂質類の膨潤中水性相に水可溶性
物質を含ませると、それらは脂質二層被膜間に閉
じ込められる。また別法として、脂質可溶性物質
を脂質に溶解してもよく、これによつて脂質二層
被膜自体に導入されてよい〔Ryman,B.E.“The
Use of Liposomes as Carrier of Drugs and
Other Cell−Modifying Molecules”,Proc.6th
Int′l.Congr.Pharmacol.5,91(1976年)(“Drug
Applications”に公表)、Clinical
Pharmacology,Vol.591−103,Pergamon
Press(1975)を参照〕。
構造は周知である。それらは、例えばクラス極
性脂質類(即ち、ホスフアチジルコリン類、エタ
ノールアミン類およびセリン類)、スフインゴミ
エリン類、カルジオリピン類、プラスマロゲン
類、ホスフアチジン酸類およびセレブロシド類な
どの両親媒性分子によつて形成される。リン脂質
類または他の適当な両親媒性分子を水または水性
溶液に膨潤せしめ、水性物質によつて相互に分離
される多くの二層被膜(bilayer)からなる一般
に多層構造の液晶を形成する場合に、リポゾーム
類が形成される。水性物質を封入する単一の二層
被膜からなる他のタイプのリポゾームは公知で、
これはまたは単薄膜小胞(unilamellar vesicle)
と称せられる。脂質類の膨潤中水性相に水可溶性
物質を含ませると、それらは脂質二層被膜間に閉
じ込められる。また別法として、脂質可溶性物質
を脂質に溶解してもよく、これによつて脂質二層
被膜自体に導入されてよい〔Ryman,B.E.“The
Use of Liposomes as Carrier of Drugs and
Other Cell−Modifying Molecules”,Proc.6th
Int′l.Congr.Pharmacol.5,91(1976年)(“Drug
Applications”に公表)、Clinical
Pharmacology,Vol.591−103,Pergamon
Press(1975)を参照〕。
最近、リポゾーム類の使用において、そのいず
れかの生物学的性質のため興味のある生物学的活
性化合物(以下、“生物活性化合物”と略す)の
担体としての用途(例えば薬剤、タンパク質類、
酵素類、ホルモン類および診断剤)に興味が深ま
つているリポゾーム類は薬の担体として提案され
ている(上記Rymanの文献91頁、および
Gregoriadis、G.、“Enzyme or Drug
Entrapment in Liposomes:Possible
Biomedical Application”、Insolubilized
Enzymes、Ed.M.Salmonaら、Ravan press、N.
T.1974、165〜177頁参照)。
れかの生物学的性質のため興味のある生物学的活
性化合物(以下、“生物活性化合物”と略す)の
担体としての用途(例えば薬剤、タンパク質類、
酵素類、ホルモン類および診断剤)に興味が深ま
つているリポゾーム類は薬の担体として提案され
ている(上記Rymanの文献91頁、および
Gregoriadis、G.、“Enzyme or Drug
Entrapment in Liposomes:Possible
Biomedical Application”、Insolubilized
Enzymes、Ed.M.Salmonaら、Ravan press、N.
T.1974、165〜177頁参照)。
水可溶性物質は生体分子層間の水性空間に封入
される。脂質可溶性物質は脂質層に導入される
が、極性の頭部郡(head group)は該層から水
性空間に突出する。これら化合物の封入は多数の
方法で達成することができる。最も普通に用いら
れる方法は、フラスコの壁にリン脂質の薄膜を有
機溶剤の蒸発によつて流延することを必然的に伴
う。この被膜を適当な水性媒体に分散すると、多
薄膜リポゾーム類(これは粗製リポゾーム類とも
称せられる)が形成される。この粗製リポゾーム
類を適当な超音波処理に付すと、同様に閉鎖した
小さな小胞が形成される。
される。脂質可溶性物質は脂質層に導入される
が、極性の頭部郡(head group)は該層から水
性空間に突出する。これら化合物の封入は多数の
方法で達成することができる。最も普通に用いら
れる方法は、フラスコの壁にリン脂質の薄膜を有
機溶剤の蒸発によつて流延することを必然的に伴
う。この被膜を適当な水性媒体に分散すると、多
薄膜リポゾーム類(これは粗製リポゾーム類とも
称せられる)が形成される。この粗製リポゾーム
類を適当な超音波処理に付すと、同様に閉鎖した
小さな小胞が形成される。
水可溶性物活性化合物は通常、該化合物の水溶
液にキヤスト被膜(cast film)を分散すること
によつて導入される。次に未封入化合物を遠心分
離、クロマトグラフイー、透析または他の適当な
操作で除去する。脂質可溶性生物活性化合物は通
常、被膜を流延する前に該化合物をリン脂質と共
に有機溶剤に溶解することによつて導入される。
これらの化合物の脂質相における溶解性が限度を
超えないか、あるいは存在量が脂質に結合しうる
量を超過しないように設定し、上記方法で製造さ
れるリポゾーム類は通常、脂質二層被膜に結合す
る化合物のほとんどを含有するが、リポゾーム類
と未封入物質の分離は必要でない。リポゾーム類
を製造する他の方法が記載されているが、これら
の方法は主として、単薄膜リポゾーム類を作る特
殊な方法であつて、水/油型エマルシヨンからの
有機溶剤の逆相蒸発、リン脂質有機溶液の大量水
性相への注入、および洗浄剤と脂質の混合ミセル
からの洗浄剤の除去を包含する。
液にキヤスト被膜(cast film)を分散すること
によつて導入される。次に未封入化合物を遠心分
離、クロマトグラフイー、透析または他の適当な
操作で除去する。脂質可溶性生物活性化合物は通
常、被膜を流延する前に該化合物をリン脂質と共
に有機溶剤に溶解することによつて導入される。
これらの化合物の脂質相における溶解性が限度を
超えないか、あるいは存在量が脂質に結合しうる
量を超過しないように設定し、上記方法で製造さ
れるリポゾーム類は通常、脂質二層被膜に結合す
る化合物のほとんどを含有するが、リポゾーム類
と未封入物質の分離は必要でない。リポゾーム類
を製造する他の方法が記載されているが、これら
の方法は主として、単薄膜リポゾーム類を作る特
殊な方法であつて、水/油型エマルシヨンからの
有機溶剤の逆相蒸発、リン脂質有機溶液の大量水
性相への注入、および洗浄剤と脂質の混合ミセル
からの洗浄剤の除去を包含する。
水性リポゾーム分散体は、限られた物理的安定
性を有するのみである。リポゾーム類は凝集し、
沈殿物として沈降することができる。この沈殿物
を再分散してもよいが、その粒度分布(size
distribution)は元の分散体のそれと異なつても
よい。これは荷電脂質類をリポゾーム類に導入す
ることによつて、ある程度解消することができ
る。加えて、生物活性化合物は貯蔵中に、外部水
性相に移行して失なわれることもあり、それによ
り、実用的投与形態の製剤は制限を受ける。これ
は特に低分子量の水可溶性化合物の場合に顕著で
あるが、脂質可溶性化合物もまた外部水性媒体に
分配することがある。水性媒体の容量が大きい
と、この損失は顕著となる。加えて、リポゾーム
に存在する脂質および生物活性化合物の種類によ
つては、水性分散体中で脂質成分および/または
生物活性成分が化学的分解を起す可能性がある。
性を有するのみである。リポゾーム類は凝集し、
沈殿物として沈降することができる。この沈殿物
を再分散してもよいが、その粒度分布(size
distribution)は元の分散体のそれと異なつても
よい。これは荷電脂質類をリポゾーム類に導入す
ることによつて、ある程度解消することができ
る。加えて、生物活性化合物は貯蔵中に、外部水
性相に移行して失なわれることもあり、それによ
り、実用的投与形態の製剤は制限を受ける。これ
は特に低分子量の水可溶性化合物の場合に顕著で
あるが、脂質可溶性化合物もまた外部水性媒体に
分配することがある。水性媒体の容量が大きい
と、この損失は顕著となる。加えて、リポゾーム
に存在する脂質および生物活性化合物の種類によ
つては、水性分散体中で脂質成分および/または
生物活性成分が化学的分解を起す可能性がある。
これらの要因は、生物活性化合物の実用的担体
としてのリポゾーム類の用途を限定する。リポゾ
ーム類の限られた物理的安定性を解消するため提
案された1つの解決法は、脂質/生物活性化合物
被膜を製造および貯蔵し、次いで投与の直前に該
被膜を分散してリポゾーム類を形成する方法であ
る。しかしながら、単位用量被膜の調製は重大な
実用的困難をもたらす。即ち溶剤蒸発や急速な再
水和に好適な薄膜の沈着を円滑にして、リポゾー
ム類を容易に形成するためには、容器は大きな表
面積が必要となる。またこの種の容器はその大き
さによつて、きびしい貯蔵の問題をもたらす。貯
蔵用固体形状のリポゾーム成分を製造するため提
案された他の方法は、U.S.特許第4229360および
4247411号に記載の如く調製した水性リポゾーム
懸濁液を凍結乾燥する方法、およびU.S.特許第
4311712号に記載の如く適当な有機溶剤からリポ
ゾーム成分を凍結乾燥する方法を包含する。これ
らの凍結乾燥製剤は、容易に水和するリポゾーム
成分の多孔性マトリツクスである。
としてのリポゾーム類の用途を限定する。リポゾ
ーム類の限られた物理的安定性を解消するため提
案された1つの解決法は、脂質/生物活性化合物
被膜を製造および貯蔵し、次いで投与の直前に該
被膜を分散してリポゾーム類を形成する方法であ
る。しかしながら、単位用量被膜の調製は重大な
実用的困難をもたらす。即ち溶剤蒸発や急速な再
水和に好適な薄膜の沈着を円滑にして、リポゾー
ム類を容易に形成するためには、容器は大きな表
面積が必要となる。またこの種の容器はその大き
さによつて、きびしい貯蔵の問題をもたらす。貯
蔵用固体形状のリポゾーム成分を製造するため提
案された他の方法は、U.S.特許第4229360および
4247411号に記載の如く調製した水性リポゾーム
懸濁液を凍結乾燥する方法、およびU.S.特許第
4311712号に記載の如く適当な有機溶剤からリポ
ゾーム成分を凍結乾燥する方法を包含する。これ
らの凍結乾燥製剤は、容易に水和するリポゾーム
成分の多孔性マトリツクスである。
本発明によれば、上記物理的安定性の問題をこ
うむることなく、且つ投与の直前にリポゾーム製
剤を形成するのに用いることのできる、リポゾー
ム成分の薄膜を製造する方法が提供される。本発
明の方法は、リポゾーム形成両親媒性脂質の少な
くとも1種および必要に応じて生物活性化合物の
少なくとも1種および必要に応じて補助剤の少な
くとも1種の溶液を形成する工程と、かかる形成
した溶液を用い、これを適当な水可溶性粒状担体
物質に被覆する工程を包含する。上記担体物質と
して水可溶性物質が使用される。
うむることなく、且つ投与の直前にリポゾーム製
剤を形成するのに用いることのできる、リポゾー
ム成分の薄膜を製造する方法が提供される。本発
明の方法は、リポゾーム形成両親媒性脂質の少な
くとも1種および必要に応じて生物活性化合物の
少なくとも1種および必要に応じて補助剤の少な
くとも1種の溶液を形成する工程と、かかる形成
した溶液を用い、これを適当な水可溶性粒状担体
物質に被覆する工程を包含する。上記担体物質と
して水可溶性物質が使用される。
加えて、本発明によれば、リポゾーム製剤を形
成する方法が提供され、該方法はリポゾーム成分
の薄膜を被覆した水可溶性粒状物質を水または含
水溶液に暴露し、これによつてリポゾーム成分の
薄膜を水和せしめ、リポゾーム製剤を得る工程を
包含する。水可溶性担体物質は溶解して、キヤス
ト被膜の担体物質溶液による水和によつて製造さ
れるものと同様な製剤が得られる。
成する方法が提供され、該方法はリポゾーム成分
の薄膜を被覆した水可溶性粒状物質を水または含
水溶液に暴露し、これによつてリポゾーム成分の
薄膜を水和せしめ、リポゾーム製剤を得る工程を
包含する。水可溶性担体物質は溶解して、キヤス
ト被膜の担体物質溶液による水和によつて製造さ
れるものと同様な製剤が得られる。
更に、本発明によれば、リポゾーム成分の薄膜
で被覆した比較的安定な水可溶性粒状担体物質か
ら成り、およびリポゾーム製剤の形成に有用な中
間体が提供される。
で被覆した比較的安定な水可溶性粒状担体物質か
ら成り、およびリポゾーム製剤の形成に有用な中
間体が提供される。
リポゾーム分散体の貯蔵中の物理的安定性に付
随する問題は、投与の前に被覆粉末担体物質の水
性分散体を形成することによつて解消される。加
えて、生物活性化合物および脂質成分の化学的完
全性は例えば、被覆粉末製剤においてこれに酸化
防止剤を導入するか、あるいは被覆粉末物質を不
活性雰囲気下で包装することによつて保護するこ
とができる。
随する問題は、投与の前に被覆粉末担体物質の水
性分散体を形成することによつて解消される。加
えて、生物活性化合物および脂質成分の化学的完
全性は例えば、被覆粉末製剤においてこれに酸化
防止剤を導入するか、あるいは被覆粉末物質を不
活性雰囲気下で包装することによつて保護するこ
とができる。
被覆される水可溶性担体物質は生理学的に許容
しうる自由流動性粉末のいずれかであつてよく、
これは加工後においても実質的に粒状で且つさら
さらした状態(自由流動性)を保護するものであ
る。水可溶性担体物質は高い水溶解性(例えば水
に約10重量%を超過する)および水中の高溶解速
度(例えば40℃にて3〜4分で完全溶解)を有す
るべきであり、そして静脈内用途に好適であるべ
きである。加えて、かかる担体物質は脂質、任意
の生物活性化合物および任意の補助剤の混合物を
溶解するのに用いる溶剤に実質的に不溶であるべ
きで、そして約1〜10%W/V、好ましくは約3
〜7%W/Vの濃度範囲の等張水溶液を形成する
べきである。適当な担体物質の具体例としては、
ソルビトール、マンニトール、キシリトールまた
は天然産出アミノ酸類(例ればアルギニンまたは
グリシン)が包含され、ソルビトールが好まし
い。静脈内用途に好適な他の水可溶性物質として
は、塩化ナトリウム、ラクトース、デキストロー
スおよびスクロースが包含される。
しうる自由流動性粉末のいずれかであつてよく、
これは加工後においても実質的に粒状で且つさら
さらした状態(自由流動性)を保護するものであ
る。水可溶性担体物質は高い水溶解性(例えば水
に約10重量%を超過する)および水中の高溶解速
度(例えば40℃にて3〜4分で完全溶解)を有す
るべきであり、そして静脈内用途に好適であるべ
きである。加えて、かかる担体物質は脂質、任意
の生物活性化合物および任意の補助剤の混合物を
溶解するのに用いる溶剤に実質的に不溶であるべ
きで、そして約1〜10%W/V、好ましくは約3
〜7%W/Vの濃度範囲の等張水溶液を形成する
べきである。適当な担体物質の具体例としては、
ソルビトール、マンニトール、キシリトールまた
は天然産出アミノ酸類(例ればアルギニンまたは
グリシン)が包含され、ソルビトールが好まし
い。静脈内用途に好適な他の水可溶性物質として
は、塩化ナトリウム、ラクトース、デキストロー
スおよびスクロースが包含される。
水可溶性担体物質の高い表面積はリポゾーム成
分の水和および溶解を円滑にするので、これらを
微粉形状(即ち、約10ミクロン以下の平均粒径を
有する)で用いることが有利である。しかしなが
ら、担体物質は500ミクロンまでの平均粒径を有
していてよく、それでも有用である。担体物質の
使用量は、最終の再調製懸濁液が血液と等しい浸
透圧を示すように調整されてよいが、小容量注射
液の場合ではその必要はない。分散に好適な水性
媒体として、蒸留水、等張性塩水または緩衝液が
使用されてよく、その温度は配合に用いる脂質成
分の相転移温度を越えるように調整されてよい。
分の水和および溶解を円滑にするので、これらを
微粉形状(即ち、約10ミクロン以下の平均粒径を
有する)で用いることが有利である。しかしなが
ら、担体物質は500ミクロンまでの平均粒径を有
していてよく、それでも有用である。担体物質の
使用量は、最終の再調製懸濁液が血液と等しい浸
透圧を示すように調整されてよいが、小容量注射
液の場合ではその必要はない。分散に好適な水性
媒体として、蒸留水、等張性塩水または緩衝液が
使用されてよく、その温度は配合に用いる脂質成
分の相転移温度を越えるように調整されてよい。
リポゾーム成分の薄膜を被覆した粒状担体物質
を製造するため本発明方法を実施するに際し、リ
ポゾーム形成両親媒性脂質の少なくとも1種およ
び必要に応じて生物活性化合物の少なくとも1種
および必要に応じて補助剤の少なくとも1種を溶
剤に溶解し、この溶液を用いて適当な担体物質を
被覆する。低融点のリポゾーム形成両親媒性脂質
(50℃以下の融点を有する)の場合、任意の生物
活性化合物および任意の補助剤を直接脂質に溶解
し、この溶液を用いて担体物質を被覆してもよ
い。
を製造するため本発明方法を実施するに際し、リ
ポゾーム形成両親媒性脂質の少なくとも1種およ
び必要に応じて生物活性化合物の少なくとも1種
および必要に応じて補助剤の少なくとも1種を溶
剤に溶解し、この溶液を用いて適当な担体物質を
被覆する。低融点のリポゾーム形成両親媒性脂質
(50℃以下の融点を有する)の場合、任意の生物
活性化合物および任意の補助剤を直接脂質に溶解
し、この溶液を用いて担体物質を被覆してもよ
い。
担体物質の被覆に用いる脂質は一般に、使用す
る溶剤または溶剤混合物における脂質の溶解性に
応じて、溶液(分離溶剤を含む)中約1〜25重量
%、好ましくは約2.5〜12.5重量%範囲の量で存
在する。任意の生物活性化合物および任意の補助
剤物質は、使用する特定化合物および/または物
質の性質に応じて、被覆溶液中各種の量で存在す
る。
る溶剤または溶剤混合物における脂質の溶解性に
応じて、溶液(分離溶剤を含む)中約1〜25重量
%、好ましくは約2.5〜12.5重量%範囲の量で存
在する。任意の生物活性化合物および任意の補助
剤物質は、使用する特定化合物および/または物
質の性質に応じて、被覆溶液中各種の量で存在す
る。
被覆溶液中の脂質と任意の生物活性化合物との
比率は、使用する生物活性化合物の脂質溶解性ま
たは結合力(binding)に左右される。即ち、担
体物質に適用される被覆物(coating)は通常、
使用される特定の生物活性化合物に応じて、脂
質:任意の生物活性化合物の重量比範囲として約
5:1〜1000:1、好ましくは約10:1〜200:
1を有する。例えば、生物活性化合物が抗生物質
または抗菌剤などの抗感染性のものである場合、
脂質は生物活性化合物との重量比が約5:1〜
1000:1、好ましくは約10:1〜300:1の範囲
で存在する。生物活性化合物が造影剤(contrast
agent)である場合、脂質は造影剤との重量比が
一般に約5:1〜1000:1、好ましくは約10:1
〜200:1の範囲で存在する。
比率は、使用する生物活性化合物の脂質溶解性ま
たは結合力(binding)に左右される。即ち、担
体物質に適用される被覆物(coating)は通常、
使用される特定の生物活性化合物に応じて、脂
質:任意の生物活性化合物の重量比範囲として約
5:1〜1000:1、好ましくは約10:1〜200:
1を有する。例えば、生物活性化合物が抗生物質
または抗菌剤などの抗感染性のものである場合、
脂質は生物活性化合物との重量比が約5:1〜
1000:1、好ましくは約10:1〜300:1の範囲
で存在する。生物活性化合物が造影剤(contrast
agent)である場合、脂質は造影剤との重量比が
一般に約5:1〜1000:1、好ましくは約10:1
〜200:1の範囲で存在する。
被覆物に用いる任意の補助剤物質および生物活
性物質の量は、リポゾーム類の形成に従来より使
用されている量からなる。
性物質の量は、リポゾーム類の形成に従来より使
用されている量からなる。
担体物質に適用される被覆物の量は、担体物質
の物理的特性(例えば表面積、および可溶性担体
物質の場合は等張要件)に左右される。即ち、被
覆物は通常、担体物質との重量比が約0.03:1〜
0.3:1、好ましくは約0.05:1〜0.2:1の範囲
で存在する。
の物理的特性(例えば表面積、および可溶性担体
物質の場合は等張要件)に左右される。即ち、被
覆物は通常、担体物質との重量比が約0.03:1〜
0.3:1、好ましくは約0.05:1〜0.2:1の範囲
で存在する。
リポゾーム類を公知の方法で使用するのに好適
であることが知られている各種の両親媒性脂質
が、本発明方法に用いることができる。従つて、
広範囲の脂質類が使用されてよく、その中で非免
疫原性および生物分解性脂質類が好ましい。好適
な脂質類としてはリン脂質類、例えば天然レシチ
ン類(卵レシチンまたは大豆レシチンなど)また
は飽和合成レシチン類(ジミリストリルホスフア
チジルコリン、ジパルミトイルホスフアチジルコ
リまたはジステアロイルホスフアチジルコリンな
ど)もしくは不飽和合成レシチン類(ジオレイル
ホスフアチジルコリンまたはジリノレイルホスフ
アチジルコリンなど)などの合成レシチン類が挙
げられ、卵レシチンまたは大豆レシチンが好まし
い。
であることが知られている各種の両親媒性脂質
が、本発明方法に用いることができる。従つて、
広範囲の脂質類が使用されてよく、その中で非免
疫原性および生物分解性脂質類が好ましい。好適
な脂質類としてはリン脂質類、例えば天然レシチ
ン類(卵レシチンまたは大豆レシチンなど)また
は飽和合成レシチン類(ジミリストリルホスフア
チジルコリン、ジパルミトイルホスフアチジルコ
リまたはジステアロイルホスフアチジルコリンな
ど)もしくは不飽和合成レシチン類(ジオレイル
ホスフアチジルコリンまたはジリノレイルホスフ
アチジルコリンなど)などの合成レシチン類が挙
げられ、卵レシチンまたは大豆レシチンが好まし
い。
本発明で使用する生物活性化合物は生物学的に
興味のある各種の化合物であつてよく、例えば該
化合物は抗感染性の薬剤(アンホテリシンB、ケ
トコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾールお
よびベンジルペニシリンなど)、抗腫瘍剤(5−
フルオロウラシル、メトトレキセート、アクチノ
マイシンDなど)、酸素、ホルモン、造影剤、標
識化合物またはNMR映像剤(4−スクシニル−
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−1−オキシルなど)であつてよい。
興味のある各種の化合物であつてよく、例えば該
化合物は抗感染性の薬剤(アンホテリシンB、ケ
トコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾールお
よびベンジルペニシリンなど)、抗腫瘍剤(5−
フルオロウラシル、メトトレキセート、アクチノ
マイシンDなど)、酸素、ホルモン、造影剤、標
識化合物またはNMR映像剤(4−スクシニル−
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジン−1−オキシルなど)であつてよい。
本発明において使用に好適な造影剤の具体例と
しては以下のものが挙げられるがこれに制限され
るものではなく、例えばN,N′−ビス〔2−ヒ
ドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル〕−5
−〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)−ア
ミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベン
ゼンジカルボキサミド(Bracco15000)、メトリ
ザミド、ジアトリゾ酸、ジアトリゾエートナトリ
ウム、メグルミンジアトリゾエート、アセトリゾ
ン酸およびその可溶性カチオン塩類、ジプロトリ
ゾン酸およびその可溶性無機および有機カチオン
塩類、ヨーダミド、ヨージパミドナトリウム、メ
グルミンヨージパミド、ヨード馬尿酸およびその
可溶性塩類、ヨードメタミン酸およびその可溶性
塩類、ヨードピラセチオード−2−ピリドン−N
−酢酸およびその可溶性塩類、3,5−ジヨード
−4−ピリドン−N−酢酸(ヨードピラセト)、
3,5−ジヨード−4−ピリドン−N−酢酸ジエ
タノールアミン塩、ヨード−2−ピリドン−N−
酢酸およびそのアミン塩、イオタラミン酸および
その可溶性塩類、メタンスルホン酸、メトリゾン
酸およびその可溶性塩類、イポダートナトリウ
ム、エチオジズド油(ethiodized oil)、ヨーパノ
ン酸、イオセタミン酸、チロパノエートナトリウ
ム、イオピドール、イオフエノキシ酸、ヨーフエ
ンジラート、および他の化学的関連ヨウド造影剤
が挙げられる。他に特別な指示なければ、本発明
で使用しうる造影剤としては、上記造影剤の無
機、有機およびカチオン塩類(例えばカリウム
塩、カルシウム塩、リチウム塩、アルギニン塩、
システイン塩、グリシン塩、グリシルグリシン
塩、N−メチルグルコサミン塩および水溶性塩類
の調製に用いる他の非毒性脂肪族および脂環族ア
ミン塩)が包含される。本発明で使用しうる他の
X線造影剤は、西独国特許出願公開DT2935195
に開示されている。
しては以下のものが挙げられるがこれに制限され
るものではなく、例えばN,N′−ビス〔2−ヒ
ドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル〕−5
−〔(2−ヒドロキシ−1−オキソプロピル)−ア
ミノ〕−2,4,6−トリヨード−1,3−ベン
ゼンジカルボキサミド(Bracco15000)、メトリ
ザミド、ジアトリゾ酸、ジアトリゾエートナトリ
ウム、メグルミンジアトリゾエート、アセトリゾ
ン酸およびその可溶性カチオン塩類、ジプロトリ
ゾン酸およびその可溶性無機および有機カチオン
塩類、ヨーダミド、ヨージパミドナトリウム、メ
グルミンヨージパミド、ヨード馬尿酸およびその
可溶性塩類、ヨードメタミン酸およびその可溶性
塩類、ヨードピラセチオード−2−ピリドン−N
−酢酸およびその可溶性塩類、3,5−ジヨード
−4−ピリドン−N−酢酸(ヨードピラセト)、
3,5−ジヨード−4−ピリドン−N−酢酸ジエ
タノールアミン塩、ヨード−2−ピリドン−N−
酢酸およびそのアミン塩、イオタラミン酸および
その可溶性塩類、メタンスルホン酸、メトリゾン
酸およびその可溶性塩類、イポダートナトリウ
ム、エチオジズド油(ethiodized oil)、ヨーパノ
ン酸、イオセタミン酸、チロパノエートナトリウ
ム、イオピドール、イオフエノキシ酸、ヨーフエ
ンジラート、および他の化学的関連ヨウド造影剤
が挙げられる。他に特別な指示なければ、本発明
で使用しうる造影剤としては、上記造影剤の無
機、有機およびカチオン塩類(例えばカリウム
塩、カルシウム塩、リチウム塩、アルギニン塩、
システイン塩、グリシン塩、グリシルグリシン
塩、N−メチルグルコサミン塩および水溶性塩類
の調製に用いる他の非毒性脂肪族および脂環族ア
ミン塩)が包含される。本発明で使用しうる他の
X線造影剤は、西独国特許出願公開DT2935195
に開示されている。
本発明方法によつて製造される、造影含有最終
リポゾーム製剤は、U.S.特許第4192859号に記載
の如く使用されてよい。
リポゾーム製剤は、U.S.特許第4192859号に記載
の如く使用されてよい。
本発明において任意の生物活性化合物としての
使用に入手しうる他のタンパク質類および薬類と
しては、ステロイド類(例えばヒドロコルチゾ
ン、コルチシン、インシユリン、環式AMPおよ
びα−チオデオキシグアノシン)、キレート化剤
および細胞変異物質(例えば抗原類およびインタ
ーフエロン誘発物質)が包含される。
使用に入手しうる他のタンパク質類および薬類と
しては、ステロイド類(例えばヒドロコルチゾ
ン、コルチシン、インシユリン、環式AMPおよ
びα−チオデオキシグアノシン)、キレート化剤
および細胞変異物質(例えば抗原類およびインタ
ーフエロン誘発物質)が包含される。
本発明は特に、脂質可溶性のまたは脂質に結合
した生物活性化合物(タンパク質類などの水溶性
化合物を含む)の場合に有用である。
した生物活性化合物(タンパク質類などの水溶性
化合物を含む)の場合に有用である。
本発明方法は、他のリポゾーム類の製造法と同
様に、水溶性生物活性化合物の部分導入をもたら
す。通常、この種の化合物を含有するリポゾーム
類を形成した後、未封入物質を除去する。しかし
ながら、ある特定の場合には未封入で且つリポゾ
ームに閉じ込められた生物活性化合物を共に投与
することが有利である。
様に、水溶性生物活性化合物の部分導入をもたら
す。通常、この種の化合物を含有するリポゾーム
類を形成した後、未封入物質を除去する。しかし
ながら、ある特定の場合には未封入で且つリポゾ
ームに閉じ込められた生物活性化合物を共に投与
することが有利である。
本発明において使用に好適な任意の補助剤とし
ては、以下のものが挙げられる。
ては、以下のものが挙げられる。
(a) リポゾーム類に負電荷を付与する公知物質
(例えば卵ホスフアチジン酸またはリン酸ジセ
チル)、 (b) 正電荷を付与する公知物質(例えばステアリ
ルアミンまたはステアリルアミンアセテート)、 (c) リポゾーム類の物理的性質をより望ましい方
向に影響を及ぼす物質(例えばカプロラクタム
および/または膜剛性(membrane rigidity)
に影響を及ぼすコレステロール、エルゴステロ
ール、フイトステロール、シトステロール、シ
トステロールピログルタメート、7−デヒドロ
コレステロールまたはラノステロールなどのス
テロール類)、および (d) 酸化防止剤特性を有し、リポゾーム成分を被
覆した水可溶性粒状担体の化学的安定性を改良
する公知物質(例えばトコフエロール、プロピ
ルガルレート、アスコルビルパルミテートまた
はブチル化ヒドロキシトルエン)。
(例えば卵ホスフアチジン酸またはリン酸ジセ
チル)、 (b) 正電荷を付与する公知物質(例えばステアリ
ルアミンまたはステアリルアミンアセテート)、 (c) リポゾーム類の物理的性質をより望ましい方
向に影響を及ぼす物質(例えばカプロラクタム
および/または膜剛性(membrane rigidity)
に影響を及ぼすコレステロール、エルゴステロ
ール、フイトステロール、シトステロール、シ
トステロールピログルタメート、7−デヒドロ
コレステロールまたはラノステロールなどのス
テロール類)、および (d) 酸化防止剤特性を有し、リポゾーム成分を被
覆した水可溶性粒状担体の化学的安定性を改良
する公知物質(例えばトコフエロール、プロピ
ルガルレート、アスコルビルパルミテートまた
はブチル化ヒドロキシトルエン)。
上記脂質および任意の生物活性化合物および任
意の補助剤の混合物を溶解またはその溶解を助成
するのに用いる好適な溶剤としては、以下のもの
が挙げられるがこれに制限されるものでなく、例
えばエタノール、メタノール、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジエチルエーテル、四塩化炭素、
酢酸エチル、ジオキサン、シクロヘキサン等が包
含され、メタノール、エタノールまたはクロロホ
ルムが好ましい。
意の補助剤の混合物を溶解またはその溶解を助成
するのに用いる好適な溶剤としては、以下のもの
が挙げられるがこれに制限されるものでなく、例
えばエタノール、メタノール、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジエチルエーテル、四塩化炭素、
酢酸エチル、ジオキサン、シクロヘキサン等が包
含され、メタノール、エタノールまたはクロロホ
ルムが好ましい。
リポゾーム成分(生物活性化合物を除く)とし
ては、レシチンと上記例示の群から選ばれるステ
ロールとの二成分混合物、またはレシチンとリン
酸ジセチルと上記例示の群から選ばれるステロー
ルとの三成分混合系(各成分の好ましいモル比は
7:2:1)が好ましい。二成分混合物に対し、
レシチンのモル%は約55〜95%で、ステロールの
モル%は約5〜35%の範囲にあつてよい。三成分
混合物に対し、レシチンのモル%は約50〜80%、
リン酸ジセチルのモル%は0〜約30%、およびス
テロールのモル%は約5〜30%の範囲にあつてよ
い。レシチンは塩溶液におけるその膨潤特性を利
用するために用いられる。リン酸ジセチルは、脂
質膜に負電荷を付与する特性を有し、このため対
向する溝(channel)面の相互反発作用によつて
溝が広くなる。
ては、レシチンと上記例示の群から選ばれるステ
ロールとの二成分混合物、またはレシチンとリン
酸ジセチルと上記例示の群から選ばれるステロー
ルとの三成分混合系(各成分の好ましいモル比は
7:2:1)が好ましい。二成分混合物に対し、
レシチンのモル%は約55〜95%で、ステロールの
モル%は約5〜35%の範囲にあつてよい。三成分
混合物に対し、レシチンのモル%は約50〜80%、
リン酸ジセチルのモル%は0〜約30%、およびス
テロールのモル%は約5〜30%の範囲にあつてよ
い。レシチンは塩溶液におけるその膨潤特性を利
用するために用いられる。リン酸ジセチルは、脂
質膜に負電荷を付与する特性を有し、このため対
向する溝(channel)面の相互反発作用によつて
溝が広くなる。
リポゾーム混合物を構成する各成分は商業上入
手可能であり、あるいは容易に製造することがで
きる。
手可能であり、あるいは容易に製造することがで
きる。
担体物質の被覆は、リポゾーム成分を脂質相ま
たは適当な有機溶剤のいずれかに溶解した溶液を
塗布した後、溶剤を除去することにより達成しう
る。また別法としてリポゾーム成分の溶液の存在
下で担体物質を噴霧乾燥してもよい。成分物質の
適当な封入および殺菌によつて、リポゾーム成分
で被覆した殺菌担体物質が得られる。本発明の被
覆担体物質は、無菌状態下で殺菌単位用量バイア
ルに包装し、医者が使用する前に直ちに、例えば
水、塩水または緩衝液を加えて再調製(激しく振
とうし、遠心分離または過して不溶担体物質を
除去)されてよい。
たは適当な有機溶剤のいずれかに溶解した溶液を
塗布した後、溶剤を除去することにより達成しう
る。また別法としてリポゾーム成分の溶液の存在
下で担体物質を噴霧乾燥してもよい。成分物質の
適当な封入および殺菌によつて、リポゾーム成分
で被覆した殺菌担体物質が得られる。本発明の被
覆担体物質は、無菌状態下で殺菌単位用量バイア
ルに包装し、医者が使用する前に直ちに、例えば
水、塩水または緩衝液を加えて再調製(激しく振
とうし、遠心分離または過して不溶担体物質を
除去)されてよい。
上述の如く製造される最終リポゾーム製剤は、
非経口的に(例えば静脈注射)並びに経口的およ
び局所的に投与されてよい。
非経口的に(例えば静脈注射)並びに経口的およ
び局所的に投与されてよい。
以下に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例
を示す。例文中のすべての温度は、他に特別指示
がなければ℃で表わす。
を示す。例文中のすべての温度は、他に特別指示
がなければ℃で表わす。
実施例 1
510mgのデキストロース(無水物)を100ml用丸
底フラスコに入れ、3mlのクロロホルムに溶解し
た40mgの卵レシチンを1ml部×3回で添加する。
各部の添加後、回転フラスコから溶剤を減圧除去
する。かかる粉末を顕微鏡で検査すると、デキス
トロース粒子が脂質物質で被覆されているのがわ
かつた。
底フラスコに入れ、3mlのクロロホルムに溶解し
た40mgの卵レシチンを1ml部×3回で添加する。
各部の添加後、回転フラスコから溶剤を減圧除去
する。かかる粉末を顕微鏡で検査すると、デキス
トロース粒子が脂質物質で被覆されているのがわ
かつた。
このようにして形成される被覆担体を無菌状態
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで使用前に直ちに再調製する。
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで使用前に直ちに再調製する。
上記バイアル中のリン脂質で被覆したデキスト
ロース製剤の一部(225mg)に蒸留水(5ml)を
加え、混合物を60℃に1分間加熱し、次いで手で
振動させて最終分散体を得る。リポゾーム製剤の
粒度分布は、コウルター・カウンター(Coulter
Counter)を用いて測定すると対数正規(log−
normal)であり、質量中間容量等価直径(mass
median volume equiv alent diameter)5.3μm
および幾何標準偏差(geometric standard
deviation)1.58であつた。
ロース製剤の一部(225mg)に蒸留水(5ml)を
加え、混合物を60℃に1分間加熱し、次いで手で
振動させて最終分散体を得る。リポゾーム製剤の
粒度分布は、コウルター・カウンター(Coulter
Counter)を用いて測定すると対数正規(log−
normal)であり、質量中間容量等価直径(mass
median volume equiv alent diameter)5.3μm
および幾何標準偏差(geometric standard
deviation)1.58であつた。
上記リポゾーム製剤は、キヤスト被膜の担体物
質溶液による水和によつて製造されるものと類似
する。
質溶液による水和によつて製造されるものと類似
する。
実施例 2
卵レシチン(2.0g)、エルゴステロール(0.5
g)およびアンホテリシンB(50.0mg)をメタノ
ール(10ml)に溶解する。250ml用丸底フラスコ
にラクトース(13.0g)を入れ、上記溶液を2ml
部づつ加える。各部の添加後、回転フラスコから
溶剤を減圧除去する。かかる粉末を顕微鏡で検査
すると、ラクトース粒子が脂質物質で被覆されて
いるのがわかつた。
g)およびアンホテリシンB(50.0mg)をメタノ
ール(10ml)に溶解する。250ml用丸底フラスコ
にラクトース(13.0g)を入れ、上記溶液を2ml
部づつ加える。各部の添加後、回転フラスコから
溶剤を減圧除去する。かかる粉末を顕微鏡で検査
すると、ラクトース粒子が脂質物質で被覆されて
いるのがわかつた。
このようにして形成される被覆担体を無菌状態
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで医者が使用する前に直ちに下記の要領で再調
製する。
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで医者が使用する前に直ちに下記の要領で再調
製する。
上記バイアル中のリポゾーム成分で被覆したラ
クトース製剤の一部(0.775g)に注射用水(10
ml)を加え、混合物を水浴で約60〜70℃に加熱し
て担体物質の溶解を助成する。バイアルを振とう
させて配合物を分散せしめ、ミルク状分散体を生
成する。形成したリポゾーム類の粒度分布コウル
ター・カウンターを用いて測定すると対数正規で
あり、質量中間容量等価直径2.5μmおよび幾何標
準偏差1.56であつた。
クトース製剤の一部(0.775g)に注射用水(10
ml)を加え、混合物を水浴で約60〜70℃に加熱し
て担体物質の溶解を助成する。バイアルを振とう
させて配合物を分散せしめ、ミルク状分散体を生
成する。形成したリポゾーム類の粒度分布コウル
ター・カウンターを用いて測定すると対数正規で
あり、質量中間容量等価直径2.5μmおよび幾何標
準偏差1.56であつた。
アンホテリシンBを含むリポゾーム製剤は、キ
ヤスト被膜の担体物質溶液による水和によつて製
造されるものと類似する。
ヤスト被膜の担体物質溶液による水和によつて製
造されるものと類似する。
実施例 3
卵レシチン(89mg)、コレステロール(24mg)、
リン酸ジセチル(12.4mg)およびアンホテリシン
B(2.6mg)をメタノール(10ml)に溶解する。
250ml用丸底フラスコにソルビトール(500mg)を
入れ、上記溶液を2ml部づつ加える。かかる粉末
を顕微鏡で検査すると、ソルビトール粒子が脂質
物質で被覆されているのがわかつた。
リン酸ジセチル(12.4mg)およびアンホテリシン
B(2.6mg)をメタノール(10ml)に溶解する。
250ml用丸底フラスコにソルビトール(500mg)を
入れ、上記溶液を2ml部づつ加える。かかる粉末
を顕微鏡で検査すると、ソルビトール粒子が脂質
物質で被覆されているのがわかつた。
このようにして形成される被覆担体を無菌状態
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで医者が使用する前に直ちに下記の要領で再調
製する。
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで医者が使用する前に直ちに下記の要領で再調
製する。
上記バイアル中のリポゾーム成分で被覆したソ
ルビトール製剤の一部(0.628g)に、注射用水
(10ml)を加え、混合物を60〜70℃に加熱して担
体物質を溶解し、リポゾーム製剤を形成する。ア
ンホテリシンBを含むリポゾーム製剤は、キヤス
ト被膜の担体物質溶液による水和によつて製造さ
れるものと類似する。
ルビトール製剤の一部(0.628g)に、注射用水
(10ml)を加え、混合物を60〜70℃に加熱して担
体物質を溶解し、リポゾーム製剤を形成する。ア
ンホテリシンBを含むリポゾーム製剤は、キヤス
ト被膜の担体物質溶液による水和によつて製造さ
れるものと類似する。
実施例 4
卵レシチン(121mg)、エルゴステロール(5
mg)およびアンホテリシンB(5mg)をメタノー
ル(10ml)に溶解する。250ml用丸底フラスコに
ソルビトール(500mg)を入れ、上記溶液を2ml
部づつ加える。各部の添加後、回転フラスコから
溶剤を減圧除去する。かかる粉末を顕微鏡で検査
すると、ソルビトール粒子が脂質物質で被覆され
ているのがわかつた。
mg)およびアンホテリシンB(5mg)をメタノー
ル(10ml)に溶解する。250ml用丸底フラスコに
ソルビトール(500mg)を入れ、上記溶液を2ml
部づつ加える。各部の添加後、回転フラスコから
溶剤を減圧除去する。かかる粉末を顕微鏡で検査
すると、ソルビトール粒子が脂質物質で被覆され
ているのがわかつた。
このようにして形成される被覆担体を無菌状態
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで医者が使用する前に直ちに下記の要領で再調
製する。
下で殺菌単位用量バイアルに包装し、貯蔵し、次
いで医者が使用する前に直ちに下記の要領で再調
製する。
上記バイアル中のリポゾーム成分で被覆したソ
ルビトール製剤の一部(0.631g)に、注射用水
(10ml)を加え、混合物を60〜70℃に加熱して担
体物質を溶解し、リポゾーム製剤を形成する。ア
ンホテリシンBを含むリポゾーム製剤はキヤスト
被膜の担体溶液による水和によつて製造されるも
のと類似する。
ルビトール製剤の一部(0.631g)に、注射用水
(10ml)を加え、混合物を60〜70℃に加熱して担
体物質を溶解し、リポゾーム製剤を形成する。ア
ンホテリシンBを含むリポゾーム製剤はキヤスト
被膜の担体溶液による水和によつて製造されるも
のと類似する。
発明の効果
本発明によれば、安定な貯蔵寿命の良好なリポ
ゾーム先駆物質を製造することができる。しか
も、本発明のリポゾーム先駆物質は、使用に際し
ては水と混合するだけで容易にリポゾーム製剤と
することができる。また、かくして得られたリポ
ゾーム製剤は、担体物質として生理学的に許容し
うる可溶性の担体物質を用いているため、そのま
ま、たとえば静脈内投与することができる。
ゾーム先駆物質を製造することができる。しか
も、本発明のリポゾーム先駆物質は、使用に際し
ては水と混合するだけで容易にリポゾーム製剤と
することができる。また、かくして得られたリポ
ゾーム製剤は、担体物質として生理学的に許容し
うる可溶性の担体物質を用いているため、そのま
ま、たとえば静脈内投与することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 水可溶性粒状担体物質にリポゾーム成分の薄
膜を被覆した形状の、安定なリポゾーム先駆物質
を製造する方法であつて、リポゾーム形成脂質の
少なくとも1種および必要に応じて生物学的活性
化合物の少なくとも1種および必要に応じて最終
リポゾーム製剤に有利な性質を付与する補助剤の
少なくとも1種の適当な溶剤の溶液を形成し、次
いでかかる溶液を上記溶剤に実質的に不溶性でか
つ自由流動性の水可溶性粒状担体物質に被覆し
て、該粒状担体物質にリポゾーム成分の薄膜を形
成することを特徴とする方法。 2 上記担体物質が比較的に高い水溶解性を有す
る生理学的に許容しうる水可溶性担体物質である
前記第1項記載の方法。 3 上記担体物質が水に対し高溶解速度の、10重
量%を超過する水溶解性を有し、濃度約1〜10%
W/Vの等張水溶液を形成する前記第2項記載の
方法。 4 上記担体物質が静脈内用途に好適な水可溶性
担体物質である前記第2項または第3項記載の方
法。 5 上記担体物質がソルビトール、マンニトー
ル、キシリトールまたは天然アミノ酸である前記
第4項記載の方法。 6 上記担体物質がソルビトールである前記第5
項記載の方法。 7 上記担体物質が塩化ナトリウム、ラクトー
ス、デキストロースまたはスクロースである前記
第2項記載の方法。 8 上記脂質および任意の生物学的活性化合物お
よび任意の補助剤を、1種もしくはそれ以上の有
機溶剤に溶解して溶液を形成する前記第1項乃至
第7項のいずれか1つに記載の方法。 9 上記有機溶剤がエタノール、メタノール、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテ
ル、四塩化炭素、酢酸エチル、ジオキサンまたは
シクロヘキサンである前記第8項記載の方法。 10 上記有機溶剤がメタノール、エタノールま
たはクロロホルムである前記第9項記載の方法。 11 上記脂質に必要に応じて生物学的活性化合
物と補助剤を溶解して溶液を形成し、脂質が低融
点のリポゾーム形成タイプのものである前記第1
項乃至第7項のいずれか1つに記載の方法。 12 上記担体物質をリポゾーム成分の溶液に懸
濁し、被覆した担体物質を噴霧乾燥することによ
り、担体物質にリポゾーム成分の薄膜を形成する
前記第1項乃至第11項のいずれか1つに記載の
方法。 13 上記脂質がリン脂質である前記第1項乃至
第12項のいずれか1つに記載の方法。 14 上記リン脂質が天然もしくは合成レシチン
である前記第5項記載の方法。 15 上記溶液が生物学的活性化合物を包含し、
該化合物が薬剤、造影剤、酵素、ホルモン、標識
化合物またはNMR映像剤である前記第1項乃至
第14項のいずれか1つに記載の方法。 16 上記補助剤が卵ホスフアチド酸、リン酸ジ
セチルまたはステアリルアミンである前記第1項
乃至第15項のいずれか1つに記載の方法。 17 上記補助剤がステロールである前記第1項
乃至第15項のいずれか1つに記載の方法。 18 上記補助剤がカプロラクタムおよび/また
はコレステロール、フイトステロール、エルゴス
テロール、シトステロール、シトステロールピロ
グルタメート、7−デヒドロコレステロール、ラ
ノステロールおよびこれらの混合物から選ばれる
ステロールをも包含する前記第16項記載の方
法。 19 上記生物学的活性化合物がアンホテリシン
Bである前記第1項乃至第18項のいずれか1つ
に記載の方法。 20 上記生物学的活性化合物がアンホテリシン
Bであり、補助剤がステロールを包含し、該ステ
ロールがエルゴステロールである前記第1項記載
の方法。 21 上記脂質が卵レシチン、補助剤がエルゴス
テロール、コレステロールまたはリン酸ジセチル
である前記第1項記載の方法。 22 上記生物学的活性化合物がアンホテリシン
Bで、担体物質がソルビトールであり、補助剤が
ステロールを包含し、該ステロールがエルゴステ
ロールである前記第1項記載の方法。 23 上記脂質が卵レシチン、補助剤がエルゴス
テロール、コレステロールまたはリン酸ジセチ
ル、および担体物質がソルビトールである前記第
1項記載の方法。 24 上記脂質が卵レシチン、補助剤がエルゴス
テロールまたはコレステロール、および担体物質
がラクトースである前記第1項記載の方法。 25 水と混合した時リポゾーム製剤を形成する
安定なリポゾーム先駆物質であつて、リポゾーム
形成脂質の少なくとも1種および必要に応じて生
物学的活性化合物の少なくとも1種および必要に
応じて最終リポゾーム製剤に有利な性質を付与す
る補助剤の少なくとも1種からなる薄膜で被覆さ
れた水可溶性粒状担体物質から成ることを特徴と
するリポゾーム先駆物質。 26 上記担体物質が自由流動性の生物学的に許
容しうる担体物質であつて、該物質は濃度約1〜
10%W/Vの等張水溶液を形成する前記第25項
記載のリポゾーム先駆物質。 27 上記担体物質がソルビトールである前記第
26項記載のリポゾーム先駆物質。 28 上記生物学的活性化合物がアンホテリシン
Bである前記第25項乃至第27項のいずれか1
つに記載のリポゾーム先駆物質。 29 リポゾーム形成脂質の少なくとも1種およ
び必要に応じて生物学的活性化合物の少なくとも
1種および必要に応じて最終リポゾーム製剤に有
利な性質を付与する補助剤の少なくとも1種の適
当な溶剤の溶液を形成し、次いでかかる溶液を上
記溶剤に実質的に不溶性でかつ自由流動性の水可
溶性粒状担体物質に被覆して、該粒状担体物質に
リポゾーム成分の薄膜を形成する方法によつて製
造される前記第25項記載のリポゾーム先駆物
質。 30 リポゾーム形成脂質の少なくとも1種およ
び必要に応じて生物学的活性化合物の少なくとも
1種および必要に応じて最終リポゾーム製剤に有
利な性質を付与する補助剤の少なくとも1種の適
当な溶剤の溶液を形成し、次いでかかる溶液を上
記溶剤に実質的に不溶性でかつ自由流動性の水可
溶性粒状担体物質に被覆して、該粒状担体物質に
リポゾーム成分の薄膜を形成する方法によつて製
造されるリポゾーム先駆物質を水にさらすことを
特徴とするリポゾーム製剤の製造法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB08304165A GB2134869A (en) | 1983-02-15 | 1983-02-15 | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
GB8304165 | 1983-02-15 | ||
GB8326448 | 1983-10-03 | ||
GB8400306 | 1984-09-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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JPH0551338B2 true JPH0551338B2 (ja) | 1993-08-02 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59025933A Granted JPS59173133A (ja) | 1983-02-15 | 1984-02-13 | リポゾ−ム類の製造法および該方法によつて得られる生成物 |
Country Status (3)
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---|---|
JP (1) | JPS59173133A (ja) |
GB (1) | GB2134869A (ja) |
ZA (1) | ZA84908B (ja) |
Cited By (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005531595A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-20 | ペリコン, ニコラス ブイー | ホスファチジルコリンを使用する局所的医薬伝達 |
US8668937B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9585931B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9597400B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-21 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9597401B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-21 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US10034914B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-31 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US10226511B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-03-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US5736155A (en) * | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
JPS61112021A (ja) * | 1984-11-06 | 1986-05-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 脂質膜構造体 |
US4619795A (en) * | 1984-12-24 | 1986-10-28 | Technicon Instruments Corp. | Method for preparing lipid vesicles |
US5409704A (en) * | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
JPS62152531A (ja) * | 1985-12-26 | 1987-07-07 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソ−ムの製造法 |
IN172208B (ja) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
DE69120089T2 (de) * | 1990-07-31 | 1996-12-12 | Liposome Co Inc | Anhäufung von aminosäuren und peptiden in liposomen |
US5702722A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-30 | Bracco Research S.A. | Liposomes with enhanced entrapment capacity, method and use |
EP1333858B8 (en) * | 2000-11-07 | 2006-06-14 | Immunovaccine Technologies Inc. | Vaccines with enhanced immune response and methods for their preparation |
JP3990880B2 (ja) | 2001-07-10 | 2007-10-17 | キヤノン株式会社 | ポリヒドロキシアルカノエート被覆リポソームの製造方法 |
EP1771156B8 (en) * | 2004-06-11 | 2010-09-15 | Lifecare Innovations Pvt. Ltd | Sterol enriched mixed lamellarity amphotericin intercalating liposomes in saline and the process for their preparation |
CN106310293A (zh) | 2007-09-27 | 2017-01-11 | 免疫疫苗技术有限公司 | 在包括连续疏水相的载体中的脂质体在体内输送多核苷酸中的应用 |
ES2524699T3 (es) | 2008-06-05 | 2014-12-11 | Immunovaccine Technologies Inc. | Composiciones que comprenden liposomas, un antígeno, un polinucleótido y un vehículo que comprende una fase continua de una sustancia hidrófoba |
AU2012321022B2 (en) | 2011-10-06 | 2017-03-23 | Immunovaccine Technologies Inc. | Liposome compositions comprising an adjuvant that activates or increases the activity of TLR2 and uses thereof |
JP2015209462A (ja) * | 2014-04-25 | 2015-11-24 | 株式会社島津製作所 | 両親媒性ブロックポリマー分子集合体の作製法 |
WO2018156585A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Ico Therapeutics Inc. | Solid oral formulations of amphotericin b |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5745414A (en) * | 1980-09-01 | 1982-03-15 | Yamato Scale Co Ltd | Dynamic measuring signal corrector |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1111367B (it) * | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
-
1983
- 1983-02-15 GB GB08304165A patent/GB2134869A/en not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-07 ZA ZA84908A patent/ZA84908B/xx unknown
- 1984-02-13 JP JP59025933A patent/JPS59173133A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5745414A (en) * | 1980-09-01 | 1982-03-15 | Yamato Scale Co Ltd | Dynamic measuring signal corrector |
Cited By (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9050248B2 (en) | 2002-05-31 | 2015-06-09 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods of delivering stable topical drug compositions |
JP2005531595A (ja) * | 2002-05-31 | 2005-10-20 | ペリコン, ニコラス ブイー | ホスファチジルコリンを使用する局所的医薬伝達 |
US9060925B2 (en) | 2002-05-31 | 2015-06-23 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods of delivering stable topical drug compositions |
US8668937B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
US9517179B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-12-13 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
US9937202B2 (en) | 2011-03-17 | 2018-04-10 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
US9205043B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US10034898B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-07-31 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US9198853B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US9198931B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US9198932B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US9198933B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US9198854B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US9198970B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US9198930B2 (en) | 2012-09-19 | 2015-12-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US9480707B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US10034897B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-07-31 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US10034896B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-07-31 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US9968635B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-05-15 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US9295638B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US9968634B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-05-15 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US9950004B2 (en) | 2012-09-19 | 2018-04-24 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US9844565B2 (en) | 2012-09-19 | 2017-12-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US9827266B2 (en) | 2012-09-19 | 2017-11-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US9795632B2 (en) | 2012-09-19 | 2017-10-24 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US9480708B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US9480706B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US9480711B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US9480705B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US9480710B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US9480709B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US9498535B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9480642B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9585829B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9585817B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9585931B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9597400B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-21 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9597401B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-03-21 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9636291B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-05-02 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9682102B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-20 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9687504B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9694029B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-07-04 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9694083B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-07-04 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9700626B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-07-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9717680B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9757467B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9827316B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-11-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9439926B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-09-13 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9844506B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9872818B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-01-23 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9913793B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-03-13 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9931370B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-03 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9937221B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-10 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9943562B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-04-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
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US9956290B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-05-01 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US10028994B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-24 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
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US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US10034828B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-31 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US10064955B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-09-04 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
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