CN1518461A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含(1)药理活性物质、(2)药物吸收促进剂和(3)牛磺酸化合物或多胺。牛磺酸化合物具有抑制或预防肠粘膜损害的作用，因此向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加牛磺酸化合物可抑制或预防肠粘膜损害。多胺促进药理活性物质的吸收性，因此向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺可减小药物吸收促进剂的剂量，因此抑制或预防肠粘膜损害。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物。
背景技术
药物吸收促进剂通常被添加到含有药理活性物质的药物中以促进药理活性物质的吸收(例如，参见Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，S.Muranishi，7卷，1-33页，1990年等)。
然而，含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物具有副作用，即，损害小肠、大肠、直肠等的肠粘膜等(例如，参见E.S.Swenson，W.B.Milisen，W.Curatolo，Pharm.Res.，11卷(8期)，1132-1141页，1994年等)。这些副作用是由药物吸收促进剂引起的。
为减少这种副作用的发生，药物吸收促进剂的量必须尽可能的低。然而，当药物吸收促进剂的量减少时，其促进药理活性物质吸收的作用也变弱。
为试图克服这种缺点，向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加精氨酸等氨基酸(参见Y.Kinouchi，N.Yata，Biol.Phar.Bull.，19卷(3期)，375-378页，1996年)。
添加氨基酸在某种程度上可预防肠粘膜损害，然而其效果不令人满意。因此，需要开发能进一步抑制肠粘膜损害的药物组合物。
已知多胺具有促进婴儿消化道成熟的作用(日本未审查专利申请1998-262607)，已知多胺通过抑制胃酸分泌而具有保护胃粘膜的作用(日本未审查专利申请1983-131914)。然而上述申请既未教导也未暗示多胺促进分子量约为1000或更小的低分子量药理活性物质的吸收。进一步地，时至今日也没有报道关于使用多胺来促进肠道中药理活性物质吸收的例子。
发明公开
本发明的目的是提供基本上不引起肠粘膜损害的药物组合物。
本发明人进行了广泛的研究，发现通过向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加牛磺酸化合物或多胺可完成上述目的。也就是说，本发明人发现牛磺酸化合物可抑制或预防由药物吸收促进剂的副作用所引起的肠粘膜损害。本发明人也发现多胺促进吸收剂的药物吸收促进作用，因此药物吸收促进剂和多胺并用可减少所需的药物吸收促进剂的量，因此，由药物吸收促进剂的副作用所引起的肠粘膜损害可被抑制或预防。基于该发现而完成本发明。
1.本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含(1)药理活性物质，(2)药物吸收促进剂和(3)牛磺酸化合物或多胺。
2.本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含药理活性物质、药物吸收促进剂和牛磺酸化合物。
3.本发明提供第二项所述的药物组合物，其中药理活性物质是选自茶碱、西洛他唑(Cilostazol)、格帕沙星(Grepafloxacin)、卡替洛尔(Carteolol)、丙卡特罗(Procaterol)、瑞巴匹特(Rebamipide)、阿立哌唑(Aripiprazole)、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸(Diclofenac)、环孢菌素、硝苯吡啶(Nifedipine)、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农(Vesnarinone)、那氟沙星(Nadifloxacin)、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉(Cefazolin)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、普罗布考(Probucol)、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀钠(Mevalotin)、乐松(Loxonin)、必洛斯(Blopress)、倍欣(Basen)、达克普隆(Takepron)、泛司博林(Pansporin)、Certa、马尼地平二盐酸盐(Calslot)、络活喜(Norvasc)、阿伐他丁(Lipitor)、多沙唑嗪甲磺酸盐(Cardenalin)、万艾可(Viagra)、可乐必妥(Cravit)、噻氯匹定(Panaldine)、法莫替丁(Gaster)、哈乐(Harnal)、尼卡地平(Perdipine)、施维舒(Selbex)、维生素K2(Glakay)、爱忆欣(Aricept)、辛伐他汀(Lipovas)、氯沙坦钾(Nu-Lotan)、依拉普利马来酸盐(Renivace)、头孢卡品(Flomox)、氟氧头孢钠(Flumarin)、头孢克洛(Kefral)、甲哌噻庚酮(Zaditen)、疗霉舒(Lamisil)、重组人红细胞生成素(Epogin)、头孢狄尼(Cefzon)、色甘酸钠(Intal)和尼伐地尔(Nivadil)的至少一种。
4.本发明提供第2项所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自胆汁酸碱金属盐和C6-20脂肪酸碱金属盐的至少一种。
5.本发明提供第2项所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自胆汁酸碱金属盐和C6-13脂肪酸碱金属盐的至少一种。
6.本发明提供第4项所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自牛磺胆酸碱金属盐和月桂酸碱金属盐的至少一种。
7.本发明提供第2项所述的药物组合物，其中牛磺酸化合物是牛磺酸。
8.本发明提供一种与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂，该肠粘膜保护剂含有牛磺酸化合物。
9.本发明提供第8项所述的肠粘膜保护剂，其中牛磺酸化合物是牛磺酸。
10.本发明提供一种用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加牛磺酸化合物。
11.本发明提供一种用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括将含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有牛磺酸化合物的肠粘膜保护剂一同给药。
12.本发明提供一种用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用牛磺酸化合物。
13.本发明提供牛磺酸化合物在制造与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂中的应用。
14.本发明提供一种药物组合物，该药物组合物含有药理活性物质、药物吸收促进剂和多胺。
15.本发明提供第14项所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是增溶剂。
16.本发明提供第14项所述的药物组合物，其中药理活性物质是选自茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀钠、乐松、必洛斯、倍欣、达克普隆、泛司博林、Certa、马尼地平二盐酸盐、络活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸盐、万艾可、可乐必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈乐、尼卡地平、施维舒、维生素K2、爱忆欣、辛伐他汀、氯沙坦钾、依拉普利马来酸盐、头孢卡品、氟氧头孢钠、头孢克洛、甲哌噻庚酮、疗霉舒、重组人红细胞生成素、头孢狄尼、色甘酸钠和尼伐地尔的至少一种。
17.本发明提供第14项所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是胆汁酸碱金属盐。
18，本发明提供第17项所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自牛磺胆酸碱金属盐和牛磺脱氧胆酸碱金属盐的至少一种。
19.本发明提供第14项所述的药物组合物，其中多胺是精胺。
20.本发明提供一种与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收增强剂，该药物吸收增强剂含有多胺。
21.本发明提供第20项所述的药物增强剂，其中药物吸收促进剂是增溶剂。
22.本发明提供第20或21项所述的药物吸收增强剂，其中所述的多胺是精胺。
23.本发明提供一种与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂，该肠粘膜保护剂含有多胺。
24.本发明提供第23项所述的肠粘膜保护剂，其中药物吸收促进剂是增溶剂。
25.本发明提供第23或24项所述的肠粘膜保护剂，其中多胺是精胺。
26.本发明提供一种用于改善药理活性物质吸收的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺。
27.本发明提供一种用于抑制或预防肠粘膜损害的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺。
28.本发明提供一种用于改善药理活性物质吸收的方法，该方法包括将含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有多胺的药物吸收增强剂并用。
29.本发明提供一种用于抑制或预防肠粘膜损害的方法，该方法包括将含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有多胺的药物吸收增强剂并用。
30.本发明提供一种用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用多胺以减少药物吸收促进剂的剂量。
31.本发明提供多胺在制造与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收增强剂中的应用。
32.本发明提供一种含有难溶性药理活性物质和多胺但不含药物吸收促进剂的药物组合物。
33.本发明提供第32项所述的药物组合物，其中所述的药物吸收促进剂是增溶剂。
34.本发明提供第32项所述的药物组合物，其中难溶性药理活性物质是选自西洛他唑、瑞巴匹特、环孢菌素、硝苯吡啶的至少一种。
35.本发明提供第32项所述的药物组合物，其中多胺是精胺。
36.本发明提供一种与含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收改善剂，该药物吸收改善剂含有多胺。
37.本发明提供一种通过向含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺而改善药理活性物质吸收的方法。
38.本发明提供一种通过对需要给用难溶性药理活性物质的患者给用多胺而改善难溶性药理活性物质吸收的方法。
39.本发明提供多胺在制造与含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收改善剂中的应用。
本发明的药物组合物包含(1)药理活性物质、(2)药物吸收促进剂和(3)牛磺酸化合物或多胺。在本说明书中，药物吸收促进剂是促进药理活性物质吸收的化合物。
含有牛磺酸化合物的药物组合物
含有牛磺酸化合物的药物组合物描述如下。
本发明的药物组合物含有药理活性物质、药物吸收促进剂和牛磺酸化合物。
药理活性物质只要可以通过肠粘膜吸收，其不受限制，可以广泛使用已知的药理活性物质。可用的药理活性物质的实例包括通常用于各类药物制剂诸如呼吸系统药物、胃肠药物、循环系统药物、中枢神经系统药物、周围神经系统药物、抗生素、化疗药物、抗肿瘤剂、血小板凝聚抑制剂、抗过敏药、维生素制剂、诊断制剂等中的药理活性物质。
这些药理活性物质的具体实例包括茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀钠、乐松、必洛斯、倍欣、达克普隆、泛司博林、Certa、马尼地平二盐酸盐、络活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸盐、万艾可、可乐必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈乐、尼卡地平、施维舒、维生素K2、爱忆欣、辛伐他汀、氯沙坦钾、依拉普利马来酸盐、头孢卡品、氟氧头孢钠、头孢克洛、甲哌噻庚酮、疗霉舒、重组人红细胞生成素、头孢狄尼、色甘酸钠和尼伐地尔等。
其中，优选的药理活性物质包括例如茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸等。
尤其优选的药理活性物质的具体实例包括茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红等。
这些药理活性物质可以单独使用或两种或多种并用。
只要药物吸收促进剂促进药理活性物质的吸收，对它们没有限制，可以广泛使用已知的药物吸收促进剂。这些药物吸收促进剂的实例包括，胆汁酸盐、中链脂肪酸盐、长链脂肪酸盐、表面活性剂、环糊精、烷基糖类、螯合剂、氨基甲酸烷基酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯等。
胆汁酸盐的实例包括胆汁酸诸如胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸等的碱金属盐。胆汁酸盐的实例包括胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、鹅脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠等。
中链脂肪酸盐的实例包括含6-13个碳原子的脂肪酸的盐(尤其是碱金属盐)，尤其是己酸、辛酸、月桂酸、十二烷基硫酸的碱金属盐等(钠盐、钾盐等)。
长链脂肪酸盐的实例包括含14-20个碳原子的脂肪酸的盐(尤其是碱金属盐)，尤其是肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸的碱金属盐等(钠盐、钾盐等)。
表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂等。非离子型表面活性剂的具体实例包括甘油单硬脂酰酯、甘油三癸酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油单十一碳烯酸酯、四甘油五硬脂酸酯等的中链脂肪酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚等。
环糊精的实例包括二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精等。
烷基糖类的实例包括羧基荧光黄、月桂基麦芽糖苷等。
螯合剂的实例包括EDTA等的多氨基羧酸；柠檬酸等的羟基羧酸；二甲基乙二肟等的肟等。
氨基甲酸烷基酯的实例包括氨基甲酸的C1-C4烷基酯，尤其是氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸丁酯等。
失水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。
优选的药物吸收促进剂包括胆汁酸盐、中链脂肪酸盐、长链脂肪酸盐等。
更优选的药物吸收促进剂包括胆汁酸盐、中链脂肪酸盐等。
这些药物吸收促进剂可以单独使用或两种或多种并用。
在本发明中，有必要向上述含有药理活性物质和药物吸收促进剂的组合物中添加牛磺酸化合物。牛磺酸化合物具有保护肠粘膜的作用。
在本发明中，牛磺酸化合物除包括除牛磺酸之外，还包括N-酰化牛磺酸(例如N-C2-24酰化牛磺酸等)、N-烷基化牛磺酸(例如N-C2-24烷基化牛磺酸等)、牛磺酸盐(例如钠、钾等的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、有机胺盐等)等。
优选的牛磺酸化合物包括牛磺酸等。
这些牛磺酸化合物可以单独使用或两种或多种并用。
未限制牛磺酸化合物的量，然而考虑到保护肠粘膜的作用、经济等因素，以1重量份药物吸收促进剂为基准，牛磺酸化合物的量通常为0.001-100重量份、优选为0.05-100重量份、更优选为0.05-50重量份、尤其优选0.1-10重量份。
未限制组合物中药理活性物质和药物吸收促进剂的含量，它们可以是通常的含量。
未限制药物吸收促进剂的量，然而考虑到促进药物吸收的作用，以1重量份药理活性物质为基准，推荐药物吸收促进剂的量通常为0.01-1000重量份、优选0.05-100重量份、更优选0.1-50重量份、最优选0.1-10重量份。
通常通过将上述的药理活性物质、药物吸收促进剂和牛磺酸化合物与各种载体诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂等混合而将本发明的药物组合物制成药物制剂。
可广泛使用已知的赋形剂，包括例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各种糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的各种淀粉；结晶纤维素等的各种纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的各种无机盐等。
可使用各种已知的粘合剂，包括结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可广泛使用已知的崩解剂，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的药物组合物的剂型，例如其可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂及各种其它剂型。牛磺酸化合物具有抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的作用，因此优选本发明的药物制剂是可在肠道诸如小肠、大肠、直肠等处崩解的药物制剂形式。
推荐牛磺酸化合物的剂量通常是每天每千克体重为0.2-1000mg、优选0.2-100mg、更优选2-50mg。
本发明提供用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加牛磺酸化合物。
含有牛磺酸化合物的肠粘膜保护剂
如上所述，牛磺酸化合物保护肠粘膜。因此本发明提供含有牛磺酸化合物的肠粘膜保护剂。
在本发明中，牛磺酸化合物除包括除牛磺酸之外还包括N-酰化牛磺酸(例如N-C2-24酰化牛磺酸等)、N-烷基化牛磺酸(例如N-C2-24烷基化牛磺酸等)、牛磺酸盐(例如钠、钾等的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、有机胺盐等)等。
未限制肠粘膜保护剂中牛磺酸化合物的含量，可在宽范围内进行适当地选择。
这些牛磺酸化合物可单独使用或两种或多种并用。
未限制药物制剂中牛磺酸化合物的量，可在宽范围内进行适当地选择。例如，推荐药物制剂中牛磺酸化合物的量通常为0.01-80wt％、优选0.1-50wt％、更优选1-20wt％。
肠粘膜保护剂可含有上述的药物吸收促进剂和牛磺酸化合物。当肠粘膜保护剂中药物吸收促进剂的含量增加时，与肠粘膜保护剂并用的含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中药物吸收促进剂的含量可相应减少。
通常通过将牛磺酸化合物与赋形剂、粘合剂、崩解剂等的载体一起混合而将本发明的肠粘膜保护剂制成药物制剂。
作为赋形剂，可使用各种已知的的赋形剂，诸如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的淀粉；结晶纤维素等的纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的无机盐等。
在本发明中可使用各种已知的粘合剂，例如结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
在本发明中可使用各种已知的崩解剂，例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的肠粘膜保护剂的剂型，例如其可是片剂、胶囊剂、颗粒剂及各种其它剂型。因为牛磺酸化合物具有抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的作用，因此优选本发明的药物制剂用作在小肠、大肠、直肠等处溶解的肠道崩解药物制剂。
本发明的肠粘膜保护剂与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用。
当肠粘膜保护剂与药物组合物并用时，两者可同时给用。也可先给用肠粘膜保护剂，间隔一段时间，然后给用药物组合物，或先给用药物组合物然后给用肠粘膜保护剂。
推荐每天每千克体重的牛磺酸化合物的剂量通常为0.2-1000mg、优选0.2-100mg，更优选2-50mg。
本发明提供用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的方法，其中含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有牛磺酸化合物的肠粘膜保护剂并用。
本发明提供用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用牛磺酸化合物。
本发明提供牛磺酸化合物在制造与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂中的应用。
含有多胺的药物组合物A
含有多胺的药物组合物如下所述。
本发明的药物组合物含有药理活性物质、药物吸收促进剂和多胺。多胺增强药物吸收促进剂的作用。
只要药理活性物质可通过肠粘膜吸收，则其不受限制，可使用各种已知的药理活性物质。这些药理活性物质的实例包括通常使用的药理活性物质诸如呼吸系统药物、胃肠药物、循环系统药物、中枢神经系统药物、外周神经系统药物、抗生素、化疗药物、抗肿瘤剂、血小板凝聚抑制物、抗过敏剂、维生素制剂、诊断制剂等。
这些药理活性物质的具体实例包括茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀钠、乐松、必洛斯、倍欣、达克普隆、泛司博林、Certa、马尼地平二盐酸盐、络活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸盐、万艾可、可乐必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈乐、尼卡地平、施维舒、维生素K2、爱忆欣、辛伐他汀、氯沙坦钾、依拉普利马来酸盐、头孢卡品、氟氧头孢钠、头孢克洛、甲哌噻庚酮、疗霉舒、重组人红细胞生成素、头孢狄尼、色甘酸钠和尼伐地尔等。
例如优选的药理活性物质包括茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸等。
尤其优选的药理活性物质的具体实例包括茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红等。
这些药理活性物质可以单独使用或两种或多种并用。
在药物吸收促进剂中，一些化合物起到促进上述药理活性物质溶解的作用，因此可使用难溶性药理活性物质作为本发明的药理活性物质。在本说明书中，作为药物吸收促进剂并起到药理活性物质溶解促进剂作用的化合物被称为“增溶剂”。
本文中，难溶性药理活性物质是指在水中具有不大于10mg/ml的溶解度的药理活性物质。例如，药物的溶解度符合日本药典第13版中规定的“极难溶”和“几乎不溶”类别的药物相当于难溶性药理活性物质。
在上述的药理活性物质中，西洛他唑、瑞巴匹特、阿立哌唑、环孢菌素和硝苯吡啶是难溶性药理活性物质。在这些难溶性药理活性物质中，瑞巴匹特、环孢菌素和硝苯吡啶是具有低吸收的药理活性物质。本文中，具有低吸收的药理活性物质是指吸收率小于40％的药理活性物质。例如，吸收率的确定及其测定方法的描述参见Walter E.，JanichS.，Roessler B.J.，Hilfinger J.H.，Amidon G.，1996年；J.Pharm.Sci.，85卷，1070-1076页。
只要药物吸收促进剂是可增强上述药理活性物质吸收的化合物，不限制它们，可以使用各种已知的吸收促进剂。具体地说，可以使用含有牛磺酸化合物的药物组合物题目下所例举的药物吸收促进剂。在这些药物吸收促进剂中，例如，具有辅助药理活性物质溶解的作用并能用作增溶剂的化合物是胆汁酸盐、中链脂肪酸盐、长链脂肪酸盐、表面活性剂、环糊精等。
作为胆汁酸盐，例如，胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸等的胆汁酸的碱金属盐可作为胆汁酸盐的示例。胆汁酸盐的具体实例包括胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠等。
中链脂肪酸盐的实例包括含6-13个碳原子的脂肪酸的盐(尤其是碱金属盐)，尤其是己酸、辛酸、月桂酸、月桂烷硫酸酯的碱金属盐(钠盐、钾盐等)等。
长链脂肪酸盐的实例包括含14-20个碳原子的脂肪酸的盐(尤其是碱金属盐)，尤其是肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸的碱金属盐(钠盐、钾盐等)等。
表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂、非离子型表面活性剂等。非离子型表面活性剂的具体实例包括甘油单硬脂酰酯、甘油三癸酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油单癸烯酸酯、四甘油五硬脂酸酯等的中链脂肪酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚等
环糊精的实例包括二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精等。
例如优选的药物吸收促进剂是胆汁酸盐、中链脂肪酸盐、脂肪酸盐等。
例如更优选的药物吸收促进剂是胆汁酸盐、中链脂肪酸盐等。
这些药物吸收促进剂可以单独使用或两种或多种并用。
在本发明中，有必要向含有药理活性物质和药物吸收促进剂(增溶剂)的组合物中添加多胺。
未限制多胺，可广泛使用已知的多胺。多胺的具体实例包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨基丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
更优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺等。
这些多胺可以单独使用或两种或多种并用。
未限制多胺的量，然而考虑到增强吸收的作用、经济等因素，以1重量份的药物吸收促进剂为基准，推荐多胺的量通常为0.001-5000wt％、优选0.005-1000wt％、更优选0.05-1000wt％、进一步更优选0.1-500wt％。
未限制本发明的药物组合物中药理活性物质和药物吸收促进剂的含量，因此它们可以以常用量使用。然而，多胺具有促进药理活性物质从肠道吸收的作用或具有增强药物吸收促进剂的药理活性物质吸收促进作用的作用，因此可减小药物吸收促进剂的量。例如，使用有效量的药理活性物质，并且以药理活性物质为基准，推荐使用的药物吸收促进剂的量为0.01-1000wt％、优选0.05-500wt％、更优选0.1-500wt％、尤其优选0.1-100wt％。
通过将上述药理活性物质、药物吸收促进剂和多胺及各种载体诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂等混合将本发明的药物组合物制成药物制剂。
可使用各种已知的赋形剂，包括乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各种糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的各种淀粉；结晶纤维素等的各种纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的各种无机盐等。
可使用各种已知的粘合剂，例如结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各种已知的崩解剂，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的药物组合物的剂型，例如，其可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、栓剂及各种其它剂型。通常，本发明的药物组合物为口服给药。因为本发明的药物组合物中含有的药理活性物质通过肠粘膜吸收，因此优选本发明的药物制剂是可在肠道诸如小肠、大肠、直肠等处崩解的药物制剂形式。
每天每千克体重的多胺的剂量通常为0.0001-100mg，优选0.005-20mg，更优选0.05-20mg，进一步更优选0.5-20mg。
本发明提供通过向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺而改善药理活性物质吸收的方法。
本发明提供通过向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺而抑制或预防肠粘膜损害的方法。
多胺改善药理活性物质的吸收。因此，药物组合物中药物吸收促进剂的量可以减小，因此，可抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害。
本发明提供用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用多胺，以因此减少药物吸收促进剂的剂量。
含有多胺的药物吸收增强剂
如上所述，多胺增强药物吸收促进剂的药理活性物质吸收促进作用。因此，本发明提供含有多胺的药物吸收增强剂。
未限制多胺，可使用各种已知的多胺。多胺的具体实例包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨基丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨丙基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨丙基尸胺、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
更优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺等。
这些多胺可以单独使用或两种或多种并用。
未限制多胺的使用量，可在宽范围内适当地选择多胺。例如，推荐药物制剂中多胺的量通常为0.01-80wt％，优选0.1-50wt％，更优选1-20wt％。
通常通过将多胺与各种载体诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂等混合将本发明的药物吸收增强剂制成药物制剂。
本发明可使用各种已知的赋形剂，包括乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各种糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的各种淀粉、结晶纤维素等的各种纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的各种无机盐等。
可使用各种已知的粘合剂，包括结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各种已知的崩解剂，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的药物吸收增强剂的剂型，例如，其可是片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、栓剂以及各种其它剂型。通常，本发明的药物组合物为口服给药。因为多胺可有效用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害，优选本发明的药物吸收增强剂是可在肠道诸如小肠、大肠、直肠等处崩解的药物制剂形式。
本发明的药物吸收增强剂与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用。
当药物吸收增强剂与药物组合物并用时，两者可同时给药。也可先给用药物吸收增强剂，间隔一段时间，然后给用药物组合物，或先给用药物组合物，然后给用药物吸收增强剂。
每天每千克体重的多胺的剂量通常为0.0001-100mg，优选0.005-20mg，更优选0.05-20mg，进一步更优选0.5-20mg。
本发明提供多胺在制造与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收增强剂中的应用。
含有多胺的肠粘膜保护剂
如上所述，多胺增强药物吸收促进剂的药理活性物质吸收促进作用。因此，可减少药物吸收促进剂的使用量。这使得其可抑制或预防由药物吸收促进剂的副作用所引起的肠粘膜损害。因此，本发明提供含有多胺的肠粘膜保护剂。
未限制多胺种类，可使用各种已知的多胺。多胺的具体实例包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homospermidine、caldohexamine等。
更优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺等。
这些多胺可以单独使用或两种或多种并用。
未限制多胺的使用量，可在宽范围内适当地选择多胺。例如，药物制剂中多胺的量通常为0.01-80wt％，优选0.1-50wt％，更优选1-20wt％。
通常通过将多胺与赋形剂、粘合剂、崩解剂等的各种载体混合将本发明的肠粘膜保护剂制成药物制剂。
可使用各种已知的赋形剂，例如包括乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各种糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的各种淀粉；结晶纤维素等的各种纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的各种无机盐等。
可使用各种已知的粘合剂，例如结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各种已知的崩解剂，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的肠粘膜保护剂的剂型，例如其可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、栓剂及各种其它剂型。通常，本发明的药物组合物为口服给药。因为多胺可有效用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害，优选本发明的肠粘膜保护剂是可在肠道诸如小肠、大肠、直肠等处崩解的药物制剂形式。
本发明的肠粘膜保护剂与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用。
当肠粘膜保护剂与药物组合物并用时，两者可同时给药。也可先给用肠粘膜保护剂，间隔一段时间，然后给用药物组合物，或先给用药物组合物然后给用肠粘膜保护剂。
每天每千克体重的多胺的剂量通常为0.0001-100mg，优选0.005-20mg，更优选0.05-20mg，进一步更优选0.5-20mg。
多胺改善药理活性物质的吸收。因此，可减小药物组合物中药物吸收促进剂的量，因此，可抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害。
本发明提供用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用多胺以减少药物吸收促进剂的剂量。
含有多胺的药物组合物B
含有多胺的药物组合物如下所述。
多胺具有增强药理活性物质吸收的作用。因此，本发明提供含有难溶性药理活性物质和多胺、但不含药物吸收促进剂(增溶剂)的药物组合物。
本文中，难溶性药理活性物质是指在水中具有不大于10mg/ml溶解度的药理活性物质。例如，药物的溶解度符合日本药典第13版中规定的“极难溶”和“几乎不溶”类别的药物相当于是难溶性药理活性物质。
只要难溶性药理活性物质可从肠粘膜吸收，未限制它们，可使用各种已知的难溶性药理活性物质。可用的药理活性物质的实例包括通常用于呼吸系统药物、胃肠药物、循环系统药物、中枢神经系统药物、周围神经系统药物、抗生素、化疗药物、抗肿瘤剂、血小板凝聚抑制物、抗过敏剂、维生素制剂、诊断制剂等中的难溶性药理活性物质。
这些难溶性药理活性物质的具体实例包括西洛他唑、瑞巴匹特、阿立哌唑、环孢菌素和硝苯吡啶。在这些难溶性药理活性物质中，瑞巴匹特、环孢菌素和硝苯吡啶是具有低吸收的药理活性物质。本文中，具有低吸收的药理活性物质是指吸收率小于40％的药理活性物质。例如，吸收率的确定及其测定方法参见Walter E.，Janich S.，Roessler B.J.，Hilfinger J.H.，Amidon G.，1996年，J.harm.Sci.，85卷，1070-1076页。
这些难溶性药理活性物质可以单独使用或两种或多种并用。
未限制多胺的类别，可在宽范围内使用已知的多胺。多胺的具体实例包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等
优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
更优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺等。
这些多胺可以单独使用或两种或多种并用。
未限制多胺的量，然而考虑到增加吸收的作用、经济等因素，以1重量份的药物吸收促进剂为基准，推荐多胺的量通常为0.01-10000wt％，优选0.05-1000wt％，更优选0.1-500wt％，最优选1-100wt％。
未限制本发明的药物组合物中药理活性物质的含量，因此可使用通常的量，例如，该量通常为0.01-80wt％，优选0.1-50wt％，更优选1-20wt％。
通常通过将上述的药理活性物质、多胺与各种载体如赋形剂、粘合剂、崩解剂等混合将本发明的药物组合物制成药物制剂。
可使用各种已知的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各种糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的各种淀粉；结晶纤维素等的各种纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的各种无机盐等。
可使用各种已知的粘合剂，例如结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各种已知的崩解剂，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的药物组合物的剂型，例如其可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、栓剂以及各种其它剂型。通常，本发明的药物组合物为口服给药。因为本发明的药物组合物中包含的药理活性物质从肠粘膜吸收，优选本发明的药物制剂是可以在肠道诸如小肠、大肠、直肠等处崩解的药物制剂形式。
每天每千克体重的多胺的剂量通常为0.0001-100mg，优选0.005-20mg，更优选0.05-20mg，进一步更优选0.5-20mg。
含有多胺的药物吸收改善剂
上述的多胺改善上述的药理活性物质的吸收。因此，本发明提供含有多胺的药物吸收改善剂。
未限制多胺类别，可使用各种已知的多胺。多胺的具体实例包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等
优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、homocaldopentamine、caldopentamine等。
更优选的多胺包括精胺、亚精胺、腐胺、尸胺等。
这些多胺可以单独使用或两种或多种并用。
未限制多胺的量，可以在宽范围内适当地选择多胺。例如，推荐药物制剂中多胺的量通常为0.01-80wt％，优选0.1-50wt％，更优选1-20wt％。
通常通过将多胺与各种载体如赋形剂、粘合剂、崩解剂等混合将本发明的药物吸收改善剂制成药物制剂。
可使用各种已知的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各种糖类；马铃薯淀粉、麦淀粉、玉米淀粉等的各种淀粉；结晶纤维素等的各种纤维素；无水磷酸氢钙、碳酸钙等的各种无机盐等。
可使用各种已知的粘合剂，包括结晶纤维素、茁霉多糖、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各种已知的崩解剂，包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、淀粉、海藻酸钠等。
未限制本发明的药物吸收改善剂的剂型，例如其可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、液体制剂、栓剂以及各种其它剂型。通常，本发明的药物组合物为口服给药。因为本发明的药物组合物在肠道内吸收，优选含有多胺的药物是可以在肠道诸如小肠、大肠、直肠等处崩解的药物制剂形式。
本发明的药物吸收改善剂与含有难溶性药理活性物质的药物组合物并用。
本文中，难溶性药理活性物质与上述的难溶性药理活性物质相同。
当药物吸收改善剂与药物组合物以结合方式使用时，两者可同时给药。也可先给用药物吸收改善剂，间隔一段时间，然后给用药物组合物，或先给用药物组合物，然后给用药物吸收改善剂。
每天每千克体重的多胺的剂量通常为0.0001-100mg，优选0.005-20mg，更优选0.05-20mg，进一步更优选0.5-20mg。
本发明提供通过向含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺而改善药理活性物质吸收的方法。
本发明提供通过对需要给用难溶性药理活性物质的患者给用多胺而改善难溶性药理活性物质吸收的方法。
本发明提供多胺在制造与含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收改善剂中的应用。
发明效果
本发明的含有牛磺酸化合物的药物组合物具有基本上不引起肠粘膜损害并同时保持药物吸收促进作用的优良性能。
含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有牛磺酸化合物的肠粘膜保护剂并用可抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害。
本发明的含有多胺的药物组合物具有优异的抑制肠粘膜损害能力，另外具有优异的可显著改善药物吸收促进作用的能力。
含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有多胺的药物吸收增强剂并用可显著增强药物吸收促进剂的作用。
含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有多胺的药物吸收增强剂并用可减少药物吸收促进剂的量，因此可抑制或预防肠粘膜损害。
因为多胺具有增强药理活性物质从肠道吸收的作用，故其可减少药物吸收促进剂的使用量，可抑制肠粘膜损害。
实现发明的最佳方式
在下文，参考制剂例和试验例对本发明作详细说明。然而，本发明范围不限于下面的制剂例。
制剂例T-1
将通过喷射磨粉碎的具有约2μm平均粒径的西洛他唑散装粉末(800g)、800g羟丙基甲基纤维素、224g D-甘露醇、60g十二烷基硫酸钠(药物吸收促进剂)和60g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)混合。将该混合物通过添加900g纯水进行湿法造粒，干燥，过筛。向过筛颗粒中添加16g硬脂酸镁(润滑剂)并混合。然后混合物用直径为6.5mm的冲进行压片，使得一个药片的重量为98mg，制造每片中西洛他唑含量为40mg的药片。
将得到的药片放置于胶囊内，使得每个胶囊容纳5个药片，制造每颗胶囊中西洛他唑的含量为200mg的复合型胶囊。
制剂例T-2
使聚乙烯醇(3.3g)、10g甘露糖醇、2g十二烷基硫酸钠和3g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)溶解在106g水中，使通过喷射磨粉碎的平均粒径为约3μm的西洛他唑散装粉末在得到的溶液中分散和溶解，得到的溶液进行喷雾干燥，得到西洛他唑粉末制剂。
制剂例T-3(片剂)
将瑞巴匹特(20g)、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)和100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)混合，再加入0.5g硬脂酸镁(TAIHEI化学有限公司产品)。得到的混合物用直径为8.5mm的冲进行压片，生成每片重290.5mg的药片。
制剂例T-4(片剂)
将瑞巴匹特(20g)、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)和100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)混合，再加入0.5g硬脂酸镁(TAIHEI化学有限公司产品)。得到的混合物用直径为9.0mm的冲进行压片，制造每片重340.5g的药片。
制剂例T-5(颗粒剂)
将瑞巴匹特(20g)、20g月桂酸钠(TOKYO KASET KOGYO有限公司产品)、50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)和100g结晶纤维素(Asahi Kasci公司产品)加料于捏合机(OKADASEIKO有限公司产品，商品名NSK-150)中混合，然后向其中加入200g水，得到捏合产物，该捏合产物用装备有开口为0.8mm的圆顶状冲模的挤压造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为Dome GranDG-L1)挤压造粒。挤出物用球形造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为Marumerizer QJ-400)制成球形，将由此得到的过筛小球干燥，制成颗粒剂。
实施例T-6(颗粒剂)
在制剂例T-5得到的颗粒上喷涂含6％羟丙基甲基纤维素、2％聚乙二醇、1％滑石和1％二氧化钛的涂布液，制成包衣颗粒剂。
制剂例T-7(溶液制剂)
将20g瑞巴匹特、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司产品)、100g水和0.5ml 2N的氢氧化钠溶液的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。
制剂例T-8(溶液制剂)
将20g瑞巴匹特、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司产品)、100g水和0.5ml 2N的氢氧化钠溶液的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。
制剂例T-9(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH产品)、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，将由此得到的溶液放置于模子中，制成栓剂。
制剂例T-10(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH产品)、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和50g牛磺酸(TOKYO KASET KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例T-11(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例T-12(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水、20g月桂酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和50g牛磺酸(TOKYOKASEI KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热制直至均匀，将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例T-13(片剂)
将牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)(50g)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)、100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)混合，再加入0.5g硬脂酸镁(TAIHEI化学有限公司产品)。得到的混合物用直径为8.5mm的冲进行压片，制造每片重250.5mg的药片。
制剂例T-14(颗粒剂)
将牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)(50g)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)和100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)加料于捏合机(OKADA SEIKO有限公司产品，商品名NSK-150)中混合，然后向其中加入200g水，得到捏合产物，该捏合产物用装备有开口为0.8mm的圆顶状冲模的挤压造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为Dome Gran DG-L1)挤压造粒。挤出物用球形造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为Marumerizer QJ-400)制成球形，由此得到的小球干燥，制成颗粒剂。
制剂例T-15(溶液制剂)
将50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、100g羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司产品)、100g水和0.5ml 2N的氢氧化钠溶液的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。
制剂例T-16(栓剂)
将150g Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH产品)和50g牛磺酸(TOKYO KASET KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例T-17(栓剂)
将150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水和50g牛磺酸(TOKYOKASEI KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例T-18(栓剂)
将150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水和50g牛磺酸(TOKYOKASEI KOGYO有限公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
试验例T-1
使用酚红(PR)作为检测吸收用模型化合物，制备以下9种溶液：
溶液TA(对照1)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR直到PR浓度为250μm，得到溶液TA。
溶液TB(对照2)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR和月桂酸钠(药物吸收促进剂)，使得PR浓度为250μm，月桂酸钠浓度为10mM，得到溶液TB。
溶液TC(比较例1)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、月桂酸钠(药物吸收促进剂)和精氨酸，使得PR浓度为250μm，月桂酸钠浓度为10mM，精氨酸浓度为10mM，得到溶液TC。
溶液TD(比较例2)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、月桂酸钠(药物吸收促进剂)和亮氨酸，使得PR浓度为250μm，月桂酸钠浓度为10mM，亮氨酸浓度为10mM，得到溶液TD。
溶液TE(比较例3)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、月桂酸钠(药物吸收促进剂)和甘氨酸，使得PR浓度为250μm，月桂酸钠浓度为10mM，甘氨酸浓度为10mM，得到溶液TE。
溶液TF(对照3)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR和牛磺胆酸钠(药物吸收促进剂)，使得PR浓度为250μm，牛磺胆酸钠浓度为20mM，得到溶液TF。
溶液TG(比较例4)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、牛磺胆酸钠(药物吸收促进剂)和精氨酸，使得PR浓度为250μm，牛磺胆酸钠浓度为20mM，精氨酸浓度为20mM，得到溶液TG。
溶液TH(实施例1)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、月桂酸钠(药物吸收促进剂)和牛磺酸，使得PR浓度为250μm，月桂酸钠浓度为10mM，牛磺酸浓度为10mM，得到溶液TH。
溶液TI(实施例2)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、牛磺胆酸钠(药物吸收促进剂)和牛磺酸，使得PR浓度为250μm，牛磺胆酸钠浓度为20mM，牛磺酸浓度为20mM，得到溶液TI。
(1)使用月桂酸钠作为药物吸收促进剂进行的试验
Wistar雄性大鼠(体重约250g)用作实验动物。在每个大鼠大肠的上部制作一个10cm的袢，然后在袢中给药溶液TA～TE和TH。给药1.5时后收集袢中残留的溶液。
测定收集的溶液中PR残余量，得到在每个大鼠的大肠中吸收的PR的吸收率(％)。
使用收集的溶液测定大鼠大肠损害标示物的磷脂(PL)和乳酸脱氢酶(LDH)的量。
磷脂(PL)和乳酸脱氢酶(LDH)作为肠粘膜损害标示物的事实例如参见E.S.Swenson，W.B.Milisen，W.Curatolo，Pharm.Res.，11卷(8期)，1132-1142页，1994年U.Wemer，T.Kissel和M.Peers，Pharm.Res.，13卷(8期)，1219-1227页，1996年；S.Masuda，H.Tokuda，Y.Takakura，M.Hashida，J.Control.Rel.，34卷，233-241页，1995年等。表1表示测定结果。
表1
    溶液   PR吸收率(％)  PL释放量(μg)   LDH释放量(IU)
    TA(对照1)     9.2±0.6     29.6±6.0     0.52±0.10
    TB(对照2)     36.7±1.5     165.6±24.3     1.95±0.24
  TC(比较例1)     43.3±4.2     66.0±18.3     1.68±0.86
  TD(比较例2)     37.0±1.7     78.2±4.0     1.53±0.13
  TE(比较例3)     39.8±2.0     86.5±3.3     2.00±0.11
  TH(实施例1)     33.1±3.2     44.6±5.2     0.55±0.05
从表1可以清楚地得到以下结论：
含月桂酸钠(药物吸收促进剂)的溶液TB(对照2)与不含月桂酸钠(药物吸收促进剂)的溶液TA(对照1)相比具有改善的PR吸收率；然而，PL和LDH的释放量显著增加，大鼠大肠发生损害。
在含月桂酸钠(药物吸收促进剂)和氨基酸的溶液TC～TE(比较例1～3)中，PL的释放量有某种程度地减小；然而LDH的释放量未减小，因此大鼠大肠的损害未受到抑制。
在含月桂酸钠(药物吸收促进剂)和牛磺酸的溶液TH(实施例1)中，PL和LDH的释放量显著减小，而PR的吸收率没有损失，因此大鼠大肠的损害被大大抑制。
(2)使用牛磺胆酸钠作为药物吸收促进剂进行的试验
Wistar雄性大鼠(体重约250g)作为试验用动物。在每个大鼠大肠的上部制作一个10cm的袢，然后在袢中给用前面制备的溶液(溶液TA、TF、TG或TI)1ml。给药1.5小时后收集袢中残留的溶液。
测定收集的溶液中PR的残余量，获得每个大鼠大肠中吸收的PR的吸收率(％)。
使用收集的溶液测定大鼠大肠损害标示物的磷脂(PL)和乳酸脱氢酶(LDH)的量。
表2显示实验结果。
表2
    溶液   PR吸收率(％)    PL释放量(μg)   LDH释放量(IU)
    TA(对照1)     9.2±0.6     29.6±6.0     0.52±0.10
    TF(对照3)     31.5±1.9     195.1±19.5     1.90±0.05
  TG(比较例4)     30.9±2.6     168.3±17.3     1.88±0.04
  TI(实施例2)     34.2±3.6     77.6±13.5     1.47±0.07
表2显示如下事实：
含牛磺胆酸钠(药物吸收促进剂)的溶液TF(对照3)与不含牛黄胆酸钠(药物吸收促进剂)的溶液TA(对照1)相比改善了PR的吸收率；然而，PL和LDH的释放量显著增加，因此大鼠大肠被损害。
含牛磺胆酸钠(药物吸收促进剂)和氨基酸(精氨酸)的溶液TG(比较例4)未减小PR的吸收率；然而，它未显著抑制PL和LDH的释放量，因此未抑制大鼠大肠的损害。
含牛磺胆酸钠(药物吸收促进剂)和牛磺酸的溶液TI(实施例2)显著抑制PL和LDH的释放量，而不减小PR的吸收率，因此防止大鼠大肠的损害。
试验例T-2
使用瑞巴匹特(商品名Mucosta，Otsuka药物有限公司产品)作为检测吸收用模型化合物，制备以下三种溶液。
溶液TJ(对照4)：
将瑞巴匹特和羟丙基甲基纤维素(商品名：TC-5E，Shin-Etsu化学有限公司产品)添加到tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中使得瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素的浓度为1wt％；然后向其中滴加2N-NaOH，使混合物变成溶液状态，得到溶液TJ。
溶液TK(对照5)：
将瑞巴匹特、羟丙基甲基纤维素和月桂酸钠(增溶剂)添加到tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中使得瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素的浓度为1wt％，月桂酸钠的浓度为3.6mM；然后向其中滴加2N-NaOH，使混合物变成溶液状态，得到溶液TK。
溶液TL(实施例3)：
将瑞巴匹特、羟丙基甲基纤维素、月桂酸钠(增溶剂)和牛磺酸添加到tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中使得瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素的浓度为1wt％，月桂酸钠的浓度为3.6mM，牛磺酸的浓度为20mM；然后向其中滴加2N-NaOH，使混合物变成溶液状态，得到溶液TL。
SD雄性大鼠(体重约250g)用作试验动物。在每个大鼠大肠的上部制作一个5cm的袢，然后在袢中给用前面制备的溶液(溶液TJ、TK或TL)2.5ml。给药90分钟后收集袢中残留的溶液。
测定各收集的溶液中从每个大鼠大肠释放的蛋白质量(mg)。蛋白质的释放量作为大肠损害的评价值。
结果如下：
含月桂酸钠(增溶剂)的溶液TK(对照5)与不含月桂酸钠(增溶剂)的溶液TJ(对照4)相比，蛋白质释放量显著增加，大鼠大肠被损害。
含月桂酸钠(增溶剂)和牛磺酸的溶液TL(实施例3)与只含月桂酸钠(增溶剂)的溶液TK(对照5)相比，使蛋白质溶出量的增加降低到约1/4。基本上不引起大鼠大肠的损害。
制剂例P-1
将通过喷射磨粉碎的平均粒径约2μm的西洛他唑散装粉末(800g)、800g羟丙基甲基纤维素、224gD-甘露醇、60g十二烷基硫酸钠(药物吸收促进剂)和60g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)混合。该混合物通过添加900g的纯水进行湿法造粒，干燥，过筛。向过筛颗粒中添加16g硬脂酸镁(润滑剂)并混合。该混合物用直径为6.5mm的冲进行压片，使每片重98mg，制造每片中西洛他唑含量为40mg的药片。将得到的药片放置于胶囊中使每粒胶囊中容纳5个药片，得到每个复合型胶囊中西洛他唑含量为200mg的复合型胶囊。
制剂例P-2
将聚乙烯醇(3.3g)、甘露醇(10g)、十二烷基硫酸钠(2g)和精胺(Sigma-Aldrich公司产品)溶解在106g水中，向得到的溶液中添加通过喷射磨粉碎的平均粒径约3μm的西洛他唑散装粉末使其分散并溶解，得到的溶液进行喷雾干燥，得到西洛他唑粉末制剂。
制剂例P-3(片剂)
将瑞巴匹特(20g)、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、5g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)和100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)混合，再向其中添加0.5g硬脂酸镁(TAIHEI化学有限公司产品)，由此得到的混合物用直径为8.0mm的孔进行压片，制造每片重235.5mg的药片。
制剂例P-4(片剂)
将瑞巴匹特(20g)、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)和100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)混合，再向其中添加0.5g硬脂酸镁(TAIHEI化学有限公司产品)，由此得到的混合物用直径为8.0mm的孔进行压片，制造每片重240.5mg的药片。
制剂例P-5(颗粒剂)
将瑞巴匹特(20g)、牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)(10g)、精胺(Sigma-Aldrich公司产品)(10g)、玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司产品)(100g)和结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)(100g)加料于捏合机中并混合，再向其中添加200g水，得到捏合产物，该捏合产物用装备有开口为0.8mm的圆顶状冲模的挤压造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为Dome Gran DG-L1)挤压造粒。挤出物用球形造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为Marumerizer QJ-400)制成球形，由此得到的过筛小球干燥，制成颗粒剂。
制剂例P-6(颗粒剂)
在制剂例P-5得到的颗粒上喷涂含6％羟丙基甲基纤维素、2％聚乙二醇、1％滑石和1％二氧化钛的涂布液，制成包衣颗粒剂。
制剂例P-7(溶液制剂)
将20g瑞巴匹特、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)、100g羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司产品)、100g水和0.5ml 2N的氢氧化钠溶液的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。
制剂例P-8(溶液制剂)
将20g瑞巴匹特、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)、10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)、100g羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司产品)、100g水和0.5ml 2N的氢氧化钠溶液的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。
制剂例P-9(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH产品)、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，将由此得到的溶液放置于模子中，制成栓剂。
制剂例P-10(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH产品)、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例P-11(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例P-12(栓剂)
将20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水、10g牛磺胆酸钠(TOKYO KASEI KOGYO有限公司产品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例P-13(片剂)
将精胺(Sigma-Aldrich公司产品)(5g)、100g玉米淀粉(NIHONSHOKUHIN KAKO有限公司产品)、100g结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)混合，再加入0.5g硬脂酸镁(TAIHEI化学有限公司产品)。得到的混合物用直径为8.0mm的冲进行压片，制造每片重225.5mg的药片。
制剂例P-14(颗粒剂)
将精胺(Sigma-Aldrich公司产品)(10g)、玉米淀粉(NIHONSHOKUHIN KAKO有限公司产品)(100g)和结晶纤维素(Asahi Kasei公司产品)(100g)加料于捏合机(OKADA SEIKO有限公司产品，商品名NSK-150)中并混合，然后向其中加入200g水，得到捏合产物，该捏合产物用装备有开口为0.8mm的圆顶状冲模的挤压造粒机(FujiPaudal有限公司产品，商品名为Dome Gran DG-L1)挤压造粒。挤出物用球形造粒机(Fuji Paudal有限公司产品，商品名为MarumerizerQJ-400)制成球形，由此得到的小球干燥，制成颗粒剂。
制剂例P-15(溶液制剂)
将10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)、100g羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu化学有限公司产品)、100g水和0.5ml 2N的氢氧化钠溶液的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。
制剂例P-16(栓剂)
将150g Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH产品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例P-17(栓剂)
将150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
制剂例P-18(栓剂)
将150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司产品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司产品)、100g水和10g精胺(Sigma-Aldrich公司产品)的混合物在37℃加热并混合直至均匀，得到溶液。将由此得到的溶液放置于模子中制成栓剂。
试验例P-1
使用酚红(PR)作为检测吸收用模型化合物，制备以下7种溶液：
溶液PA(对照6)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR直到PR浓度为100μm，得到溶液PA。
溶液PB(对照7)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR和精胺(多胺)，使得PR浓度为100μm，精胺浓度为10mM，得到溶液PB。
溶液PC(比较例5)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)，使得PR浓度为100μm，牛磺脱氧胆酸钠浓度为5mM，得到溶液PC。
溶液PD(比较例6)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)，使得PR浓度为100μm，牛磺脱氧胆酸钠浓度为0.5mM，得到溶液PD。
溶液PE(实施例4)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)和精胺(多胺)，使得PR浓度为100μm，牛磺脱氧胆酸浓度为0.5mM，精胺浓度为10mM，得到溶液PE。
溶液PF(对照8)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR和月桂酸钠(增溶剂)，使得PR浓度为100μm，月桂酸钠浓度为2mM，得到溶液PF。
溶液PG(实施例5)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加PR、月桂酸钠(增溶剂)和精胺(多胺)，使得PR浓度为100μm，月桂酸钠浓度为2mM，精胺浓度为10mM，得到溶液PG。
(1)使用牛黄脱氧胆酸钠作为增溶剂进行的试验
SD雄性大鼠(体重约250g)用作试验动物。在每个大鼠大肠的上部制作一个5cm的袢，然后在袢中给用前面制备的溶液(溶液PA、PB、PC、PD或PE)2.5ml。给药1.5小时后收集袢中残留的溶液。测定各收集溶液中PR残余量，得到每个大鼠大肠中吸收的PR的吸收率(％)。
测定各收集溶液中从每个大鼠大肠的释放(溶出)的蛋白质量(mg)。蛋白质的释放量作为大肠损害的标示值。
表3显示实验结果。
表3
    溶液   PR吸收率(％) 蛋白质释放量(mg)
    PA(对照6)     9.2±0.9     0.36±0.07
    PB(对照7)     10.3±1.8     0.28±0.09
  PC(比较例5)     38.4±1.4     2.22±0.26
  PD(比较例6)     5.4±1.4     0.22±0.04
  PE(实施例4)     22.4±1.2     0.48±0.04
表3中的各个数字是指4～11只大鼠的平均值±S.E.。
从表3可以看出：
含精胺(多胺)的溶液PB(对照7)和不含精胺(多胺)的溶液PA(对照6)的PR吸收率没有显著差异，蛋白质释放量几乎相同。因此，显然精胺本身不影响药理活性物质的吸收也不影响大鼠大肠粘膜。
含低浓度牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)的溶液PD(比较例6)与不含牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)的溶液PA(对照6)和含精胺(多胺)的溶液PB(对照7)相比，具有更低的PR吸收率；然而，三者之间蛋白质的释放量没有显著差异。推测溶液PD减小PR吸收率的原因是PR被由牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)形成的胶束吸收，因此PR没有在肠道吸收。
含高浓度牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)的溶液PC(比较例5)与含低浓度牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)的溶液PD(比较例6)相比，改善了PR的吸收率；然而，其显著增加蛋白质的释放量，大鼠大肠受到损害。
含低浓度牛磺脱氧胆酸钠(增溶剂)和精胺(多胺)的溶液PE(实施例4)显著改善PR的吸收率，对蛋白质的释放量几乎没有不利影响，因此它不损害大鼠的大肠。
(2)用月桂酸钠作为增溶剂进行的试验
SD雄性大鼠(体重约250g)用作试验动物。在每个大鼠大肠的上部制作一个5cm的袢，然后在袢中给用前面制备的溶液(溶液PA、PF或PG)2.5ml。给药1.5小时后收集袢中残留的溶液。
测定各收集溶液中PR残余量，得到每个大鼠大肠中吸收的PR的吸收率(％)。
测定各收集溶液中从每个大鼠大肠的释放(溶出)的蛋白质量(mg)。蛋白质的释放量作为大肠损害的标示值。
表4显示实验结果。
表4
    溶液   PR吸收率(％) 蛋白质释放量(mg)
    PA(对照6)     9.2±0.9     0.36±0.07
    PF(对照8)     17.6±2.0     1.42±0.20
  PG(实施例5)     25.3±1.1     0.69±0.06
表4中各个数字是指4～11只大鼠的平均值±S.E.。
从表4可以看出：
含月桂酸钠(增溶剂)的溶液PF(对照8)与不含月桂酸钠(增溶剂)的溶液PA(对照6)相比，改善了PR的吸收率；然而，它显著增加蛋白质的释放量，大鼠大肠受到损害。
含精胺(多胺)和月桂酸钠(增溶剂)的溶液PG(实施例5)与只含月桂酸钠(增溶剂)的溶液PF(对照8)相比，改善了PR的吸收率，对蛋白质的释放量几乎没有不利影响，因此，它不损害大鼠大肠。
从表3和表4显示的结果可清楚的看出，当通过向药物组合物中添加增溶剂和多胺而使用低浓度增溶剂时，与使用高浓度的损害肠粘膜的增溶剂的情况相比，可达到几乎相同或更好的吸收增强作用，因此增加安全性。
试验例P-2
使用瑞巴匹特(商品名：Mucosta，Otsuka药物有限公司产品)作为检测吸收用模型化合物，制备下面四种溶液。
溶液PH(对照9)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加瑞巴匹特和羟丙基甲基纤维素(商品名：TC-5E，Shin-Etsu化学有限公司产品)，使瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素浓度为1wt％，然后向其中滴加2N-NaOH使该混合物变成溶液状态，得到溶液PH。
溶液PI(对照10)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加瑞巴匹特、羟丙基甲基纤维素和牛磺胆酸钠(增溶剂)，使瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素浓度为1wt％，牛磺胆酸钠浓度为5mM，然后向其中滴加2N-NaOH使该混合物变成溶液状态，得到溶液PI。
溶液PJ(对照6)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加瑞巴匹特、羟丙基甲基纤维素、牛磺胆酸钠(增溶剂)和精胺(多胺)，使瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素浓度为1wt％，牛磺胆酸钠浓度为5mM，精胺浓度为10mM，然后向其中滴加2N-NaOH使该混合物变成溶液状态，得到溶液PJ。
溶液PK(对照7)
向tris-盐酸缓冲液(pH7.4)中添加瑞巴匹特、羟丙基甲基纤维素和精胺(多胺)，使瑞巴匹特浓度为2.0mg/ml，羟丙基甲基纤维素浓度为1wt％，精胺浓度为10mM，然后向其中滴加2N-NaOH使该混合物变成溶液状态，得到溶液PK。
SD雄性大鼠(体重约250g)用作试验动物。在每个大鼠大肠的上部制作一个5cm的袢，然后在袢中给用前面制备的溶液(溶液PH、PI、PJ或PK)2.5ml。给药5、15、30、45、60和90分钟后收集大鼠颈静脉血。给药90分钟后收集袢中残余的溶液。
测定给药开始90分钟内瑞巴匹特的总吸收量(ng.hr/ml)，在表5中以AUC1.5hr表示。测定给药5-90分钟后血液中瑞巴匹特的最大浓度(ng/ml)，在表5中以Cmax表示。测定大鼠大肠的磷脂释放(溶出)量，如表5所示。
表5
    溶液     AUC1.5hr(ng.hr/ml)     Cmax(ng/ml)   磷脂释放量(μg)
  PH(对照9)     1169±162     1155±204     97.6±2.2
  PI(对照10)     848±151     742±166     93.6±0.5
  PJ(实施例6)     7249±1160     6581±864     111.7±2.7
  PK(实施例7)     3017±303     3403±527     106.8±2.2
表5中各个数字表示4只大鼠的平均值±S.E.。
从表5可以看出：
含低浓度牛磺胆酸钠(增溶剂)的溶液PI(对照10)与不含牛磺胆酸钠(增溶剂)的溶液PH(对照9)相比，降低了瑞巴匹特的吸收率；然而，它们在磷脂的释放量上几乎没有差异。据推测瑞巴匹特吸收率减小的原因是瑞巴匹特被由牛磺胆酸钠(增溶剂)形成的胶束所吸收，因此瑞巴匹特没有在肠道吸收。
含低浓度牛磺胆酸钠(增溶剂)和精胺(多胺)的溶液PJ(实施例6)显著改善瑞巴匹特的吸收率，对磷脂的释放量几乎没有不利影响，因此，它不损害大鼠的大肠。
含精胺(多胺)的溶液PK(实施例7)增加了瑞巴匹特的吸收。在上述试验例P-1中，当精胺(多胺)与PR同时使用时，未观察到PR吸收增强作用，因此，显然精胺(多胺)特异地影响难溶性药理活性物质并具有吸收增强作用。
当在实施例7的溶液PK中使用西洛他唑而不是瑞巴匹特时，得到与上述结果相似的结果。
进一步地，当在实施例7的溶液PK中使用精胺以外的多胺时，得到与上述结果相似的结果。

Claims (37)

1.一种药物组合物，该药物组合物包含(1)药理活性物质，(2)药物吸收促进剂和(3)牛磺酸化合物或多胺。
2.一种药物组合物，该药物组合物包含药理活性物质、药物吸收促进剂和牛磺酸化合物。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中药理活性物质是选自茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀钠、乐松、必洛斯、倍欣、达克普隆、泛司博林、Certa、马尼地平二盐酸盐、络活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸盐、万艾可、可乐必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈乐、尼卡地平、施维舒、维生素K2、爱忆欣、辛伐他汀、氯沙坦钾、依拉普利马来酸盐、头孢卡品、氟氧头孢钠、头孢克洛、甲哌噻庚酮、疗霉舒、重组人红细胞生成素、头孢狄尼、色甘酸钠和尼伐地尔的至少一种。
4.权利要求2所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自胆汁酸碱金属盐和C6-20脂肪酸碱金属盐的至少一种。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自选自牛磺胆酸碱金属盐和月桂酸碱金属盐的至少一种。
6.权利要求2所述的药物组合物，其中牛磺酸化合物是牛磺酸。
7.一种与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂，该肠粘膜保护剂含有牛磺酸化合物。
8.权利要求7所述的肠粘膜保护剂，其中牛磺酸化合物是牛磺酸。
9.一种用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加牛磺酸化合物。
10.一种用于抑制或预防由药物吸收促进剂所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括将含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有牛磺酸化合物的肠粘膜保护剂一同给用。
11.一种用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用牛磺酸化合物。
12.牛磺酸化合物在制造与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂中的应用。
13.一种药物组合物，该药物组合物含有药理活性物质、药物吸收促进剂和多胺。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是增溶剂。
15.权利要求13所述的药物组合物，其中药理活性物质是选自茶碱、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛尔、丙卡特罗、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、双氯芬酸、环孢菌素、硝苯吡啶、酚红、Tolvaptan、干扰素-α、干扰素-β、维司力农、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、头孢唑啉、丁丙诺啡、普罗布考、γ-谷维素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮单甲磺酸盐、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶盐酸盐一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-苯并氮杂盐酸盐、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀钠、乐松、必洛斯、倍欣、达克普隆、泛司博林、Certa、马尼地平二盐酸盐、络活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸盐、万艾可、可乐必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈乐、尼卡地平、施维舒、维生素K2、爱忆欣、辛伐他汀、氯沙坦钾、依拉普利马来酸盐、头孢卡品、氟氧头孢钠、头孢克洛、甲哌噻庚酮、疗霉舒、重组人红细胞生成素、头孢狄尼、色甘酸钠和尼伐地尔的至少一种。
16.权利要求13所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是胆汁酸碱金属盐。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中药物吸收促进剂是选自牛磺胆酸碱金属盐和牛磺脱氧胆酸碱金属盐的至少一种。
18.权利要求13所述的药物组合物，其中多胺是精胺。
19.一种与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收增强剂，该药物吸收增强剂含有多胺。
20.权利要求19所述的药物吸收增强剂，其中药物吸收促进剂是增溶剂。
21.权利要求19或20所述的药物吸收增强剂，其中多胺是精胺。
22.一种与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的肠粘膜保护剂，该肠粘膜保护剂含有多胺。
23.权利要求22所述的肠粘膜保护剂，其中药物吸收促进剂是增溶剂。
24.权利要求22或23所述的肠粘膜保护剂，其中多胺是精胺。
25.一种用于改善药理活性物质吸收的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺。
26.一种用于抑制或预防肠粘膜损害的方法，该方法包括向含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺。
27.一种用于改善药理活性物质吸收的方法，该方法包括将含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有多胺的药物吸收增强剂并用。
28.一种用于抑制或预防肠粘膜损害的方法，该方法包括将含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物与含有多胺的药物吸收增强剂并用。
29.一种用于抑制或预防由给用含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物所引起的肠粘膜损害的方法，该方法包括对需要抑制或预防这样的肠粘膜损害的患者给用多胺以减小药物吸收促进剂的剂量。
30.多胺在制造与含有药理活性物质和药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收增强剂中的应用。
31.一种含有难溶性药理活性物质和多胺、但不含药物吸收促进剂的药物组合物。
32.权利要求31所述的药物组合物，其中难溶性药理活性物质是选自西洛他唑、瑞巴匹特、环孢菌素和硝苯吡啶的至少一种。
33.权利要求31所述的药物组合物，其中多胺是精胺。
34.一种与含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收改善剂，该药物吸收改善剂含有多胺。
35.一种通过向含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物中添加多胺而改善药理活性物质吸收的方法。
36.一种通过对需要给用难溶性药理活性物质的患者给用多胺而改善难溶性药理活性物质吸收的方法。
37.多胺在制造与含有难溶性药理活性物质但不含药物吸收促进剂的药物组合物并用的药物吸收改善剂中的应用。
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