KR20090019915A - 의약 조성물 - Google Patents

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KR20090019915A
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도시키로 기무라
가즈타카 히가키
마사테루 미야케
다카노리 미나미
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 (1) 약리 활성 물질, (2) 약물 흡수 촉진제 및 (3) 타우린 화합물 또는 폴리아민을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 타우린 화합물은 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 작용을 가진다. 따라서, 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 타우린 화합물을 배합하여, 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다. 폴리아민은 약리 활성 물질의 흡수성을 개선하는 작용을 갖고 있다. 따라서, 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여, 약물 흡수 촉진제의 사용을 줄이고, 그것으로 인해 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다.
타우린 화합물, 폴리아민, 약물 흡수, 의약 조성물

Description

의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITIONS}
본 발명은 의약 조성물에 관한 것이다.
약리 활성 물질의 흡수 촉진을 향상시키기 위한 목적으로 약리 활성 물질을 함유하는 의약에 약물 흡수 촉진제를 배합하는 것이 일반적으로 수행되고 있다(예를 들면, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., S.Muranishi, 7, p1-33(1990) 등 참조).
그러나 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약은 소장, 대장, 직장 등의 장 점막에 손상을 주는 부작용을 가지고 있다(예를 들면, Pharm. Res., E.S.Swenson, W.B.Milisen, W.Curatolo, 11(8) p1132-1142(1994) 등 참조). 상기 부작용은 약물 흡수 촉진제에 의한 것이다.
상기 부작용의 발현을 억제하기 위해서, 약물 흡수 촉진제의 배합량을 적게 할 필요가 있다. 그러나, 약물 흡수 촉진제의 배합량을 적게 하면, 약리 활성 물질의 흡수 촉진 효과가 저하되는 문제가 발생한다.
이러한 문제점을 개선하기 위해, 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 아르기닌 등의 아미노산을 배합하는 시도가 이루어지고 있다.(Biol. Pharm. Bull., Y. Kinouchi, N. Yata, 19(3), p375-378(1996) 참조).
그러나, 아미노산을 배합함으로써 장 점막의 손상을 어느 정도 억제할 수 있으나, 그 효과는 불충분하다. 따라서, 장 점막의 손상을 보다 억제할 수 있는 의약 조성물의 개발이 요구된다.
한편, 폴리아민이 유아의 소화관을 성장 촉진시키는 작용을 하는 것(일본국 특개평10-262607호 공보) 및 폴리아민이 위산 분비를 저지하고 위 점막을 보호하는 작용을 하는 것(일본국 특개소58-131914호 공보)은 공지된 것이다. 그러나, 상기 공보에는 폴리아민이 분자량 약 1000 이하인 저분자 약리 활성 물질의 흡수를 증가시킨다는 취지의 기재나 시사도 없다. 또한, 장의 약리 활성 물질의 흡수를 증가시키기 위해 폴리아민이 사용된 예는 오늘날까지 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은, 장 점막에 거의 손상을 주지 않는 의약 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 타우린 화합물 또는 폴리아민을 배합함으로써, 본 발명의 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견했다. 다시 말해서, 본 발명자는 타우린 화합물이 약물 흡수 촉진제의 부작용에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있는 작용을 한다는 것을 발견했다. 또한, 본 발명자는 폴리아민이 약물 흡수 촉진제에 의한 약물 흡수 촉진 효과를 증강시키는 효과를 가지고 있기 때문에, 약물 흡수 촉진제와 폴리아민을 병용하면, 약물 흡수 촉진제의 사용량을 줄일 수 있고, 그 결과로서 약물 흡수 촉진제의 부작용에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있음을 발견했다. 본 발명은, 이러한 사실에 근거하여 완성된 것이다.
1. 본 발명은 (1) 약리 활성 물질, (2) 약물 흡수 촉진제 및 (3) 타우린 화합물 또는 폴리아민을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
2. 본 발명은 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 타우린 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
3. 본 발명은 약리 활성 물질이 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드, 톨바프탄(Tolvaptan), 인터페론α, 인터페론β, 베스나리논, 나디프록사신, 토보리논(Toborinone), 프라니디핀, 세파졸린, 부프레놀핀, 프로부콜, γ-오리자놀, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노메탄술포네이트, 4-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, (±)-5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산, 메바로친, 록소닌, 브로프레스(Blopress), 베이슨(Basen), 타케프론(Takepron), 판스포린(Pansporin), 셀타(Certa), 칼슬롯 노바스크(Calslot Norvasc), 리피톨(Lipitor), 칼데날린(Cardenalin), 비아그라(Viagra), 크라비트(Cravit), 파나르딘(Panaldine), 가스터(Gaster), 하루날(Harnal), 페르디핀(Perdipine), 셀벡스(Selbex), 글라케이(Glakay), 아리셉트(Aricept), 리포바스(Lipovas), 뉴로탄(Nu-Lotan), 레니베이스(Renivace), 플로목스(Flomox), 플루마린(Flumarin), 케프랄(Kefral), 자디텐(Zaditen), 라미실(Lamisil), 에포진(Epogin), 세프존(Cefzon), 인탈(Intal) 및 니바딜(Nivadil)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 2에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
4. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 담즙산의 알칼리 금속염 및 C6 -20 지방산의 알칼리 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 2에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
5. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 담즙산의 알칼리 금속염 및 C6 -13 지방산의 알칼리 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 2에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
6. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 타우로콜산의 알칼리 금속염 및 라우린산의 알칼리 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 4에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
7. 본 발명은 타우린 화합물이 타우린인 상기 2에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
8. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 장 점막 보호제로서, 타우린 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 장 점막 보호제를 제공한다.
9. 본 발명은 타우린 화합물이 타우린인 상기 8에 기재된 장 점막 보호제를 제공한다.
10. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 타우린 화합물을 배합하여, 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
11. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 타우린 화합물을 함유하는 장 점막 보호제를 병용하여, 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
12. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것에 의해 발생되는 장 점막의 손상을 억제 또는 예방하는 방법으로서, 장 점막의 손상의 억제 또는 예방이 필요한 환자에게 타우린 화합물을 투여하는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
13. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 장 점막 보호제를 제조하기 위한 타우린 화합물의 용도를 제공한다.
14. 본 발명은 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 폴리아민을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
15. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 용해 보조제인 상기 14에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
16. 본 발명은 약리 활성 물질이 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드, 톨바프탄, 인터페론α, 인터페론β, 베스나리논, 나디프록사신, 토보리논, 프라니디핀, 세파졸린, 부프레놀핀, 프로부콜, γ-오리자놀, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노메탄술포네이트, 4-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, (±)-5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산, 메바로친, 록소닌, 브로프레스, 베이슨, 타케프론, 판스포린, 셀타, 칼슬롯 노바스크, 리피톨, 칼데날린, 비아그라, 크라비트, 파나르딘, 가스터, 하루날, 페르디핀, 셀벡스, 글라케이, 아리셉트, 리포바스, 뉴로탄, 레니베이스, 플로목스, 플루마린, 케프랄, 자디텐, 라미실, 에포진, 세프존, 인탈 및 니바딜로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 14에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
17. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 담즙산의 알칼리 금속염인 상기 14에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
18. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 타우로콜산의 알칼리 금속염 및 타우로데옥시콜산의 알칼리 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 17에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
19. 본 발명은 폴리아민이 스페르민인 상기 14에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
20. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 약물 흡수 증강제로서, 폴리아민을 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 흡수 증강제를 제공한다.
21. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 용해 보조제인 상기 20에 기재된 약물 흡수 증강제를 제공한다.
22. 본 발명은 폴리아민이 스페르민인 상기 20 또는 21에 기재된 약물 흡수 증강제를 제공한다.
23. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 장 점막 보호제로서, 폴리아민을 함유하는 것을 특징으로 하는 장 점막 보호제를 제공한다.
24. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 용해 보조제인 상기 23에 기재된 장 점막 보호제를 제공한다.
25. 본 발명은 폴리아민이 스페르민인 상기 23 또는 24에 기재된 장 점막 보호제를 제공한다.
26. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여, 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 방법을 제공한다.
27. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여, 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
28. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 폴리아민을 함유하는 약물 흡수 증강제를 병용하여, 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 방법을 제공한다.
29. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 폴리아민을 함유하는 약물 흡수 증강제를 병용하여, 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
30. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성 물을 투여하는 것에 의해 발생되는 장 점막의 손상을 억제 또는 예방하는 방법으로서, 장 점막의 손상의 억제 또는 예방이 필요한 환자에게 폴리아민을 투여하여, 약물 흡수 촉진제의 투여량을 줄이는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
31. 본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 약물 흡수 증강제를 제조하기 위한 폴리아민의 용도를 제공한다.
32. 본 발명은 난용성 약리 활성 물질 및 폴리아민을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물을 제공한다.
33. 본 발명은 약물 흡수 촉진제가 용해 보조제인 상기 32에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
34. 본 발명은 난용성 약리 활성 물질이 실로스타졸, 레바미피드, 시클로스포린 및 니페디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종인 상기 32에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
35. 본 발명은 폴리아민이 스페르민인 상기 32에 기재된 의약 조성물을 제공한다.
36. 본 발명은 난용성 약리 활성 물질을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물과 병용되는 약물 흡수 개선제로서, 폴리아민을 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 흡수 개선제를 제공한다.
37. 본 발명은 난용성 약리 활성 물질을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여, 상기 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 방법을 제공한다.
38. 본 발명은 난용성 약리 활성 물질의 투여가 필요한 환자에게 폴리아민을 투여하여, 난용성 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
39. 본 발명은 난용성 약리 활성 물질을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물과 병용되는 약물 흡수 개선제를 제조하기 위한 폴리아민의 용도를 제공한다.
본 발명의 타우린 화합물을 함유하는 의약 조성물은 약물의 흡수 촉진 효과를 유지하면서, 장 점막에 거의 손상을 주지 않는 우수한 성능을 구비하고 있다.
약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 타우린 화합물을 함유하는 장 점막 보호제를 병용함으로써, 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다.
본 발명의 폴리아민을 함유하는 의약 조성물은 장 점막의 손상을 억제하고,또한 약물의 흡수 촉진 효과를 현저하게 향상시키는 우수한 성능을 구비하고 있다.
약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 폴리아민을 함유하는 약물 흡수 증강제를 병용함으로써, 약물 흡수 촉진제의 효과를 현저하게 높일 수 있다.
약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 폴리아민을 함유하는 약물 흡수 증강제를 병용함으로써, 약물 흡수 촉진제의 사용량을 줄일 수 있고, 그 결과로서 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다.
폴리아민은 약리 활성 물질의 장으로의 흡수를 향상시키는 작용을 갖고 있기 때문에, 약물 흡수 촉진제의 사용량을 줄일 수 있고, 그 결과 장 점막의 손상을 억제할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 (1)약리 활성 물질, (2)약물 흡수 촉진제 및 (3)타우린 화합물 또는 폴리아민을 함유한다. 본 명세서에 있어서, 약물 흡수 촉진제란 약리 활성 물질의 흡수를 촉진하는 화합물이다.
타우린 화합물을 함유하는 의약 조성물
타우린 화합물을 함유하는 의약 조성물에 대해서, 이하에 설명한다.
본 발명의 의약 조성물은 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 타우린 화합물을 함유한다.
약리 활성 물질로서는 장 점막으로 흡수되는 약리 활성 물질이라면 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 약리 활성 물질로서는 예를 들면, 호흡기관용 제제, 소화기관용 제제, 순환기관용 제제, 중추신경계용 제제, 말초신경계용 제제, 항생물질 제제, 화학요법제, 항 종양제, 혈소판 응집 억제제, 항 알레르기제, 비타민제, 진단약 등의 각종 제제에 배합되는 통상의 약리 활성 물질을 들 수 있다.
이러한 약리 활성 물질의 구체적인 예로서는 예를 들면, 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드, 톨바프탄, 인터페론α, 인터페론β, 베스나리논, 나디프록사신, 토보리논, 프라니디핀, 세파졸린, 부프레놀핀, 프로부콜, γ-오리자놀, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노메탄술포네이트, 4-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, (±)-5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산, 메바로친, 록소닌, 브로프레스, 베이슨, 타케프론, 판스포린, 셀타, 칼슬롯 노바스크, 리피톨, 칼데날린, 비아그라, 크라비트, 파나르딘, 가스터, 하루날, 페르디핀, 셀벡스, 글라케이, 아리셉트, 리포바스, 뉴로탄, 레니베이스, 플로목스, 플루마린, 케프랄, 자디텐, 라미실, 에포진, 세프존, 인탈 및 니바딜 등을 들 수 있다.
바람직한 약리 활성 물질은 예를 들면, 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드, 톨바프탄, 인터페론α, 인터페론β, 베스나리논, 나디프록사신, 토보리논, 프라니디핀, 세파졸린, 부프레놀핀, 프로부콜, γ-오리자놀, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노메탄술포네이트, 4-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)-1-(3,5- 디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, (±)－5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산 등이다.
보다 바람직한 약리 활성 물질의 구체적인 예로서는 예를 들면, 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드 등을 들 수 있다.
이러한 약리 활성 물질은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
약물 흡수 촉진제는 상기 약리 활성 물질의 흡수를 촉진하는 화합물로서, 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 약물 흡수 촉진제로서는 예를 들면, 담즙산염, 중쇄지방산염(medium-chain fatty acid salts), 장쇄지방산염(long-chain fatty acid salts), 계면활성제, 시클로덱스트린, 알킬사카라이드, 킬레이트화제, 알킬칼바메이트, 소르비탄 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
담즙산염으로서는 예를 들면, 콜산, 글리코 콜산, 타우로콜산, 데옥시콜산,케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid), 타우로데옥시콜산 등의 담즙산의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 구체적으로는 콜산 나트륨, 글리코콜산 나트륨 , 타우로콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 케노데옥시콜산 나트륨, 타우로데옥시콜산 나트륨 등이 포함된다.
중쇄지방산염으로서는 예를 들면, 탄소수 6∼13의 지방산염(특히 알칼리 금 속염)을 들 수 있고, 구체적으로는 카프로산, 카프릴산, 라우린산, 라우릴 황산 등의 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 등이 포함된다.
장쇄지방산염으로서는 예를 들면, 탄소수 14∼20의 지방산염(특히 알칼리 금속염) 등을 들 수 있고, 구체적으로는 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산 등의 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등)등이 포함된다.
계면활성제로서는 예를 들면, 음이온계 계면활성제, 비이온계 계면활성제 등을 들 수 있다. 비이온계 계면활성제로서는 예를 들면, 모노 스테아린산 글리세리드, 트리카프린산 글리세리드, 트리라우린산 글리세리드, 모노운데실렌산 글리세릴, 펜타스테아린산 테트라글리세릴 등 중쇄지방산 글리세리드 외에, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 라놀린, 폴리옥시에틸렌 라놀린알콜, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸에테르 등을 들 수 있다.
시클로덱스트린으로서는 예를 들면, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시 프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
알킬사카라이드로서는 예를 들면, 카르복시플루오레세인, 라우릴 말토사이드(lauryl maltoside) 등을 들 수 있다.
킬레이트화제로서는 예를 들면, EDTA 등의 폴리아미노카르복시산류, 구연산 등의 옥시카르복시산류, 디메틸글리옥심 등의 옥심류 등을 들 수 있다.
알킬칼바메이트로서는 예를 들면, C1-C4 알킬칼바메이트, 구체적으로는 메틸칼바메이트, 에틸칼바메이트, 부틸칼바메이트 등을 들 수 있다.
소르비탄 지방산 에스테르로서는 예를 들면, 모노 라우린산 소르비탄, 모노 팔미틴산 소르비탄, 세스퀴스테아린산 소르비탄, 세스퀴올레인산 소르비탄 등을 들 수 있다.
바람직한 약물 흡수 촉진제는 예를 들면, 담즙산염, 중쇄지방산염, 장쇄지방산염 등이다.
보다 바람직한 약물 흡수 촉진제는 예를 들면, 담즙산염, 중쇄지방산염 등이다.
이들 약물 흡수 촉진제는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
본 발명에 있어서는 상기 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 조성물에 타우린 화합물을 배합하는 것을 필수로 한다. 타우린 화합물은 장 점막 보호 작용이 있다.
본 발명에 있어서, 타우린 화합물은 타우린 외, 타우린의 Ｎ-아실화물(예를 들면, 타우린의 Ｎ-C2 -24 아실화물 등), N-알킬화물(예를 들면, N-C2 -24 알킬화물 등), 타우린염(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염, 암모늄염, 유기아민염 등) 등을 포함한다.
바람직한 타우린 화합물은 타우린 등이다.
이러한 타우린 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
타우린 화합물의 배합량은 특별히 한정되지 않으나, 장 점막 보호 효과, 경제성 등을 고려하면, 약물 흡수 촉진제 1중량부에 대하여, 통상 0.001∼100중량부, 바람직하게는 0.05∼100 중량부, 보다 바람직하게는 0.05∼50중량부, 특히 바람직하게는 0.1∼10중량부이다.
조성물 중에서의 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제의 함유량은 특별히 제한되지 않으며, 통상의 함유량이면 된다.
약물 흡수 촉진제의 함유량은 특별히 한정되지 않으나, 약물 흡수 개선 효과등을 고려하면, 약리 활성 물질 1중량부에 대하여, 통상 0.01∼1000중량부, 바람직하게는 0.05∼100중량부, 보다 바람직하게는 0.1∼50중량부, 특히 바람직하게는 0.1∼10중량부로 하는 것이 좋다.
본 발명의 의약 조성물은 통상 상기 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 타우린 화합물과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어, 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 타우린 화합물은 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막 손상을 억제 또는 방지하는 작용을 갖기 때문에, 본 발명의 의약 제제를 소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제로 하는 것이 좋다.
타우린 화합물의 투여량은 1일 체중 1kg당, 통상 0.2∼1000mg, 바람직하게는 0.2∼100mg, 보다 바람직하게는 2∼50mg으로 하는 것이 좋다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 타우린 화합물을 배합하여, 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
타우린 화합물을 함유하는 장 점막 보호제
타우린 화합물은 상기와 같이 장 점막 보호 작용을 갖는다. 따라서 본 발명은 타우린 화합물을 함유하는 장 점막 보호제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 타우린 화합물은 타우린 외, 타우린의 Ｎ-아실화물(예를 들면, 타우린의 Ｎ-C2 -24 아실화물 등), N-알킬화물(예를 들면, N-C2 -24 알킬화물 등), 타우린염(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염, 암모 늄염, 유기아민염 등) 등을 포함한다.
본 발명의 장 점막 보호제 중의 타우린 화합물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 넓은 범위내에서 적당히 선택하면 된다.
이들 타우린 화합물은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
타우린 화합물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 넓은 범위내에서 적당히 선택한다. 예를 들면, 타우린 화합물이 제제 중에 통상 0.01∼80중량％, 바람직하게는 0.1∼50중량％, 보다 바람직하게는 1∼20중량％의 비율로 포함되어 있는 것이 좋다.
장 점막 보호제는 타우린 화합물과 함께 상기 약물 흡수 촉진제를 포함해도좋다. 장 점막 보호제 중에 약물 흡수 촉진제의 함유량을 많게 하면, 그에 따라 장 점막 보호제와 병용되는 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물 중에서 약물 흡수 촉진제의 함유량을 적게 하면 된다.
본 발명의 장 점막 보호제는 통상 타우린 화합물 등과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어, 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 장 점막 보호제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 타우린 화합물은 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막 손상을 억제 또는 방지하는 작용을 갖기 때문에, 본 발명의 의약 제제를 소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제로 하는 것이 좋다.
본 발명의 장 점막 보호제의 사용에 있어서는 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용한다.
장 점막 보호제와 상기 의약 조성물을 병용함에 있어서는, 양자를 동시에 투여할 수 있다. 또는, 시간을 두고 장 점막 보호제에 이어서 상기 의약 조성물 순으로, 또는 상기 의약 조성물에 이어서 장 점막 보호제 순으로 투여할 수 있다.
타우린 화합물의 투여량은 1일, 체중 1kg당, 통상 0.2∼1000mg, 바람직하게는 0.2∼100mg, 보다 바람직하게는 2∼50mg으로 하는 것이 좋다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 타우린 화합물을 함유하는 장 점막 보호제를 병용하여,약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것에 의해 발생되는 장 점막의 손상을 억제 또는 예방하는 방법으로서, 장 점막 손상의 억제 또는 예방이 필요한 환자에게 타우린 화합물을 투여하는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 장 점막 보호제를 제조하기 위한 타우린 화합물의 용도를 제공한다.
폴리아민을 함유하는 의약 조성물A
폴리아민을 함유하는 의약 조성물에 대해서, 이하에 설명한다.
본 발명의 의약 조성물은 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 폴리아민을 함유한다. 폴리아민은 약물 흡수 촉진제의 흡수 촉진 효과를 향상시키는 작용을 갖는다.
약리 활성 물질로서는 장 점막으로 흡수되는 약리 활성 물질이라면 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 약리 활성 물질로서는 예를 들면, 호흡기관용 제제, 소화기관용 제제, 순환기관용 제제, 중추신경계용 제제, 말초신경계용 제제, 항생물질 제제, 화학요법제, 항 종양제, 혈소판응집 억제제, 항 알레르기제, 비타민제, 진단약 등의 각종 제제에 배합되는 통상의 약리 활성 물질을 들 수 있다.
이러한 약리 활성 물질의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드, 톨바프탄, 인터페론α, 인터페론β, 베스나리논, 나디프록사신, 토보리논, 프라니디핀, 세파졸린, 부프레놀핀, 프로부콜, γ-오리자놀, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노메탄술포네이트, 4-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, (±)-5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산, 메바로친, 록소닌, 브로프레스, 베이슨, 타케프론, 판스포린, 셀타, 칼슬롯 노바스크, 리피톨, 칼데날린, 비아그라, 크라비트, 파나르딘, 가스터, 하루날, 페르디핀, 셀벡스, 글라케이, 아리셉트, 리포바스, 뉴로탄, 레니베이스, 플로목스, 플루마린, 케프랄, 자디텐, 라미실, 에포진, 세프존, 인탈 및 니바딜 등을 들 수 있다.
바람직한 약리 활성 물질은 예를 들면, 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드, 톨바프탄, 인터페론α, 인터페론β, 베스나리논, 나디프록사신, 토보리논, 프라니디핀, 세파졸린, 부프레놀핀, 프로부콜, γ-오리자놀, 1-[3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-5-메톡시-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 모노메탄술포네이트, 4-(N-메틸-2-페닐에틸아미노)-1-(3,5-디메틸-4-프로피오닐아미노벤조일)피페리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, (±)－5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 하이드로클로라이드, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복시산 등이다.
보다 바람직한 약리 활성 물질의 구체적인 예로서는 예를 들면, 테오필린, 실로스타졸, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 5-플루오로우라실, 디클로페낙, 시클로스포린, 니페디핀, 페놀 레드 등을 들 수 있다.
이들 약리 활성 물질은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
약물 흡수 촉진제 중에서 어떤 종류의 화합물은 상기 약리 활성 물질의 용해를 보조하는 작용을 갖기 때문에, 약리 활성 물질로서 난용성 약리 활성 물질을 사용할 수 있다. 약물 흡수 촉진제로서 약리 활성 물질의 용해를 보조하는 작용을 갖는 화합물을 본 명세서에서는 "용해 보조제" 라 한다.
여기서, 난용성 약리 활성 물질이란 물에 대한 용해도가 10mg/㎖ 이하인 약리 활성 물질을 의미한다. 예를 들면, 제13개정 일본 약국방에서 규정하고 있는 용해성이 "매우 용해되기 어렵다" 및 "거의 용해되지 않는다"에 해당하는 약물이 난용성 약리 활성 물질에 해당한다.
상기 약리 활성 물질 중에서 난용성 약리 활성 물질은 실로스타졸, 레바미피드, 아리피프라졸, 시클로스포린 및 니페디핀이다. 또한, 이들 난용성 약리 활성 물질 중에서 흡수성이 낮은 약리 활성 물질은 레바미피드, 시클로스포린 및 니페디핀이다. 여기서, 흡수성이 낮은 약리 활성 물질이란 흡수율이 40% 미만인 약리 활성 물질을 의미한다. 흡수율 및 그의 측정 방법에 대해서는 예를 들면, Walter E., Janich S., Roessler B. J., Hilfinger J.H., Amidon G.,1996; J.Pharm. Sci. 85, 1070-1076에 기재되어 있다.
약물 흡수 촉진제는 상기 약리 활성 물질의 흡수를 촉진하는 화합물로서 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 구체적으로는, 타우린 화합물 함유 의약 조성물에 관해서 예시한 약물 흡수 촉진제와 동일한 것을 사용할 수 있다. 이들 중에서 약리 활성 물질의 용해를 보조하는 작용을 가지며, 용해 보조제로서 사용할 수 있는 화합물은 예를 들면, 담즙산염, 중쇄지방산염, 장쇄지방산염, 계면활성제, 시클로덱스트린 등이다.
담즙산염으로서는 예를 들면, 콜산, 글리코 콜산, 타우로콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 타우로데옥시콜산 등의 담즙산의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 구체적으로는 콜산 나트륨, 글리코콜산 나트륨 , 타우로콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 케노데옥시콜산 나트륨, 타우로데옥시콜산 나트륨 등이 포함된다.
중쇄지방산염으로서는 예를 들면, 탄소수 6∼13의 지방산염(특히 알칼리 금속염)을 들 수 있고, 구체적으로는 카프로산, 카프릴산, 라우린산, 라우릴 황산 등의 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 등이 포함된다.
장쇄지방산염으로서는 예를 들면, 탄소수 14∼20의 지방산염(특히 알칼리 금속염) 등을 들 수 있고, 구체적으로는 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산 등의 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 등이 포함된다.
계면활성제로서는 예를 들면, 음이온계 계면활성제, 비이온계 계면활성제 등을 들 수 있다. 비이온계 계면활성제로서는 예를 들면, 모노 스테아린산 글리세리드, 트리카프린산 글리세리드, 트리라우린산 글리세리드, 모노운데실렌산 글리세 릴, 펜타스테아린산 테트라글리세릴 등, 중쇄지방산 글리세리드 외, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 라놀린, 폴리옥시에틸렌 라놀린알콜, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸에테르 등을 들 수 있다.
시클로덱스트린으로서는 예를 들면, 디메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시 프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
바람직한 약물 흡수 촉진제는 예를 들면, 담즙산염, 중쇄지방산염, 장쇄지방산염 등이다.
보다 바람직한 약물 흡수 촉진제는 예를 들면, 담즙산염, 중쇄지방산염 등이다.
이들 약물 흡수 촉진제는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
본 발명에 있어서는 상기 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제(용해 보조제)를 함유하는 조성물에 폴리아민을 배합하는 것을 필수로 한다.
폴리아민으로서는 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 폴리아민의 구체적인 예로서는 스페르민(spermine), 스페르미딘, 푸트레신(putrescine), 카다베린(cadaverine), 1,3-디아미노프로판, 칼딘(cardine), 호모스페르미딘, 아미노프로필카다베린, 테르민(thermine), 테르모스페르민(thermospermine), 카나발민(canavalmine), 아미노펠틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민(caldopentamine), 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등을 예시할 수 있다.
바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펜틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등이다.
보다 바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린 등이다.
이들 폴리아민은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
폴리아민의 배합량은 특별히 한정되지 않으나, 흡수 촉진 증강 효과, 경제성등을 고려하면, 약물 흡수 촉진제에 대하여, 통상 0.001∼5000중량％, 바람직하게는 0.005∼1000중량％, 보다 바람직하게는 0.05∼1000중량％, 더욱 바람직하게는 0.1∼500중량％으로 하는 것이 좋다.
본 발명의 의약 조성물 중에서 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제의 배합량은 특별히 제한되지 않으며, 통상의 배합량이면 되나, 폴리아민이 약리 활성 물질의 장으로의 흡수를 향상시키는 효과 또는 약물 흡수 촉진제에 의한 약리 활성 물질의 흡수 효과를 증강시키는 작용을 갖기 때문에, 약물 흡수 촉진제의 배합량을 적게 할 수 있다. 예를 들면, 유효량의 약리 활성 물질을 사용하고, 약물 흡수 촉진제를 약리 활성 물질에 대하여 통상 0.01∼1000중량％, 바람직하게는 0.05∼500중량％, 보다 바람직하게는 0.1∼500중량％,특히 0.1∼100중량％ 배합하는 것이 좋다.
본 발명의 의약 조성물은 통상 상기 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 폴리아민과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어, 제제로 된 다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 좌약 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 통상 경구투여 된다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 약리 활성 물질은 장 점막으로 흡수되는 성질을 갖고 있기 때문에, 본 발명의 의약 제제를 소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제로 하는 것이 좋다.
폴리아민의 투여량은 1일, 체중 1kg당, 통상 0.0001∼100mg, 바람직하게는 0.005∼20mg, 보다 바람직하게는 0.05∼20mg, 더욱 바람직하게는 0.5∼20mg으로 하는 것이 좋다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여 장 점막의 손상을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다.
폴리아민은 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 작용을 갖고 있다. 그 때문에,의약 조성물 중에 있어서의 약물 흡수 촉진제의 함유량을 줄일 수 있다. 따라서,약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것에 의해 발생되는 장 점막의 손상을 억제 또는 예방하는 방법으로서, 장 점막 손상의 억제 또는 예방이 필요한 환자에게 폴리아민을 투여하고, 약물 흡수 촉진제의 투여량을 줄이는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
폴리아민을 함유하는 약물 흡수 증강제
상기 폴리아민은 상기와 같이 약물 흡수 촉진제가 가지고 있는 약리 활성 물질의 흡수를 증강시키는 효과를 갖는다. 따라서 본 발명은 폴리아민을 함유하는 약물 흡수 증강제를 제공한다.
폴리아민으로서는 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 폴리아민의 구체적인 예로서는 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 1,3-디아미노프로판, 칼딘, 호모스페르미딘, 아미노프로필카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펠틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등을 예시할 수 있다.
바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펜틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등이다.
보다 바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린 등이다.
이들 폴리아민은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
폴리아민의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 넓은 범위내에서 적당히 선택된다. 예를 들면, 폴리아민이 제제중에 통상 0.01∼80중량％, 바람직하게는 0.1∼50중량％, 보다 바람직하게는 1∼20중량％의 비율로 포함되어 있는 것이 좋다.
본 발명의 약물 흡수 증강제는 통상 폴리아민과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 약물 흡수 증강제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 좌약 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 통상 경구투여 된다. 폴리아민은 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막 손상을 억제 또는 방지하는 작용을 갖고 있기 때문에, 본 발명의 약물 흡수 증강제는소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제가 좋다.
본 발명의 약물 흡수 증강제의 사용에 있어서는 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용한다.
약물 흡수 증강제와 상기 의약 조성물을 병용함에 있어서는, 양자를 동시에 투여할 수 있다. 또는, 시간을 두고 약물 흡수 증강제에 이어서 의약 조성물의 순으로, 또는 의약 조성물에 이어서 약물 흡수 증강제의 순으로 투여할 수 있다.
폴리아민의 투여량은 1일, 체중 1kg당, 통상 0.0001∼100mg, 바람직하게는 0.005∼20mg, 보다 바람직하게는 0.05∼20mg, 더욱 바람직하게는 0.5∼20mg으로 하는 것이 좋다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용되는 약물 흡수 증강제를 제조하기 위한 폴리아민의 용도를 제공한다.
폴리아민을 함유하는 장 점막 보호제
상기 폴리아민은 상기와 같이 약물 흡수 촉진제가 가지고 있는 약리 활성 물질의 흡수를 증강시키는 효과를 갖기 때문에, 약물 흡수 촉진제의 사용량을 줄일 수 있고, 그 결과, 약물 흡수 촉진제의 부작용에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명은 폴리아민을 함유하는 장 점막 보호제를 제공한다.
폴리아민으로서는 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 폴리아민의 구체적인 예로서는 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 1,3-디아미노프로판, 칼딘, 호모스페르미딘, 아미노프로필카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펠틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등을 예시할 수 있다.
바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펜틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등이다.
보다 바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린 등이다.
이들 폴리아민은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
폴리아민의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 넓은 범위내에서 적당히 선택된다. 예를 들면, 폴리아민이 제제 중에 통상 0.01∼80중량％, 바람직하게는 0.1∼50중량％, 보다 바람직하게는 1∼20중량％의 비율로 포함되어 있는 것이 좋다.
본 발명의 장 점막 보호제는 통상 폴리아민과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로 오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 장 점막 보호제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 좌약 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 통상 경구투여 된다. 폴리아민은 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막 손상을 억제 또는 방지하는 작용을 갖기 때문에, 본 발명의 장 점막 보호제는 소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제가 좋다.
본 발명의 장 점막 보호제의 사용에 있어서는 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물과 병용한다.
장 점막 보호제와 상기 의약 조성물을 병용함에 있어서는, 양자를 동시에 투여할 수 있다. 또는, 시간을 두고 장 점막 보호제에 이어서 상기 의약 조성물의 순으로, 또는 상기 의약 조성물에 이어서 장 점막 보호제의 순으로 투여할 수 있다.
폴리아민의 투여량은 1일, 체중 1kg당, 통상 0.0001∼100mg, 바람직하게는 0.005∼20mg, 보다 바람직하게는 0.05∼20mg, 더욱 바람직하게는 0.5∼20mg으로 하는 것이 좋다.
폴리아민은 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 작용을 갖고 있기 때문에, 의약 조성물 중에서의 약물 흡수 촉진제의 함유량을 줄일 수 있다. 따라서, 약물 흡수 촉진제에 의한 장 점막의 손상을 억제 또는 방지할 수 있다.
본 발명은 약리 활성 물질 및 약물 흡수 촉진제를 함유하는 의약 조성물을 투여하는 것에 의해 발생되는 장 점막의 손상을 억제 또는 예방하는 방법으로서, 장 점막 손상의 억제 또는 예방이 필요한 환자에게 폴리아민을 투여하고, 약물 흡수 촉진제의 투여량을 줄이는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
폴리아민을 함유하는 의약 조성물B
폴리아민을 함유하는 의약 조성물에 대해서, 이하에 설명한다.
상기 폴리아민은 약리 활성 물질의 흡수를 증가시키는 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명은 난용성 약리 활성 물질 및 폴리아민을 함유하고, 약물 흡수 촉진제(용해 보조제)을 함유하지 않는 의약 조성물을 제공한다.
난용성 약리 활성 물질이란, 물에 대한 용해도가 10mg/㎖ 이하의 약리 활성 물질을 의미한다. 예를 들면, 제13개정 일본 약국방에서 규정하는 용해성이 "매우 용해되기 어렵다" 및 "거의 용해되지 않는다"에 해당하는 약물이 난용성 약리 활성 물질에 해당한다.
난용성 약리 활성 물질로서는 장 점막으로 흡수되는 약리 활성 물질이라면 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 약리 활성 물질로서는 예를 들면, 호흡기관용 제제, 소화기관용 제제, 순환기관용 제제, 중추신경계용 제제, 말초신경계용 제제, 항생 물질 제제, 화학요법제, 항 종양제, 혈소판응집 억제제, 항 알레르기제, 비타민제, 진단약 등의 각종 제제에 배합되는 통상의 약리 활성 물질을 들 수 있다.
이러한 난용성 약리 활성 물질의 구체적인 예로서는 예를 들면, 실로스타졸, 레바미피드, 아리피프라졸, 시클로스포린, 니페디핀 등을 들 수 있다. 이들 난용성 약리 활성 물질 중에서, 흡수성이 부족한 약리 활성 물질은 레바미피드, 시클로스포린 및 니페디핀이다. 여기서, 흡수성이 부족한 약리 활성 물질이란 흡수율이 40% 미만인 약리 활성 물질을 의미한다. 흡수율 및 그 측정 방법에 대해서는 예를 들면, Walter E., Janich S., Roessler B. J., Hilfinger J.H., Amidon G.,1996; J.Pharm. Sci. 85, 1070-1076에 기재되어 있다.
이들 난용성 약리 활성 물질은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
폴리아민으로서는 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 폴리아민의 구체적인 예로서는 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 1,3-디아미노프로판, 칼딘, 호모스페르미딘, 아미노프로필카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펠틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등을 예시할 수 있다.
바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펜틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등이다.
보다 바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린 등이다.
이들 폴리아민은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
폴리아민의 배합량은 특별히 한정되지 않으나, 흡수 촉진 증강 효과, 경제성등을 고려하면, 약리 활성 물질에 대하여, 통상 0.01∼10000중량％, 바람직하게는 0.05∼1000중량％, 보다 바람직하게는 0.1∼500중량％, 더욱 바람직하게는 1∼100중량％로 하는 것이 좋다.
본 발명의 의약 조성물 중에서 약리 활성 물질의 배합량은 특별한 제한이 없으며, 통상의 배합량이면 되고, 예를 들면 통상 0.01∼80중량％, 바람직하게는 0.1∼50중량％, 보다 바람직하게는 1∼20중량％로 하는 것이 좋다.
본 발명의 의약 조성물은 통상 상기 약리 활성 물질 및 폴리아민과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로 오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 좌약 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 통상 경구투여 된다. 본 발명의 의약 조성물에 포함된 약리 활성 물질은 장 점막으로 흡수되는 성질을 갖고 있기 때문에, 본 발명의 의약 제제를 소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제로 하는 것이 좋다.
폴리아민의 투여량은 1일, 체중 1kg당, 통상 0.0001∼100mg, 바람직하게는 0.005∼20mg, 보다 바람직하게는 0.05∼20mg, 더욱 바람직하게는 0.5∼20mg으로 하는 것이 좋다.
폴리아민을 함유하는 약물 흡수 개선제
상기 폴리아민은 상기와 같이 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명은 폴리아민을 함유하는 약물 흡수 개선제를 제공한다.
폴리아민으로서는 특별히 한정되지 않으며, 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 폴리아민의 구체적인 예로서는 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 1,3-디아미노프로판, 칼딘, 호모스페르미딘, 아미노프로필카다베린, 테르민, 테르 모스페르민, 카나발민, 아미노펠틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등을 예시할 수 있다.
바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린, 테르민, 테르모스페르민, 카나발민, 아미노펜틸노르스페르민, N,N'-비스(아미노프로필)카다베린, 칼도펜타민, 호모칼도펜타민, 칼도헥사민 등이다.
보다 바람직한 폴리아민은 스페르민, 스페르미딘, 푸트레신, 카다베린 등이다.
이들 폴리아민은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다.
폴리아민의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 넓은 범위내에서 적당히 선택된다. 예를 들면, 폴리아민이 제제 중에서 통상 0.01∼80중량％, 바람직하게는 0.1∼50중량％, 보다 바람직하게는 1∼20중량％의 비율로 포함되어 있는 것이 좋다.
본 발명의 약물 흡수 개선제는 통상 폴리아민과 함께 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 각종 담체와 배합되어 제제로 된다.
부형제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 젖당, 수크로오스, 포도당 등의 각종의 당류, 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분 등의 각종 전분류, 결정 셀룰로오스 등의 각종 셀룰로오스류, 무수 인산수소 칼슘, 탄산 칼슘 등의 각종 무기염류 등을 들 수 있다.
결합제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 결정 셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무, 아르긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는 공지된 것을 널리 사용할 수 있으며, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타치, 전분, 아르긴산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 약물 흡수 개선제의 제제 형태는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 용액제, 좌약 등의 각종 제제 형태를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 통상 경구투여 된다. 약리 활성 물질의 흡수가 장에서 이루어지기 때문에 폴리아민을 포함하는 약제는 소장, 대장, 직장 등의 장 붕괴성 제제가 좋다.
본 발명의 약물 흡수 개선제의 사용에 있어서는, 난용성 약리 활성 물질을 함유하는 의약 조성물과 병용한다.
난용성 약리 활성 물질은 상술한 난용성 약리 활성 물질과 동일하다.
약물 흡수 개선제와 상기 의약 조성물을 병용함에 있어서는, 양자를 동시에 투여할 수 있다. 또는, 시간을 두고 약물 흡수 개선제에 이어서 상기 의약 조성물의 순으로, 또는 상기 의약 조성물에 이어서 약물 흡수 개선제의 순으로 투여할 수 있다.
폴리아민의 투여량은 1일, 체중 1kg당, 통상 0.0001∼100mg, 바람직하게는 0.005∼20mg, 보다 바람직하게는 0.05∼20mg, 더욱 바람직하게는 0.5∼20mg으로 하는 것이 좋다.
본 발명은 난용성 약리 활성 물질을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물에 폴리아민을 배합하여, 상기 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 난용성 약리 활성 물질의 투여가 필요한 환자에게 폴리아민을 투여하여, 난용성 약리 활성 물질의 흡수를 개선하는 것으로 이루어진 방법을 제공한다.
본 발명은 난용성 약리 활성 물질을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물과 병용되는 약물 흡수 개선제를 제조하기 위한 폴리아민의 용도를 제공한다.
이하에 제제예 및 시험예를 들어, 본 발명을 보다 명확하게 한다. 이하에 제시하는 제제예는 일례로서, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
제제예 T-1
제트밀로 분쇄한 평균 입자 지름이 약 2㎛인 실로스타졸 원료 분말 800g, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스800g, D-만니톨224g 및 라우릴 황산나트륨(약물 흡수 촉진제) 60g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사(東京化成工業社)제) 60g을 혼합하고, 정제수 900g을 첨가하면서 습식으로 조립(wet granulation)하여 건조시키고, 정립(整粒)했다. 이어서, 상기 정립물에 스테아린산 마그네슘(활택제) 16g을 첨가 혼합하고, 지름 6.5mm의 방아와 절구를 이용하여, 1정이 98mg이 되도록 타정(打錠)하 고, 1정당 40mg의 실로스타졸을 함유하는 정제를 얻었다.
수득한 정제를 1캡슐당 5개가 되도록 캡슐에 충전하고, 캡슐당 200mg의 실로스타졸을 함유하는 멀티플-유닛형(multiple-unit type) 캡슐제를 얻었다.
제제예 T-2
폴리비닐알콜 3.3g, 만니톨 10g, 라우릴 황산나트륨 2g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 3g을 물 106g에 용해했다. 이 용액에 제트밀로 분쇄한 평균 입자 지름이 약 3㎛인 실로스타졸 원료 분말 20g을 분산하고, 용해한 후, 수득된 용액을 분무 건조하여 실로스타졸 분말 제제를 얻었다.
제제예 T-3(정제)
레바미피드 20g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g, 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사(日本食品化工社) 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사(旭化成社)제) 100g을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(TAIHEI CHEMICAL사(太平化學社)제) 0.5g을 더 첨가했다. 이 혼합물을 지름 8.5mm의 절구로 타정하여, 중량 290.5mg의 정제를 얻었다.
제제예 T-4(정제)
레바미피드 20g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g, 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 100g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(TAIHEI CHEMICAL사 제) 0.5g을 더 첨가했다. 이 혼합물을 지름 9.0mm의 절구로 타정하여, 중량 340.5mg의 정제를 얻었다.
제제예 T-5(과립)
레바미피드 20g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g, 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을, 니더(OKADA SEIKO사(岡田精工社)제, 상품명:NSK-150)에 투입하여 혼합한 후, 물 200g을 첨가하여 연합물(kneaded product)을 얻었다. 상기 연합물을 0.8mm홀의 돔 형태의 다이를 장착한 압출 조립기(extrusion granulator, FUJI PAUDAL 사제, 상품명: Dome Gran DG-L1)를 사용하여 압출 조립한 후, 조립물(extrudates)을 구(球)형상의 정립기(spheronizer, FUJI PAUDAL사 제, 상품명:Marumerizer QJ-400)로 구형으로 정립했다. 수득한 정립물을 건조하여 과립을 얻었다.
제제예 T-6(과립)
제제예 T-5에서 수득한 과립에 6% 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 2% 폴리에틸렌 글리콜, 1% 탈크 및 1% 산화 티타늄을 포함하는 코팅액을 분무하여 코팅 과립을 얻었다.
제제예 T-7( 액제 )
레바미피드 20g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g, 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(SHIN-ETSU CHEMICAL사(信越化學社) 제) 100g, 물 100g 및 2N-수산화 나트륨 수용액 0.5㎖의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 액제를 얻었다.
제제예 T-8( 액제 )
레바미피드 20g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g, 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 100g, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(SHIN-ETSU CHEMICAL사 제) 100g, 물 100g 및 2N-수산화 나트륨 수용액 0.5㎖의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 액제를 얻었다.
제제예 T-9(좌약)
레바미피드 20g, Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH사 제) 150g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 T-10(좌약)
레바미피드 20g, Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH사 제) 150g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 T-11(좌약)
레바미피드 20g, 폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜4000(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 T-12(좌약)
레바미피드 20g, 폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜8000(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g, 라우린산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 20g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 T-13(정제)
타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(TAIHEI CHEMICAL사 제) 0.5g을 더 첨가했다. 이 혼합물을 지름 8.5mm의 절구로 타정하고, 중량 250.5mg의 정제를 얻었다.
제제예 T-14(과립)
타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을, 니더(OKADA SEIKO사 제, 상품명:NSK-150)에 투입하여 혼합한 후, 물 200g을 첨가하여 연합물을 얻었다. 상기 연합물을 0.8mm 홀의 돔 형태의 다이를 장착한 압출 조립기(FUJI PAUDAL사 제, 상품명: Dome Gran DG-L1)을 이용하여 압출 조립한 후, 조립물을 구형 정립기(FUJI PAUDAL사 제, 상품명: Marumerizer QJ-400)로 구형으로 정립했다. 수득한 정립물을 건조하여 과립을 얻었다.
제제예 T-15( 액제 )
타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(SHIN-ETSU CHEMICAL사 제) 100g, 물 100g 및 2N-수산화 나트륨 수용액 0.5ml의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 액제을 얻었다.
제제예 T-16(좌약)
Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH사 제) 150g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO 사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 T-17(좌약)
폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜4000
(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 T-18(좌약)
폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜8000
(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g 및 타우린(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 50g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
시험예 T-1
흡수 시험을 위한 모델 화합물로서, 페놀 레드(PR)을 사용하여, 다음의 9종류의 용액을 조제했다.
용액 TA ( 대조군1 ):
PR이 250μM이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR을 첨가하여 용액TA를 조제했다.
용액 TB ( 대조군2 ):
PR이 250μM 및 라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR 및 라우린산 나트륨을 첨가하여 용액TB를 조제했다.
용액 TC ( 비교예1 ):
PR이 250μM, 라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 10ｍＭ 및 아르기닌이 10ｍＭ이 되도록, 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 라우린산 나트륨 및 아르기닌을 첨가하여 용액TC를 조제했다.
용액 TD ( 비교예2 ):
PR이 250μM, 라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 10ｍＭ 및 루신이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 라우린산 나트륨 및 루신을 첨가하여 용액TD를 조제했다.
용액 TE ( 비교예3 ):
PR이 250μM, 라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 10ｍＭ 및 글리신이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 라우린산 나트륨 및 글리신을 첨가하여 용액TE를 조제했다.
용액 TF ( 대조군3 ):
PR이 250μM 및 타우로콜산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 20ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR 및 타우로콜산 나트륨을 첨가하여 용액TF를 조제했다.
용액 TG ( 비교예4 ):
PR이 250μM, 타우로콜산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 20ｍＭ 및 아르기닌이 20ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 타우로콜산 나트륨 및 아르기닌을 첨가하여 용액TG을 조제했다.
용액 TH ( 실시예1 ):
PR이 250μM, 라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 10ｍＭ 및 타우린이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 라우린산 나트륨 및 타우린을 첨가하여 용액TH를 조제했다.
용액 TI ( 실시예2 ):
PR이 250μM, 타우로콜산 나트륨(약물 흡수 촉진제)이 20ｍＭ 및 타우린이 20ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 타우로콜산 나트륨 및 타우린을 첨가하여 용액TI를 조제했다.
(1) 약물 흡수 촉진제로서 라우린산 나트륨을 사용한 시험
시험 동물로서 Wistar계 수컷 랫(체중 약250g)을 사용했다. 랫의 대장 상부에 10cm의 루프를 제작하고, 그 루프 내에 상기에서 조제한 용액TA∼TE또는 TH를 1ml 투여했다. 투여하고 나서 1.5시간 후에 루프 내에 잔존하는 상기 용액을 회수했다.
회수한 용액 중의 PR의 잔존량을 구하고, 랫의 대장으로 흡수된 PR의 흡수율(％)을 구했다.
또한, 랫 대장의 손상 기준이 되는 인지질(phospholipid, PL) 및 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH)의 양을 회수한 용액을 사용하여 측정했다.
인지질(PL) 및 젖산 탈수소효소(LDH)가 장 점막 손상의 지표가 되는 것은 예를 들면, Pharm.Res., E.S.Swenson, W.B.Milisen, W.Curatolo,11(8), p1132-1142(1994), Pharm.Res., U.Werner, T.Kissel and M.Reers,13(8), p1219-1227(1996), J.Control.Rel., S.Choksakulnimitr, S.Masuda, H.Tokuda, Y.Takakura, M.Hashida, 34, p233-241(1995) 등에 기재되어 있다.
결과를 표1에 나타낸다.
용액 PR흡수율(%) PL 용출량(μg) LDH 용출량(IU)
TA(대조군1) 9.2±0.6 29.6±6.0 0.52±0.10
TB(대조군2) 36.7±1.5 165.6±24.3 1.95±0.24
TC(비교예1) 43.3±4.2 66.0±18.3 1.68±0.86
TD(비교예2) 37.0±1.7 78.2±4.0 1.53±0.13
TE(비교예3) 39.8±2.0 86.5±3.3 2.00±0.11
TH(실시예1) 33.1±3.2 44.6±5.2 0.55±0.05
표1로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.
라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)을 함유하는 용액TB(대조군2)은 라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)을 함유하지 않는 용액TA(대조군1)에 비해 PR의 흡수율을 향상시켰지만, PL 용출량 및 LDH 용출량을 현저하게 증가시켜, 랫의 대장에 손상을 주었다.
라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)과 함께 아미노산을 함유하는 용액TC∼TE(비교예1∼3)은 PL 용출량을 어느 정도 억제하였지만, LDH 용출량은 억제하지 않았고, 따라서 랫 대장의 손상이 억제되지 않았다.
라우린산 나트륨(약물 흡수 촉진제)과 함께 타우린을 함유하는 용액TH(실시예1)은 PR의 흡수율을 저하시키지 않고, PL 용출량 및 LDH 용출량을 큰폭으로 억제하여 랫 대장의 손상을 크게 억제했다.
(2) 약물 흡수 촉진제로서 타우로콜산 나트륨을 사용한 시험
시험 동물로서 Wistar계 수컷 랫(체중 약 250g)을 사용했다. 랫의 대장 상부에 10cm의 루프를 제작하고, 그 루프 내에 상기에서 조제한 용액(용액TA, 용액TF, 용액TG 또는 용액TI)을 1ml 투여했다. 투여하고 나서 1.5시간 후에, 루프 내에 잔잔존하는 상기 용액을 회수했다.
회수한 용액 중의 PR의 잔존량을 구하고, 랫의 대장으로 흡수된 PR의 흡수율(%)을 구했다.
또한, 랫 대장의 손상 기준이 되는 인지질(PL) 및 젖산탈수소효소(LDH)의 양을 회수한 용액을 사용하여 측정했다.
결과를 표2에 나타낸다.
용액 PR흡수율(%) PL 용출량(μg) LDH 용출량(IU)
TA(대조군1) 9.2±0.6 29.6±6.0 0.52±0.10
TF(대조군3) 31.5±1.9 195.1±19.5 1.90±0.05
TG(비교예4) 30.9±2.6 168.3±17.3 1.88±0.04
TI(실시예2) 34.2±3.6 77.6±13.5 1.47±0.07
표2로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.
타우로콜산 나트륨(약물흡수 촉진제)을 함유하는 용액TF(대조군3)은 타우로콜산 나트륨(약물흡수 촉진제)을 함유하지 않는 용액TA(대조군1)에 비하여, PR의 흡수율을 향상시켰지만, PL 용출량 및 LDH 용출량을 현저하게 증가시켜, 랫 대장에 손상을 주었다.
타우로콜산 나트륨(약물흡수 촉진제)과 함께 아미노산(아르기닌)을 함유하는 용액TG(비교예4)은 PR의 흡수율을 저하시키지는 않았으나, PL 용출량 및 LDH 용출량을 거의 억제하지 못했고, 따라서 랫 대장의 손상을 줄일 수 없었다.
타우로콜산 나트륨(약물흡수 촉진제)과 함께 타우린을 함유하는 용액TI(실시예2)은 PR의 흡수율을 저하시키지 않았고, PL 용출량 및 LDH 용출량을 큰폭으로 억제하여 랫의 대장 손상을 크게 억제했다.
시험예 T-2
흡수 시험을 위한 모델 화합물로서, 레바미피드(상품명: Mucosta, 오츠카세이야쿠(주) 제)를 사용하여 다음의 3종류의 용액을 조제했다.
용액 TJ ( 대조군4 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(상품명:TC-5E, SHIN-ETSU CHEMICAL사 제)가 1중량％가 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 첨가하고, 용액 상태가 되도록 2N-NaOH를 떨어뜨려 용액TJ를 조제했다.
용액 TK ( 대조군5 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 1중량％ 및 라우린산 나트륨(용해 보조제)이 3.6ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 라우린산 나트륨을 첨가하고, 용액 상태가 되도록 2N-NaOH를 떨어뜨려 용액TK를 조제했다.
용액 TL ( 실시예3 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 1중량％, 라우린산 나트륨(용해 보조제)이 3.6ｍＭ 및 타우린이 20ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 라우린산 나트륨 및 타우린을 첨가하고, 용액 상태가 되도록 2N-NaOH를 떨어뜨려 용액TL을 조제했다.
시험 동물로서 SD(Sprague-Dawley)계 수컷 랫(체중 약250g)을 사용했다. 랫의 대장 상부에 5cm의 루프를 제작하고, 그 루프 내에 상기에서 조제한 각종 용액(용액TJ, 용액TK 및 용액TL)을 2.5ml 투여했다. 투여하고 나서 90분 후에 루프 내에 잔존하는 용액을 회수했다.
회수한 용액 중에서, 랫 대장으로부터 누출(용출)된 단백질량(mg)을 측정했다. 이 단백질 누출량이 대장 손상의 기준이 된다.
결과는 다음과 같았다.
라우린산 나트륨(용해 보조제)을 함유하는 용액TK(대조군5)은 라우린산 나트륨(용해 보조제)을 함유하지 않는 용액TJ(대조군4)에 비하여 단백질 누출량을 현저하게 증가시켰고, 랫의 대장에 손상을 주었다.
라우린산 나트륨(용해 보조제)과 함께 타우린을 함유하는 용액TL(실시예3)은 라우린산 나트륨(용해 보조제) 만을 함유하는 용액TK(대조군5)에 비하여 단백질 누출량의 증가를 약 1/4로 억제하였고 랫의 대장에 거의 손상을 주지 않았다.
제제예 P-1
제트밀로 분쇄한 평균 입자 지름이 약 2㎛인 실로스타졸 원료 분말 800g, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스800g, D-만니톨 224g 및 라우릴 황산나트륨(약물흡수 촉진제) 60g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 60g을 혼합하고, 정제수 900g을 첨가하면서 습식으로 조립하고 건조하여 정립했다. 이어서, 상기 정립물에 스테아린산 마그네슘(활택제) 16g을 첨가 혼합하고, 지름 6.5mm의 방아와 절구를 사용하여 1정이 98mg이 되도록 타정하고, 1정당 40mg의 실로스타졸을 함유하는 정제를 얻었다.
수득한 정제를 1캡슐당 5개가 되도록 캡슐에 충전하고, 캡슐당 200mg의 실로스타졸을 함유하는 멀티플-유닛형(multiple-unit type) 캡슐제를 얻었다.
제제예 P-2
폴리비닐알콜 3.3g, 만니톨10g, 라우릴 황산나트륨 2g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 3g을 물 106g에 용해했다. 이 용액에 제트밀로 분쇄한 평균 입자 지름이 약 3㎛인 실로스타졸 원료 분말 20g을 분산하고 용해한 후, 수득한 용액을 분무 건조하여 실로스타졸 분말 제제를 얻었다.
제제예 P-3(정제)
레바미피드 20g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g, 스페르민
(Sigma-Aldrich사 제) 5g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(TAIHEI CHEMICAL사 제) 0.5g을 더 첨가했다. 이 혼합물을 지름 8.0mm의 절구로 타정하여 중량 235.5mg의 정제를 얻었다.
제제예 P-4(정제)
레바미피드 20g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g, 스페르민
(Sigma-Aldrich사 제) 10g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(TAIHEI CHEMICAL사 제) 0.5g을 더 첨가했다. 이 혼합물을 지름 8.0mm의 절구로 타정하여 중량 240.5mg의 정제를 얻었다.
제제예 P-5(과립)
레바미피드 20g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g, 스페르민
(Sigma-Aldrich사 제) 10g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을, 니더(OKADA SEIKO사 제사제, 상품명:NSK-150)에 투입하여 혼합한 후, 물 200g을 첨가하여 연합물을 얻었다. 이 연합물을 0.8mm 홀의 돔 형태의 다이를 장착한 압출 조립기(FUJI PAUDAL사 제, 상품명:Dome Gran DG-L1)을 압출 조립한 후, 조립물을 구형 정립기(FUJI PAUDAL사 제, 상품명:Marumerizer QJ-400)로 구형으로 정립했다. 수득한 정립물을 건조하여 과립을 얻었다.
제제예 P-6(과립)
제제예 P-5에서 수득한 과립에, 6% 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 2% 폴리에틸렌 글리콜, 1% 탈크 및 1% 산화 티타늄을 포함하는 코팅액을 분무하여 코팅 과립을 얻었다.
제제예 P-7( 액제 )
레바미피드 20g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g, 스페르민
(Sigma-Aldrich사 제) 10g 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(SHIN-ETSU CHEMICAL사 제) 100g, 물 100g 및 2N-수산화 나트륨 수용액 0.5ml의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 액제을 얻었다.
제제예 P-8( 액제 )
레바미피드 20g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g, 스페르민
(Sigma-Aldrich사 제) 10g 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(SHIN-ETSU CHEMICAL사 제) 100g, 물 100g 및 2N-수산화 나트륨 수용액 0.5ml의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 액제을 얻었다.
제제예 P-9(좌약)
레바미피드 20g, Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH사 제) 150g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 P-10(좌약)
레바미피드 20g, Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH사 제) 150g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 P-11(좌약)
레바미피드 20g, 폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜4000(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 P-12(좌약)
레바미피드 20g, 폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜8000(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g, 타우로콜산 나트륨(TOKYO KASEI KOGYO사 제) 10g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 P-13(정제)
스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 5g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을 혼합하고, 스테아린산 마그네슘(TAIHEI CHEMICAL사 제) 0.5g을 더 첨가했다. 이 혼합물을 지름 8.0mm의 절구로 타정하여 중량 225.5mg의 정제를 얻었다.
제제예 P-14(과립)
스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g, 콘스타치(NIHON SHOKUHIN KAKO사 제) 100g 및 결정 셀룰로오스(ASAHI KASEI사 제) 100g을 니더(OKADA SEIKO사 제사제, 상품명:NSK-150)에 투입하여 혼합한 후, 물 200g을 첨가하여 연합물을 얻었다. 이 연합물을 0.8mm 홀의 돔 형태의 다이를 장착한 압출 조립기(FUJI PAUDAL사 제, 상품명: Dome Gran DG-L1)을 압출 조립한 후, 조립물을 구형 정립기(FUJI PAUDAL사 제, 상품명: Marumerizer QJ-400)로 구형으로 정립했다. 수득한 정립물을 건조하여 과립을 얻었다.
제제예 P-15( 액제 )
스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(SHIN-ETSU CHEMICAL사 제) 100g, 물 100g 및 2N-수산화 나트륨 수용액 0.5ml의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 액제을 얻었다.
제제예 P-16(좌약)
Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH사 제) 150g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 P-17(좌약)
폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜4000
(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
제제예 P-18(좌약)
폴리에틸렌 글리콜1000(Sigma-Aldrich사 제) 150g, 폴리에틸렌 글리콜8000
(Sigma-Aldrich사 제) 200g, 물 100g 및 스페르민(Sigma-Aldrich사 제) 10g의 혼합물을 37℃로 가열하여 균일해질 때까지 혼합하여 용액을 얻었다. 이 용액을 주형에 부어넣어 좌약을 얻었다.
시험예 P-1
흡수 시험을 위한 모델 화합물로서, 페놀 레드(PR)을 사용하여 다음의 7종류의 용액을 조제했다.
용액 PA ( 대조군6 ):
PR이 100μM이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR을 첨가하여 용액PA를 조제했다.
용액 PB ( 대조군7 ):
PR이 100μM 및 스페르민(폴리아민)이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액
(pH7.4)에 PR 및 스페르민을 첨가하여 용액PB을 조제했다.
용액 PC ( 비교예5 ):
PR이 100μM 및 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)이 5ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR 및 타우로데옥시콜산 나트륨을 첨가하여 용액PC을 조제했다.
용액 PD ( 비교예6 ):
PR이 100μM 및 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)이 0.5ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR 및 타우로데옥시콜산 나트륨을 첨가하여 용액PD를 조제했다.
용액 PE ( 실시예4 ):
PR이 100μM, 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)이 0.5ｍＭ 및 스페르민(폴리아민)이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 타우로데옥시콜산 나트륨 및 스페르민을 첨가하여 용액PE를 조제했다.
용액 PF ( 대조군8 ):
PR이 100μM 및 라우린산 나트륨(용해 보조제)이 2ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR 및 라우린산 나트륨을 첨가하여 용액PF를 조제했다.
용액 PG ( 실시예5 ):
PR이 100μM, 라우린산 나트륨(용해 보조제)이 2ｍＭ 및 스페르민(폴리아민)이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 PR, 라우린산 나트륨 및 스페르민을 첨가하여 용액PG을 조제했다.
(1) 용해 보조제로서 타우로데옥시콜산 나트륨을 사용한 시험
시험 동물로서 SD계 수컷 랫(체중 약250g)을 사용했다. 랫의 대장 상부에 5cm의 루프를 제작하고, 그 루프 내에 상기에서 조제한 각종 용액(용액PA, 용액PB, 용액PC, 용액PD또는 용액PE)을 2.5ml 투여했다. 투여하고 나서 1.5시간 후에, 루프 내에 잔존하는 용액을 회수했다.
회수한 용액 중의 PR의 잔존량을 구하고, 랫의 대장으로 흡수된 PR의 흡수율(%)을 구했다.
또한, 랫 대장으로부터 누출(용출)된 단백질의 양(mg)을 측정했다. 이 단백질 누출량이 대장 손상의 기준이 된다.
결과를 표3에 나타낸다.
용액 PR흡수율(%) 단백질 누출량(mg)
PA(대조군6) 9.2±0.9 0.36±0.07
PB(대조군7) 10.3±1.8 0.28±0.09
PC(비교예5) 38.4±1.4 2.22±0.26
PD(비교예6) 5.4±1.4 0.22±0.04
PE(실시예4) 22.4±1.2 0.48±0.04
표3 중의 각 수치는 랫 4마리∼11마리를 사용한 평균값±S.E.값이다.
표3으로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.
스페르민(폴리아민)을 함유하는 용액PB(대조군7)은 스페르민(폴리아민)을 함유하지 않는 용액PA(대조군6)에 비하여 PR의 흡수율을 거의 변화시키지 않고, 또한 단백질 누출량도 같은 수준이었다. 이것으로부터 스페르민 자체는 약리 활성 물질의 흡수 및 랫의 대장 점막에 어떠한 영향을 주지 않음을 알 수 있다.
타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)을 저농도로 함유하는 용액PD(비교예6)은 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)을 함유하지 않는 용액PA(대조군6) 및 스페르민(폴리아민)을 함유하는 용액PB(대조군7)에 비하여 PR의 흡수율을 저하시키나, 단백질 누출량은 거의 변화시키지 않았다. PR의 흡수율이 저하된 원인으로서는 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)이 형성하는 미셀(micelles) 중에 PR이 들어있기 때문에, PR이 장에서 흡수되지 않았음을 생각할 수 있다.
타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)을 고농도로 함유하는 용액PC(비교예5)은 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)을 저농도로 함유하는 용액PD(비교예6)에 비하여 PR의 흡수율을 향상시켰지만, 단백질 누출량을 현저하게 증가시켜, 랫의 대장에 손상을 주었다.
저농도의 타우로데옥시콜산 나트륨(용해 보조제)과 함께 스페르민(폴리아민)을 함유하는 용액PE(실시예4)은 PR의 흡수율을 큰폭으로 향상시키고, 또한 단백질 누출량에 거의 영향을 주지 않으며, 랫의 대장에 손상을 주지 않았다.
(2) 용해 보조제로서 라우린산 나트륨을 사용한 시험
시험 동물로서 SD계 수컷 랫(체중 약250g)을 사용했다. 쥐의 대장 상부에 5cm의 루프를 제작하고, 그 루프 내에 상기에서 조제한 각종 용액(용액PA, 용액PF 또는 용액PG)을 2.5ml 투여했다. 투여하고 나서 1.5시간 후에, 루프 내에 잔존하는 용액을 회수했다.
회수한 용액 중에서 PR의 잔존량을 구하고, 랫의 대장으로 흡수된 PR의 흡수율(%)을 구했다.
또한, 랫 대장으로부터 누출(용출)된 단백질의 양(mg)을 측정했다. 이 단백질 누출량이 대장 손상의 기준이 된다.
결과를 표4에 나타낸다.
용액 PR흡수율(%) 단백질 누출량(mg)
PA(대조군6) 9.2±0.9 0.36±0.07
PF(대조군8) 17.6±2.0 1.42±0.20
PG(실시예5) 25.3±1.1 0.69±0.06
표4 중의 각 수치는 랫 4마리∼11마리를 사용한 평균값±S.E.값이다.
표4로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.
라우린산 나트륨(용해 보조제)을 함유하는 용액PF(대조군8)은 라우린산 나트륨(용해 보조제)을 함유하지 않는 용액PA(대조군6)에 비하여 PR의 흡수율을 향상시켰지만, 단백질 누출량을 현저하게 증가시켜, 랫의 대장에 손상을 주었다.
라우린산 나트륨(용해 보조제)과 함께 스페르민(폴리아민)을 함유하는 용액PG(실시예5)은 라우린산 나트륨(용해 보조제) 만을 함유하는 용액PF(대조군8)에 비하여 PR의 흡수율을 큰폭으로 향상시키고 또한 단백질 누출량에 거의 영향을 주지 않으며, 랫의 대장에 손상을 주지 않았다.
이상의 표3 및 표4의 결과로부터 의약 조성물에 용해 보조제 및 폴리아민을 배합함으로써, 장 점막 손상을 발생시키지 않는 저농도의 용해 보조제량으로, 장 점막 손상을 발생시키는 고농도의 용해 보조제량과 같거나, 또는 그 이상의 약물흡수 증강 작용을 발현시킬 수 있고, 안전성이 향상됨을 알 수 있다.
시험예 P-2
흡수 시험을 위한 모델 화합물로서, 레바미피드(상품명: Mucosta, OTSUKA PHARMACEUTICAL(大塚製藥)사 제)를 사용하여 다음 4종류의 용액을 조제했다.
용액 PH ( 대조군9 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(상품명:TC-5E, SHIN-ETSU CHEMICAL사 제)가 1중량％이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 첨가하여, 용액 상태가 되도록 2N-NaOH를 떨어뜨려 용액PH를 조제했다.
용액 PI ( 대조군10 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 1중량％ 및 타우로콜산 나트륨(용해 보조제)이 5ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 타우로콜산 나트륨을 첨가하여, 용액 상태가 되도록 2N-NaOH를 떨어뜨려 용액PI를 조제했다.
용액 PJ ( 실시예6 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 1중량％, 타우로콜산 나트륨(용해 보조제)이 5ｍＭ 및 스페르민(폴리아민)이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 타우로콜산 나트륨 및 스페르민(폴리아민)를 첨가하여, 용액 상태가 되도록 2N-NaOH를 떨어뜨려, 용액 PJ를 조제했다.
용액 PK ( 실시예7 ):
레바미피드가 2.0mg/ｍｌ, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 1중량％ 및 스페르민(폴리아민)이 10ｍＭ이 되도록 트리스-염산완충액(pH7.4)에 레바미피드, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 스페르민(폴리아민)을 첨가하여 용액PK를 조제했다.
시험 동물로서 SD계 수컷 랫(체중 약250g)을 사용했다. 쥐의 대장 상부에 5cm의 루프를 제작하고, 그 루프 내에 상기에서 조제한 각종 용액(용액PH, 용액PI, 용액PJ 또는 용액PK)을 2.5ml 투여했다. 투여하고 나서 5분 후, 15분 후, 30분 후, 45분 후, 60분 후 및 90분 후에, 랫의 경정맥에서 채혈했다. 또한, 투여하고 나서 90분 후에 루프 내에 잔존하는 용액을 회수했다.
투여하고 나서 90분 이내의 모든 레바미피드 흡수량(ng.hr/ml)을 구하고, AUC1.5hr로서 표5에 나타낸다. 또한, 투여하고 나서 5∼90분 후에 레바미피드의 최고 혈중농도(ng/ml)를 구하여 Cmax로서 표5에 나타낸다. 또한, 랫 대장으로 누출(용출)된 인지질의 양을 측정하여 표5에 나타낸다.
용액 AUC1 .5hr(ng.hr/ml) Cmax(ng/ml) 인지질 누출량(μg)
PH(대조군9) 1169±162 1155±204 97.6±2.2
PI(대조군10) 848±151 742±166 93.6±0.5
PJ(실시예6) 7249±1160 6581±864 111.7±2.7
PK(실시예7) 3017±303 3403±527 106.8±2.2
표5 중의 각 수치는 랫 4마리를 사용한 평균값±S.E.값이다.
표5로부터 다음과 같은 것을 알 수 있다.
타우로콜산 나트륨(용해 보조제)을 저농도 함유하는 용액PI(대조군10)은 타우로콜산 나트륨(용해 보조제)을 함유하지 않는 용액PH(대조군9)에 비하여 레바미피드의 흡수율은 저하되나, 인지질 누출량은 거의 변화되지 않았다. 레바미피드의 흡수율이 저하된 원인으로서는 타우로콜산 나트륨(용해 보조제)이 형성하는 미셀 중에 레바미피드가 들어있기 때문에, 레바미피드가 장에서 흡수되지 않았을 것으로 생각할 수 있다.
저농도의 타우로콜산 나트륨(용해 보조제)과 함께 스페르민(폴리아민)을 함유하는 용액PJ(실시예6)은 레바미피드의 흡수율을 큰폭으로 향상시키고 또한 인지질누출량에 거의 영향을 주지 않으며, 랫의 대장에 손상을 주지 않았다.
스페르민(폴리아민)을 함유하는 용액PK(실시예7)은 레바미피드의 흡수를 증가시켰다. 상기 시험예 P-1에 있어서 PR에 스페르민(폴리아민)을 사용한 경우에는 PR의 흡수 증가 효과가 관찰되지 않았기 때문에, 스페르민(폴리아민)은 난용성 약리 활성 물질에 대하여 특이적으로 작용하고, 흡수 증가 효과를 발휘함을 알 수 있다.
실시예 7의 용액PK에 있어서, 레바미피드 대신에 실로스타졸을 사용한 경우에도 상기와 같은 결과를 얻을 수 있었다.
또한, 실시예 7의 용액PK에 있어서, 스페르민 이외의 폴리아민을 사용한 경우에도 상기와 같은 결과를 얻을 수 있었다.

Claims (2)

  1. 실로스타졸, 레바미피드, 시클로스포린 및 니페디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 난용성 약리 활성 물질 및 폴리아민을 함유하고, 약물 흡수 촉진제를 함유하지 않는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    폴리아민이 스페르민인
    의약 조성물.
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