CN103153293A - 用于组织维护和修复的多阴离子聚合物和亚精胺的超分子复合物 - Google Patents

用于组织维护和修复的多阴离子聚合物和亚精胺的超分子复合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由多阴离子聚合物和亚精胺形成的超分子复合物，其阴离子当量和阳离子当量的比例为101:1至107:1eq/eq，更佳为102:1至104:1eq/eq，其各成分通过非共价、离子相互作用连接。所述超分子复合物的特征为有效刺激成纤维细胞增殖。本发明还涉及包含本发明超分子复合物的医学/美容组合物，该组合物用于受损和衰老状态结缔组织和粘膜的营养、维护、再生和修复。

Description

用于组织维护和修复的多阴离子聚合物和亚精胺的超分子复合物
发明领域
本发明涉及由多阴离子聚合物和亚精胺形成的超分子复合物；及用于结缔组织和粘膜治疗、维护或修复的包含这些超分子复合物的医学/美容组合物。
发明背景
亚精胺属于聚胺类（PA）的多阳离子化合物，它们与带负电的DNA、RNA、蛋白质、磷脂和核苷三磷酸相连接。
这种能力可解释它们在细胞增殖和分化上的作用，见Heby O.Differentiation 1981;19:1-20;和Cohen SS.A Guide to the Polyamines.NewYork:Oxford University Press;1998;185-230。
然而，它们的生物学意义难以确切地定义。PA事实上是原癌基因c-myc和c-fos转录所需要的。特别是，亚精胺优先刺激c-myc的转录和表达，而刺激c-fos则为腐胺（Tabib & Bachrach Int J Biochem Cell Biol 1999;31:1289-95）。之前发现了它在细胞膜和细胞核之间信号转导上的作用（Tabib& Bachrach.Biochem Biophys Res Commun 1994;202:720-7）。在TGF-β信号转导上也有亚精胺的参与（Blachowski S等.,Int J Biochem 1994;26:891-897），它在细胞移行时TGF-β基因的正常表达上似乎是必须的。
已有几项专利要求保护各种治疗环境中的亚精胺和其它PA，即WO97/014415和WO99/051213（局部止痛和湿疹）；US6555140（提高男性生育力和性欲）；US06252838（皮肤抗衰老）；US04242701（治疗酒精中毒）；WO9852552（抗癌）；和US5432202（抗高血压Ca拮抗剂）。
亚精胺典型的特性是与阴离子超分子相互作用产生超分子复合物，这些超分子复合物可调节例如酶/DNA相互作用（Isobe H等.Chem Commun(Camb).2005;28;(12):1549-51）。
亚精胺和磷酸盐类形成的超分子复合物可改变DNA的压缩状态，保护其不受核酸酶活性的影响（D′Agostino L等.IUBMB Life.2006;58(2):75-82）。类似的性质见于亚精胺超分子，据报告起保护因子作用的聚胺的自组装聚合物（D′Agostino L等.FEBS J.2009;276(8):2324-35）。
WO2010049562公开了多阴离子聚合物与亚精胺或精胺以1：0.1至1：0.5w/w的比例（接近等摩尔）形成的超分子复合物。据称它们的用途是传送其它生物活性剂。
唯一已知的应用是Giuliani SpA（意大利米兰）以Bioscalin
Figure BDA00002997383700021
商标上市的抗脱发产品，产品包含亚精胺盐酸盐，其品牌商标为Biogenina和Cronobiogenina。亚精胺盐酸盐的配方和抗脱发方法由Giuliani获得专利，见EP1469843、WO03063851和WO2010060729。
虽然对于可通过细胞增殖促进组织再生的疗法有明显的需求，但是至今尚无人尝试设计在这种特定组织上具有高效应的亚精胺复合物。
发明概述
本发明人出人意料地发现，某些多阴离子聚合物和亚精胺形成的超分子复合物在结缔组织再生上具有很高的效应。
一个方面，本发明涉及超分子复合物，其特征为阴离子当量（来自多阴离子聚合物）和阳离子当量（来自亚精胺）为10:1至107:1eq/eq，其进一步特征为在再生治疗上有高效应。
另一个方面，本发明的超分子复合物较佳的比例为102:1至104:1eq/eq。
还有一个方面，本发明涉及包含上述超分子复合物的用于受损或衰老组织维护或修复的组合物。
本发明的这些特征和其它特征在下文作最好的描述。
附图的简要说明
图1显示用10:1、102:1、103:1、104:1、105:1和106:1eq/eq HA-亚精胺复合物处理后24小时（浅色）和48小时（深色）相对于未处理细胞的成纤维细胞增加百分率；前2栏是HA-亚精胺1:1eq/eq复合物（条形栏，在本发明范围外）；最后2栏是纯HA0.1%w/v（点状栏，参考文献）。
图2显示用2×10:1、2×102:1、2×103:1、2×104:1、2×105:1和2×106:1eq/eq海藻酸盐-亚精胺复合物处理后24小时（浅色）和48小时（深色）相对于未处理细胞的成纤维细胞增加百分率；前2栏是海藻酸盐-亚精胺2:1eq/eq复合物（条形栏）；最后2栏是纯海藻酸盐0.1%w/v（点状栏，参考文献）。
图3显示用3×10:1、3×102:1、3×103:1、3×104:1、3×105:1和3×106:1eq/eq多马来酸盐-亚精胺复合物处理后的成纤维细胞增加百分率，图中意义同图1和图2。
图4显示用系列稀释的亚精胺3HCl处理后的成纤维细胞增加百分率。
图5显示超分子复合物的成纤维细胞增加百分率减去当量浓度亚精胺3HCl所得值之差。
图6显示超分子复合物与当量浓度亚精胺3HCl相比较的效应比，即表示为成纤维细胞增加百分率之比。
图7显示以Ki-67抗原染色后用0.1%w/v HA-亚精胺50:1eq/eq水溶液处理24小时的再造人阴道粘膜（RHVE）的组织切片。
图8是用0.9%生理盐水处理的对照组织。
发明详述
本说明书所用的术语“超分子复合物”描述一种多阴离子聚合物和亚精胺形成的多元酸/多元碱复合物，其特征为阴离子当量（来自多阴离子聚合物）和阳离子当量（来自亚精胺）之比为约10:1至约107:1eq/eq，更佳为约102:1至约104:1eq/eq。
这些超分子复合物具有明显的增殖/再生活性，这种活性显著地优于亚精胺、多阴离子聚合物及其总和。如下文所述，适用于需要成纤维细胞增殖的治疗/美容目的的这些超分子复合物及包含该超分子复合物的组合物是新颖的。
所述超分子复合物的特征是：多阴离子聚合物和亚精胺两者之比≥10:1e/eq，无论在其结构特征上和明显的对成纤维细胞的高增殖活性上都不同于两者接近等摩尔的复合物。
本说明书所用的术语“多阴离子聚合物和亚精胺接近等摩尔”表示来自多阴离子聚合物的阴离子当量与来自亚精胺的阳离子当量之比为约1:3至10:1eq/eq。
术语“多阴离子聚合物”，按本领域广义的理解，指每个分子包含多个阴离子基团的聚合材料或聚合物。它包括含有多个阴离子基团如羧基(-COO-)、硫酸根(-OSO3 -)、亚硫酸根(-SO3 -)、磷酸根(-OPO3 2-)、亚磷酸根(-PO3 2-)及其组合的天然/半合成聚合物和全合成聚合物。
术语“多阴离子聚合物”包括“多阴离子衍生而来的聚合物”，指以前不是多阴离子聚合物，由合适的衍生化反应物转变为多阴离子聚合物。衍生反应的例子有羧基的羧甲基化反应、琥珀酰化反应、或马来酰化反应；硫酸盐/磺酸盐的硫酸化反应/磺化反应/亚磺化反应（sulfinilation）；磷酸盐/膦酸盐的磷化反应/磷酰化反应。
并非打算以任何方式限制本发明的范围，有用的典型多阴离子聚合物包括阴离子植物多糖类、海藻多糖类和内源性多糖类；半合成和全合成多阴离子聚合物。
天然多阴离子聚合物可以是植物的和海藻的多糖类如海藻酸盐、琼脂、吉兰糖胶、印度树胶、卡拉亚胶、黄耆胶、韦兰胶（welan gum）、黄原胶、κ-、ι-和λ-角叉菜胶、硫酸木甘露聚糖、岩藻多糖和岩藻半乳聚糖（fucogalactan）。
其它天然多阴离子聚合物可以是内源性多糖，如透明质酸盐、交联透明质酸盐及其它葡糖胺多糖，例如肝素、超硫酸化肝素和经修饰的肝素，如超硫酸化肝素、速避凝（fraxiparin）、磺达肝癸素（fondaparin）、艾卓肝素（idraparin）、硫酸软骨素A、B和C，及K5衍生物。
合适的透明质酸盐（hyaluronate,又名hyaluranan(HA)）可以是动物或微生物来源的，其分子量（MW）在5,000kDa至10MDa范围内。
半合成的多阴离子聚合物可以是羧甲基化多糖，如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基甲壳素；硫酸化多糖，如硫酸鼠李多糖（rhamnan sulfate）、硫酸葡聚糖、硫酸纤维素、硫代壳聚糖、硫酸凝胶多糖、硫酸罗望子胶(GP4324),硫酸槐树豆胶(GP4327),戊聚糖多硫酸酯(PPS)；及磷酸多糖，如磷酸纤维素和磷酸壳聚糖。
半合成的多阴离子聚合物也可以是HA衍生物，如Fidia公司的HA衍生物；或硫醇化多糖类，如硫醇化维素、硫醇化海藻酸盐、硫醇化壳聚糖、来自ThioMatrix-Green River Polymers GmbH(Insbruck,Austria)的硫醇化透明质酸盐，等等。
合成的多阴离子聚合物可以是聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，它们的线性和交联均聚物和共聚物，如丙烯酸酯/丙烯酰胺类、丙烯酸酯/alchylC10-C30丙烯酸酯类、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺类、Noveon-Lubrizol出产的CarbopolTM、CarbomerTM和PemulenTM、丁基-聚丙烯酸、聚（丙烯酸酯-共-丙烯酰胺丙磺酸酯）、聚（丙烯酸酯-共-丙烯基磺酸酯）和聚（丙烯酸酯-共-丙烯基苯磺酸酯）共聚物；甲基丙烯醚/马来酸和其它马来酸盐（酯）共聚物，又名“polymaleates”，如GantrezTM型(ISP Corp.);另外，如US2010172861或US2003021793所描述的；以及聚（4-苯乙烯磺酸钠）、Y-ART-4、苏拉明、硫醇化卡波姆、硫醇化聚（甲基）丙烯酸，等等。
术语“多阴离子聚合物”还包括阴离子无机聚合物，如多磷酸盐（酯）；或如WO2002/077036所公开的重组聚合物。
为本发明目的所用的优选多阴离子聚合物是线性和交联透明质酸盐（酯）、海藻酸盐（酯）、线性和交联聚丙烯酸酯和多马来酸盐（酯）。
按照本发明所使用的多阴离子聚合物，其分子量≥5000Da；和/或阴离子密度为0.1-18meq/g,较佳为1-14meq/g。
为本发明目的所用的亚精胺（N-(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺，或下文称作“Spd”）是分子式为NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2的物质本身或其盐，可适用于作合成原料，最好以干品计纯度≥99%。
本发明的超分子复合物通过酸碱交换进行制备，例如，通过多阴离子聚合物盐（典型的为钠盐）与亚精胺盐（如3HCl）结合，或通过酸形式的多阴离子聚合物与亚精胺游离碱结合。
复合物中多阴离子聚合物中多余的阴离子当量可以酸的形式存在，或以与诸如碱金属离子或碱土金属离子（如Na、K、Li、Ca和Mg）或胺类（如NH4 +、一、二和三乙醇胺、缓血酸胺、异丙胺、赖氨酸、乙基环胺如哌嗪等）部分中和的形式存在。
多阴离子聚合物与亚精胺的结合可在溶剂化状态中进行，较佳为在水中和/或水溶性溶剂（如低级醇等）中进行。这样形成的超分子复合物可通过诸如冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥等进行干燥；或直接以溶液形式使用，只要溶剂是生理学上可接受的并与所需的终端用途相容。
在一个实施方案中，在用于草药制造的罐式混合器中直接混合一种或几种多阴离子聚合物和亚精胺，形成超分子复合物。例如，通过将反应物的水溶液任选地与所选择的助溶剂、赋形剂、稀释剂、载体和佐剂混合来进行。
在另一个实施方案中，本发明的超分子复合物直接以固体状态进行制备，例如，将亚精胺溶液喷雾到聚合物上，或者混合或研磨干的或部分湿的各组分，及诸如此类的方法。
不论所使用的方法如何，获得的超分子复合物均可与其它赋形剂、稀释剂、载体和佐剂混合，制成适合于组织修复和维护的组合物。
本发明的超分子复合物在成纤维细胞及其祖代细胞上具有高度的再生活性，因此适于制备具有再生/修复目的的医学和美容组合物。
按照本发明的一个方面，提供通过刺激/增强细胞增殖而使结缔组织再生的组合物和方法。
本说明书中所用的术语“结缔组织”或“CT”，包括“适当的CT”和“特定的CT”，后者包括诸如软骨、骨和脂肪组织等亚型。
本发明的另一个目的是用于再生或修复结缔组织和基于成纤维细胞的组织的包含所述超分子复合物的医学或美容组合物。在几个分化型实施方案中，给予本发明的组合物以改善衰老或修复受损组织，包括：
-阴道粘膜，即妇科学用于治疗阴道萎缩及相关疾病，如阴道干燥和性交困难；
-尿道粘膜，即泌尿科用于治疗女性间质性膀胱炎、或男性间质性膀胱炎（前列腺炎）、尿道瘘和感应性膀胱炎；
-眼，即眼科学用于治疗角膜损伤和角膜结膜炎干燥（干眼症）；
-耳、喉、鼻，即耳鼻喉科用于治疗耳炎、鼓膜受损、咽喉炎、吞咽困难、鼻窦手术后及鼻出血；
-口腔粘膜，即口腔学用于治疗口腔炎、口内溃疡，及口腔干燥、口干和/或干燥综合症（Sjogren’s syndrome）；
-齿龈和牙周，即牙周病学上用于治疗齿龈炎/牙周炎；
-胃与十二指肠、肠和肛肠粘膜，即胃肠病学上用于治疗消化性溃疡、胃肠道瘘管、憩室炎、结肠直肠炎和皲裂；
-皮肤和附件衰老，即在美容和皮肤病学上用于治疗皱纹、妊娠纹、皮肤创伤和老年性脱发；
-真皮和皮下层，即美容医学上用皮肤填充剂治疗美学缺陷；
-滑液和关节组织，即骨科学上用于治疗骨关节炎和关节损伤；
-小泡肺,即肺科用于治疗肺气肿、呼吸窘迫综合症和早产儿支气管肺发育异常。
本发明的组合物可包含103-107eq/eq比例的超分子复合物，其量为组合物总量的约0.01%至约10%w/w；及10-102eq/eq比例的超分子复合物，其量为组合物总量的约0.0001%至约10%w/w。
本发明的组合物较佳设计为每单位剂量提供亚精胺的量约10μmol至0.1nmol，更佳为每单位剂量约1μmol至1nmol，甚至更佳为每单位剂量约100nmol至10nmol。
在免冲洗组合物中推荐低剂量水平，其长时间接触足以释放治疗量的亚精胺到靶组织上。而在清洗组合物或其他短时间接触的组合物中推荐较高的剂量水平，以提供足够的亚精胺水平来促进组织再生。治疗量和治疗时间应根据靶组织和患者的病情加以确定，典型的为从30天到60或更多天，直至达到缓解，然后可不限期地停用、逐渐减少或减少。
值得注意的是，本发明的组合物不同于偶尔包含各自混合进去的多阴离子聚合物和亚精胺的组合物（如果有的话），因此它们可能不或只是部分产生相应的超分子复合物。
为了提供较好的利益/风险比，可按已知技术与生理学上可接受的成分和载体（如那些INCI-CTFA Annex 93/35/ECC上或药典中所列出的），制备本发明的组合物。
液体组合物可具有不同的表现形式，包括凝胶、脂凝胶、气溶胶、喷雾剂、洗剂、乳状物、泡沫状物、乳脂、W/O、O/W或多相乳剂、粘膜粘着剂、贴片等，伴同合适的赋形剂、载体或推进剂。
妇科用组合物可以设计成栓剂、胚珠、阴道片、一次性涂抹器、子宫帽、栓剂、棉塞、植入物如环等。这些组合物可包装在阴道塞药器中，如一次性涂抹器（Lameplast,Italy），或可压挤的长颈管，如Effik SA(Meudon-La-Fort,France)销售的5ml-Geliofil阴道凝胶、喷雾剂、泡沫状物，等等。
泌尿科用组合物可以设计成包含HA-和/或硫酸软骨素-亚精胺复合物灭菌溶液的滴注器。
眼科用组合物必须与眼组织相容，如多剂量或一次性包装的单次使用灭菌滴眼液。
口腔粘膜用组合物可以很多方式配制，如按ADA/PDR:Guide to DentalTherapeutics,4th Ed.’，配制成例如漱口液、口服溶液剂、喷雾剂、薄膜凝胶、牙膏、牙粉、牙科片剂、乳脂和凝胶、口香糖、咀嚼片和糖果、凝胶、薄膜、凝胶薄膜、颗粒剂、糊剂、可分散粉末，等等，直接或通过外部器械施用于口腔。
用作皮肤填充料或在透明质酸补充（viscosupplementation）上使用的组合物应包装成灭菌装置。皮肤填充料的容积可为0.5至2ml，细针状，如30G、31G和33G；而透明质酸补充装置可填充于0.5-50ml的注射器或小瓶中，较佳为与较大针头（如27G）连接的1-10ml注射器或小瓶。
这样施用的较佳超分子复合物最好是交联HA(HAxx)和亚精胺在缓冲灭菌水中所形成，最终浓度为0.2to2%w/w，粘度为500至8000cP。
用作美容填充料的复合物可以是将亚精胺或其盐与特别制备的HAxx或与市售HAxx反应而制成。
在美容医学方面，市售HAxx的例子为Artz/Supartz、Healon、Hyalgan、Ostenil、Viscoseal、Orthovisc、Elevess、Adant、Arthrum H、Hyalart、Hyalubrix、Replasyn、Synvisc Hylan G-F 20、Durolane、BioHy、Arthrease或Orthovisc；在透明质酸补充上的例子为Juvelift、Restilane、Restylane touch、Perlane、Juvederm、Hyalaform、Rofilan、Prevelle、Puragen、Macrolane、Elevess、Belotero和Teosyal。
特别的HAxx制备在于将线性HA与交联剂（如BDDE(丁二醇缩水甘油醚)、DVS(二乙烯砜)、DEO(1,2,7,8二环氧辛烷)、或BCDI(p-苯二乙基碳二亚胺（p-phenylene bisetheyl carbodiimide)）在温和加热条件下进行反应。所得的物质进一步加工，即洗涤、稀释、缓冲和包装到一次性注射器中，最后用蒸汽循环或γ-射线进行灭菌。
皮肤填充料可用于嘴唇、皱褶、脸部轮廓改造、脸颊（chick）和下巴手术、皱纹、眉间皱纹和口腔结合处、鸡爪（crow’s feet）、痤疮和创伤后、软组织问题、乳房和形体再造或鼻整形术后。
注射用灭菌工具还可包含助剂，如麻醉剂、镇痛剂、杀菌剂、抗病毒剂、肌肉松弛剂、盐类、缓冲剂和稀释剂。
妇科用组合物可包含性激素如低剂量雌激素、雌激素-雄激素前体、雄激素，和选择性雌激素受体调节剂（SERM）。典型的雌激素为17β-雌二醇和酯、17α-雌二醇和酯、雌三醇和酯、雌酮和酯、硫酸雌酮、结合雌激素如PremarinTM(Wyeth-Ayerst)和CenestinTM(Duramed)，或酯化雌激素如EstratabTM(Solvay)、马烯雌酮和酯、17α-炔雌烯醇和酯。其它雌激素包括雌呋酯、炔雌醚、雌醚醇甲醚、和植物雌激素样雌马酚和肠内酯。较佳的雌激素为17β-雌二醇，1-25μg（局部用）和1-0.1mg（口服）。典型的雌激素-雄激素前体为脱氢表雄酮（DHEA）和5-雄烯二醇，例如，DHEA 2.5-100mg。典型的雄激素为雄烯二酮、雄-5-烯-3β,17α-二醇、4-雄烯二醇、雄酮、表睾酮、睾酮和甲雄烯二醇。
本发明的组合物可包括抗感染剂（包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、杀微生物剂等）。本发明的组合物中可加入一些添加成分。例子包括（但不限于）抗炎药、免疫抑制剂、缓冲剂、植物或海藻提取物、抗组胺药、抗氧化剂、收敛剂、芳香剂、染料、维生素、防晒剂、除臭剂、防腐剂，及其它常用的成分。本发明的其它组合物同样可包含本领域技术人员可用常规标准选择的各种补充成分。
实施例
实施例1-6和比较例1–超分子复合物HA-Spd和成纤维细胞增殖
通过Spd.3HCl(Sigma-Aldrich)水溶液与HA钠水溶液（眼科用级别，Bioiberica,Barcelona,Spain）的反应来制备含阴离子当量比（HA～3meq/g）和来自Spd的阴离子当量(3eq./mol)的超分子复合物HA-Spd，得到10:1、102:1、103:1、104:1、105:1eq/eq系列复合物的0.1%w/v水溶液。
对这些超分子复合物进行试验以评估它们对人成纤维细胞(ATCC-CRL-2703)的刺激作用。将含受试样品（0.1%w/v）的培养基加到含处于细胞周期G0相的细胞的孔中，在37℃和5%CO2中使细胞与各复合物接触24和48小时（培养基每24小时更换一次）。培养结束时进行MTT染色，以评估细胞生存能力和增殖提高率（与未处理的对照细胞相比）。每一次测定进行6个试验。细胞与复合物接触后用200ml PBS洗涤，然后在每个培养孔中加入200μl MTT-培养基，于37℃和5%CO2中培养4小时。然后除去MTT-培养基并加入200μl MTT溶解液（10%Triton X-100和0.1NHCl，在干燥的异丙醇中）。在旋转盘上振摇20-30分钟以溶解结晶并使溶液搅匀，于570nm读出吸光度；于690nm读出本底。
结果表示为相对于未处理（对照）细胞的细胞增殖百分率，见表1。
表1
Figure BDA00002997383700101
数据清楚地表明，HA和亚精胺之间的超分子缔合比已知的细胞生长促进剂HA平均高一个数量级。
此外，Spd-HA复合物的有丝分裂效应显著地高于单用Spd，后者呈现双峰型（见比较例4）。
将结果作成图1，显示Spd-HA复合物处理后24小时(浅色)和48h(深色)相对于未处理细胞的增加百分率；前2栏是等摩尔Spd-HA复合物(条形栏，在本发明之外);后2栏是纯HA0.1%w/v(点状栏，参照)。
实施例7-12和比较例2–超分子复合物海藻酸盐-Spd和成纤维细胞增 殖
从海藻酸钠、Satialgine S 1100(Cargill)和Spd 3HCl水溶液获得超分子复合物，海藻酸盐-Spa复合物，浓度为0.1w/v。用实施例1-6中描述的方法测试所述复合物。结果见表II。
表II
Figure BDA00002997383700111
数据表明，海藻酸盐-Spa复合物有很好的增殖效应，可有效地用于受损或衰老结缔组织的修复和维护。
将结果作成图2，表示为用海藻酸盐-Spa复合物0.1%w/v处理后24小时和48h相对于未处理细胞的增长百分率，；前2栏是海藻酸盐-Spa2:1eq/eq复合物(本发明之外);后2栏是海藻酸盐0.1%w/v(点状栏)。
实施例13-18和比较例3–超分子复合物多马来酸盐-Spd和成纤维细 胞增殖
用NaOH（1N）按每g8-9ml中和Gantrez S97BF(ISP Corp.)，从PVM/MA共聚物得到多马来酸盐–Spd复合物，然后与Spd HCl反应并加水至0.1%w/v。用实施例1-6中描述的方法进行测试。结果见表III和图3。
表III
Figure BDA00002997383700121
在受试复合物中，多马来酸盐-Spd复合物的活性最高，接触长时间（48h）与短时间（24h）相比，活性特别优越。
比较例4–亚精胺对成纤维细胞增殖的作用并与超分子复合物比较
用实施例1-6中所述的方法对系列稀释的Spd3HCl进行成纤维细胞增殖试验。结果见表IV。
表IV
Figure BDA00002997383700122
纯物质（本发明之外）呈现双峰型：在mM浓度具有抑制效应，在μM或nM浓度具有促进效应。尽管此双重模式有时并非预期的，然而相对于复合物来说并未显示明显的效应降低。
结果显示于图4，而图5显示的是复合物的增加百分率减去相等浓度Spd3HCl数值的净差额。最后，图6中绘出了超分子复合物与单用亚精胺的效应增加%/%比值。
实施例19–在基因工程粘膜上超分子复合物HA-Spd50:1eq/eq和基因 增殖
Ki-67蛋白是与细胞增殖相关的增殖细胞标志物。在细胞间期，Ki-67抗原可在细胞核中特异性地检出，而在有丝分裂期此种蛋白大部分重新定位于染色体表面。Ki-67存在于细胞的所有活跃期（G1、S、G2和有丝分裂期），而在休眠细胞（G0）中不存在。
试验采用来自SkinEthicTM(Lyon,France)的重组人阴道上皮细胞（Reconstituted Human Vaginal Epitelium(RHVE)），一种不灭的人细胞株(A431)，该细胞株在一定的培养基中在气/液界面的惰性聚碳酸酯滤器上培养5天。
对在37℃和5%CO2条件下暴露于HA-Spd 50:1eq./eq.24小时的RHVE进行增殖刺激作用的评估。对照物为氯化钠（0.9%）。然后用1:100浓度的Ki.67抗体将样品处理过夜，用Superpicture聚合物检测试剂盒(Invitrogen)检测Ki.67，以HRP和DAB为发色体。
最后的结果见图7，图7显示增殖相的激活信号，其中见到位于基底层、上基底层和表面层的KI.67阳性细胞。图8是对照（0.9%盐水），显示只在顶层有极少活化细胞。
实施例20–在天然齿龈成纤维细胞上HA-Spd 50:1eq/eq的代谢模式
口腔手术中从前臼齿获得非炎性齿龈组织样品（6个女性，20-30岁）。每个活检样品用0.1M D-PBS洗涤并立即用灭菌剪刀剪碎。将组织碎片转移到25cm2Nunc培养瓶中，待附着后补充含10%BFS 100UI/ml青霉素、10ng/ml链霉素和25μg/ml两性霉素B的5ml DMEM。将培养物维持于饱和水分的气氛(5%CO2,37℃)中，用0.1%胰蛋白酶0.02%EDTA释放细胞后作常规传代培养。定时收集细胞培养上清液，成纤维细胞用PBS洗涤，胰蛋白酶化和离心收集(100xg,5min)。
处理：在1个时间点（24或48小时）用HA-Spd 104:1处理样品，4个剂量；而未处理样品作为对照。
用实时RT-PCR测定TGF-β1、LH2B、TIMP-1、TIMP-2和GAPDH的 mRNA水平
用改良酰基硫氰酸胍-苯酚-氯仿法(Tri-Reagent,Sigma)分离总RNA。将1μg总RNA在20μl终体积的反应混合液(Biorad)中进行逆转录。靶基因的引物序列为Beacon Designer 6.0 Software(BioRad)。用GAPDH对每个样品中总RNA量的差异进行标准化。以每孔终体积20μl（含10μl的1x SYBRGreen Supermix(BioRad)、2μl模板、300pmol各引物）进行扩增，以一式两份扩增，每个样品一式三份进行分析。用2-ΔΔCt法计算相对于GAPDH的循环阈值和基因表达水平。
用印迹法测定COL-I和COL-III蛋白水平
为评估上颚和结节成纤维细胞分泌的COL-I和COL-III，用Centricon 10柱(Amicon Y10,Millipore)将细胞培养基浓缩20倍。用比色法测定蛋白含量(DC Protein Assay,Bio Rad)；在Bio-Dot SF仪(Bio-Rad)的硝酸纤维素膜上点样，每个样品在终体积为200μl的Tris缓冲盐水(TBS)中，含100μg总蛋白。将膜用5%脱脂奶的TBST溶液（含0.05%tween-20的TBS），pH8，封闭1小时，在抗COL-I抗体(1:1000，在TBST中)(Sigma)或抗COL-III抗体(1:2000，在TBST中)(Sigma)中室温培养1小时。洗涤后，在HRP-结合的家兔抗小鼠血清(1:80,000，在TBST中)(Sigma)中培养1小时。用Amplified Opti-4CN基材(Bio Rad)显示免疫活性带并扫描(UVBand,Eppendorf)。
用Western印迹法测定MMP-1蛋白水平和活性
用SDS-样品缓冲液稀释浓缩的培养基（5μg总蛋白），载于10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶上，在还原和变性条件下于80V进行分离，并于90V转移到硝酸纤维素膜（在0.025M Tris、192mM甘氨酸、20%甲醇（pH8.3）中）上。进行电印迹后，将膜晾干，封闭1小时。洗涤后，将膜在抗MMP-1单克隆抗体(1μg/ml TBST,Oncogene Research)中室温培养1小时，洗涤后，在HRP-结合的家兔抗小鼠血清(1:40000稀释,Sigma-Aldrich)中室温培养1小时。用Amplified Opti-4CN基材(Bio Rad)显示免疫活性带并扫描(UVBand,Eppendorf)。
用SDS-酶譜法测定白明胶酶(MMP-2和MMP-9活性)
将浓缩的培养基与样品缓冲液（含10%SDS）以3:1混合。在无热变性的非还原条件下，样品（每份样品含5μg总蛋白）在与1mg/mL I型明胶共聚合的10%SDS-PAGE上展开。将凝胶于4℃展开。SDS-PAGE电泳后，用2.5%Triton X-100洗涤凝胶两次，每次30分钟，在缓冲液中于37℃培养过夜。用Coomassie brilliant blue R250将凝胶染色后检测MMP凝胶分解活性，在蓝色背景上为透明的条带。
成纤维细胞计数
由细胞排斥台盼兰的能力来评估增殖效应，按照Patterson MK Jr在Jacob & Pastan编著的Methods in Enzymology,vol.58.New York:AcademicPress;1977:141中的方法进行。
结果揭示一种复合模式，即对降解酶如胶原酶和MMP的调控活性；及对TGF-β1、LH2B、TIMP-1/2和GAPDH的调制作用，这重现了先前GaglianoN等.J Periodontol 2005;76:443-9的发现。
实施例21–简易的HA-Spd凝胶
将10g HA钠(MW 1.2MDa)溶于800ml水直至完全水合，然后在搅拌下5分钟内加入10ml 1mM Spd，得到HA-Spd 103:1eq/eq复合物。然后，混合0.9g苯甲醇并搅拌，补充纯水至最终体积为1升。将凝胶装入适合于诸如尿道-生殖器、口、耳、鼻、咽喉粘膜、皮肤等大多数应用的60-ml PE管中。
实施例22-23–CS/HA-Spd灭菌溶液
按如下表V中所列的成分制备灭菌溶液。
表V
Figure BDA00002997383700161
将NaCl和磷酸盐溶于水。加入硫酸软骨素钠(CS)和HA(6meq)，混合至完全水合，然后加入亚精胺溶液，得到～103:1eq/eq混合的复合物。如果需要，可用1N NaOH或1N H3PO4调节pH至7.2。补充注射用无菌水至最终体积。
将溶液以20ml等分量灭菌填充在适合于间质性膀胱炎滴注用的带橡皮塞的Flint I型小瓶中，小瓶已于250℃灭菌180分钟。
另一部分溶液灭菌填充于眼科用一次性0.5-ml PE-管中。
实施例24–多马来酸盐-Spd凝胶
按如下表VI中所列的成分制备凝胶。
表VI
Figure BDA00002997383700162
将ISP Corp(Wayne,NJ,USA)生产的一种多马来酸盐共聚物GantrezS97BF分散于水和8ml 1N NaOH中。加入亚精胺溶液，搅拌5分钟，得到多马来酸盐-Spd 3x104:1eq/eq复合物。混合其它成分，以得到适合于本说明书引用的大多数应用的均匀一致的凝胶为止。
实施例25–HA-Spd凝胶
按如下表VII中所列的成分制备凝胶。
表VII
将HA钠（MW，1.2Md）溶于水直至完全水合。然后加入亚精胺溶液并搅拌5分钟，得到HA-Spd 104:1eq/eq复合物。加入剩余成分，混合，得到多用途凝胶，如口腔医学应用中所指明的。
实施例26–混合的多阴离子-Spd凝胶
按如下表VIII中所列的成分制备凝胶。
表VIII
Figure BDA00002997383700172
将HA钠、Blanose 7HXF(CMC)和Noveon AA-1聚卡波菲尔溶于水直至完全水合，得到粘性凝胶。然后加入亚精胺溶液，搅拌15分钟。加入余下的成分，混合，得到用于粘膜修复的均匀绿色凝胶。
实施例27-28–含NAC和粘膜粘附抑制剂的多马来酸盐-Spd凝胶
按如下表V中所列的成分制备凝胶。
表V
Figure BDA00002997383700181
将多马来酸盐(Gantrez S97BF)悬浮于水中，用1N NaOH滴定至pH 6。然后混合亚精胺，得到多马来酸盐-Spd 103:1eq/eq复合物。
加入其它成分，到形成均匀的凝胶为止，该凝胶适合于具有辅助生物膜破坏活性的受损粘膜上使用。
还设计一种增强型制剂，加入5%至15%w/w D-甘露醇，提供对所处理粘膜上细菌粘附的抑制作用。
实施例29–高粘膜粘附性硫醇化PAA-Spd凝胶
将巯基含量为0.5meq/g的0.2g聚(丙烯酸)-半胱氨酸(Green RiverPolymers GmbH;Insbruck,Austria)悬浮于90ml水中，用NaOH调节至pH6.5。然后加40μl亚精胺3HCl,1mM，搅拌15分钟，得到具有高度粘膜粘附性的均匀一致的凝胶，例如特别在眼科上推荐的凝胶。
实施例30–卡波姆-Spd改良漱口液
将1g Carbopol Ultrez 20(Noveon-Lubrisol)溶于500ml市售漱口液Iodosan Antiplacca(Iodosan SpA,GSK group)。用1N NaOH调节pH至6.5。然后加5ml的1mM亚精胺3HCl，混合，直至得到适用于口腔保健、口腔科处理和齿龈炎（护理）的均匀一致的溶液。
实施例31–HA-Spd口香糖
将通过干磨各成分得到的含木糖醇、HA钠和亚精胺（100:10:1w/w/w）的混合物提供给Gum Base Co Srl(Lainate,Italy)，指令其生产含0.8%该混合物的口香糖。所得产品的特征是适用于齿龈治疗的令人愉快的风味。
实施例32–对口腔炎的体内评估（案例研究）
对一患有复发性口疮性溃疡的46岁女性给以实施例21的凝胶，嘱其每天至少使用2次。受试者在约1周内提交结果，而通常需要3-4周。除了可能由苯甲醇引起的苦味之外，产品耐受性好。
实施例33–海藻酸盐-Spd膏药
按如下表IX中所列的成分制备膏药。
表IX
Figure BDA00002997383700191
将Satialgine 1100(Cargill)、丙二醇和PEG 1000缓慢混合，形成均匀的团块，混合掺入亚精胺，然后加入其他组分，融化至≤80℃。所得的海藻酸盐-Spd复合物具有5x102:1eq/eq的含量比。
将150mg的此团块施加于体积为7mmx7mmx1mm的膏药片上，包装在发泡包装中避光和隔绝空气保存。此膏药的典型使用是覆盖于皮肤和粘膜的伤口上。
实施例34–卡波姆-Spd乳脂
按如下表X中所列的成分制备乳剂。
表X
Figure BDA00002997383700201
将卡波姆、NaOH和对羟基苯甲酸酯溶于水，最终pH约为6.5。加入亚精胺3HCl，与丙二醇有一起搅拌，得到卡波姆-Spd 1.8x103:1复合物。将混合物加热至80℃；将脂类成分分别混合，加热至同样的温度，然后在高速下将两相乳化。
实施例35–CMC–Spd片
按如下表XI中所列的成分制备片剂。
表XI
Figure BDA00002997383700202
Figure BDA00002997383700211
通过在研磨机中与Blanose 7HXF(CMC)、HA钠和硫酸软骨素钠及几滴纯净水湿法混合，掺入亚精胺3HCl。混合其他成分，全部混合物过50目筛，将颗粒压片，得每片约为1g的片剂。
实施例36–CMC–Spd凝胶牙膏
按如下表XII中所列的成分制备牙膏。
表XII
Figure BDA00002997383700212
除了最先将CMC溶于水和与亚精胺溶液一起加入外，按照生产牙膏的常规方法进行，然后掺入剩余成分，得到蓝色透明凝胶。
实施例37–HA-Spd交联复合物(HAxx-Spd)
Haxx的合成
重复WO 2011023355的方法。简言之，将1.60g HA(MW 1.2MDa)分散于75μl BDDE(Sigma-Aldrich)的0.25M NaOH溶液20ml中；将混合物加热至42℃反应2小时。然后用20ml 1N HCl水合24小时直至中性pH。总体积调整至75ml,然后用2.5vol.乙醇沉淀HAxx，再用75%乙醇洗涤至洗出液的比电导率≤30μS/cm，最后40℃真空干燥，得到HAxx，为白色粉末。
HA-Spd复合物的制备
将此粉末用0.9%w/v灭菌盐水水合，用稀NaOH处理至pH5.2，然后每g溶液与2μeq.亚精胺3HCl混合。
实施例38–HA-Spd皮肤填充剂
将实施例37获得的凝胶加热至48℃，0.17mm目筛过滤，然后分散于装有Tyco 30G针头的0.8ml Schott TopPacTM(Schott North America Inc.,Lebanon,PA,USA.)注射器。用121℃饱和蒸汽再一轮灭菌10分钟，以装入适合用作皮肤充填器的无菌装置中为止。
实施例39–HAxx-Spd透明质酸补充装置
在装有Tyco 27G针头的5ml Schott TopPacTM注射器中进行实施例37的一些操作，提供一种适用于骨关节炎和关节修复的无菌装置。
实施例40–HA-Spd相对于雌二醇在阴道萎缩症上的非劣效性
为比较Spd-HA和雌二醇在阴道萎缩症上的效应，采用按照Ekin M等.在Arch Gynecol Obstet.2011;283(3):539-43中描述的评分和终点。
对有萎缩性阴道炎症状的绝经后妇女给予25μg雌二醇(n=21)(第I组)或按照实施例1的HA-Spd凝胶2.5ml（提供的形式是连接有Lameplast生产的2.6ml一次性阴道塞药器的60ml管）(n=21)(第II组)，嘱咐患者每2天使用一次，共8周。
按四等级尺度的主观症状总分检测萎缩性阴道炎；上皮萎缩的程度定为无、轻度、中度和重度。在两个组中测定和比较阴道pH和成熟指数。
早期资料显示，治疗后两组患者中主观症状、上皮萎缩和阴道pH均减少或降低。两组中阴道成熟指数也都改善，虽然第I组比第II组高一些。
本发明必须将作为生长因子的亚精胺最佳化使用，以有效地治疗衰老或受损组织。这一目的通过超分子复合物来实现，超分子复合物提供有丝分裂期亚精胺的释放，对成纤维细胞、祖细胞和有关的结缔组织细胞起促增殖效应。然后这些组织被激活进入自身修复机制，较快地恢复健康状况。
必须理解，上面所述仅仅是优选实施方案和本发明可适用的实施例，其中可作很多修改和变更，而不会背离如所附权利要求所述的本发明的精髓和范围。

Claims (20)

1.一种超分子复合物，由至少一种多阴离子聚合物和亚精胺形成，其阴离子当量和阳离子当量的比例为10:1至107:1eq/eq，所述超分子复合物的各成分紧密混合，这些成分之间没有任何共价键。
2.如权利要求1所述的超分子复合物，其中所述比例为10:1至107:1eq/eq。
3.如权利要求1所述的超分子复合物，其中所述多阴离子聚合物为天然阴离子植物多糖类、海藻多糖类或内源性多糖类；半合成多阴离子聚合物；或全合成多阴离子聚合物，以及它们的混合物。
4.如权利要求3所述的超分子复合物，其中所述植物-、海藻-或内源性多糖选自海藻酸盐、琼脂、吉兰糖胶、印度树胶、卡拉亚胶、黄耆胶、兰胶、黄原胶、角叉菜胶、硫酸木甘露聚糖、岩藻多糖和岩藻半乳聚糖，以及线性和交联透明质酸盐。
5.如权利要求3所述的超分子复合物，其中所述半合成多阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、交联焦糖、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、线性或交联透明质酸衍生物；硫酸鼠李多糖、硫酸葡聚糖、硫酸纤维素、硫酸凝胶多糖和磷酸壳聚糖。
6.如权利要求3所述的超分子复合物，其中所述全合成多阴离子聚合物选自线性或交联的均聚物或共聚物丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚卡波菲尔、羧乙烯聚合物、马来酸酐共聚物“多马来酸盐”及硫醇化聚丙烯酸酯。
7.用于受损或衰老结缔组织维护或修复提供成纤维细胞增殖的包含权利要求1-6之一所述超分子复合物的医学/美容组合物，其中所述结缔组织选自阴道粘膜、尿道粘膜、眼、耳、喉、鼻粘膜、口腔粘膜、齿龈和牙周、胃肠道粘膜、衰老皮肤和附件、真皮和皮下层、滑液和关节组织及齿槽粘膜。
8.如权利要求7所述的组合物，用于妇科学治疗阴道萎缩、阴道干燥和性交困难。
9.如权利要求7所述的组合物，用于泌尿科治疗间质性膀胱炎、前列腺炎、尿道瘘管和感应性膀胱炎。
10.如权利要求7所述的组合物，用于眼科治疗角膜受损和干眼症。
11.如权利要求7所述的组合物，用于耳鼻喉科治疗耳炎、鼓膜受损、咽喉炎、吞咽困难、鼻窦炎手术后和鼻出血。
12.如权利要求7所述的组合物，用于口腔科治疗口腔炎、口腔溃疡和口腔干燥。
13.如权利要求7所述的组合物，用于牙周病学治疗齿龈炎和牙周炎。
14.如权利要求7所述的组合物，用于胃肠病学治疗消化性溃疡、胃肠道瘘管、结肠直肠炎和皲裂。
15.如权利要求7所述的组合物，用于美容和皮肤医学治疗皱纹、妊娠纹、皮肤创伤和老年性脱发。
16.如权利要求7所述的组合物，用于美容医学通过皮肤充填治疗美容缺陷。
17.如权利要求7所述的组合物，用于骨科学上治疗骨关节炎和关节损伤。
18.如权利要求7所述的组合物，用于肺科治疗肺气肿、呼吸窘迫综合症和早产儿支气管肺发育异常。
19.如权利要求1-18之一所述的组合物，包含多阴离子聚合物和亚精胺比例≥10:1eq/eq的超分子复合物，每单位剂量亚精胺的量为1至0.001μmol，通过局部或粘膜内给予。
20.如权利要求1-18之一所述的组合物，包含多阴离子聚合物和亚精胺比例≥10:1eq/eq的超分子复合物，每个灭菌单位剂量亚精胺的量为1至0.001μmol，通过滴注或局部注射给予。
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