ITMI20120363A1 - Composizioni per il trattamento della vulvodinia - Google Patents
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
D E S C R I Z I O N E
Annessa a domanda di breveto d’INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo: COMPOSIZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLA VULVODINIA
CAMPO DELL’INVENZIONE
Composizione ginecologica comprendente spermidina o spermina per l’usonel trattamento della vulvodinia.
STATO DELL’ARTE
La vulvodinia à ̈ uno stato infiammatorio dei genitali femminili che si manifesta con dolore e senso di fastidio, a parte il notevole arrossamento principalmente a carico del vestibolo, e in questo caso denominata vestibulite, con o senza tracce lichenoidi. In molti altri casi l’origine à ̈ sconosciutae la storia della condizione à ̈ tuttora oggetto di studio. Il dolore può essere provocato dal contatto, ed in questo caso si definisce provocata, oppure spontaneo. Tra le possibili cause vi sono: allergia, sensibilità a sostanze chimiche o organismi, malattia autoimmuni simili al lupus erythematosus, tensione cronica o spasmi dei muscoli del’area vulvare, infezione, ferite, sensibilità chimica e neuropatia. Si stanno investigando varie possibili eziologie e trattamenti.
Il trattamento farmacologico utilizza farmaci di varie tipologie, come evidenziato da Goldstein AT e col., Vulvodynia: strategies for treatment; Clin Obstet Gynecol.
2005;48(4):769-85. Di preferenza sono prescritti anestetici locali o antidepressivi, questi ultimi con pesanti effetti sulla qualità della vita.
In fase di studio clinico abbiamo trovato altre soluzioni terapeutiche, tra le quali citiamo nifedipina, botulino, capsaicina, pregabalina, enoxaparina e gabapentin. Nessuna di queste terapie pare essere promettente e/o priva di effetti collaterali. Resta pertanto sentita la necessità di nuovi agenti terapeutici dotati di alta efficienza e di basso impatto fisiologico per tale patologia ginecologica.
SOMMARIO
Si à ̈ sorprendentemente scoperto che una composizione comprendente spermidina à ̈ in grado di tratare un’afezione a caratere prevalentemente infiammatorio quale la vulvodinia, in particolare la forma localizzata nota come vestibulite.
In un ambito inventivo la composizione dell’invenzione comprendente spermidina in forma salificata, di complesso supramolecolare o di base libera per il trattamento della vulvodinia/vestibulite.
In un altro ambito inventivo la composizione del’invenzione comprende spermina in forma di complesso supramolecolare, di sale o di base libera per il trattamento della vulvodinia/vestibulite.
Queste ed altri aspetti sono meglio dettagliati nella descrizione a seguire.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
L’invenzione à ̈ rivolta al tratamento curativo o preventivo della vulvodinia, o vulvodinia localizzata, o vestibulite vulvare, alias Vulvar Vestibulitis Syndrome (VVS). Detta condizione à ̈ trattata con la composizione locale inventiva comprendente spermidina o spermina esogene in quantità controllate e terapeuticamente efficaci. Gli ativi del’invenzione sono: spermidina avente strutura NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2e formula C7H19N3; e spermina avente struttura NH2(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2e formula C10H26N4, entrambe ad alta purezza ed ottenute mediante sintesi.
Dette polimine risultano ben incorporabile in formulazioni uro-ginecologiche e sono utilizzabili in forma di ammine libere, salificate o di complessi supramolacolari.
Esempio di forme salificate sono quelli formati da spermidina o spermina con acidi inorganici quali HCl, H2SO4, H3BO3, H3PO4, ecc., o con organici quali acido acetico, metilensolfonico, ascorbico, laurico, glicolico, lattico, piruvico, succinico, citrico, ecc. In caso di utilizzo di spermidina o spermina base, una salificazione parziale o completa può verificarsi in situ a contatto con acidi presenti nella composizione In un’ulteriore realizzazione le composizioni conterranno un complesso supramolacolare di spermidina o spermina in grado di rilasciare una quantità di spermidina o spermina compresa tra 4x10<-7>e 4x10<-9>moli/ora/g di prodotto applicato. Per “complessi supramolecolari con polimeri polianionici†si intendono i complessi acido-base caratterizzati da rapporto tra equivalenti anionici del polimero polianionico e cationici della spermidina o spermina (eq.anionici/eq.cationici) compreso tra 10:1 e 10<6>:1 eq/eq. Ancor più preferibilmente i complessi supramolecolari sono caratterizzati da un rapporto tra 10<2>:1 e 10<4>:1 eq/eq.
In una realizzazione i complessi supramolacolari di spermidina o spermina sono formati con polimeri polianionici come carbossilati, solfati/solfonati, fosfati/fosfonati. I polimeri polianionici comprendono “polimeri polianionicamente derivatizzati†, inizialmente privi di leganti polianionici e quindi derivatizzati con opportuno reattivo. Esempi di polimeri polianionici comprendono fito/fico-polisaccaridi carbossilati come alginati, pectina e gomma xantana; endopolisaccaridi come acido ialuronico (HA); polisaccaridi semi-sintetici come carbossimetil cellulosa, crosscaramellose, carbossimetil amido, carbossimetil dextrano e carbossimetil chitosano; carbossilati sintetici come acrilati e metacrilati come omopolimeri lineari e reticolati o copolimeri, Carbopol ed i copolimeri metilviniletere/maleico tipo Gantrez.
Altri esempi sono polimeri polianionici con gruppo solfato come glicosoaminoglicani e fito-/fico-polisaccaridi quali carragenani, fucoidano, fucogalactano e simili.
I complessi supramolacolari di spermidina o spermina sono producibili con ciclodestrine. Si possono utilizzare vari tipi e gradi di ciclodestrine comprendono: αciclodestrine (α-CD), β-ciclodestrine (“β-CD†), e γ-ciclodestrine (γ-CED); derivati di βciclodestrina quali idrossipropil-β-ciclodestrina (“HPβCD†), β-ciclodestrina metilata random (“RMβCD†), maltosil-β-ciclodestrina, sulfobutil eter β-ciclodestrina, dimetil-βciclodestrina e simili; derivati di α-ciclodestrina quali α-ciclodestrina metilata, idrossietil-α-ciclodestrina e idrossipropil-α-ciclodestrina; e derivati di γ-ciclodestrina.
I dettagli tecnici ed operativi dei complessi supramolecolari della spermidina sono contenuti nel co-deposito MI2010A 001491 del 04/08/2010, citato nella sua interezza. Il principale oggetto inventivo à ̈ una composizione medicale a uso ginecologico, dove per “composizione medicale†si intende un farmaco, un dispositivo medico, un integratore nutrizionale o un cosmetico ad utilizzo funzionale specifico.
La composizione inventiva contenerrà spermidina o spermina in concentrazione tra circa 1% e 0,0001% p/p, più preferibilmente compresa tra circa 0,1% a 0,001% p/p, ancora più preferibilmente intorno 0,01% p/p della composizione.
Nelle composizioni ginecologiche la dose di spermidina o spermina sarà compresa tra 1 mmole e 1 nmole per dose unitaria, preferibilmente tra100 Î1⁄4moli e 10 nmoli per dose unitaria, ancor più preferibilmente tra10 Î1⁄4moli e 100 nmoli per dose unitaria. In una realizzazione, le composizioni ginecologiche secondo l’invenzione sono preparazioni topiche fluide o semifluide quali creme, gel, unguenti, schiume o lavaggi vaginali per il rilascio in situ di circa 1Î1⁄4mole di spermidina o spermina.
In un’altra realizzazione, le composizioni ginecologiche secondo l’invenzione sono preparazioni topiche solide come ovuli, plugs, tavolette e compresse vaginali aventi un contenuto per il rilascio in situ di circa 1 Î1⁄4mole dispermidina o spermina.
Le composizioni secondo l’invenzione possono comprendere polimeri mucoadesivi per aumentare tempi di permanenza e la cessione in loco. Alcuni polimeri bioadesivi sono i polimeri polianionici, altri comprendono derivati della cellulosa, PVP, PVA; polisoprene, pectina, macrogol, poloxamer, gel d’aloe, tiomeri, ecc.
In un’altra realizzazione, le composizioni ginecologiche secondo l’invenzione possono essere preparazioni orali come compresse, sciroppi, capsule, soluzioni ed altre forme di somministrazione orale.
In un’ulteriore realizzazione, le composizioni inventive possono essere preparazioni iniettabili in soluzione sterile ed altre forme di somministrazione parenterale.
Le composizioni inventive possono essere utilizzate da sole o in congiunzione o in combinazioni con farmaci tipicamente utilizzati per la vulvodinia.
Gli esempi seguenti ilustrano l’invenzione, non essendo in alcun modo intesi a limitarne gli scopi.
ESEMPIO
Esempio 1–Disegno generale del protocollo di sperimentazione clinica
Viene valutata l’eficacia di un gel di spermidina in concentrazione di 0,1% applicato per 4 settimane per 3 volte a settimana, seguito da un altro ciclo di 4 settimane per 2 volte a settimana su soggetti con vestibulite manifesta.
L’obiettivo primario à ̈ valutare la variazione positiva dello stato clinico tipico della vestibulite mediante esame obiettivo vulvovaginale e questionario sintomatico.
L’obiettivo secondario à ̈ la valutazione di tollerabilità del preparato.
Criteri di inclusione
I soggetti sono arruolati con trattamento in base ai seguenti criteri:
- ottenimento del consenso informato;
- donne che lamento una quadro tipico di vestibulite e con evidenze obiettive al’ispezione da parte di un ginecologo;
- soggetti collaborativi in grado di seguire procedure e tempistiche del protocollo. Criteri di esclusione
I soggetti sono esclusi dal trattamento per le seguenti motivazioni:
- soggetti incapaci di fornire un consenso informato valido;
- soggetti usano farmaci contenenti estrogeni o estrogeni combinati a progestinici. - presenza di malattie autoimmuni, allergie, diabete mellito e ipertensione;
- presenza di tumore o malattia cronica con aspettativa di vita inferiore a 2 anni; - terapia con corticosteroidi o immuno-modulanti entro le 8 settimane;
- terapia con antibiotici, antimicotici o anestetici nei 7 giorni precedenti;
- precedente o concomitante laser terapia o crioterapia vulvo-vaginale;
- soggetti incapaci di seguire il protocollo o comprenderne scopi ed effetti;
- soggetti che abbiano ricevuto un farmaco sperimentale entro 8 settimane Disegno generale dello studio
Il periodo di trattamento à ̈ preceduto dal’arruolamento con verifica della volontà del soggetto a sottoporsi al trattamento e dei criteri di inclusione e di esclusione. Seguono le istruzioni e consegna del materiale. Lo schema generale à ̈ il seguente: Visita 1 (settimana 0): Visita di arruolamento, inizio trattamento 3 volte/settimana; Visita 2 (settimana 1): Dopo 4 settimane di trattamento, ripresa 2 volte/settimana; Visita 3 (settimana 10): Fine del periodo di 8 settimane di trattamento.
Le somministrazioni della composizione sono registrate dai soggetti sul diario settimanale in accordo con il regime di trattamento previsto dal protocollo.
Dosi e regime di trattamento
Un’applicazione nel trato vulvovaginale a mezzo manuale o mediante applicatore monouso da 2,5 ml per 3 volte a settimana per 4 settimane; seguito da 2 volte a settimana per altre 4 settimane.
Valutazione della tollerabilità ed eventi avversi
Gli avventi avversi (AE) devono essere registrati ad ogni visita, riportati dai soggetti o evidenziati dagli sperimentatori sono riportati e descritti quanto a: comparsa e durata; grado di severità ; relazione con il prodotto (sospetta/non sospetta).
Esempio 2–Report di tratamento (“case study†)
Un donna di età inferiore a 40 anni in stato fertile si à ̈ presentata con un caso cronico di vuvlodinia/vestibulite. Il soggetto aveva fatto ricorso a diverse terapie riabilitative non-farmacologiche e/o ai farmaci comunemente prescritti per la patologia, senza risultati di rilievo.
Ala visita di aruolamento, l’esame obietivo mostrava chiari segni di infiammazione generale, con escoriazione difusa ed evidente assotigliamento del’epitelio vaginale, ed inoltre tracce di lichen atrophicus vaginale.
L’efeto era l’astensione dala pratica sessuale, nonostante un partner consolidato. Ciò era causa di un disagio notevole, nonché la volontà di sottoporsi al trattamento.
Già al termine del primo ciclo (4 settimane con 3 applicazioni/settimana) secondo il protocolo del’esempio 1 la paziente ha quadro clinico completamente modificato. L’esame obietivo denota difatti un miglioramento significativo della mucosa rispetto alla condizione iniziale, con la quasi scomparsa dei vari segni tipici della vestibulite. La paziente testimonia e descrive nel questionario compilato la riduzione significativa del dolore/disagio percepito unito alla volontà di riprendere i rapporti sessuali.
La paziente à ̈ stata avviata al secondo ciclo a posologia ridotta (2 volte a settimana) per completare il protocolo e verificare l’efeto a lungo termine del tratamento.
Commento
L’eficacia del tratamento à ̈ quanto sorprendente quanto inaspettata.
In precedenza avevamo scoperto, e quindi verificato sperimentalmente, la capacità della spermidina di rigenerare tessuto senescente e pertanto di curare una patologia quale l’atrofia vaginale.
Non altrettanto ovvio, anzi per nulla scontata, era la capacità di cura di un’afezione a carattere prevalentemente infiammatorio quale la vulvodinia/vestibulite. Difatti gran parte dei tentativi terapeutici farmacologici si rivolgevano ad immunosippressoti, antiinfiammatori ed altri farmaci ad azione (apparentemente) mirata in quella direzione.
E’ evidente che le composizioni e i metodi secondo l’invenzione sono suscetibili di varianti nel’ambito del conceto inventivo. Lo scopo del’invenzione à ̈ meglio definito dalle rivendicazioni, piuttosto che dagli esempi sopra riportati.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) Una composizione per il trattamento della vulvodinia comprendente spermidina o spermina.
- 2) La composizione secondo la rivendicazione 1 dove la vulvodinia à ̈ localizzata nel vestibulo (vestibulite).
- 3) La composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 dove la spermidina o la spermina sono presenti in forma salificata, di complesso supramolecolare o di base libera in concentrazione compresa tra 10 Î1⁄4moli e 100 nmoli per dose unitaria.
- 4) La composizione secondo ciascuna delle rivendicazioni 1-4 in forma di gel, crema, ovuli, soluzione, tavolette o altra forma di rilascio locale.
- 5) La composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2 per somministrazione sistemica.
- 6) La composizione secondo ciascuna delle rivendicazioni precedenti comprendente inoltre ingredienti fisiologicamente accettabili.
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