CN110169969A - Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了MK571在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。经实验研究表明,MK571可以显著改善心肌纤维化程度,提高压力负荷诱发的心脏功能,延缓心力衰竭的发生发展,显示具有很好的防治心脏病的功效,MK571未见明显的不良反应,有望开发成新一代安全有效防治心脏疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及MK571在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。
背景技术
心脏疾病是一种常见的循环系统疾病,其主要分为先天性心脏病和后天性心脏病,先天性心脏病是指心脏在胚胎发育期间异常所导致的心脏病,后天性心脏病是指出生后机体受到内源或外源的因素而致疾病,如高血压性心脏病、肺源性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、感染性心脏病、内分泌性心脏病、血液病性心脏病、营养代谢性心脏病等。心肌纤维化是心脏疾病常见的症状之一,心肌纤维化是指正常心肌组织结构中出现的以细胞外基质过度沉积和细胞增殖为主要表现的疾病,它是多种心脏疾病发展到一定阶段共有的病理特征,同时也是引起心室重构的关键原因,其主要病理表现为心肌收缩力下降,冠脉血流储备下降,引起心力衰竭,甚至恶心心律失常以及猝死。
心肌肥厚和心室重构是指充血性心力衰竭发病的过程中,心肌处在长期的超负荷的状态,在神经体液因素及其他促生长物质的影响下,出现心肌细胞肥大、细胞外基质增加、心肌组织纤维化等形态学改变,心室形态结构改变的同时伴有功能减退,最终可发展为心力衰竭。
多耐药相关蛋白1(mrp1)是人体组织中广泛表达的谷胱甘肽转运泵(GS-X),由ABCC1(ATP-binding cassette transporters)基因编码,主要分布在细胞浆中,少量分布在细胞膜,在支气管上皮细胞、心肌细胞和巨噬细胞中高表达,其主要参与细胞内外多种复合物的转运,作为转运泵它参与物质转运,在多种癌症中都有表达,并且能够通过介导抗癌药物在细胞内外的转运而形成耐药,其介导的耐药机制和细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)水平的特异性是相关的。目前,在临床上对于mrp1与癌症的研究较为广泛,而mrp1的抑制剂用于防治心脏疾病方面,还没有报道。
MK571是白三烯LTD4受体拮抗剂,之前已有研究报道其可特异性调节MRP相关的多药耐药,其可以抑制mrp1、mrp2、mrp4、mrp5等的功能,也有研究报道其对结直肠癌的治疗起着独特的作用,但是,对于MK571如何通过抑制mrp1的功能,从而抑制纤维化的过程,目前尚不明确。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明在mrp1抑制剂MK571(即本发明式(I)所述化合物)原有功效的基础上,开发其新的临床用途,提供MK571在预防和治疗心脏病中的应用,实验结果表明,具有很好的防治心脏疾病的功效,MK571无不良反应,临床应用均安全。
本发明目的通过以下技术方案实现:
本发明的第一个目的是提供式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用,
式(I)所述化合物分子式为:C26H27CIN2O3S2.Na;分子量为537.07;代号为MK571;化学式为(E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸,钠盐,
(E)-3-[[[3-[2-(7-Chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-[[3-dimethylamino)-3-oxopropyl]thio]methyl]t hio]-propanoic Acid,Sodium Salt。
本发明通过大量实验研究表明,MK571能够显著改善心肌纤维化程度,提高压力负荷导致的心功能水平下降,延缓心力衰竭的发展。
作为优选方案,式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。
作为另一优选方案,式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。
进一步的,根据临床应用需要,可以将将式(I)所述化合物和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
本发明式(I)所述化合物制成胶囊剂时,把式(I)所述化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明式(I)所述化合物制成片剂时,把式(I)所述化合物和乳糖或玉米淀粉,需要时加入润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,然后压片制成片剂。
本发明式(I)所述化合物制成颗粒剂时,把式(I)所述化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,干燥,制成颗粒剂。
本发明式(I)所述化合物制成注射剂时,取式(I)所述化合物加入生理盐水溶解然后加入活性碳,搅拌均匀,80℃加热30min,过滤,调节PH值,用垂熔玻璃漏斗或其他滤器过滤至澄清透明,灌装,在100至115℃灭菌30min制成注射液。
本发明式(I)所述化合物除热原后,经无菌过滤,冷冻干燥,得到注射用粉针剂。
本发明的第二个目的是提供一种预防和/或治疗心脏病的药物组合物,所述药物组合物包括式(I)所述化合物和药学上可接受的载体。
进一步的,所述药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂。
本发明技术方案所述MK571即本发明式(I)所述化合物。
本发明有益效果在于:
本发明在mrp1抑制剂MK571原有功效的基础上,开发其新的临床用途,提供MK571在预防和治疗心脏病中的应用,实验研究表明MK571能够显著改善心肌纤维化程度,提高压力负荷导致的心功能水平下降,延缓心力衰竭的发展,对压力负荷诱导的心室重构、心脏纤维化进而导致的心力衰竭有保护作用,因此MK571具有很好的防治心脏疾病的功效,安全无毒,有望开发为新一代安全有效,防治心脏疾病的新药。
附图说明
图1TAC 4周后,再注射抑制剂MK571 4周,每周1次,心重/体重(图1A)和心重/胫骨长度(图1B)的实验结果柱状图。
图2TAC 4周后,再注射抑制剂MK571 4周,每周1次,IVS;D(图2A)、LVPW;D(图2B)、EF(图2C)和FS(图2D)的实验结果柱状图。
图3TAC 4周后,再注射抑制剂MK571 4周,每周1次,羟脯氨酸的实验结果柱状图。
图4TAC 4周后,再注射抑制剂MK571 4周,每周1次,猩红染色的结果图;
其中图4A为SHAM组;图4B为手术+溶剂对照组(TAC);图4C为手术+给药组(TAC+MK571)。
图5TAC 4周后,再注射抑制剂MK571 4周,每周1次,马松染色的结果图;
其中图5A为SHAM组;图5B为手术+溶剂对照组(TAC);图5C为手术+给药组(TAC+MK571)。
图6抑制剂MK571对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响,mRNA水平检测的柱状结果图。
其中图6A为Ang2处理下MK571对COL1A1的mRNA表达水平影响;图6B为Ang2处理下MK571对COL3A1的mRNA表达水平影响;图6C为Ang2处理下MK571对ACTA2的mRNA表达水平影响。
图7过表达MRP1和干扰MRP1分别对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响,mRNA水平检测的柱状结果图。
其中图7A为过表达MRP1;图7B为干扰MRP1。
图8抑制剂MK571对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响,蛋白水平检测的结果图。
其中图8A为Ang2处理下MK571对COL1A1和α-SMA的蛋白水平的影响;图8B为TGF-β处理下MK571对COL1A1和α-SMA的蛋白水平的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明,应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围,在阅读了本发明之后,本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
以下实施例中,MK571均采用以下方法配制:取MK571(Selleck公司,货号S8126),用二甲基亚硝砜(DMSO)配制成终浓度50mg/ml,给药前用玉米油稀释,稀释浓度为2.5mg/10ml,每只老鼠注射剂量为2.5mg/kg。
实施例1 MK571对压力负荷诱导的心室重构、心脏纤维化进而导致的心力衰竭有保护作用实验
1.实验分组及实验方法
选用SPF级雄性C57BL/6小鼠(购于南京模式动物所),6-8周,随机分组:假手术组(Sham)、手术+溶剂对照组(TAC)、手术+给药组(TAC+MK571),每组6-8只。
小鼠麻醉后,于胸部2-3肋间打开胸腔,分离主动脉弓,按统一标准缩窄主动脉弓(Transverse aortic constriction,TAC),关闭胸腔。假手术组除了不进行TAC外,其余手术程序与模型组完全相同。手术+溶剂对照组(TAC)、手术+给药组(TAC+MK571)为在TAC术后,每周做一次心脏超声,4周后心脏超声结果显示出现了心衰,随机分为两组,一组注射玉米油,即手术+溶剂对照组(TAC)注射剂量为10ul/g;另一组注射MK571,即手术+给药组(TAC+MK571),MK571浓度均为2.5mg/kg,每周腹腔注射一次,连续注射4周,再做心脏超声,并取心肌组织进行各项检测。
TAC术后4周的小鼠称重,麻醉,进行二维超声心电图检测。继续饲养4周后,再次行此过程。随后处死3组小鼠,快速打开胸腔取出心脏,按统一标准修剪心脏,用滤纸充分吸干水分,电子天平准确称取心脏重量。并取出其胫骨,准确测量胫骨长度。计算心重/体重(HW/BW)以及心重/胫骨长度(HB/TL),统计比值和心脏超声结果。
2.实验结果
由图1结果表明,经TAC后的手术+溶剂对照组(TAC)与SHAM组相比,心重/体重和心重/胫骨长度均显著增加,而经本发明提供的药物MK571处理的手术+给药组(TAC+MK571),与溶剂对照组相比,TAC后导致的心重/体重和心重/胫骨长度均显著降低,且手术+给药组(TAC+MK571)小鼠在未见明显的不良反应。
由图2心脏超声结果表明,TAC 4周再加药物处理4周后,与SHAM组相比,TAC+溶剂对照组和TAC+MK571组的室间隔舒张厚度(IVS;D)和左心室舒张壁厚度(LVPW;D)均显著上升;但TAC后,MK571处理组与溶剂对照组相比,IVS;D与LVPW;D均无显著改变,说明MK571对心脏的肥厚均无影响。
同时,心脏超声发现与SHAM组相比,经TAC后的手术+溶剂对照组(TAC)和手术+给药组(TAC+MK571)的射血分数(EF)和轴缩短率(FS)均显著下降;而TAC后,MK571处理组与溶剂对照组相比,EF和FS的水平均显著上升,说明MK571可显著改善心衰的发展。
由图3房室间隔处组织测羟脯氨酸水平的结果表明,手术+溶剂对照组(TAC)与SHAM组相比,羟脯氨酸水平显著上升,而经TAC后再用MK571处理后,TAC+MK571组的羟脯氨酸水平显著低于手术+溶剂对照组(TAC),说明MK571可显著改善TAC引起的纤维化。
由图4、5结果表明,取心脏组织包埋,石蜡切片,进行猩红和马松染色,经TAC后的手术+溶剂对照组(TAC)组的纤维化显著增强,而经TAC后再用MK571处理后可显著改善纤维化水平。
实施例2 MK571对原代心肌成纤维细胞的作用实验
1.实验方法
体外培养心肌成纤维细胞的方法如下:6-8周成年小鼠,脱颈处死后快速取心脏,用II型胶原酶和胰蛋白酶联合消化的方法分离细胞,在10%FBS的DMEM中,37℃,5%二氧化碳孵箱中培养,48小时换一次液。
TGF-β和Ang2可在体外使得心肌成纤维细胞向心肌肌成纤维细胞转化。进行TGF-β和Ang2处理时,需先将心肌成纤维细胞饥饿过夜,再进行处理,Ang2浓度为1uM,TGF-β浓度为5ng/ml,MK571浓度为5uM。
ADV-ABCC1可在心肌成纤维细胞中过表达mrp1,该腺病毒由生工公司构建,mrp1siRNA可在细胞内干扰mrp1的表达水平,由吉玛公司构建。ADV-ABCC1以109pfu/ml直接加入细胞中,处理48h,siRNA用RNAiMAX(ThermoFisher)进行转染,处理24h。
2.实验结果
图6说明,Ang2处理成纤维细胞后,COL1A1、COL3A1和ACTA2的mRNA表达水平显著上升,但是在MK571处理后,COL1A1、COL3A1和ACTA2的表达水平显著下降,说明MK571在体外可抑制心肌成纤维细胞向心肌肌成纤维细胞细胞分化。
图7说明ADV-ABCC1处理心肌成纤维细胞过表达mrp1后,在Ang2处理下,ACTA2的mRNA表达水平显著上升,其分化为心肌肌成纤维细胞能力增强;而mrp1siRNA处理心肌成纤维细胞干扰mrp1后,在Ang2处理下,ACTA2的mRNA表达水平显著下降,其分化为心肌肌成纤维细胞能力下降,可以确定MRP1对心肌成纤维细胞的分化的影响。
图8以α-Tubulin为内参,在Ang2和TGF-β处理下,COL1A1和α-SMA的蛋白水平均显著上升,而用MK571处理后,COL1A1和α-SMA的蛋白水平均显著下降,说明MK571可在体外抑制心肌成纤维细胞的分化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用,
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。
4.根据权利要求1至3任一项所述的应用,其特征在于,将式(I)所述化合物和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
5.一种预防和/或治疗心脏病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括式(I)所述化合物和药学上可接受的载体
6.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂。
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GR01 | Patent grant | ||
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