CN105343055A - 一种含二甲双胍和五味子乙素的治疗糖尿病药物组合物 - Google Patents

一种含二甲双胍和五味子乙素的治疗糖尿病药物组合物 Download PDF

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范骁辉
王毅
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Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的二甲双胍或其可药用盐和五味子乙素。利用该药物组合物可显著改善胰岛素抵抗，增加胰岛素抵抗肝细胞的葡萄糖吸收，其效果显著优于任意单一组分。

Description

一种含二甲双胍和五味子乙素的治疗糖尿病药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及一种含有二甲双胍或其可药用盐和五味子乙素的药物组合物。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的常见内分泌代谢性疾病。近年来，随着人民生活水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率不断升高。根据国际糖尿病联盟(InternationalDiabetesFederatio，IDF)统计，2014年全球的糖尿病患者有3.87亿，全球发病率为8.3％，估计到2035年，全球糖尿病人数会达到5.92亿。中华医学会糖尿病学分会于2007至2008年在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示：我国20岁以上人群糖尿病患病率为9.7％，糖尿病前期的比例为15.5％。糖尿病是一种慢性疾病，伴随着病程的延长，各种代谢紊乱能导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍，由此引发的心脑血管病变、肾功能衰竭、失明、下肢坏疽等成为糖尿病致残致死的主要原因。2014年全球有490万人死于糖尿病。糖尿病不仅给患病个体带来了肉体和精神上的损害并导致寿命的缩短，还给个人、国家带来了沉重的经济负担。预防糖尿病前期向糖尿病转化以及对已诊断患者进行良好的治疗是糖尿病防治指南中最重要的策略。
2型糖尿病占所有糖尿病90％以上，其发病机制有两个基本环节：胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌相对不足。胰岛素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等胰岛素作用的靶器官对正常浓度的胰岛素产生反应不足的病理生理状态。在这种状态下，胰岛β细胞需要分泌更多的胰岛素(高胰岛素血征)来抵抗高血糖。胰岛β细胞不能够产生足够的胰岛素来抵抗越发严重的胰岛素抵抗，最终导致胰岛β细胞衰竭。
2型糖尿病是一种慢性进行性的疾病，绝大部分患者需要终身用药。传统的抗糖尿病药物单药治疗策略并不能保持血糖控制的长期达标。据统计，单药治疗3年后，约50％的糖尿病患者需联合治疗，而9年后该比例升至75％。随着治疗时间的延长，大多数患者需通过多种药物联合治疗才能使血糖控制达标。与单药治疗相比，联合治疗降糖幅度较大，有助于提高患者的血糖控制达标率，进一步降低糖尿病各类并发症的发生风险，改善患者的长期预后。联合治疗是2型糖尿病治疗趋势。
二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，是常见的促胰岛素敏感药物，能够减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗。二甲双胍常见的不良反应有消化道不适，剂量过大有导致乳酸中毒的危险，因此应用联合治疗，可以更好地控制糖尿病，降低单个药物的剂量，降低糖尿病患者的药物耐受，减少可能的不良反应。
五味子为木兰科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.或华中五味子SchisandrasphenantheraRehd.etWils.的干燥成熟果实。五味子的功效是敛肺，滋肾，生津，收汗，涩精。中医称糖尿病为消渴症，基本病机为阴津亏耗，燥热偏盛。很多治疗糖尿病中药方剂中都含有五味子，一些研究表明五味子的提取物有降低糖尿病血糖的作用。五味子的主要有效成分为五味子乙素等木脂素类化合物。但二甲双胍与五味子乙素联用治疗糖尿病未见报道。
发明内容
本发明提供给了一种治疗糖尿病的药物组合物，以二甲双胍或其可药用盐和五味子乙素为有效成分。利用该药物组合物可显著改善胰岛素抵抗，有效控制血糖水平。
一种治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的二甲双胍或其可药用盐和五味子乙素。
申请人研究发现，五味子乙素和二甲双胍或其可药用盐联合用药可显著改善胰岛素抵抗，增加胰岛素抵抗肝细胞的葡萄糖吸收，其效果显著优于任意单一成分。这种组合物能特别好地应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到改善糖尿病的目的。
作为优选，所述的二甲双胍可药用盐为盐酸二甲双胍和硫酸二甲双胍中的一种。
作为优选，所述二甲双胍或其可药用盐以二甲双胍计与五味子乙素的浓度比为25:1～100:1。
作为优选，所述二甲双胍或其可药用盐以二甲双胍计的浓度为0.5mM～1mM。
作为优选，所述五味子乙素的浓度为10μM～20μM。
作为优选，药物组合物包括可药用辅料。药物辅料可以赋予药物一定剂型，有效保证药物有效成分的释放和吸收。
作为优选，所述药物组合物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方式。
更为优选，所述口服给药的剂型为溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
本发明具备的有益效果：二甲双胍或其可药用盐和五味子乙素的联合用药产生协同降低血糖的效果，其效果显著优于任意单一成分。
附图说明
图1是实施例1中各实验组葡萄糖相对消耗量的对比图；
图2是实施例2中各实验组葡萄糖相对消耗量的对比图；
图3是实施例3中各实验组葡萄糖相对消耗量的对比图；
其中，显著性检验方法为t检验，*表示P<0.05vs模型组，**表示P<0.01vs模型组，***表示P<0.001vs模型组、#表示P<0.05vs组合物组，##表示P<0.01vs组合物组，###表示P<0.001vs组合物组(t检验)。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。
实施例1
小鼠胚胎肝细胞BNLCL.2用含10％胎牛血清的低糖型DMEM培养基于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液。待细胞生长至80-90％时，弃去培养液，加入3mLPBS润洗一次，加入1mL0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液消化约2min，加入三倍量培养液终止消化，将细胞液900r/min离心5min，弃去上清液，加入一定量培养液，将细胞吹散，取10μL计数，将BNLCL.2细胞接种于96孔板中，每孔2万细胞，并设无细胞空白对照孔。培养24小时后，弃去原培养基，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗一遍，换上无血清无酚红的低糖DMEM培养液，分组加受试药。
设空白对照组(加入正常细胞培养液100μL)，模型组(加入含1μmol/L的胰岛素的细胞培养液100μL)，五味子乙素组(加入含1μmol/L的胰岛素及20μmol/L的五味子乙素的细胞培养液100μL)，二甲双胍组(加入含1μmol/L的胰岛素及1mmol/L的二甲双胍的细胞培养液100μL)，以及五味子乙素与二甲双胍的组合物组(加入含1μmol/L的胰岛素及含有20μmol/L五味子乙素+1mmol/L二甲双胍的细胞培养液100μL)。作用24小时后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量，即每孔取5μL培养液于另一96孔板中，加入200μL葡萄糖氧化酶测试液，37℃孵育30min，于492nm波长下测定每孔吸光度。在葡萄糖0-10mmol/L浓度范围内按标准曲线法计算每孔葡萄糖含量。每孔葡萄糖消耗量＝无细胞空白孔培养液葡萄糖含量-每孔培养液葡萄糖含量，每组设3个或3个以上复孔，相同实验重复3次。
葡萄糖含量测定后，原培养孔弃去原培养液，每孔加入含有0.5mg/mLMTT溶液的培养液，于37℃、5％CO2的条件下孵育4h。弃去上清液，每孔加入100μlDMSO，37℃，振荡10min，于550nm波长下测定每孔的吸光度值，用于反映细胞的增殖状况，以矫正细胞数目差异引起的葡萄糖吸收差异。最后计算各组葡萄糖消耗量相对于模型组消耗量的百分比。
结果见图1，20μmol/L五味子乙素组，1mmol/L二甲双胍组和五味子乙素与二甲双胍的组合物组作用于胰岛素抵抗的BNLCL.2细胞24小时后均可增加葡萄糖消耗量，经t检验，与模型组比较具有统计学差异。二甲双胍与五味子乙素组合物组的增加细胞葡萄糖消耗量效果显著优于20μmol/L五味子乙素组和1mmol/L二甲双胍组。组合物组增加的细胞葡萄糖消耗量大于二甲双胍和五味子乙素组增加的葡萄糖消耗量总和，证明二甲双胍和五味子甲素组合产生协同作用。
实施例2
小鼠胚胎肝细胞BNLCL.2用含10％胎牛血清的低糖型DMEM培养基于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液。待细胞生长至80-90％时，弃去培养液，加入3mLPBS润洗一次，加入1mL0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液消化约2min，加入三倍量培养液终止消化，将细胞液900r/min离心5min，弃去上清液，加入一定量培养液，将细胞吹散，取10μL计数，将BNLCL.2细胞接种于96孔板中，每孔2万细胞，并设无细胞空白对照孔。培养24小时后，弃去原培养基，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗一遍，换上无血清无酚红的低糖DMEM培养液，分组加受试药。
设空白对照组(加入正常细胞培养液100μL)，模型组(加入含1μmol/L的胰岛素的细胞培养液100μL)，五味子乙素组(加入含1μmol/L的胰岛素及10μmol/L的五味子乙素的细胞培养液100μL)，二甲双胍组(加入含1μmol/L的胰岛素及1mmol/L的二甲双胍的细胞培养液100μL)，以及五味子乙素与二甲双胍的组合物组(加入含1μmol/L的胰岛素及含有10μmol/L五味子乙素+1mmol/L二甲双胍的细胞培养液100μL)。作用24小时后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量，即每孔取去5μL培养液于另一96孔板中，加入200μL葡萄糖氧化酶测试液，37℃孵育30min，于492nm波长下测定每孔吸光度。在葡萄糖0-10mmol/L浓度范围内按标准曲线法计算每孔葡萄糖含量。每孔葡萄糖消耗量＝无细胞空白孔培养液葡萄糖含量-每孔培养液葡萄糖含量，每组设3个或3个以上复孔，相同实验重复3次。
葡萄糖含量测定后，原培养孔弃去原培养液，每孔加入含有0.5mg/mLMTT溶液的培养液，于37℃、5％CO2的条件下孵育4h。弃去上清液，每孔加入100μlDMSO，37℃，振荡10min，于550nm波长下测定每孔的吸光度值，用于反映细胞的增殖状况，以矫正细胞数目差异引起的葡萄糖吸收差异。最后计算各组葡萄糖消耗量相对于模型组消耗量的百分比。
结果见图2，10μmol/L五味子乙素，1mmol/L二甲双胍和1mmol/L二甲双胍与10μmol/L五味子乙素组合物组作用于胰岛素抵抗的BNLCL.2细胞24小时后均可增加葡萄糖消耗量，经t检验，与模型组比较具有统计学差异。二甲双胍与五味子乙素组合物组的增加细胞葡萄糖消耗量效果显著优于五味子乙素和二甲双胍组。
实施例3
小鼠胚胎肝细胞BNLCL.2用含10％胎牛血清的低糖型DMEM培养基于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液。待细胞生长至80-90％时，弃去培养液，加入3mLPBS润洗一次，加入1mL0.05％胰蛋白酶-EDTA溶液消化约2min，加入三倍量培养液终止消化，将细胞液900r/min离心5min，弃去上清液，加入一定量培养液，将细胞吹散，取10μL计数，将BNLCL.2细胞接种于96孔板中，每孔2万细胞，并设无细胞空白对照孔。培养24小时后，弃去原培养基，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗一遍，换上无血清无酚红的低糖DMEM培养液，分组加受试药。
设空白对照组(加入正常细胞培养液100μL)，模型组(加入含1μmol/L的胰岛素的细胞培养液100μL)，五味子乙素组(加入含1μmol/L的胰岛素及10μmol/L的五味子乙素的细胞培养液100μL)，二甲双胍组(加入含1μmol/L的胰岛素及0.5mmol/L的二甲双胍的细胞培养液100μL)，以及五味子乙素与二甲双胍的组合物组(加入含1μmol/L的胰岛素及含有10μmol/L五味子乙素+0.5mmol/L二甲双胍的细胞培养液100μL)。作用24小时后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量，即每孔取5μL培养液，加入200μL葡萄糖氧化酶测试液，37℃孵育30min，于492nm波长下测定每孔吸光度。在葡萄糖0-10mmol/L浓度范围内按标准曲线法计算每孔葡萄糖含量。每孔葡萄糖消耗量＝无细胞空白孔培养液葡萄糖含量-每孔培养液葡萄糖含量，每组设3个或3个以上复孔，相同实验重复3次。
葡萄糖含量测定后，原培养孔弃去原培养液，每孔加入含有0.5mg/mLMTT溶液的培养液，于37℃、5％CO2的条件下孵育4h。弃去上清液，每孔加入100μlDMSO，37℃，振荡10min，于550nm波长下测定每孔的吸光度值，用于反映细胞的增殖状况，以矫正细胞数目差异引起的葡萄糖吸收差异。最后计算各组葡萄糖消耗量相对于模型组消耗量的百分比。
结果见图3，10μmol/L五味子乙素组，0.5mmol/L二甲双胍组和0.5mmol/L二甲双胍与10μmol/L五味子乙素组合物组作用于胰岛素抵抗的BNLCL.2细胞24小时后均可增加葡萄糖消耗量，经t检验，与模型组比较具有统计学差异。二甲双胍与五味子乙素组合物组的增加细胞葡萄糖消耗量效果显著优于五味子乙素和二甲双胍组。
实施例4
片剂制备
制备工艺：将处方中微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛，称量处方量的五味子乙素、盐酸二甲双胍与微晶纤维素和低取代甲基纤维素混合均匀，加入2％羟丙甲基纤维素溶液适量制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片，即得1000片。
实施例5
片剂制备
制备工艺：将处方中微晶纤维素和低取代甲基纤维素过80目筛，称量处方量的五味子乙素、盐酸二甲双胍与微晶纤维素和低取代甲基纤维素混合均匀，加入2％羟丙甲基纤维素溶液适量制粒，干燥，整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片，即得1000片。
实施例6
胶囊剂制备
制备工艺：将处方中微晶纤维素和辅料分别过80目筛，称量处方量的五味子乙素、盐酸二甲双胍与各辅料混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，制粒，干燥，整粒、加入滑石粉，混匀，填装胶囊即得1000粒。
实施例7
胶囊剂制备
制备工艺：将处方中微晶纤维素和辅料分别过80目筛，称量处方量的五味子乙素、盐酸二甲双胍与各辅料混合均匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，制粒，干燥，整粒、加入滑石粉，混匀，填装胶囊即得1000粒。

Claims (8)

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的二甲双胍或其可药用盐和五味子乙素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的二甲双胍可药用盐为盐酸二甲双胍和硫酸二甲双胍中的一种。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍或其可药用盐以二甲双胍计与五味子乙素的浓度比为25:1～100:1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍或其可药用盐以二甲双胍计的浓度为0.5mM～1mM。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述五味子乙素的浓度为10μM～20μM。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括可药用辅料。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服给药的剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述口服给药的剂型为溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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