CN110179804A - Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用 - Google Patents

Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110179804A
CN110179804A CN201910582826.6A CN201910582826A CN110179804A CN 110179804 A CN110179804 A CN 110179804A CN 201910582826 A CN201910582826 A CN 201910582826A CN 110179804 A CN110179804 A CN 110179804A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reversan
formula
tac
compound
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910582826.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110179804B (zh
Inventor
李楠
曾生
许争
许慧慧
徐涌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Medical University
Original Assignee
Nanjing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Medical University filed Critical Nanjing Medical University
Priority to CN201910582826.6A priority Critical patent/CN110179804B/zh
Publication of CN110179804A publication Critical patent/CN110179804A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110179804B publication Critical patent/CN110179804B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明公开了Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。经实验研究表明，Reversan可以显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷诱发的心脏功能，延缓心力衰竭的发生发展，显示具有很好的防治心脏病的功效，Reversan会出现肥胖和略有皮炎症状，未见明显的不良反应，有望开发成新一代安全有效防治心脏疾病的药物。

Description

Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。
背景技术
心脏疾病是威胁人类生命和健康的主要危险因素之一。心肌纤维化是指正常心肌组织结构中出现的以细胞外基质过度沉积和细胞增殖为主要表现的疾病，它是多种心脏疾病发展到一定阶段共有的病理特征，也是引起心室重构的关键原因，其主要病理表现为心肌收缩力下降，冠脉血流储备下降，引起心力衰竭，甚至恶心心律失常以及猝死。2018年美国心脏学会(AHA)报道，心血管疾病是美国第一大死因，每年大约有836546名美国人死于心血管疾病，大约占所有死亡人数的1/3。而患有心血管疾病的人更多，在美国大约有9210万人患有心血管疾病，约占总人口的29％。
心力衰竭是由于心脏泵血功能下降，心输出量减少，不能满足机体组织代谢需要的一种病理过程，而心肌肥厚和心室重构是心脏功能由正常向衰竭的转变过程，而心脏的纤维化为心室重构的表现。临床上一直致力于治疗心力衰竭，主要药物有醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI等，临床预后得到了一定的改善，但是病死率和致残率依然很高，因此，寻找新的药物改善心衰治疗的预后一直是科研工作者努力的方向。
多耐药相关蛋白1(mrp1)是人体组织中广泛表达的谷胱甘肽转运泵(GS-X)，由ABCC1(ATP-binding cassette transporters)基因编码，主要分布在细胞浆中，少量分布在细胞膜，在支气管上皮细胞、心肌细胞和巨噬细胞中高表达，其主要参与细胞内外多种复合物的转运，作为转运泵它参与物质转运，在多种癌症中都有表达，并且能够通过介导抗癌药物在细胞内外的转运而形成耐药，其介导的耐药机制和细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)水平的特异性是相关的。目前，在临床上对于mrp1与癌症的研究较为广泛，而mrp1的抑制剂用于防治心脏疾病方面，还没有报道。
Reversan是一种高效无毒的多耐药相关蛋白1(mrp1)和P-糖蛋白(Pgp)的抑制剂，目前在临床或基础研究中在肿瘤的治疗应用较广。药物的多耐药性(MDR)在人类治疗肿瘤的过程中，是导致失败的主要原因之一，mrp1和Pgp等多耐药转运蛋白介导的MDR，可以通过他们的抑制剂，来抑制或逆转抗性。目前研究认为能有效抑制mrp1功能最活跃的化合物聚集在吡唑并嘧啶支架内，而Reversan是目前发现的最有效的吡唑并嘧啶之一，在肿瘤耐药性的治疗中，已有不少应用，如神经母细胞瘤。当然，Reversan通过抑制mrp1的功能，从而抑制纤维化的进展，目前尚无其他研究者发现，而我们的实验证实了这一过程。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明在mrp1抑制剂Reversan(即本发明式(I)所述化合物)原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供Reversan在预防和治疗心脏病中的应用，实验结果表明，具有很好的防治心脏疾病的功效，Reversan引起轻微肥胖和皮炎，无其余不良反应，临床应用安全。
本发明目的通过以下技术方案实现：
本发明的第一个目的是提供式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，
式(I)所述化合物分子式为：C26H27N5O2，分子量为441.52；代号为Reversan；化学式为氮-[3-(4-吗啉基)丙基]-5,7-二苯基吡唑啉[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5,7-diphenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide。
本发明通过大量实验研究表明，REVERSAN能够显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷导致的心功能水平下降，延缓心力衰竭的发展。
作为优选方案，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。
作为另一优选方案，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。
进一步的，根据临床应用需要，可以将将式(I)所述化合物和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
本发明式(I)所述化合物在制备预防和治疗心脏疾病药物中的应用，根据临床应用需要，可以将Reversan和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
本发明式(I)所述化合物制成胶囊剂时，把Reversan和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明式(I)所述化合物制成片剂时，把Reversan和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。
本发明式(I)所述化合物制成颗粒剂时，把Reversan和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。
本发明式(I)所述化合物制成注射剂时，取Reversan加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30min，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其他滤器过滤至澄清透明，灌装，在100至115℃灭菌30min制成注射液。
本发明式(I)所述化合物除热原后，经无菌过滤，冷冻干燥，得到注射用粉针剂。
本发明的第二个目的是提供一种预防和/或治疗心脏病的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所述化合物和药学上可接受的载体。
进一步的，所述药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂。
本发明技术方案所述Reversan即本发明式(I)所述化合物。
本发明有益效果在于：
本发明在mrp1抑制剂Reversan原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供Reversan在预防和治疗心脏病中的应用，实验研究表明Reversan能够显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷导致的心功能水平下降，延缓心力衰竭的发展，对压力负荷诱导的心室重构、心脏纤维化进而导致的心力衰竭有保护作用，因此Reversan具有很好的防治心脏疾病的功效，Reversan引起轻微肥胖和皮炎，无其余不良反应，临床应用安全。有望开发为新一代安全有效，防治心脏疾病的新药。
附图说明
图1 TAC 4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，心重/体重(图1A)和心重/胫骨长度(图1B)的实验结果柱状图。
图2 TAC 4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，IVS；D(图2A)、LVPW；D(图2B)、EF(图2C)和FS(图2D)的实验结果柱状图。
图3 TAC 4周后，再注射抑制剂Reversan 4周，每周1次，羟脯氨酸的实验结果柱状图。
图4 TAC 4周后，再注射抑制剂Reversan 4周，每周1次，猩红染色的结果图；
其中图4A为SHAM组；图4B为手术+溶剂对照组(TAC)；图4C为手术+给药组(TAC+Reversan)。
图5 TAC 4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，马松染色的结果图；
其中图5A为SHAM组；图5B为手术+溶剂对照组(TAC)；图5C为手术+给药组(TAC+Reversan)。
图6抑制剂Reversan对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，mRNA水平检测的柱状结果图。
其中图6A为Ang2处理下Reversan对COL1A1的mRNA表达水平影响；图6B为Ang2处理下Reversan对COL3A1的mRNA表达水平影响；图6C为Ang2处理下Reversan对ACTA2的mRNA表达水平影响。
图7过表达MRP1和干扰MRP1分别对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，mRNA水平检测的柱状结果图。
其中图7A为过表达MRP1；图7B为干扰MRP1。
图8抑制剂Reversan对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，蛋白水平检测的结果图。
其中图8A为Ang2处理下Reversan对COL1A1和α-SMA的蛋白水平的影响；图8B为TGF-β处理下Reversan对COL1A1和α-SMA的蛋白水平的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
以下实施例中，Reversan均采用以下方法配制：取Reversan(Tocris Bioscience公司，货号3722)，用二甲基亚硝砜(DMSO)配制成终浓度50mg/ml,给药前用玉米油稀释，稀释浓度为2.5mg/10ml,每只老鼠注射剂量为2.5mg/kg。。
实施例1 Reversan对压力负荷诱导的心室重构、心脏纤维化进而导致的心力衰竭有保护作用实验。
1.实验分组及实验方法
选用SPF级雄性C57BL/6小鼠(购于南京模式动物所)，6-8周，随机分组:假手术组(Sham)、手术+溶剂对照组(TAC)、、手术+给药组(TAC+Reversan)，每组6-8只。
小鼠麻醉后，于胸部2-3肋间打开胸腔，分离主动脉弓，按统一标准缩窄主动脉弓(Transverse aortic constriction,TAC),关闭胸腔。假手术组除了不进行TAC外，其余手术程序与模型组完全相同，手术+溶剂对照组(TAC)、手术+给药组(TAC+Reversan)为在TAC术后，每周做一次心脏超声，4周后心脏超声结果显示出现了心衰，随机分为两组，一组注射玉米油，即手术+溶剂对照组(TAC)，注射剂量为10ul/g；另一组注射Reversan,即手术+给药组(TAC+Reversan)，Reversan浓度均为2.5mg/kg，每周腹腔注射一次，连续注射4周，再做心脏超声，并取心肌组织进行各项检测。
TAC术后4周的小鼠称重，麻醉，进行二维超声心电图检测。继续饲养4周后，再次行此过程。随后处死3组小鼠，快速打开胸腔取出心脏，按统一标准修剪心脏，用滤纸充分吸干水分，电子天平准确称取心脏重量。并取出其胫骨，准确测量胫骨长度。计算心重/体重(HW/BW)以及心重/胫骨长度(HB/TL)，统计比值和心脏超声结果。
2.实验结果
由图1结果表明，经TAC后的手术+溶剂对照组(TAC)与SHAM组相比，心重/体重和心重/胫骨长度均显著增加，而经本发明提供的药物Reversan处理的手术+给药组(TAC+REVERSAN)，与手术+溶剂对照组(TAC)相比，TAC后导致的心重/体重和心重/胫骨长度均显著降低，且手术+给药组除引起轻微肥胖和皮炎，无其余不良反应，临床应用安全。
由图2心脏超声结果表明，TAC 4周再加药物处理4周后,与SHAM组相比，TAC+溶剂对照组和TAC+Reversan组的室间隔舒张厚度(IVS；D)和左心室舒张壁厚度(LVPW；D)均显著上升，但TAC后，Reversan处理组与溶剂对照组相比，IVS；D与LVPW；D均无显著改变，说明Reversan对心脏的肥厚均无影响。
同时，心脏超声发现与SHAM组相比，经TAC后的手术+溶剂对照组(TAC)和手术+给药组(TAC+REVERSAN)的射血分数(EF)和轴缩短率(FS)均显著下降，且TAC后Reversan处理组与溶剂对照组相比,EF和FS的水平均显著上升，说明Reversan可显著改善心衰的发展。
由图3房室间隔处组织测羟脯氨酸水平的结果表明，手术+溶剂对照组(TAC)与SHAM组相比，羟脯氨酸水平显著上升，而经TAC后再用Reversan处理后，TAC+Reversan组的羟脯氨酸水平显著低于手术+溶剂对照组(TAC)，说明Reversan可显显著改善TAC引起的纤维化。
由图4、5结果表明，取心脏组织包埋，石蜡切片，进行猩红和马松染色，经TAC后的手术+溶剂对照组(TAC)组的纤维化显著增强，而经TAC后再用Reversan处理后可显著改善纤维化水平。
实例2Reversan对原代心肌成纤维细胞的作用实验
1.实验方法
体外培养心肌成纤维细胞的方法如下：6-8周成年小鼠，脱颈处死后快速取心脏，用II型胶原酶和胰蛋白酶联合消化的方法分离细胞，在10％FBS的DMEM中，37℃，5％二氧化碳孵箱中培养，48小时换一次液。
TGF-β和Ang2可在体外使得心肌成纤维细胞向心肌肌成纤维细胞转化。进行TGF-β和Ang2处理时，需先将心肌成纤维细胞饥饿过夜，再进行处理。Ang2浓度为1uM,TGF-β浓度为5ng/ml，Reversan浓度为20uM。
2.实验结果
由图6说明，Ang2处理成纤维细胞后，COL1A1、COL3A1和ACTA2的mRNA表达水平显著上升，但是在REVERSAN处理后，COL1A1、COL3A1和ACTA2的表达水平显著下降，说明REVERSAN在体外可抑制心肌成纤维细胞向心肌肌成纤维细胞细胞分化。
图7说明ADV-ABCC1处理心肌成纤维细胞过表达mrp1后，在Ang2处理下，ACTA2的mRNA表达水平显著上升，其分化为心肌肌成纤维细胞能力增强；而mrp1siRNA处理心肌成纤维细胞干扰mrp1后，在Ang2处理下，ACTA2的mRNA表达水平显著下降，其分化为心肌肌成纤维细胞能力下降，可以确定MRP1对心肌成纤维细胞分化的影响。
图8以α-Tubulin为内参，在Ang2和TGF-β处理下，COL1A1和α-SMA的蛋白水平均显著上升，而用Reversan处理后，COL1A1和α-SMA的蛋白水平均显著下降，说明Reversan可在体外抑制心肌成纤维细胞的分化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。
4.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，将式(I)所述化合物和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
5.一种预防和/或治疗心脏病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括式(I)所述化合物和药学上可接受的载体
6.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂。
CN201910582826.6A 2019-06-28 2019-06-28 Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用 Active CN110179804B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910582826.6A CN110179804B (zh) 2019-06-28 2019-06-28 Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910582826.6A CN110179804B (zh) 2019-06-28 2019-06-28 Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110179804A true CN110179804A (zh) 2019-08-30
CN110179804B CN110179804B (zh) 2022-04-19

Family

ID=67724402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910582826.6A Active CN110179804B (zh) 2019-06-28 2019-06-28 Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110179804B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2583690A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-24 Samsung Electronics Co., Ltd Liposome including elastin-like polypeptide hydrophobic group conjugate, chemosensitizer and anticancer agent and use thereof
CN103237901A (zh) * 2010-03-01 2013-08-07 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 用于治疗诊断的生物标志物
CN105616422A (zh) * 2015-12-29 2016-06-01 南京大学 一种组合物及其在抗心衰药物中的应用
CN106456999A (zh) * 2014-02-19 2017-02-22 耶达研究及发展有限公司 用于治疗他汀类药物治疗的副作用的白三烯‑介导的活性的抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103237901A (zh) * 2010-03-01 2013-08-07 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 用于治疗诊断的生物标志物
EP2583690A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-24 Samsung Electronics Co., Ltd Liposome including elastin-like polypeptide hydrophobic group conjugate, chemosensitizer and anticancer agent and use thereof
CN106456999A (zh) * 2014-02-19 2017-02-22 耶达研究及发展有限公司 用于治疗他汀类药物治疗的副作用的白三烯‑介导的活性的抑制剂
CN105616422A (zh) * 2015-12-29 2016-06-01 南京大学 一种组合物及其在抗心衰药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CATHERINE A. BURKHART ET AL.: "Small Molecule MRP1 Inhibitor Reversan Increases the Therapeutic Index of Chemotherapy in Mouse Model of Neuroblastoma", 《CANCER RES.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110179804B (zh) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI358300B (en) Cytokine modulating composition
CN102026641A (zh) 并用或组合dpp-iv抑制剂和其它糖尿病治疗药的药品
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
TW200808324A (en) Method for shortening hospital stay in patients with congestive heart failure and acute fluid overload
AU2018448511A1 (en) Methods of treating diabetes in severe insulin-resistant diabetic subjects
CN101032512B (zh) 一种用于扩充血容量的药物组合物及其制备方法
CN110179804A (zh) Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用
CN113613659A (zh) 用于治疗患有慢性肾病的糖尿病患者的卡格列净
JP7071764B2 (ja) 心血管疾患又は脳血管疾患を治療する漢方薬組成物及びその調製方法並びに使用
JP4039482B2 (ja) 心臓疾患の治療のためのコルチゾール拮抗剤の使用
CA2679402A1 (en) Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome
CN110169969A (zh) Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
CN106562985A (zh) 蒙花苷的医药保健用途
CN108113990B (zh) 一种治疗尿路感染的药物组合物
AU2015355304B2 (en) Methods for treating kidney disorders
JP2020143037A (ja) 糖尿病合併心不全の治療用医薬組成物
CN106943408A (zh) 四甲基尿酸预防和治疗糖尿病的应用
CN108309978A (zh) Ezh2抑制剂在制备预防或治疗以血管平滑肌细胞增生引起的心血管疾病的药物中的应用
CN101361841A (zh) 一种中药组合物在制备治疗糖尿病性心肌病的药物中的应用
CN116999556A (zh) Cdc42作为AKI的防治靶标及其抑制剂作为AKI防治药物的应用
Turbott et al. Sudden death and flupenthixol decanoate
CN106344554B (zh) 藤黄提取物在治疗肺动脉高压中的应用
CN105213398B (zh) 一种治疗糖尿病的药物组合物
CN102370648B (zh) 一种药物组合物及其用途
CN114558001A (zh) Q-u50,488h在制备抑制巨噬细胞炎性小体活化药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant