CN101357129B - 含水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，具体涉及一种含水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的复方药物组合物，以及该组合物用于治疗肝脏疾病的用途，特别是用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等疾病的用途。

Description

含水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种含含水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的复方药物组合物，以及该组合物用于治疗肝脏疾病的用途，特别是用于治疗肝炎、肝损伤和肝癌等疾病的用途。

背景技术

肝脏疾病在我国是一种多发病和常见病。其病因和发病机理极为复杂，目前尚没有对其有着确切有效的防治药物。临床多采用中医辨证论治，并加用一些辅助药物以提高疗效，但许多病人的预后很差，给社会和家庭带来不良影响。

苦参素又名氧化苦参碱，其药理疗效与苦参碱相当，有一定的抗肝炎病毒和保肝作用，临床上已用于治疗慢性肝炎，但氧化苦参碱或苦参碱的临床疗效不确切，并存在利尿排钠等副作用，致使尿量过多的病人不宜使用。水飞蓟宾具有保肝作用，临床已用于治疗慢性肝炎，口服水飞蓟宾生物利用度较低，疗程长，但由于水飞蓟宾水溶性差，制备注射制剂时得加入助溶剂或将其制备成水溶性盐，如CN1762344中将其制备成葡甲胺盐或氨基酸盐以增加水飞蓟宾的水溶性；也可以直接通过调PH值以增加溶解度，但副作用较大；其静脉注射给药并没有国内产品上市。

对于水飞蓟宾的复方用药也有报道，如CN1969924A公开了一种水飞蓟宾和板蓝根的复方药物，其具有协同作用；CN1875963公开了水飞蓟宾与联苯双酯联用治疗肝脏疾病；CN1981833A公开了水飞蓟宾和栀子、茵陈联用以治疗肝脏疾病；CN1907383A公开了水飞蓟宾与数十味中药材的联合用药技术。

发明内容

本发明涉及一种水飞蓟宾和苦参素/苦参碱的复方药物组合物。

发明人在研究中发现，苦参素或苦参碱可增加水飞蓟宾在水中的溶解度和生物利用度，这一发现极大有利于将水不溶的水飞蓟宾制备成注射制剂，更为惊喜的是水飞蓟宾和苦参素或苦参碱联合使用药效产生协同作用，发明人对水飞蓟宾和苦参素或苦参碱各种比例组合的药效试验学显示，当水飞蓟宾和苦参素或苦参碱重量比为1∶1时这种协同作用尤其好，优于其它比例的组合，这种协同作用在多个动物模型上均得到证实，并且，当水飞蓟宾和苦参素或苦参碱重量比为1∶1时毒副作用最小，在此基础上形成了本发明。

本发明公开了一种含水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的复方药物组合物，其中水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的重量比为1∶1，即本发明公开了一种水飞蓟宾和苦参素以重量比为1∶1组成的组合物，或水飞蓟宾和苦参碱以重量比为1∶1组成的组合物。

本发明中水飞蓟宾和苦参素或苦参碱是分别以其药学上可接受的形式作为药物活性剂给药的，其药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯等。

本发明给出的药学上可接受形式的水飞蓟宾、苦参素或苦参碱的标量，包括重量时，该标量是关于化合物本身给出的。除非另有说明，本发明所述的配比均为重量配比。

本发明的复方药物组合物可以以药剂学上常用的各种剂型，如口服给药和注射给药，也适合其它如经皮等的给药。

上述药剂学上常用的各种剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂等，或口服液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。

本发明复方药物组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。

另外，还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释片、微丸或控释片、微丸。

根据不同的给药方法及药物剂型，制剂中可以含有0.1％～99％重量的活性物质，优选10～60％重量的活性物质。

药理药效学试验证明，本发明的水飞蓟宾和苦参素或苦参碱复方药物组合物具有协同治疗肝脏疾病的功用，所述的肝脏疾病优选肝炎、肝损伤、乙型肝炎、肝癌等疾病。

下面是本发明的水飞蓟宾和苦参素或苦参碱复方药物组合物的部分药效学试验及结果：

试验一：刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性小鼠肝损伤模型

雄性昆明小鼠(18～22克)随机分为正常对照组、模型对照组及受试药物组，每组12只。除正常对照组外，模型对照组及受试药物组分别于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(ip)相应的生理盐水或受试药一次，于末次给药后一小时，静脉注射相应浓度为20mg/kg的Con-A20ml/kg。受试药物组分为单一成分给药组，以及水飞蓟宾与苦参素的不同配比给药组，其配比情况可见于表1。动物禁食过夜16小时后，断头处死动物，取血分离血清，按试剂盒说明测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性。

通过与ConA模型组比较，可见，水飞蓟宾与苦参素的不同配比组合物(腹腔注射4次)对ConA引起的小鼠肝损伤的保护作用不同，协同作用最好的是苦参素和水飞蓟宾为1∶1重量比的组合。

表1水飞蓟宾与苦参素的不同配比组合物对ConA引起的小鼠肝损伤的保护作用

备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“水”表示水飞蓟宾，“苦”表示苦参素。

试验二、扑热息痛(PHAA)引起的小鼠肝损伤模型

雄性昆明小鼠(18～22克)随机分为正常对照组、模型对照组及受试药物组，每组12只。除正常对照组外，模型对照组及受试药物组分别于首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(ip)相应的生理盐水或受试药一次，于末次给药后一小时，腹腔注射相应浓度为185mg/kg的扑热息痛20mg/kg。动物禁食过夜，16小时后断头处死动物，取血分离血清，按试剂盒说明测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)活性。

通过与扑热息痛模型组比较，由表2可见，水飞蓟宾、苦参碱的不同配比组合物(腹腔注射3次)对扑热息痛(PHAA)引起的小鼠肝损伤的保护作用不同，其中协同作用最好的是苦参碱和水飞蓟宾为1∶1重量比的组合。

表2水飞蓟宾与苦参碱的不同配比组合物对PHAA引起的小鼠肝损伤的保护作用

组别	剂量mg/kg	ALT(U/L±SD)	AST(U/L±SD)
				对照	0	36.3±6.60	94.0±23.4
PHAA	185	458.1±220.6	239.4±162.3
				水	200	143.3±49.3**	142.1±52.1
苦	200	432.8±254.7	220.3±120.3
				苦+水	苦160+水40(4∶1)	453.6±292.1	161.8±145.6
苦十水	苦133+水67(2∶1)	179.4±56.9**	287.7±33.9*

组别	剂量mg/kg	ALT(U/L±SD)	AST(U/L±SD)
				苦+水	苦100+水100(1∶1)	139.2±63.3**	137.1±42.4
苦+水	苦67+水133(1∶2)	186.4±100.8**	165.4±30.0
				苦+水	苦40+水160(1∶4)	150.4±59.3**	163.4±42.3

备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“水”表示水飞蓟宾，“苦”表示苦参碱。

试验三、水飞蓟宾、苦参素/苦参碱及其组合物对小鼠急性毒性作用的比较

昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，受试药物组分别腹腔注射(ip)大剂量水飞蓟宾、苦参素及两种组分的组合物一次，连续观察7天，记录动物的死亡时间和死亡数。

结果显示，苦参素或苦参碱的剂量为800mg/kg时具有较大的毒性，10只小鼠中有6-7只死亡，水飞蓟宾的剂量为800mg/kg组中10只小鼠中有3只死亡，水飞蓟宾∶苦参素/苦参碱为2∶1或1∶2且合用剂量为800mg/kg时有1-2只动物死亡，而水飞蓟宾∶苦参素/苦参碱为1∶1且合用剂量800mg/kg时无动物死亡，显示其毒性小于2∶1或1∶2配比组。可见，水飞蓟宾∶苦参素/苦参碱按1∶1进行配比组合既有明显的保肝效果，且其毒性很低，该复方制剂对肝炎或其相关疾病具有较好的治疗优势。

表3水飞蓟宾∶苦参素/苦参碱为2∶1、1∶1、1∶2的组合物(ip1次)对小鼠的急性毒性作用比较

备注：“水”表示水飞蓟宾。

试验四、水飞蓟宾∶苦参素为1∶1的组合物对D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝损伤的保护作用

实验方法同实施例1。

每组实验小鼠12只。与模型对照组比较，水飞蓟宾∶苦参素为1∶1组合物(i.p3次/2天)对D-半乳糖胺+脂多糖引起的小鼠肝损伤具有明显的保护作用，且组合物在其合用剂量为100mg、200mg时能明显降低ALT和AST的活性，而同比剂量的水飞蓟宾或苦参素基本上无效。可见，组合物对肝损伤的保护作用明显优于单一活性剂的保肝作用。

表4水飞蓟宾∶苦参素为1∶1的组合物对D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝损伤的保护作用

备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。”水”表示水飞蓟宾，”苦”表示苦参素。

试验五：苦参素∶水飞蓟宾为1∶1的组合物抗自由基活性

用化学发光法测定苦参素、水飞蓟宾或组合物体外抗超氧阴离子O^2-、羟基自由基、烷氧基自由基的作用。苦参素和水飞蓟宾能抑制H₂-O₂-luminol产生的化学发光。来判定组合物对烷氧基自由基的作用。这个结果表明苦参素水飞蓟宾组合物对烷氧基自由基有非常强的清除作用。

表5水飞蓟宾苦参素组合物的抗自由基活性

备注：*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。“苦”表示苦参素，“水”表示水飞蓟宾。

具体实施方式

实施例1

苦参素               100mg

水飞蓟宾             100mg

微晶纤维素           13.0mg

乳糖                 适量

硬脂酸镁             适量

每片                 237.5mg

按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，压片。

实施例2

苦参碱              50mg

水飞蓟宾            50mg

NaCl                0.9g

注射用水            适量

每支                100ml

取氯化钠，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入苦参素、水飞蓟宾，继续搅拌使完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。

实施例3

丸芯处方

苦参素             150g

水飞蓟宾           150g

微晶纤维素         15g

羟丙甲纤维素       5g

纯水               200ml

制成               1000粒

包衣处方

25％基纤维素水分散液        184g

纯水                        123g

制成                        1000粒

分别将微晶纤维素、苦参素、水飞蓟宾预先粉碎过80目筛，按丸1处方称取，混合均匀羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于50～60℃干燥，选20～30目的小丸，备用将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为53℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bac，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18％，测定含量，即得。

Claims (3)

1.一种含水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的复方药物组合物，其特征是其中水飞蓟宾和苦参素或苦参碱的重量比为1∶1。

2.权利要求1的复方药物组合物，还含有药学上可接受的载体。

3.权利要求1或2的复方药物组合物用于制备治疗肝损伤的药物的用途。