CN107308121A - 肝脏再生的治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以瑞巴派特为主要活性成分，能够在肝损伤后诱导肝细胞增殖、促进肝再生的药物组合物。该药物组合物可为口服给药的剂型，更优选地，该药物组合物可为片剂形式或胶囊剂形式的口服固体剂型。此外，该药物组合物可以制成适合口服施用瑞巴派特的单位剂型，剂量范围为0.5‑50mg/kg。

Description

肝脏再生的治疗剂

技术领域

本发明涉及用于诱导肝细胞增殖和促进肝再生的含有瑞巴派特的药物组合物。

背景技术

被部分切除的肝脏具有短时间再生恢复的独特能力(Nat Rev Mol Cell Biol 2004，5：836；AdvBiochem Eng Biotechnol 2005，93：101)，利用这种特性，对于一些肝脏疾病进行肝切除术已经广泛的应用在临床。虽然由于术前诊断、手术技术以及术后护理的改善，在过去的10年中肝切除术已变得安全，但在存在实质性肝病的条件下，如在患有肝硬化、严重肝脂肪变性或结肠直肠肝转移、在肝切除术以前由于新辅助化学疗法而导致虚弱的患者中，肝细胞增殖会受损，这使患者暴露于肝功能障碍和有关的并发症，以肝切除手术后的肝衰竭为终结，其具有高死亡率(60-90％)。因此仍需一种安全有效的可以启动和促进肝脏再生的药物，来帮助有缺陷的肝脏完成再生。

另一方面，在患有急性肝衰竭的病人中，增强修复能力可以帮助不可恢复的肝脏来诱导肝细胞再生，帮助肝脏完全恢复健康。对于因对乙酰氨基酚过量、急性病毒性肝炎或其他的有传染性的起因、代谢紊乱或毒性刺激引起的急性肝衰竭的病人，如果患者较年轻且几乎没有其他的医学症状(Hepatology 1995，21(1)：240)，往往能使受伤的肝脏被诱导恢复或再生，进而有很大的机会完全恢复。

在肝再生方面，已鉴定了多种途径，包括细胞因子途径，其很大程度上负责肝细胞进入细胞周期(从GO过渡到G1)，称作引发的过程；以及生长因子途径，其负责细胞周期进展(G1期到S期)(N Engl J Med 2007，356：1545)。而前列腺素PGE2是被人熟知的促进组织再生修复的重要调节因子(Science 2015，348(6240)：aaa2340)，在肝脏再生过程中也起到了重要作用。

综上所述，目前临床上仍迫切需要安全有效的药物以诱导肝细胞增殖，促进肝脏再生恢复功能。

发明内容

本发明提供了一种以瑞巴派特或其药学上可接受的盐或溶剂化物为主要活性成分的，能够为各种肝损伤临床背景下病人提供用于预防和治疗肝脏损伤、增强肝细胞增殖、促进肝脏再生的药物组合物。

在本发明的范围内，术语″肝损伤″用来指任何类型的肝创伤(损伤)，其包括慢性和急性创伤以及在肝细胞或组织中存在的病理变化。肝损伤的临床症状可以包括但不限于活细胞变性，肝的血管炎，在肝中存在的点状坏死或局灶性坏死，在肝中的炎性细胞浸润或成纤维细胞增殖，以及起因于严重肝损伤的门管区、或肝肿大、以及肝硬变、肝细胞癌等。该损伤可以起因于肝切除术，肝硬化，肝恶性肿瘤，暴露于酒精、肝毒性药物以及它们的组合，传染性媒介，基因治疗的副作用，暴露于抗结核剂和化学治疗剂或对乙酰氨基酚过量造成肝损伤或其他疾病造成。

本发明提供的能够为各种肝损伤临床背景下病人提供用于预防和治疗肝脏损伤、增强肝细胞增殖、促进肝脏再生的药物组合物，其中含有治疗有效量的瑞巴派特或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是注射剂、冻干制剂、软膏剂、搽剂、普通片剂或胶囊、缓控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂或口服液。特别地，本发明所述药物组合物可以口服给药，给药形式可以为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液等制剂学上常规的制剂形式。

在本发明的药物组合物中，瑞巴派特的剂量可以根据患者的状态或体重、疾病严重程度、剂型、给药途径、给药周期而变化，也可以由本领域普通技术人员适当地确定。例如，瑞巴派特的给药剂量可以是每天0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/kg，更优选0.6-6mg/kg。因此，药物组合物可以制成适合口服施用瑞巴派特的单位剂型，剂量范围为0.5-50mg/kg，优选0.6-6mg/kg。可以通过每天一次或几次完成给药。

本发明的药物组合物可以单独给药，或者与其它促进肝脏恢复再生的治疗剂联合给药，如在日本推行的的胰高血糖素-胰岛素连用疗法等。当联合给药时，治疗剂可以顺序给药或同时给药。

附图说明

图1为对C57BL/6小鼠进行2/3肝脏切除手术，分别于1、2、3、4、7天后脱颈椎处死，对照组和口服瑞巴派特组的肝脏体重比差距变化折线图；

图2为2/3肝切除小鼠肝脏再生两天和三天后对照组(A)和口服瑞巴派特组(B)免疫组化标记增殖信号ki76染色的显微图像，C为两组ki67阳性信号率柱状图；

图3为2/3肝切除小鼠肝脏再生三天和四天后对照组(A)和口服瑞巴派特组(B)肝脏HE切片对比举例图。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1

选八周以上的雄性C57BL/6小鼠，将其固定在麻醉呼吸机上，通过异氟烷麻醉，进行2/3肝脏切除术，切除后对照组小鼠口服安慰剂5％的羧甲基纤维素钠，治疗组小鼠口服溶有瑞巴派特(给药剂量为30 mg/kg)的5％的羧甲基纤维素钠。分别于1、2、3、4、7天后脱颈椎处死，观察对照组和口服瑞巴派特组的肝脏体重比，如图1所示，可以看出手术后第一天和第二天口服瑞巴派特组比对照组的肝重比都有具有统计学意义的显著性增大(P＜0.05为有显著性)，由此可见，瑞巴派特能够显著促进肝切除后的肝脏再生。

实施例2

将实施例1中小鼠肝脏浸泡福尔马林，石蜡切片固定，石蜡切片进行脱蜡，水化，抗原修复，封闭，孵育增值信号ki67抗体，DAB染色，脱水封片并显微观察，计数ki67阳性信号数量，对照组和口服瑞巴派特组进行比较，手术后恢复三天的部分切片如图2所示，其中图2C为阳性信号两者百分比。由此可见口服瑞巴派特组ki67明显较对照组更多，说明口服瑞巴派特能够增强肝脏细胞增殖，促进肝脏再生。

实施例3

将实施例2中的石蜡切片，进行苏木精-伊红染色法染色，可以看到其肝脏脂肪变等恶化的情况，如图3所示。其中每一天任取三只进行肝脏脂肪变统计如下表：

	第一天	第二天	第三天	第四天	第七天
						对照组	1	2	2	2	0
口服瑞巴派特组	1	2	0	0	0

n＝3

由上表可见，瑞巴派特可以使小鼠肝切除后的脂肪变的肝脏细胞更快地转化为正常肝细胞，能够帮助肝切除后的肝脏损伤的小鼠更快地恢复肝脏正常结构和功能。

实施例4

片剂：将瑞巴派特(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (8)

1.一种用于肝损伤或肝切除手术后诱导肝细胞增殖和促进肝脏再生的药物组合物，其中含有治疗有效量的瑞巴派特或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1中的描述，术语″肝损伤″用来指任何类型的肝创伤(损伤)，其包括慢性和急性创伤以及在肝细胞或组织中存在的病理变化，肝损伤的临床症状可以包括但不限于活细胞变性，肝的血管炎，在肝中存在的点状坏死或局灶性坏死，在肝中的炎性细胞浸润或成纤维细胞增殖，以及起因于严重肝损伤的门管区、或肝肿大、以及肝硬变、肝细胞癌等。

3.根据权利要求2中描述的肝损伤可以起因于肝切除术，肝硬化，肝恶性肿瘤，暴露于酒精、肝毒性药物以及它们的组合，传染性媒介，基因治疗的副作用，暴露于抗结核剂和化学治疗剂或对乙酰氨基酚过量造成肝损伤或其他疾病造成。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物可以用于口服给药。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液等制剂学上常规的制剂形式。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制成适合以0.1-100mg/kg的剂量口服施用瑞巴派特的单位剂型。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成适合以0.5-50mg/kg的剂量口服施用瑞巴派特的单位剂型。

8.本发明的药物组合物可以单独给药，或者与其它促进肝脏恢复再生的治疗剂联合给药，当联合给药时，治疗剂可以顺序给药或同时给药。