CN105311023B - 氧化苦参碱的制药应用 - Google Patents

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本发明涉及苦参素(氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱)的药学上可接受形式或其衍生物,用于制备防治皮肤淋巴增生相关性疾病(包括蕈样肉芽肿、Paget网状细胞增生病、CD30+淋巴增生性病、退行性不典型组织细胞增生病、种痘样皮肤淋巴细胞增生症、慢性光化性皮炎、皮肤淋巴细胞性浸润、假性淋巴瘤、皮肤浆细胞增多症、皮肤炎性假瘤、肥大细胞增生症、郎格汉斯细胞组织细胞增生症、未定类细胞组织细胞增生病、黄色肉芽肿、良性头部组织细胞增生病、泛发性发疹性组织细胞瘤、进行性结节性组织细胞增生病、丘疹性黄瘤、播散性黄瘤、Rosai‑Dorfman病)的应用。

Description

氧化苦参碱的制药应用
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种苦参素及其衍生物作为制备治疗皮肤淋巴增生相关性疾病药物中的应用。所述药物为苦参素(氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱)或其药学上可接受形式或其衍生物以及含有该药物的药盒。
背景技术
近年来,细胞与分子生物学等知识和技术的迅速发展,对淋巴网状组织细胞的细胞来源和成分有了进一步的认识。目前认为它主要由淋巴细胞和单核吞噬细胞与免疫调节效应(mononuclear phagocyte and immunoregulatory effector,M-PIRE)系统的细胞以及各种支架性细胞组成,其中包括淋巴细胞、单核细胞、组织细胞和网状细胞等。已知淋巴细胞不仅在类型上有T细胞和B细胞之分,而且各类细胞又有亚型。单核细胞主要在血液里。组织细胞大部分来源于血中单核细胞。M-PIRE系统的细胞具有吞噬或免疫效应功能。吞噬细胞包括游离的组织细胞和固定的组织细胞,具有吞噬、分泌细胞因子和递呈抗原的作用。免疫效应细胞包个人括树突状网状细胞、交指状网状细胞、树突状细胞和Langerhans细胞等。这些细胞具有HLA-DR抗原和白细胞共同抗原(LCA)等,可以处理抗原。树突状网状细胞和交指状网状细胞分别与B淋巴细胞和T淋巴细胞相互作用。综上所述,淋巴网状组织的各种组成细胞既有其各自的特殊功能,且彼此之间有相互协作共同完成机体的免疫功能,以保持机体的正常生理状态。因此淋巴网状组织实际上是一种免疫器官。皮肤是淋巴网状组织的一个组成部分,可以发生皮肤淋巴增生相关性疾病。这类疾病的病因及发病机制尚未阐明,在一些因素的作用下,如持续的抗原刺激EB病毒等作用下,使得机体发生免疫反应,持续的抗原刺激使得部分免疫出现持续的活化状态,部分出现免疫逃逸等,从而促使发生淋巴增生相关性疾病。
皮肤淋巴增生相关性疾病在治疗上根据其细胞类型、良恶性及分期等有多种治疗方案。包括激素、维A酸类药物、化学疗法、免疫治疗、生物反应调节剂、放疗、光疗、光化学疗法及光动力治疗。但此类疾病常对治疗抵抗,易于复发加重。且药物副作用大。如蕈样肉芽肿(MF)治疗包括(一)皮肤靶向治疗1、外用糖皮质激素:其作用机制主要包括诱导肿瘤T细胞凋亡,以降低肿瘤负荷,并可通过减少郎格汉斯细胞数量,从而减少对肿瘤T细胞的刺激;2、外用氮芥;3、卡莫司汀;4、外用维A酸类药物;5、PUVA、UVB、全身电子束照射、浅层X线照射等。(二)系统治疗1、化学治疗 单药物化疗如甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥等可用于治疗中晚期MF,联合化疗常加剧免疫失衡,较少应用。MF对化学治疗相当抵抗,缓解期短;2、生物反应调节剂如干扰素、维A酸类药物、RXR选择性维A酸、地尼白介素等。(三)其他治疗1、免疫治疗,如阿来组单抗。2、体外光化学疗法。
苦参素具有具有直接抗炎作用、免疫调节作用、抑制肿瘤增殖,诱导分化和凋亡作用、抗病毒杀菌作用、抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常、镇静、解热、降温、改善血液流变学各项指标作用。在中枢神经系统,氧化苦参碱具有镇静、镇痛、解热、降温的作用;消化系统,具有抗肝损伤作用,有效保护肝细胞;氧化苦参碱具有抗肿瘤作用,能有效抑制人肝癌细胞株HepG2的增殖,并具有直接杀伤作用;心血管系统,氧化苦参碱具有抗缺氧、扩血管、降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦参碱的直接抗炎作用:苦参碱是有激素样作用而无激素副作用的强力抗炎药;氧化苦参碱的免疫调节作用:氧化苦参碱具有较强的免疫调节作用,可通过对宿主的抗体水平、免疫细胞的变化、细胞因子及其它炎性调节因子的影响发挥其抗炎作用;抗肿瘤机制:氧化苦参碱有抑制肿瘤增殖,诱导分化和凋亡作用;氧化苦参碱的抗病毒杀菌作用:氧化苦参碱具有直接的抗病毒杀菌活性,而且杀菌谱较广。苦参素(氧化苦参碱、苦参碱)的直接抗炎作用可抑制皮肤淋巴增生相关性疾病炎症反应,抗病毒杀菌作用可治疗由EB病毒持续刺激引发的皮肤淋巴增生相关性疾病,针对皮肤淋巴增生相关性疾病发病的病因病机,氧化苦参碱可调节免疫反应,抑制细胞的增殖,有效防止皮肤淋巴增生相关性疾病的发生。
本发明通过实验,提供了对于皮肤淋巴增生相关性疾病具有毒副作用低的全新药物,及其制备用于治疗皮肤淋巴增生相关性疾病中的应用。
发明内容
本项发明人通过实验惊奇地发现,苦参素或其衍生物可提供特别有益的治疗皮肤淋巴增生相关性疾病作用,而没有观察到明显的副作用。而这种药物特别适合用于治疗皮肤淋巴增生相关性疾病包括蕈样肉芽肿、Paget网状细胞增生病、CD30+淋巴增生性病、退行性不典型组织细胞增生病、种痘样皮肤淋巴细胞增生症、慢性光化性皮炎、皮肤淋巴细胞性浸润、假性淋巴瘤、皮肤浆细胞增多症、皮肤炎性假瘤、肥大细胞增生症、郎格汉斯细胞组织细胞增生症、未定类细胞组织细胞增生病、黄色肉芽肿、良性头部组织细胞增生病、泛发性发疹性组织细胞瘤、进行性结节性组织细胞增生病、丘疹性黄瘤、播散性黄瘤、Rosai-Dorfman病的治疗。这种药物还可联合现有的治疗技术如:激素、维A酸类药物、化学疗法、免疫治疗、生物反应调节剂、放疗、光疗、光化学疗法及光动力治疗。
本发明的目的是提供一种治疗皮肤淋巴增生相关性疾病的药物,所属药物给予药学上可接受量的,或者药物有效剂量苦参素(氧化苦参碱、苦参碱)或其衍生物,尤其是药物可接受形式或其药用盐。
苦参素或其衍生物含量为50~3000mg,进一步优选为100~2000mg,更优选为500~1500mg。
给药包括给予苦参素或其衍生物。本发明给出的苦参素或其衍生物药物标量,是关于化合物本身给出的,例如100mg盐酸盐形式的苦参素是指含有50mg苦参素的盐酸盐量。
本发明中,所述药物可以通过将上述含量范围的苦参素或其衍生物于适量药学上可接受形式与可接受的载体混合后,按照常规的药物制剂的制备方法加以制备。
苦参素或其衍生物是分别以其药学上可接受的形式(包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。)作为药物活性剂给药的。本发明的苦参素或其衍生物包括苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱或其可药用盐(包括盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐以及各种氨基酸盐)。
可以将所述药物按所述质量配比并加入相应辅料,制成适合口服给药、注射给药、经皮给药、经粘膜吸收给药或其他剂型的制剂形式。所述药物可以制备成大或小容量的注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式,也可以是片剂、胶囊、粉剂、滴丸、微丸、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外溶液或悬液制剂形式或其他剂型如乳剂、膏剂等。口服液体制剂可以是乳剂、糖浆等形式,也可以作为干燥产品存在,使用前再用水或其他合适载体重新构成。辅料包括(并不限于)生理上可接受的药用赋形剂及药用辅料。其中药用辅料包括氯化钠、甘露醇、聚维酮K30、葡萄糖、乳糖中的一种或几种及其组合。
为了达到给药的一致性,本发明优选为单剂形式。
用于口服给药的,可含有药学上常规的赋形剂如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糊精、聚乙二醇等;填充剂,例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸等;压片润滑剂,例如硬脂酸镁、聚乙二醇等;崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素;药学上可接受的湿润剂,如十二烷基硫酸钠等;悬浮剂,例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬酯酸铝凝胶或氢化食用酯等;乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨醇—油酸酯、阿拉伯胶等;无水载体(可包括食用油),例如杏仁油、馏化椰子油、或油性酯;防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等;矫味剂和甜味剂,如甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷醇、桔子香精等;还可加着色剂等。制备方法采用本领域常规的制备方法。
对于胃肠外给药,特别是注射剂,可利用活性组分分别于无菌载体制备单位液体剂型,并根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备液体时,可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌,之后灌注到容器中密封保存。有利的是,为了适合静脉注射可以加入注射剂常用的辅助剂诸如防腐剂、缓冲剂、酸碱度调节剂、渗透调节剂、增溶剂、稳定剂、抗氧剂等。
另外还可按照常规方法将药物中的单味活性制剂或药物组合制成缓控释制剂,如缓释微丸或控释微丸。
所述药物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。可以每天给药1~6次,但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药及外用给药)。
根据给药方式及制剂要求的不同,该药物物中苦参素和或其衍生物含量之和可以是总量的0.1%~99.9%。
本发明通过大量实验证明,苦参素或其衍生物治疗皮肤淋巴增生相关性疾病效果显著,毒副作用轻微。
具体实施方式
以下我们结合实施例具体说明本发明。以下实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非用于限定本发明。
实施例1
氧化苦参碱对小鼠急性毒性作用的比较
昆明小鼠随机分为正常对照组及受试药物组,每组十支,雌雄各半。除正常对照组外,受试药物组分别腹腔注射(ip)大剂量氧化苦参碱一次,连续观察7天,记录动物的死亡时间及死亡数。
结果显示,氧化苦参碱的剂量为950mg/kg时,具有较大毒性,10只小鼠中9支死亡。
表 氧化苦参碱、甘草酸及其组合物(ip一次)对小鼠急性毒性作用的比较
组别 剂量(mg/kg) 死亡数/总数
正常对照组 0 0/10
950 9/10
备注:“苦”:表示氧化苦参碱。
实施例2
氧化苦参碱治疗一例早期蕈样肉芽肿临床观察
1 资料和方法
1.1 临床资料 患者,辛XX,女,56岁,双下肢反复其浸润性红斑伴色素性紫癜样皮损1年余。先后在宁夏人民医院、北京协和医院就诊,组织病理诊断符合早期蕈样肉芽肿,曾接受过黑光治疗(UVB)治疗,效果不佳,皮损渐加重。无肝肾功能损害等严重内脏疾病。
1.2 治疗方法 患者静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d;8周为一疗程,疗程后结束后进行疗效判定。
1.3 安全性评价 治疗前、后检查血尿常规、生化常规(包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂),并记录治疗期间出现的不良反应。
2 结果
患者使用药物4周后皮损渐消退,疗程结束后皮损完全消退,无明显不良反应。治疗前后血尿常规及生化指标均未见明显的异常。
3.结论
氧化苦参碱治疗早期蕈样肉芽肿效果显著,未发生不良反应。
实施例3
氧化苦参碱治疗一例Rosai-Dorfman病临床观察
1 资料和方法
1.1 临床资料 患者,李XX,女,64岁,主诉“发现腿部皮损1年,胸部皮损3月,伴疼痛”。3月前在宁夏银川市第一医院就诊,诊断为“皮肤结核”,给予“利福平、异烟肼”治疗1月后,皮损未见好转,且逐渐增大,有就诊于宁夏医科大学总医院。临床查体:全身心肺腹未见明显异常,全身浅表淋巴结未见肿大,皮肤科情况:左胸部、右腿膝下部各见一结节状斑块,直径为6cm左右,颜色为暗红色基础上部分区域可见暗黄色。门诊查免疫球蛋白+补体,红细胞沉降率,CEA+CA199+CA153+CA125+AFP+CA724均无异常,ENA(-),ANA(+)1:100,胸片示:心肺膈未见明显异常,行活检+组织病理示:------免疫表型 增生的组织细胞S-100蛋白、CD68阳性,CD1a标记阴性。根据临床、组织病理及免疫组化诊断符合Rosai-Dorfman病。
1.2 治疗方法 患者静脉滴注氧化苦参碱注射液0.6g100ml/d;8周为一疗程,疗程后结束后进行疗效判定。
1.3 安全性评价 治疗前、后检查血尿常规、生化常规(包括肝肾功能、血糖、电解质和血脂),并记录治疗期间出现的不良反应。
2 结果
患者使用药物4周后皮损渐消退,疗程结束后皮损完全消退,无明显不良反应。治疗前后血尿常规及生化指标均未见明显的异常。
3.结论
氧化苦参碱治疗Rosai-Dorfman病效果显著,未发生不良反应。
实施例4
氧化苦参碱 600mg
NaCl 0.9g
注射用水 适量
每支100ml
取NaCl,用注射用水搅拌溶解,然后加入氧化苦参碱,继续搅拌时完全溶解,添加注射用水至总量,滤过至澄明,罐封,灭菌,即得。
实施例5
氧化苦参碱 200g
羟甲基淀粉钠 10g
乳糖 50g
硬脂酸镁 0.5g
纯水 适量
制成1000片
将氧化苦参碱预先粉碎过80目筛,取乳糖过80目筛,备用。取过筛的上述细粉按上述处方称取,混合均匀,将混合的粉料放入混合机内,边搅拌边加入纯水,搅拌15分钟制成软材、制粒,湿粒50~60℃干燥,整粒,加入羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁,混匀,压片,即得。
实施例6
苦参碱 200mg
微晶纤维素 27.5mg
乳糖果—水合物 适量
硬脂酸镁 0.5mg
制片
按上述原料、辅料混合均匀后,按照常规湿法
实施例7:药物的粉针剂制备
在无菌配料间里,称4g甘露醇加入适量容器中,加800ml注射用水,搅拌使之充分溶解,加入50g苦参素搅拌溶解,加注射用水至1000ml,在无菌条件下,用0.22µm微孔滤膜过滤后进行分装,装量为每瓶10ml,冷冻干燥,加灭菌塞并轧外盖,即得。
实施例8:药物的冻干粉的制备
苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱
在常温常压下,将上述成分之一加入试剂瓶中,再加入本技术领域公知的适量的去离子水搅拌,充分溶解后对溶解体系减压浓缩;其次,在搅拌条件下滴入水溶性溶剂,析出白色沉淀;最后,分别在50℃水浴条件下进行搅拌使晶型转化和室温条件下搅拌使析晶完成,之后进行过滤,洗涤,50℃真空干燥等操作步骤制得上述成分之一的白色结晶;或者由上述制得的水溶液冷冻干燥制得冻干粉。
实施例9:药物的注射剂制备
苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱
将上述成分之一50g加入到适当容器中,加入总体积约85%的注射用水,搅拌溶解,测PH值,用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值约6.0~6.5,加入900g,搅拌使之溶解,加注射用水至10L,搅拌使均匀后用0.22µm微孔滤膜过滤,冲氮气,灌封,115℃热压灭菌30分钟,灯检,检验,包装。
实施例10:
氧化苦参碱 600mg
NaCl 0.9g
注射用水 适量
取氯化钠用注射用水搅拌溶解,然后分别加入氧化苦参碱继续搅拌是完全溶解天加注射用水至总量,滤过至澄明,灌封,灭菌,即得。
实施例11:药物的片剂制备
苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱
上述成分之一 50g
预胶化淀粉 2g
羟丙基纤维素 4g
羧甲基淀粉钠 3.5g
微晶纤维素 1g
硬脂酸镁 0.4g
将上述成分之一与上述各辅料分别过80目筛,混合均匀,有聚维酮制成软材,用14目尼龙筛制粒,50~60℃干燥,14目筛整粒,混合均匀后进行压片制得。
实施例12 药物的颗粒剂制备
苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱
上述成分之一 50g
甜蜜素 8g
乳糖 8g
香精 适量
将上述成分之一溶于水,加入淀粉80g、糖粉20g,再加香精适量,混匀,用14~16目筛制粒,60℃以下干燥,包装。
实施例13:药物的胶囊制备
苦参素、氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱
上述成分之一 50g
淀粉 5g
微晶纤维素 2g
硬脂酸镁 1g
将上述成分之一与上述各辅料分别过筛,并混合均匀,分装于硬胶囊中,即得。
实施例14:药物的口服液制备
氧化苦参碱、苦参碱、异苦参碱
上述成分之一 50g
丙二醇 5g
甘油 1g
明胶 2g
蔗糖 10g
苯甲酸钠 0.1g
柠檬酸 0.5g
香精 适量
纯水 100g
将上述成分之一与上述各辅料加入纯水后,搅拌溶解,分装即得。
实施例15:苦参素的缓释微丸制备
缓释部分处方(丸1)
丸芯处方
苦参素 200g
微晶纤维素 15g
羟丙甲纤维素 5g
纯水 200ml
制成1000粒
包衣处方
25%乙基纤维素水分散液 184g
纯水 123g
制成1000粒
分别将微晶纤维素、苦参素预先粉碎过80目筛,按丸1处方称取,混合均匀,羟丙甲基纤维素水溶液作粘合剂,制微丸,将其于50~60℃干燥,20~30目的小丸,备用。
将制备且选好的微丸,置流化床中,采用底喷方式,通过热空气悬浮流化,进风温度为55℃,料床温度控制在30℃时,调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液,雾化压力2bar,开始对流化的小丸连续喷浆,喷浆结束后,降低风量,使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时,增重约18%,测定含量,即得。

Claims (4)

1.氧化苦参碱或其可药用盐作为唯一药物活性成分在制备治疗早期蕈样肉芽肿患者的药物中的应用,其中所述早期蕈样肉芽肿患者接受过黑光治疗,效果不佳,皮损渐加重。
2.根据权利要求1所述的应用,其中可药用盐是盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐或氨基酸盐。
3.氧化苦参碱或其可药用盐作为唯一药物活性成分在制备治疗Rosai-Dorfman病患者的药物中的应用,其中所述Rosai-Dorfman病患者给予利福平、异烟肼治疗1月后,皮损未见好转,且逐渐增大。
4.根据权利要求3所述的应用,其中可药用盐是盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磷酸盐、富马酸盐或氨基酸盐。
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