CN104688760B - 一种由柴胡皂苷a和牛磺酸组成的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及具有保护肝脏功能的药物组合物，这些药物组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，并辅以常规药用辅料通过常规工艺制备，以及药物组合物在制备治疗和/或预防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应用。本发明的药物组合物具有显著的抗急性肝损伤或降低慢性肝损伤作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种由柴胡皂苷A和牛磺酸按一定比例组成的药物组合物及其制备方法，以及药物组合物在制备治疗和/或预防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
柴胡性味苦、凉，入肝胆经，和解表里、疏肝、升阳。治寒热往来，胸满胁痛，口苦耳聋，头痛目眩，疟疾，下利脱肛，月经不调，子宫下垂。现代药理研究表明柴胡具有抗炎、免疫调节、抗肝纤维化及保肝等多种药理活性。临床应用和现代研究过程中，逐渐发现柴胡皂苷具有肝脏毒性，其肝损伤机制与途径主要与多途径的氧化应激损伤有关（孙蓉等. 柴胡皂苷对肝脏的药理毒理作用研究进展, 中国实验方剂学杂志, 2011, 17(17):298）；柴胡总皂苷导致的肝毒性损伤与肝纤维化有一定相关性，药物高、中、低剂量之间的肝毒性损伤程度呈现一定的剂量依赖关系（孙蓉等. 柴胡总皂苷肝毒性肝纤维化损伤机制研究, 中国药物警戒, 2012, 9(11):652）。近年来柴胡及其复方在临床上出现了严重的不良反应，在治疗慢性肝脏疾病时出现肝损伤、肺损伤，这些不良反应的机制尚未阐明，目前研究结果表明可能与柴胡中某些成分影响肝药酶的表达和活性有关（李涛等. 柴胡皂苷d对人肝细胞L-O2体外毒性机制探讨. 中国临床药理学与治疗学, 2007, 12(4): 396）。
柴胡皂苷A（SSa）具有抗炎、抗病毒、抗癌的作用，此外还有降血脂、保护肝脏的功效。柴胡皂苷口服消化道吸收较差，临床上通常使用注射剂，因有溶血作用故临床使用时应注意。①抗炎作用，柴胡皂苷A对植入棉球肉芽肿具有显著的抗炎作用。②保肝作用，柴胡皂苷A能抑制四氯化碳对大鼠的肝毒性作用，通过降低过氧化物质含量，和降低肝内甘油三酯含量，而发挥对肝细胞的保护作用和促进肝内脂质代谢作用。③降血脂作用，柴胡皂A有显著降低血脂的作用，其中降甘油三酯的作用强度比甘草甜素强，降胆固醇作用则较后者弱。柴胡皂苷A作为唯一有效成份在抑制肝脏成纤维细胞增殖药物中应用，对成纤维细胞NIH/3T3增殖具有抑制作用，对转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的成纤维细胞增殖的抑制作用显著抑制肝纤维化的发生和发展（黄成钢等, CN101062046 B, 2011）。
牛磺酸又名2-氨基乙磺酸，是一种由含硫氨基酸转化而来的β-氨基酸，游离存在于人体内各种组织，是动物体内含量最为丰富的自由氨基酸。牛磺酸作为名贵中药“牛黄”的有效成分，它具有清热、镇痛、降血压、降血糖、增加免疫力、补胆、保肝解毒、调节血管张力和纠正体内氨基酸失衡等多种药理作用。研究发现，牛磺酸可减轻急性镉中毒所致的肝脏损伤，缓解镉对抗氧化酶的抑制，避免GSH应激性升高，解除对GSH-Px活性的抑制，对肝脏脂质过氧化损伤的保护作用；牛磺酸具有抗肝纤维化的作用，能降低大鼠血清ALT、透明质酸(HA)和Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平，明显降低TGF-β1的表达，同时提高肝细胞色素P450和细胞色素b5含量，并促使被激活的肝星状细胞凋亡，明显减轻纤维化程度；牛磺酸可抑制肝细胞凋亡及对肝缺血再灌注损伤的保护作用，肝脏的缺血和缺血再灌注损伤不仅能引起肝细胞坏死，还可导致肝细胞凋亡，而牛磺酸能显著抑制CCl4诱导的肝细胞凋亡，而抑制细胞凋亡的机制则与增强Bc1-2表达及抑制Bax和TGF-β的表达有关。
关于柴胡皂苷A和牛磺酸的组合物用于提高药物的肝脏保护作用，降低药物的肝毒性作用未见报道和专利公开。
发明内容
本发明提供一种具有保肝作用的药物组合物、制备方法及其用途。
本发明的药物组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，以及药物可接受的辅料。柴胡皂苷A和牛磺酸组成的复方药物，具有改善受损肝细胞功能、能量代谢，保护肝脏功能，减轻大剂量柴胡皂苷A造成的肝细胞毒性的作用。
本发明的药物组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，必要时可加入具有改善肝脏新陈代谢作用的肌苷、辅酶A、葡萄糖醛酸内酯中的一种或者或几种。
本发明的复方药物制剂，每1000个剂量单位，含有柴胡皂苷A 0.1～100份，含有牛磺酸0.1～800份。优选的含有柴胡皂苷A 0.1～50份，含有牛磺酸0.1～300份。进一步优选的含有柴胡皂苷A 0.1～20份，含有牛磺酸0.5～50份。
本发明提供的药物制剂在制备保护肝脏功能的药物中的应用。
本发明的药物组合物主要由柴胡皂苷A和牛磺酸组成。药理实验表明，将柴胡皂苷A和牛磺酸联合使用，可以明显增强其保肝作用，减少肝脏脂质过氧化损伤，抑制肝细胞凋亡，减轻纤维化程度。将柴胡皂苷A和牛磺酸联合使用，可以降低柴胡皂苷A的用量，显著提高其保肝作用，牛磺酸可降低柴胡皂苷A的肝毒性作用。
实验研究表明，柴胡皂苷A水解后生成的柴胡苷元A和牛磺酸组合具有相似的药理作用。柴胡皂苷A或者其苷元和牛磺酸经过化学结合后的酯或者盐也具有相似的药理作用。
柴胡皂苷A 柴胡苷元A 牛磺酸
本发明进一步要求柴胡皂苷A水解生成的的柴胡苷元A和牛磺酸的组合物在治疗和预防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应用。本发明还进一步要求柴胡皂苷A或者其柴胡苷元A和牛磺酸经过化学结合后的酯或者盐在治疗和预防急性肝损伤或减轻慢性肝损伤的药物中的应用。
本发明的复方制剂可以使适合要用的任何制剂，如片剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂等。在支撑药物制剂时，可以加入的药物可接受的辅料，包括固体制剂的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂：包括注射剂的助溶剂、pH值调节剂及溶剂。
本发明的药物制剂，其制备方法是药剂学常规方法，包括将柴胡皂苷A和牛磺酸，和药物可接受的辅料混合的步骤。
本发明的药物制剂，其剂型为口服剂或注射剂，优选的剂型为水针、粉针片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片，更优选的是注射剂，如水针、粉针，可加入的辅料有填充剂、pH值调节剂和适量溶剂，最优选的是固体口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片等，对于片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片可加入适量可药用的辅料。
本发明的药物制剂，可以经口服用，每日可以服用1～4次，每次1～3个剂量单位；也可非胃肠道给药，每日使用1次，每次1～2个剂量单位。所述剂量单位是指每剂，如片剂的每片，胶囊的每粒等。
本发明的配方组成中，药物的份是重量份，每一份可以是1克，也可以是公斤或者吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂，也即上述1000个剂量单位。所述1000剂或1000个剂量单位指，制成的成品药物剂量的量，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，注射液1000瓶，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可安装相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或减少，但各组成之间的药材重量配比的比例不变。
本发明的药物在改善受损肝脏代谢、抗肝细胞损伤、保护肝功能等方面具有协同增效作用。
本发明的药物组合物与现有技术相比，具有以下优点：药理实验表明，本发明的药物组合物将柴胡皂苷A和牛磺酸组合使用，减少柴胡皂苷A的用量，降低柴胡皂苷A的肝毒性，增强保肝活性，提高临床应用的安全性，拓宽临床使用的范围。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。其中，10%PVPK30乙醇液，“适量”含义：以片剂为例，用量一般为2％～5％，浓度一般为0.5％～5％。
实施例1 本发明组合物片剂的制备
1、处方：
处方1
| 柴胡皂苷A | 0.2g |
| 牛磺酸 | 100g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 预胶化淀粉 | 100g |
| 10%PVPK30乙醇液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3g |
| 共制备 | 1000片 |
处方2
| 柴胡皂苷A | 1g |
| 牛磺酸 | 200g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 预胶化淀粉 | 100g |
| 10%PVPK30乙醇液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3g |
| 共制备 | 1000片 |
2、制备工艺：
原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；制粒溶液制备：取PVP K30加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液；取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；测定颗粒含量，胶囊填充，随机检测装量；成品全检，包装入库。
实施例2 本发明药物组合物的胶囊的制备
1、处方：
处方1
| 柴胡皂苷A | 0.5g |
| 牛磺酸 | 100g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 预胶化淀粉 | 100g |
| 10%PVPK30乙醇液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3g |
| 共制备 | 1000粒 |
处方2
| 柴胡皂苷A | 2g |
| 牛磺酸 | 200g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 预胶化淀粉 | 100g |
| 10%PVPK30乙醇液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3g |
| 共制备 | 1000粒 |
2、制备工艺：
原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；制粒溶液制备：取PVP K30加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液；取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；测定颗粒含量，胶囊填充，随机检测装量；成品全检，包装入库。
实施例3 本发明的药物组合物颗粒的制备
1、处方：
处方1：
| 柴胡皂苷A | 1g |
| 牛磺酸 | 200g |
| 糖粉 | 1000g |
| 2%HPMC50%乙醇溶液 | 适量 |
| 共制备 | 1000包 |
处方2：
| 柴胡皂苷A | 2g |
| 牛磺酸 | 300g |
| 糖粉 | 1200g |
| 2%HPMC50%乙醇溶液 | 适量 |
| 共制备 | 1000包 |
2、具体步骤：
将原料和辅料粉碎过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料，将原料与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒，60℃烘干，过18目筛整粒；取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量，分装；成品全检，包装入库。
实施例4 本发明组合物水针的制备
1、处方：
处方1：
| 柴胡皂苷A | 1g |
| 牛磺酸 | 100g |
| 聚山梨酯80 | 20g |
| 注射用水 | 5000ml |
| 共制备 | 1000支 |
处方2：
| 柴胡皂苷A | 5g |
| 牛磺酸 | 150g |
| 聚山梨酯80 | 50g |
| 注射用水 | 10000ml |
| 共制备 | 1000支 |
2、制备工艺：
将生产用安瓿配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；按处方称取原料和辅料，取聚山梨酯80加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭，向溶液中加入原料，搅拌溶解，测定并调节溶液的pH值，补加注射用水至全量，定容；药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度，半成品检验；将药液装于安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30min，检漏，灯检；成品全检，包装入库。
实施例6 本发明的药物组合物粉针的制备
1、处方：
处方1：
| 柴胡皂苷A | 1g |
| 牛磺酸 | 100g |
| 右旋糖酐 | 100g |
| 注射用水 | 5000ml |
| 共制备 | 1000支 |
处方2：
| 柴胡皂苷A | 2g |
| 牛磺酸 | 200g |
| 右旋糖酐 | 200g |
| 注射用水 | 10000ml |
| 共制备 | 1000支 |
2、制备工艺：
将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；按处方称取原料和辅料，将右旋糖酐加配液量80％注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭，向溶液中加入原料，搅拌溶解，测定并调节溶液的pH值，补加注射用水至全量，定容；药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度，半成品检验；药液分装2ml于西林瓶中，半压塞，冻干，压塞、扎盖；成品全检，包装入库。
实施例7 生物学试验
以下通过实验进一步阐述本发明药物组合物的有益效果。本发明药物组合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明药物组合物仅具有下列有益效果。本发明的药物组合物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用：
实验一、对肝损伤的保护作用
实验动物：健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20～25 g，由山东大学实验动物中心提供。
实验试剂和药物：SSa购自中山康之源生物科技有限公司，牛磺酸购自广州渔夫堡医药科技有限公司。
药物组合物MC1：SSa（0.36 mg/kg）
MC2：SSa（0.18 mg/kg）+牛磺酸（0.75 g/kg）
MC3：SSa（0.36 mg/kg）+牛磺酸（0.75 g/kg）
实验方法：所有小鼠稳定饲养3天后，按体重随机分为正常对照组（A）、模型组（B）、药物1~3组（C1，C2，C3）和水飞蓟宾葡甲胺片阳性对照组（D）。各组按照25ml/kg小鼠体重灌胃，A和B灌胃蒸馏水，C1组灌胃给予MC1，C2组灌胃给予MC2，C3组灌胃给予MC3，D组灌胃给予水飞蓟宾葡甲胺片0.11 g/kg。每日1次，连续7天。末次给药2 h后，A腹腔注射橄榄油10 ml/kg，其余各组均腹腔注射0.1%四氯化碳(CCl4)橄榄油溶液10 ml/kg。20 h后脱颈椎处死动物，摘眼球取血，离心取血清，测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。
实验结果：与正常对照组相比较，模型组小鼠血清ALT和AST水平急剧升高，MDA含量升高和SOD含量降低(p<0.01)，病理组织学检查发现肝组织明显受损，并出现坏死，说明造模成功。与模型组相比较，最小剂量的SSa组（C1）可明显降低血清ALT和AST水平，与C1组比较，C2和C3组血清ALT和AST水平更为明显的降低，并且肝组织损伤显著减轻。SSa可明显抑制上述指标的改变，SSa与牛磺酸合用，协同保护肝脏，效果更好。
表1本发明的药物组合物对CCl4肝损伤小鼠的作用
结论：四氯化碳进入机体后主要在肝微粒体中发生脂质过氧化反应，引起肝细胞膜结构和功能的损害，使细胞内ALT、AST溢出，导致血中ALT、AST活性升高。肝损害区域越大，ALT、AST活性越高。我们研究发现，本发明的药物组合物可显著降低小鼠血清中的ALT和AST水平，并减轻肝组织损伤，对CCl4中毒小鼠肝损伤具有显著保护作用，在抗急性肝损伤方面有显著疗效。其中，牛磺酸和SSa协同使用可增强SSa的保肝作用。
实验二、牛磺酸对SSa肝毒性的抑制作用
实验动物：健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重20～25 g，由山东大学实验动物中心提供。
实验试剂和药物：SSa购自中山康之源生物科技有限公司，牛磺酸购自广州渔夫堡医药科技有限公司。
药物组合物NC1：SSa（1.68 mg/kg）
药物组合物NC2：SSa（1.68 mg/kg）+牛磺酸（0.75 g/kg）
实验方法：所有小鼠稳定饲养3天后，按体重随机分为正常对照组（A）、药物1~2组（C1，C2）。各组按照25ml/kg小鼠体重灌胃，A灌胃蒸馏水，C1灌胃给予NC1，C2灌胃给予NC2。每日1次，连续7天。末次给药20 h后脱颈椎处死动物，摘眼球取血，离心取血清，测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。
实验结果：与正常对照组相比较，SSa可引起小鼠血中ALT和AST水平的降低，牛磺酸对其改变有明显的抑制作用。
表2本发明的药物组合物对CCl4肝损伤小鼠的作用
结论：高剂量SSa可引起小鼠血清中的ALT和AST水平的升高，联合应用牛磺酸可显著性地降低SSa产生的肝毒性。
Claims (1)
1.一种组合物在制备用于治疗由药物因素导致的急性肝损伤的药物中的应用，其特征在于，组合物由柴胡皂苷A和牛磺酸组成，任选还含有药物可接受的辅料，其中柴胡皂苷A与牛磺酸的质量比为0.18∶750。
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