JPH09165331A - レスベラトロールまたはその誘導体を併用するｌ−カルニチンまたはアルカノイル ｌ−カルニチン含有医薬組成物 - Google Patents

レスベラトロールまたはその誘導体を併用するｌ−カルニチンまたはアルカノイル ｌ−カルニチン含有医薬組成物

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JPH09165331A
JPH09165331A JP8274463A JP27446396A JPH09165331A JP H09165331 A JPH09165331 A JP H09165331A JP 8274463 A JP8274463 A JP 8274463A JP 27446396 A JP27446396 A JP 27446396A JP H09165331 A JPH09165331 A JP H09165331A
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resveratrol
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Claudio Cavazza
クラウジオ・カバザ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 心血管系障害、末梢血管疾患および糖尿病性
末梢ノイロパティの効果的な予防および処置に適する医
薬組成物を提供する。 【解決手段】 Ｌ−カルニチン、低級アルカノイル Ｌ
−カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩とレス
ベラトロール、レスベラトロール誘導体またはレスベラ
トロール含有天然生成物との共作動的治療使用のための
医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｌ−カルニチン、
低級アルカノイル Ｌ−カルニチンおよびそれらの薬理
学的に許容される塩の新規な治療的使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心血管系障
害、末梢血管疾患および糖尿病性末梢ノイロパティにお
ける効果的な予防および処置に適する医薬組成物を提供
する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、具体的には、
心血管系障害、末梢血管疾患および末梢糖尿病性ノイロ
パティにおいてＬ−カルニチン、アルカノイル Ｌ−カ
ルニチンまたはそれらの薬理学的に許容される塩とトリ
ヒドロキシまたはテトラヒドロキシスチルベンとの共作
動的使用に関する。
【０００４】本発明の範囲内で、上記化合物の”共作動
的使用”とは、有効成分としてＬ−カルニチンまたはア
ルカノイル Ｌ−カルニチンまたはそれらの薬理学的に
許容される塩およびトリヒドロキシまたはテトラヒドロ
キシスチルベンの共投与、すなわち実質的に同時に投与
すること、および上記有効成分の混合物を、必要とあれ
ば適当な賦形剤を加えて、含有する配合剤を投与するこ
との両者を意味する。
【０００５】従って、本発明はまた、有効成分としてＬ
−カルニチンまたは低級アルカノイル Ｌ−カルニチン
またはそれらの薬理学的に許容される塩およびトリヒド
ロキシまたはテトラヒドロキシスチルベンを含み、心血
管系障害、末梢血管疾患および糖尿病性末梢ノイロパテ
ィの処置に適している、経口、非経口、経直腸または経
皮投与可能な医薬組成物に関する。
【０００６】トリヒドロキシおよびテトラヒドロキシス
チルベン中、レスベラトロールすなわち３,４',５−ト
リヒドロキシスチルベン、その誘導体およびレスベラト
ロール含有天然物が特に望ましい。レスベラトロールお
よびその誘導体は、天然物の抽出物または粉末として得
られ、主にヴィティス ヴィニフェラ(vitis vinifera)
および特にブドウの木の皮、葉、ブドウ、ブドウの種、
ブドウの茎から抽出される。
【０００７】本発明の新規治療的使用に有用なアルカノ
イル Ｌ−カルニチンは、アルカノイル基が直鎖または
分枝で、２−８、好ましくは２−６の炭素原子を有する
ものである。特に望ましいのは、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリル Ｌ−カル
ニチンである。
【０００８】Ｌ−カルニチンまたはアルカノイル Ｌ−
カルニチンの製薬上許容される塩は、分子内塩に加え
て、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイル Ｌ−カルニチ
ンへの酸付加により製造され、望ましくない毒性または
副作用を起こさない、すべての製薬上許容される塩を含
む。製薬上許容される付加塩の形成は、製薬技術におい
てよく知られている。
【０００９】適当な塩の非限定的な例として、クロライ
ド、ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シ
トレート、酸ホスフェート、酸フマレート、ラクテー
ト、マレエート、酸マレエート、酸オキサレート、酸ス
ルフェート、グルコースホスフェート、タルトレートお
よび酸タルトレートがある。
【００１０】単純および明解にするため、下記でＬ−カ
ルニチンおよびレスベラトロールおよびその誘導体にの
み言及するが、Ｌ−カルニチンおよびレスベラトロール
に関して開示されたことは、上述のアルカノイル Ｌ−
カルニチン、およびＬ−カルニチンおよびアルカノイル
Ｌ−カルニチンの両者の薬理学的に許容される塩に、
同様にトリヒドロキシおよびテトラヒドロキシスチルベ
ンに、一般的に等しく適用される。
【００１１】
【従来の技術】Ｌ−カルニチンの治療的使用はすでに知
られている。例えば、Ｌ−カルニチンは、心血管系では
急性および慢性の心筋虚血、狭心症、不整脈および心不
全症に用いられている。腎臓に関しては、Ｌ−カルニチ
ンは、筋無力症および筋けいれんの惹起に対応するため
に定期的な血液透析の対象となっている慢性尿毒症の患
者に投与されている。更に治療的使用は、不均衡なＨＤ
Ｌ／ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比率の正常への回復およびすべて
の非経口的栄養供給に関する。ある種の筋障害および筋
ジストロフィの処置のためにＬ−カルニチンを用いるこ
とも知られている。
【００１２】レスベラトロールすなわち３,４',５−ト
リヒドロキシスチルベンは、種々のトリヒドロおよびテ
トラヒドロキシスチルベンを含むスチルベンフィトアレ
キシン群に属する。レスベラトロールは、赤ブドウに最
も多く存在し、好ましい薬理学的効果の基になっている
ものである。レスベラトロールの生物活性についてデー
タが最近、発表された(Elliot G. (R)., Lanwen A. P.
M., Bonta L. L., Agents Actions 32, 88, 1991; Ronc
a F., Palmieri L., Malengo Ｓcience., Bertelli A.,
Int. J. Tiss. Reac. 16,187, 1994; Amico Roxas Ｍo
l.Ｂiol.Ｍed.,Caruso A., Cutuli V. M. C., Bernardi
s E., INWIN ABS-Geneva 31-4-1993)。
【００１３】民間療法では、レスベラトロールなどの生
成物を含む植物(Polygonum cuspidatum および Polygon
um multiflorum ) の根からの抽出物が動脈硬化症の予
防と治療に用い得ることはすでに気づかれていた(Arich
i H., Kimura Y., Okuda H.,Baba K., Korawa Arichi
Ｓcience., Chem. Pharm. Bull., 30, 1766, 1982)。
【００１４】より最近、抽出物のこの活性は主にレスベ
ラトロールに関連すること、およびその活性は、炎症お
よび血小板凝集作用で知られるスロンボキサンおよびロ
イコトリエンの生成において継続的な減少を伴うシクロ
オキシゲナーゼおよびリポオキシゲナーゼを阻害するこ
と(Kimura Y., Okuda H., Arichi Ｓcience., Biochem.
Biophys. Acta 834, 275, 1985; Kimura Y., Okuda
H., Arichi Ｓcience.,J. Med. Pharm. Soc. Watran-Ya
ku 2, 516, 1985) およびその抗過酸化活性 (Kimura
Y., Ohminami H., Okuda H., Baba K., Kozawa M., Ari
chi S., Plant. Med. Plant. Med. J. Med. Plant Res.
49, 51, 1983) に関することが見いだされた。
【００１５】更に、最近に発表されたデータは、糖尿病
性末梢ノイロパティが血小板凝集の増加により起こりや
すくなることを示している[(糖尿病性動脈病の医学処
置)GotI., Ziegler O., Drouin P., J. Mal. Vasc. 18
(1), 30-6, 1983; (種々の脈管病の患者における凝固お
よび繊維素溶解パラメータ - 脳血栓症、糖尿病性およ
び脈管炎性ノイロパティにおける解析)Kohriyama T., K
atayama S., Tanaka E., Yamamura Y., Nakamura S.,
臨床神経学 33 (6)、 696-11、 1993; (ヒト糖尿病性ノイ
ロパティにおける止血因子と毛細管形態の関係）Ｆｏｒ
ｄ Ｉ．， Ｍａｌｉｋ Ｒ． Ａ．Ｎｅｗｒｉｃｋ
Ｐ． Ｇ．， Ｐｒｅｓｔｏｎ Ｆ． Ｅ．， Ｗａｒ
ｄ Ｊ． Ｄ．， Ｇｒｅａｖｅｓ Ｍ．， Ｔｈｒｏ
ｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． Ｄｅｃ． ７， ６８
（６）， ６２８−３３， １９９２ ］。
【００１６】高率の脂質を伴う高カロリー消費者であっ
ても、その食事に赤ワインが含まれていると、低カロリ
ー消費かつ低率の脂質で、食事に赤ワインが含まれてい
ない者に比して、心血管系の疾患による死亡率が低い事
を示す疫学データの結果、最近、レスベラトロールに興
味が増加して来ている（Ｓｅｉｇｎｅｕｒ Ｍ．， Ｂ
ｏｎｎｅｔ Ｙ．， Ｄｏｒｉａｎ Ｂ．， Ｂｅｕｃ
ｈｉｍａｌ Ｄ．， Ｄｒｏｎｉｌｌｅｔ Ｆ．， Ｇ
ｏｕｖｅｒｎｅｕｒ Ｇ．， Ｌａｒｒｕｅ Ｙ．，
Ｃｒｏｃｋｅｔｔ Ｒ．， Ｂｒｉｃａｕｄ Ｈ．，
Ｊ．Ａｐｐｌｎ Ｃａｒｄ． ５， ２１５， １９９
０； Ｓｉｅｍａｎｎ Ｅ．Ｈ．， Ｃｒｅａｓｙ
Ｌ．Ｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｅｎｏｌ． Ｖｉｔｉｃ．
４３， ４９， １９９２； Ｒｅｎａｕｄ Ｓ．，
Ｄｅ Ｌｏｒｇｅｒｉｌ Ｍ．， Ｌａｎｃｅｔ ３
３９． １５２３， １９２２； Ｓｃｈａｒｐ
Ｄ．， Ｌａｎｃｅｔ ３４１． ２７． １９９
３）。
【００１７】この好適な作用の元となり得る赤ワイン中
に存在する成分についてなされた研究は、薬理学的性質
を有するブドウから数多くの化合物のワイン中での存
在、そして特に高率のレスベラトロールの存在を確認す
ることに成功した(Creasy L.L., Coffee L.L., J. Am.
Soc. Hort. Sci. 113, 230, 1988; Ylandet P., Bessis
R., Ganoixheron B., Am. J. Enol. Vitic. 42, 41, 19
91)。
【００１８】この分離およびそれに続く合成は、心血管
系において赤ワインの保護作用の原因と考え得る多くの
薬理学的活性をこのフィトアレキシンが効果的に有して
いることを明らかにした(Frankel E.N., Kanner Y., Pa
rks E., Kinsella Y.E., Lancet 341, 454, 1993)。
【００１９】エイコサノイドの合成を調節する能力に加
えて、レスベラトロールは、血管拡張作用と共にニトロ
キシドの形成を促進し得ることおよびコラーゲンまたは
ＡＤＰにより起こされる血小板凝固を阻害し得ることを
示した(Fitzpatrick D., Steven L., Coffee R.G., Am.
J. Physiol., 265 (Heart Circ. Physiol. 34, 774,19
93)。
【００２０】赤ワインのレスベラトロール含量は、ワイ
ンが生産されたブドウの種類およびブドウが生育した土
地に関係する（Ｍａｔｔｉｖｉ Ｆ．， Ｒｉｖ．Ｖｉ
ｔｉｃ．Ｅｎｏｌ． １， ３７， １９９３）。この
存在は、異なった率で、ブドウの皮およびブドウの種ま
たは茎のいずれにも認められる（Ｌａｎｇｃａｋｅ
Ｐ．， Ｐｒｙｃｅ Ｒ．， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉ
ａ ３３， １５１， １９７７； Ｐｅｚｅｔ
Ｒ．， Ｐｏｎｔ Ｖ．， Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２５， ６０３， １９８
８）。
【００２１】この濃度は、いくつかの典型的なブドウ木
の病気にかかっているブドウにおいてより高く、このこ
とは、とりわけ、レスベラトロールが発揮する抗カビお
よび抗寄生虫作用、および病気の存在における生産的自
己調整の増加によるとされている(Dercks W., Creasy
L.L., Physiol. Molec. Plant Pathol. 34, 189, 1989;
Langcake P., Physiol. Plant Pathol. 18, 213, 198
1)。
【００２２】
【発明の効果】ここに記載する発明は、カルニチンまた
はその誘導体の一つとレスベラトロールまたはその誘導
体の一つあるいはレスベラトロールを含む天然化合物と
の併用による驚くべき相乗作用に基づいている。
【００２３】本発明の組成物は、血小板凝集、脈管の血
栓性−塞栓性病変および動脈硬化症を阻止するのに特に
効果的であり、そして心血管系疾患、末梢心臓病および
糖尿病性末梢ノイロパティの予防および処置のために医
薬品、健康食品および食物の分野で用いる事ができる。
かかる組成物において、Ｌ−カルニチンまたはその誘導
体に対するレスベラトロールまたはその誘導体あるいは
レスベラトロールを含むブドウの抽出物または粉末の重
量−重量比は、１:１から１:１０００の範囲であり、望
ましくは１:５００である。
【００２４】一方、事実、Ｌ−カルニチンおよび特にプ
ロピオニル Ｌ−カルニチンは、シクローオキシゲナー
ゼおよびリポーオキシゲナーゼの作用の結果として種々
の血管収縮および前−凝集因子の生じるリピド基質を変
化させ、それらの形成を減少せしめ、また抗凝集および
血管拡張因子の合成を容易にし得る。
【００２５】他方、レスベラトロールは、シクローオキ
シゲナーゼおよびリポーオキシゲナーゼの作用、および
プロー炎症エイコサノイドおよびロイコトリエンおよび
血小板凝集促進因子の放出を直接的に阻害し得る。これ
に加えるに、Ｌ−カルニチンとレスベラトロールとに共
通する抗過酸化作用およびエンドセリンの血管収縮・高
血圧作用を阻害するＬ−カルニチンがあり、また、レス
ベラトロールは、血管拡張作用を発揮することが知られ
ているニトロキシドを放出し得る。
【００２６】それゆえにカルニチンとレスベラトロール
との相互作用の経路は数多くあり、両物質の併用は、血
栓性−塞栓性および動脈硬化型の心血管系障害および糖
尿病性末梢ノイロパティに関する病理的状態の予防およ
び処置の目的のために有用である。カルニチンおよびレ
スベラトロールまたは高率のレスベラトロールを含み、
ブドウの皮、種または茎の抽出物または粉末の予期でき
ない強力な相乗作用を確認したいくつかの試験結果を報
告する。
【００２７】毒性 マウスおよびラットにＬ−カルニチンまたはその誘導体
とレスベラトロールまたはブドウ抽出物(約０.１％レス
ベラトロール濃度)とを高用量で併用投与した試験にお
いて、この新規組成物の低い毒性および良い耐容性が明
らかにされた。１ｇ／kgまでのＬ−カルニチンまたはそ
の誘導体を高量のレスベラトロール(０.５ｇ／kg以上ま
で)またはブドウ抽出物(１ｇ／kg以上まで)と共にラッ
トに経口投与したところ、記すべき毒性作用はなかっ
た。同様の良い耐容性が、毎日食事を通して３か月間連
続してＬ−カルニチンまたはその誘導体とレスベラトロ
ールまたはそれを含むブドウとの併用で示された。この
処置の終了時に、種々の生物学的試験(体重増加、ヘマ
トクリット、血清グルコース、ＢＵＮなど)および主臓
器の組織検査(肝、心臓、肺、副腎、生殖腺)を行った
が、異常は認められなかった。
【００２８】血小板凝集試験 血小板に富む血漿(ＰＲＰ)をボランテアの血液から、血
漿を１４５×ｇ５分間２２℃で遠心分離することにより
得た。血小板の数は、ＣＡ５８０Ａ(Ｄelcon)血小板計
測器で測定した。その血小板の数を血小板の少ない血漿
(ＰＰＰ)を加える事により３００,０００血小板／mlの
一定値とした。ＰＰＰは血液を１６００×ｇ１０分間２
２℃で遠心分離して得た。
【００２９】血小板凝集は、Ｅlvi８４０凝集メータを
用いて、プラスチック試験管中１０００rpmで継続的に
撹拌して、光度により測定した。最高光透過(１００％)
をＰＰＰ示度とし、０％透過をＰＲＰ示度とした。凝集
剤(コラーゲン２.５−５mg／ml)により起こされるＰＲ
Ｐの凝集程度は、ＰＰＰで得た光の最高透過％として、
２５０ １ ＰＲＰサンプルを用いて、測定した。
【００３０】凝集を基礎状態おいて、およびＬ−カルニ
チン、レスベラトロール、ブドウ抽出物およびこれらの
配合物とのインキュベイション１０分後において、測定
した。コラーゲン(２.５ng／ml)により起こされた血小
板凝集に対する阻害は、レスベラトロールで(ＥＤ50３.
５ng／ml)およびブドウ抽出物で(ＥＤ50レスベラトロー
ル２.５ng／ｌに匹敵)、コラーゲン(２.５ng／ml)によ
り起こされた血小板凝集に対する阻害が明らかに認めら
れ、一方、Ｌ−カルニチンまたはその誘導体では顕著な
変化がなかった。しかし、カルニチンおよびレスベラト
ロールの同量配合剤を用いた場合、血小板の１００％阻
害が得られ、Ｌ−カルニチンとレスベラトロールまたは
それを含むブドウ抽出物との明白な相乗作用を示した。
【００３１】実験的動脈硬化症についての試験 Ｌ−カルニチンとレスベラトロールまたはブドウ抽出物
との共同作用の強化は、実験的動脈硬化症の誘発を含む
試験で明らかになった。Ｍ.Ｒ.マリノウ(M. R.Malinow
: Atherosclerosis 48, 105, 1983)の方法により動脈
硬化食(２４％カゼイン、１０％綿実油、５％食塩、６
０％砂糖、１％コレステロール、ビタミンＤ2 ２００
ｍ ＳＴＵ／ｇ食)を雄ウイスターマウスの各群に連続６
週間投与して起こした動脈硬化的血管病変は、カルニチ
ンおよびレスベラトロールの両者により減少せしめら
れ、この減少は、両者を併用投与したときに特に著しか
った。プロピオニル Ｌ−カルニチンおよびレスベラト
ロールの投与により大動脈レベルでの動脈硬化病変は完
全に抑制され、カルニチンおよびレスベラトロールの明
白な相乗作用を示した。
【００３２】
【発明の実施の形態】実施例を挙げて、これらの例に限
定するわけでないが、本発明に関する処方のいくつかを
以下に記載する。
【００３３】
【実施例】
１) Ｌ−カルニチン５００mg、レスベラトロール５mg ２) アセチル Ｌ−カルニチン ５００mg、レスベラ
トロール ５mg ３) プロピオニル Ｌ−カルニチン ５００mg、レス
ベラトロール ５mg ４) イソバレリル Ｌ−カルニチン ５００mg、レス
ベラトロール ５mg ５) バレリル Ｌ−カルニチン ５００mg、レスベラ
トロール ５mg ６) ブチリル Ｌ−カルニチン ５００mg、レスベラ
トロール ５mg ７) Ｌ−カルニチン ５００mg、凍結乾燥ブドウ抽出
物 ２５０mg(０.５％mgレスベラトロール力価) ８) アセチル Ｌ−カルニチン ５００mg、凍結乾燥
ブドウ抽出物 ２５０mg(０.５％mgレスベラトロール力
価) ９) プロピオニル Ｌ−カルニチン ５００mg、凍結
乾燥ブドウ抽出物 ２５０mg(０.５％mgレスベラトロー
ル力価) １０) イソバレリル Ｌ−カルニチン ５００mg、凍
結乾燥ブドウ抽出物 ２５０mg(０.５％mgレスベラトロ
ール力価) １１) Ｌ−カルニチン ５００mg、レスベラトロール
１０mg １２) Ｌ−カルニチン ５００mg、凍結乾燥ブドウ抽
出物 ２５０mg(０.５％mgレスベラトロール力価)、ト
コフェロールアセテート ２０mg、β−カロテン１０mg １３) Ｌ−カルニチン ５００mg、レスベラトロール
５mg、トコフェロールアセテート ２０mg、ビタミン
Ｃ １００mg、セレニウム ４０ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 Ｆ 31/045 ＡＢＸ 31/045 ＡＢＸ 31/70 ＡＢＲ 31/70 ＡＢＲ 35/78 Ｘ 35/78 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ //(Ａ６１Ｋ 31/19 31:045） (Ａ６１Ｋ 31/19 31:70） (Ａ６１Ｋ 31/19 35:78）

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 心血管系障害、末梢血管疾患および糖尿
    病性末梢ノイロパティの予防および処置の医薬組成物を
    製造するための、Ｌ−カルニチン、アルカノイル Ｌ−
    カルニチン(アルカノイル基は２−８、好ましくは２−
    ６の炭素原子を有する)またはこれらの薬理学的に許容
    される塩およびトリヒドロまたはテトラヒドロキシスチ
    ルベンの使用。
  2. 【請求項２】 トリヒドロキシスチルベンがレスベラト
    ロール、そのグルコシドである３,４',５−ヒドロキシ
    スチルベン−３−β−モノ−Ｄ−グルコシド、およびそ
    れらの薬理学的に許容される塩およびエステルからなる
    群より選ばれる、請求項１の使用。
  3. 【請求項３】 アルカノイル Ｌ−カルニチンがアセチ
    ル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレ
    リル Ｌ−カルニチンから選ばれる請求項１または２の
    使用。
  4. 【請求項４】 有効成分としてＬ−カルニチン、アルカ
    ノイル Ｌ−カルニチン(アルカノイル基は２−８、好
    ましくは２−６の炭素原子を有する)またはこれらの薬
    理学的に許容される塩およびトリヒドロまたはテトラヒ
    ドロキシスチルベンおよびその薬理学的に許容される賦
    形剤を含有する、心血管系障害、末梢血管疾患および糖
    尿病性末梢ノイロパティを処理するための、経口、非経
    口、経直腸または経皮投与可能な医薬組成物。
  5. 【請求項５】 トリヒドロまたはテトラヒドロキシスチ
    ルベンが３,４',５−トリヒドロキシスチルベン(レスベ
    ラトロール)、そのグルコシドである３,４',５−ヒドロ
    キシスチルベン−３−β−モノ−Ｄ−グルコシド、およ
    びその薬理学的に許容される塩およびエステルからなる
    群より選ばれる、請求項４の組成物。
  6. 【請求項６】 アルカノイル Ｌ−カルニチンがアセチ
    ル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレ
    リル Ｌ−カルニチンから選ばれる請求項４または５の
    組成物。
  7. 【請求項７】 ヴィティス ヴィニフェラ(vitis vinife
    ra)からのレスベラトロール含有−天然生成物、抽出物
    および粉末を含む、請求項４−６の組成物。
  8. 【請求項８】 レスベラトロール、その誘導体またはレ
    スベラトロール含有抽出物とＬ−カルニチンまたはアル
    カノイル Ｌ−カルニチンとの重量比が１:１から１:１
    ０００、望ましくは１:５００である、請求項７の組成
    物。
  9. 【請求項９】 ポリフェノール、アンソシアミン、アン
    ソシアノシド、ビタミン、無機塩、抗酸化剤および植物
    繊維をさらに含む、請求項４−８の組成物。
  10. 【請求項１０】 粉末、顆粒、リポソーム、錠、カプセ
    ルおよびバイアルの形態で、固体、半固体、液体、半液
    体の組成物としての、請求項４−９の組成物。
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