DE69634556T2

DE69634556T2 - L-Carnitin oder ihre Derivate und Resveratrol oder ihre Derivate zur Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, peripheren Gefässkrankheiten peripheren diabetischen Neuropathien und diese enthaltende pharmazeutische Zusmensetzungen

Info

Publication number: DE69634556T2
Application number: DE69634556T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2016-10-12
Also published as: ZA968716B; EP0773020A3; CA2187990C; CA2187990A1; ITRM950687A0; EP0773020A2; DE69634556D1; IT1276225B1; JPH09165331A; ATE292463T1; EP0773020B1; ITRM950687A1; US5747536A; DK0773020T3; PT773020E; ES2239325T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von L-Carnitin, Niederalkanoyl-L-Carnitin und ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die koordinierte Verwendung von L-Carnitin, Alkanoyl-L-Carnitinen oder ihren pharmakologisch akzeptablen Salzen und einem Trihydroxy- oder Tetrahydroxystilben für die Prophylaxe und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, peripherer vaskulärer Erkrankungen und peripherer Diabetes-Neuropathie.
In dem Umfang der vorliegenden Erfindung bedeutet "koordinierte Verwendung" der vorstehenden Verbindungen unabhängig sowohl die Coverabreichung, d.h. die im wesentlichen gleichzeitige Supplementierung von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-Carnitin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon und einem Trihydroxy- oder Tetrahydroxystilben als Wirkstoffe und die Verabreichung einer Kombinationspräparation, enthaltend eine Mischung der vorher genannten Wirkstoffe zusätzlich zu geeigneten Exzipienzien, falls überhaupt nötig.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch oral, parenteral, rektal oder transdermal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Behandlung kardiovaskulärer Störungen, peripherer vaskulärer Erkrankungen und peripherer Diabetes-Neuropathie geeignet sind, die L-Carnitin oder ein Niederalkanoyl-L-Carnitin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und ein Trihydroxy- oder Tetrahydroxystilben als Wirkstoffe umfassen.
Unter den Trihydroxy- und Tetrahydroxystilbenen werden Resveratrol, 3,4',5-Trihydroxystilben, dessen Derivate und die Resveratrol-haltigen natürlichen Produkte besonders bevorzugt.
Resveratrol und Derivate davon sind als Extrakte oder Pulver natürli cher Produkte erhältlich, im wesentlichen extrahiert aus Vitis vinifera und insbesondere aus der Haut, den Trauben, den Traubensamen, den Traubenstängeln und Blättern von Trauben.
Die für die neue therapeutische Verwendung der vorliegenden Erfindung geeigneten Alkanoyl-L-Carnitine sind diejenigen, bei denen die Alkanoyl gruppe, die linear oder verzweigt ist, 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Besonders bevorzugt werden Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl-L-Carnitin.
Pharmazeutisch akzeptable Salze von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-Carnitin beinhalten zusätzlich zu den inneren Salzen alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, die durch Zugabe einer Säure zu L-Carnitin bzw. Alkanoyl-L-Carnitin hergestellt werden können und die nicht zu unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen führen. Die Bildung der pharmazeutisch akzeptablen Säure-Additionssalze ist in der pharmazeutischen Technologie wohlbekannt.
Beispiele für geeignete Salze beinhalten das Chlorid, Bromid, Orotat, Säureaspartat, Säurecitrat, Säurephosphat, Säurefumarat, Lactat, Maleat und Säuremaleat, Säureoxalat, Säuresulfat, Glucosephosphat, Tartrat und Säuretartrat.
Zum Zwecke der Vereinfachung und Klarheit wird hiernach Bezugnahme auf L-Carnitin und Resveratrol und seine Derivate gemacht, wobei verstanden werden sollte, dass was immer im Zusammenhang mit L-Carnitin und Resveratrol offenbart wird, ebenfalls die oben identifizierten Alkanoyl-L-Carnitine als auch die pharmakologisch akzeptablen Salze von sowohl L-Carnitin als auch den vorstehenden Alkanoyl-L-Carnitinen, wie auch im allgemeinen die Trihydroxy- und Tetrahydroxystilbene betrifft.
Frühere therapeutische Verwendungen für L-Carnitin sind bereits bekannt.
L-Carnitin wurde z.B. auf dem kardiovaskulären Gebiet für die Behandlung einer akuten und chronischen Myokardischämie, Angina Pectoris, Herz-Arrhythmie und Herz-Insuffizienz verwendet. In der Nephrologie wurde L-Carnitin an chronisch, urämische Patienten verabreicht, die einer regelmäßigen Hämodialysebehandlung unterzogen wurden mit dem Zweck einer Gegenwirkung gegen die muskuläre Asthenie und den Ausbruch muskulärer Krämpfe. Weitere therapeutische Verwendungen betreffen die Wiederherstellung eines normalen von einem nicht-balancierten HDL/(LDL + VLDL) Verhältnis und gesamtparenterale Ernährung. Es ist auch bekannt, L-Carnitin zur Behandlung bestimmter Myopathien und muskulärer Dystrophien zu verwenden.
Weiterhin offenbart EP 0,167,115 (für Magis Farmaceutici) Derivate von L-Carnitin oder Acyl-L-Carnitinen, versalzt mit sauren Aminosäuren und monoversalzt mit einem Kaliumion, als effektiv für die Behandlung kardiovaskulärer Störungen, wie einer Myokardanoxie, Ischämie und Arrhythmien.
EP 0,256,999 (an Sigma-Tau) offenbart die Verwendung von Acetyl-L-Carnitin für die Behandlung peripherer Neuropathien und GB 2,043,443 (an Sigma-Tau) die Verwendung von C2-C20-Acyl-L-Carnitinen für die Behandlung peripherer vaskulärer Erkrankungen (im typischen Fall der Raynaud'schen Erkrankung).
Resveratrol, 3,4',5-Trihydroxystilben gehört zur Klasse der Stilbenphytoalexine, die verschiedene Trihydroxy- und Tetrahydroxystilbene beinhalten.
Resveratrol ist diejenige Verbindung, die in den größten Mengen in blauen Trauben vorliegt und für günstige pharmakologische Wirkungen zuständig ist.
Kürzlich wurden Daten im Hinblick auf die biologische Aktivität von Resveratrol veröffentlicht (Elliot G. R., Lanwen A. P. M., Bonta L. L., Agents Actions 32, 88, 1991; Ronca F., Palmieri L., Malengo S., Bertelli A., Int. J. Tiss. Reac. 16, 187, 1994; Amico Roxas M., Caruso A., Cutuli V. M. C., Bernardis E., INWIN·ABS-Geneva 31-4-1993).
D. M. Goldberg et al (Clinical Chimica Acta 237 (1995) 155–187) berichteten ausführlich über epidemiologische Verbindungen zwischen dem Verbrauch alkoholhaltiger Getränke (wie z.B. Wein), und koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall und Bluthochdruck. Yao-Zhong Wang et al (Acta Pharmacologica Sinica (1995) 16(2), 159–162) untersuchten die reduzierende Wirkung von Resveratrol auf die arterielle Thrombose, die durch eine vaskuläre Endothelverletzung induziert wurde.
In der allgemeinen Medizin war man sich bereits dessen bewußt, dass Extrakte aus den Wurzeln von pflanzenhaltigen Produkte (Polygonum cuspidatum L und Polygonum multiflorum) wie Resveratrol für die Verhinderung und Therapie einer Arteriosklerose verwendet werden könnten (Arichi H., Kimura Y., Okuda H., Baba K., Korawa Arichi S., Chem. Pharm. Bull., 30, 1766, 1982).
In der letzten Zeit wurde festgestellt, dass diese ihre Aktivität im wesentlichen mit Resveratrol und seiner Fähigkeit zur Inhibition der Cyclooxygenasen und Lipooxygenasen mit darauffolgender Reduktion der Erzeugung von Thromboxanen und Leukotrienen in Beziehung steht, von denen bekannt ist, dass sie eine inflammatorische und Blutplättchen-Aggregationswirkung ausüben (Kimura Y., Okuda H., Arichi S., Biochem. Biophys. Acta 834, 275, 1985; Kimura Y., Okuda H., Arichi S., J. Med. Pharm. Soc. Watran-Yaku 2, 516, 1985) und seiner antihyperoxidativen Fähigkeit (Kimura Y. Ohminami H., Okuda H., Baba K., Kozawa M., Arichi S., Plant. Med. J. Med. Plant Res. 49, 51, 1983).
Kürzliche Daten in der Literatur legen außerdem nahe, dass der Ausbruch der peripheren Diabetes-Neuropathie durch eine erhöhte Blutplättchenaggregation erleichtert wird [(Medical treatment of diabetic arteriopathy) Got I., Ziegler, Drouin P., J. Mal. Vasc. 18(1), 30–6, 1983; (Coagulation and fibrinolytic parameters in patients with various angiopathies – analysis in cerebral thrombosis, diabetic and vasculitic neuropathies) Kohriyama T., Katayama S., Tanaka E., Yamamura Y., Nakamura S., Rinsho-Shinkeigaku Jun. 33(6), 696–11, 1993; (Relationships between haemostatic factors and capillary morphology in human diabetic neuropathy) Ford I., Malik R. A., Newrick P. G., Preston F. E., Ward J. D., Greaves M., Thromb. Haemost. Dec. 7, 68(6), 628–33, 1992].
Kürzlich bestand ein Anstieg des Interesses an Resveratrol als Ergebnis von epidemiologischen Daten, die eine niedrigere Inzidenz einer Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Schäden selbst in Populationen mit einem hohen Kalorienverbrauch mit hohem Anteil von Lipiden zeigten, wobei deren Diäten Rotwein beinhalteten im Vergleich mit Populationen, die einen niedrigeren Kalorienverbrauch und einen geringeren prozentualen Anteil an Lipiden hatten, deren Diäten jedoch keinen Wein, insbesondere Rotwein, beinhalteten (Seigneur M., Bonnet Y., Dorian B., Beuchimal D., Dronillet F., Gouverneur G., Larrue Y., Crockett R., Bricaud H., J. Appl. Card. 5, 215, 1990; Siemann E. H., Creasy L., Am. J. Enol. Vitic. 43, 49, 1992; Renaud S., De Lorgeril M., Lancet 339, 1523, 1922; Scharp D., Lancet 341, 27, 1993).
Forschungen, die an den in Rotwein vorliegenden Bestandteilen durchgeführt wurden, die möglicherweise für diese günstige Wirkung verantwortlich sind, waren erfolgreich in der Identifizierung vielzähliger Produkte aus Trauben in Wein, die mit pharmakologischen Eigenschaften versehen sind und insbesondere der Gegenwart eines hohen Prozentsatzes an Resveratrol (Creasy L. L., Coffee L. L., J. Am. Soc. Hort. Sci. 113, 230, 1988; Ylandet P., Bessis R., Ganoixheron B., Am. J. Enol. Vitic. 42, 41, 1991).
Seine Isolierung und dann die Synthese haben ergeben, dass dieses Phytoalexin effektiv viele pharmakologische Aktivitäten besitzt, die als verantwortlich für die Schutzwirkung von Rotwein auf dem kardiovaskulären Niveau betrachtet werden können (Frankel E. N., Kanner Y., Parks E., Kinsella Y. E., Lancet 341, 454, 1993).
Zusätzlich zu seiner Fähigkeit, die Synthese von Eicosanoiden zu modulieren, hat sich Resveratrol als fähig zur Unterstützung der Bildung von Nitroxiden mit einer vasodilatatorischen Wirkung und zur Inhibition der Blutplättchenaggregation, die durch Collagen oder ADP induziert wird, erwiesen (Fitzpatrick D., Steven L., Coffee R. G., Am. J. Physiol., 265 (Heart Circ. Physiol. 39, 774, 1993)).
Der Resveratrolgehalt von Rotwein steht zu der Traubenart in Beziehung, aus der der Wein produziert wird und der Region, in der die Trauben gezüchtet werden (Mattivi F., Riv. Vitic. Enol. 1, 37, 1993).
Seine Gegenwart kann in unterschiedlichen prozentualen Anteilen sowohl in der Haut der Trauben als auch in den Kernen oder Stängeln angetroffen werden (Langcake P., Pryce R., Experimentia 33, 151, 1977; Pezet R., Pont V., Plant Physiol. Biochem. 25, 603, 1988).
Seine Konzentration ist in den Trauben höher, die von einer Anzahl typischer Erkrankungen des Weins betroffen sind und dies wurde unter anderem der Anti-Schimmel- und Anti-Parasitenwirkung zugesprochen, die Resveratrol ausüben kann und einem Anstieg einer produktiven Selbstregulation bei der Gegenwart solcher Erkrankungen (Dercks W., Creasy L. L., Physiol. Molec. Plant Pathol. 34, 189, 1989; Langcake P., Physiol. Plant Pathol. 18, 213, 1981).
Die hier beschriebene Erfindung basiert auf der überraschenden Synergiewirkung, die bei einer Kombination von Carnitin oder einem seiner Derivate und Resveratrol oder einem seiner Derivate oder natürlichen Verbindungen, die Resveratrol enthalten, auftritt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erweisen sich als besonders effektiv für die Inhibition der Blutplättchenaggregation, vaskulärer thromboembolischer Läsionen und der Arteriosklerose und können so in dem pharmazeutischen, diätetischen und Nahrungsergänzungsgebiet für die Verhinderung oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, peripherer Kardiopathien und peripherer Diabetes-Neuropathien verwendet werden.
Bei solchen Zusammensetzungen liegt das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis von Resveratrol oder seinen Derivaten oder Extrakten oder Pulver von Trauben, enthaltend Resveratrol zu L-Carnitin oder seinen Derivaten bei 1:1 bis 1:1000 und vorzugsweise 1:500.
Einerseits kann tatsächlich L-Carnitin und insbesondere Propionylcarnitin durch Variation des Lipidsubstrats, von dem es abstammt, als Ergebnis der Wirkung von Cyclooxygenasen und Lipooxygenasen wirken, den verschiedenen Vasokonstriktions- und Pro-Aggregationsfaktoren, wodurch ihre Bildung reduziert und die Synthese von antiaggregations- und vasodilatatorischen Faktoren erleichtert wird.
Resveratrol kann andererseits direkt die Wirkung der Cyclooxygenase- und Lipooxygenaseenzyme inhibieren sowie die Freisetzung von proinflammatorischen Eicosanoiden und Leukotrienen und Blutplättchenaggregationspromotoren. Hierzu sollten wir die antihyperoxidative Wirkung hinzufügen, die sowohl L-Carnitin als auch Resveratrol eigen ist und die Fähigkeit von Carnitin, die vasokonstriktions- und hypertensive Wirkung von Endothelin zu inhibieren, während Resveratrol zur Freisetzung von Nitroxid fähig sein kann, von dem bekannt ist, dass es eine Vasodilatationswirkung ausübt.
Die Art und Weise der Wechselwirkung zwischen Carnitin und Resveratrol ist daher vielfältig und eine Kombination der beiden Substanzen ist für die Zwecke einer Verhinderung und Behandlung pathologischer Zustände geeignet, die mit kardiovaskulären Störungen des Thromboemboli- und atheriosklerotischen Typs in Beziehung stehen sowie der peripheren Diabetes-Neuropathie. Wir werden jetzt über die Ergebnisse einer Anzahl von Tests berichten, die den unerwarteten potenten Synergismus zwischen Carnitin und Resveratrol bestätigen oder von Extrakten oder Pulvern von der Haut, den Kernen oder Stängeln von Trauben und die hohe prozentuale Anteile an Resveratrol enthalten.
Toxikologie
Die Tests wurden sowohl in Mäusen als auch in Ratten durchgeführt, wobei Kombinationen von hohen Dosen sowohl von L-Carnitin und seinen Derivaten als auch Resveratrol oder Traubenextrakten verabreicht wurden (mit einer Resveratrol-Konzentration von ungefähr 0,1%) und diese haben die niedrige Toxizität und gute Tolerierbarkeit der neuen Zusammensetzung demonstriert. Die Verabreichung von bis zu 1 g/kg L-Carnitin oder seinen Derivaten per os bei der Ratte zusammen mit hohen Dosen Resveratrol (bis zu mehr als 0,5 g/kg) oder Traubenextrakten (bis zu mehr als 1 g/kg) ergab keine bemerkenswerten toxischen Reaktionen. Ähnlich gut toleriert schien die fortgesetzte Verabreichung über die Diät täglich für drei aufeinanderfolgende Monate mit einer Kombination von sowohl L-Carnitin und seinen Derivaten zusammen mit Resveratrol oder Traubenextrakten, die Resveratrol enthielten, zu sein. Am Ende dieser Behandlung konnten keine Abnormalitäten bei irgendeinem von verschiedenen biologischen Parametern (Gewichtszunahme, Hämatokrit, Serumglucose, BUN usw.) nachgewiesen werden, noch bei den in der Histologie untersuchten Hauptorganen (Leber, Herz, Lungen, Nebennieren, Gonaden).
Blutplättchenaggregationstests
Blutplättchenreiches Plasma (PRP) wurde von dem Blut von Freiwilligen durch Zentrifugation des Plasmas bei 195 × g für 5 Minuten bei 22°C erhalten. Die Zahl der Blutplättchen wurde unter Verwendung eines CA 580A (Delcon) Blutplättchenzählers bestimmt. Die Zahl der Blutplättchen wurde auf einen fixierten Wert von 300.000 Blutplättchen pro ml durch Zugabe von blutplättchenarmem Plasma (PPP) gebracht. PPP wurde durch Zentrifugation von Blut bei 1.600 × g für 10 Minuten bei 22°C erhalten.
Die Blutplättchenaggregation wurde fotometrisch bestimmt (Born G. V. R., Nature 194, 927, 1962) unter Verwendung eines Elvi 890 Aggregometers in Kunststoff-Teströhrchen unter kontinuierlichem Rühren bei 1.000 Upm. Die maximale Lichttransmission (100%) wurde mit PPP-Ablesungen gemessen, während 0% Transmission mit PRP-Ablesungen gemessen wurde.
Der Aggregationsgrad von PRP, induziert durch das Aggregationsmittel (Kollagen bei 2,5 bis 5 ng/ml) wurde als Prozentsatz der maximalen Transmission von Licht, erhalten mit PPP unter Verwendung von 250 μl PRP-Proben berechnet.
Die Aggregation wurde unter basalen Bedingungen gemessen und nach 10 Minuten einer Inkubation mit L-Carnitin, Resveratrol, Traubenextrakt und Kombinationen dieser Präparationen. Die Inhibition der durch Collagen (2,5 ng/ml) induzierten Blutplättchenaggregation zeigte sich als eindeutig (ED₅₀ 3,5 ng/ml) für Resveratrol und für Traubenextrakt (ED₅₀ mit einer 2,5 ng/l entsprechenden Resveratrol-Konzentration), während für Carnitin oder seine Derivate keine signifikante Veränderung nachweisbar war. Unter Verwendung einer Kombination der Carnitine plus Resveratrol mit denselben Dosierungen wurde jedoch eine 100%ige Inhibition der Blutplättchenaggregation erreicht, was einen deutlichen Synergismus zwischen L-Carnitin und Resveratrol oder Traubenextrakt, der Resveratrol enthält, zeigte.
Tests mit experimenteller Arteriosklerose
Eine Potenzierung der gemeinsamen Wirkung von L-Carnitin und Resveratrol oder Traubenextrakt wurde auch in Tests demonstriert, involvierend die Induktion einer experimentellen Arteriosklerose. Die arteriosklerotischen vaskulären Läsionen, induziert gemäß dem von M. R. Malinow (Atherosclerosis 48, 105, 1983) beschriebenen Verfahren durch Verabreichung einer atherogenen Diät (24% Casein, 10% Baumwollöl, 5% Salz, 60% Zucker, 1% Cholesterin, Vitamin D₂ 200 m STU/g Diät) an unterschiedliche Gruppen von männlichen Wistar-Ratten für 6 aufeinanderfolgende Wochen wurde sowohl durch Carnitin als auch durch Resveratrol reduziert, jedoch waren die Reduktionen überraschend, wenn diese Produkte in Kombination verabreicht wurden. Bei der Verabreichung von Propionyl-L-Carnitin und Resveratrol wurden atherosklerotische Läsionen auf dem Niveau der Aorta vollständig inhibiert, was einen deutlichen synergistischen Effekt von Carnitin und Resveratrol demonstriert.
Beispielhaft und ohne die Möglichkeiten auf die aufgelisteten zu beschränken, geben wir hier eine Anzahl möglicher Formulierungen in Bezug auf die hier beschriebene Erfindung.
Beispiele

1) L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg;
2) Acetyl-L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg;
3) Propionyl-L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg;
4) Isovaleryl-L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg;
5) Valeryl L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg;
6) Butyryl-L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg;
7) L-Carnitin 500 mg, lyophilisierter Trockentraubenextrakt 250 mg (0,5% Resveratroltiter);
8) Acetyl-L-Carnitin 500 mg, lyophilisierter Trockentraubenextrakt 250 mg (0,5% Resveratroltiter);
9) Propionyl-L-Carnitin 500 mg, lyophilisierter Trockentraubenextrakt 250 mg (0,5% Resveratroltiter);
10) Isovaleryl-L-Carnitin 500 mg, lyophilisierter Trockentraubenextrakt 250 mg (0,5% Resveratroltiter);
11) L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 10 mg;
12) L-Carnitin 500 mg, lyophilisierter Trockentraubenextrakt 250 mg (0,5% Resveratroltiter), Tocopherolacetat 20 mg, β-Carotin 10 mg,
13) L-Carnitin 500 mg, Resveratrol 5 mg, Tocopherolacetat 20 mg, Vitamin C 100 mg, Selen 40 mg.

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung könnten weiterhin Polyphenole, Anthocyanine, Anthocyanoside, Vitamine, Mineralsalze, Antioxidativa und pflanzliche Fasern enthalten und als feste, halbfeste, flüssige, halbflüssige Zusammensetzungen in Form von Pulvern, Körnern, Liposomen, Tabletten, Kapseln und Gefäßen auftreten.

Claims

Verwendung von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-Carnitin, wobei die Alkanoylgruppe, die linear oder verzweigt ist, 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder deren pharmakologisch akzeptable Salze und ein Trihydroxy- oder Tetrahydroxystilben zur Erzeugung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Prophylaxe und Behandlung kardiovaskulärer Störungen, peripherer vaskulärer Erkrankungen und peripherer Diabetes-Neuropathie.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Trihydroxystilben aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Resveratrol, dessen Glucosid 3,4',5-Trihydroxystilben-3-β-mono-D-glucosid und den pharmakologisch akzeptablen Salzen und Estern davon.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Alkanoyl-L-Carnitin ausgewählt ist aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl L-Carnitin.
Oral, parenteral, rektal oder transdermal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung kardiovaskulärer Störungen, peripherer vaskulärer Erkrankungen und einer peripheren Diabetes-Neuropathie, die L-Carnitin oder ein Alkanoyl-L-Carnitin, wobei die Alkanoylgruppe, die linear oder verzweigt ist, 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist oder die pharmakologisch akzeptablen Salze davon und ein Trihydroxy- oder Tetrahydroxystilben als Wirkstoffe und einen pharmakologisch akzeptablen Exzipienten dafür umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das Trihydroxy- oder Tetrahydroxystilben gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3,4',5-Trihydroxystilben (Resveratrol), dessen Glucosid 3,4',5-Trihydroxystilben-3-beta-mono-D-glucosid und den pharmakologisch akzeptablen Salzen und Estern davon.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das Alkanoyl L-Carnitin gewählt ist aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl L-Carnitin.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 4 bis 6, die resveratrolhaltige natürliche Produkte, Extrakte und Pulver von Vitis vinifera umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen Resveratrol, Derivaten davon oder resveratrolhaltigen Extrakten und L-Carnitin oder dem Alkanoyl-L-Carnitin 1:1 bis 1:1000, vorzugsweise 1:500 beträgt.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 4 bis 8, die weiterhin Polyphenole, Anthocyanine, Anthocyanoside, Vitamine, Mineralsalze, Antioxidativa und pflanzliche Fasern umfasst.
Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 4 bis 9 als feste, halbfeste, flüssige, halbflüssige Zusammensetzung in Form von Pulvern, Körnern, Liposomen, Tabletten, Kapseln und Gefäßen.