DE60002467T2

DE60002467T2 - Kardioaktive zusammensetzung enthaltend l-carnitin und seine derivate und crataegus extrakte

Info

Publication number: DE60002467T2
Application number: DE60002467T
Authority: DE
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-07-03
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2020-07-04
Also published as: DE60002467D1; AU5846100A; WO2001003683A3; WO2001003683A2; TR200200015T2; PT1194186E; HUP0202079A2; ITRM990436A0; IL147255A0; IT1306167B1; ATE238824T1; DK1194186T3; PL352194A1; ES2197102T3; EP1194186A2; EP1194186B1; TNSN00150A1; ITRM990436A1; AR024674A1; AU778932B2

Description

Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus L-Carnitin und seinen Derivaten und Crataegus-Extrakten. Diese Kombination ergibt eine starke und überraschend synergistische Wirkung bei der Stimulierung von Myokardaktivität und bei der Regulierung des Herzrhythmus und Koronarflusses.
Die Zusammensetzung kann die Form einer Diätergänzung oder einer tatsächlichen Medizin einnehmen und diese Aktivität entfalten, und zwar in Abhängigkeit vom Träger, oder eine vorbeugende oder strikt therapeutische Wirkung einnehmen, die die Zusammensetzung in bezug auf die bestimmten Individuen ausüben soll, die diese verwenden sollen.
Die vorteilhaften Effekte von C-Carnitin und seinen Derivaten und Crataegus-Extrakten sind seit langem bekannt. Jedoch ist die synergistische und gegenseitig verstärkende Wirkung, die die Kombination aus diesen Verbindungen gemäß dieser Erfindung auf die Herzaktivität ausüben kann, bisher nicht offenbart.
Die vorteilhafte Wirkung, die durch die "Carnitine" (ein Ausdruck, der kollektiv L-Carnitin und die Alkanoyl-L-Carnitine betrifft, wobei die Alkanoyl-Gruppe 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat) auf den Energiemetabolismus im allgemeinen und insbesondere den Myokardmetabolismus ausgeübt wird, ist bekannt. L-Carnitin, Acetyl- und Propionyl-L-carnitin sind tatsächlich bei der Myocardinsuffizienz und Koronarerkrankungen ebenso wie bei peripheren vaskulären Disfunktionen therapeutisch wirksam. Gleichermaßen bewiesen ist die Wirksamkeit dieser Produkte bei Herzrhythmusstörungen. Der Wirkungsmechanismus der Carnitine, der diesen Wirkungen zugrunde liegt, erklärt die bessere Ausnutzung von Energiequellen durch die Verfahren der β-Oxidation von Fettsäuren und Glucose-Verwendung und die Reduktion der freien Radikale durch Inhibition der oxidativen Gewebeverfahren. Weniger bekannt ist die kardioaktive Wirkung, die durch Crataegus-Extrakte ausgeübt wird. Im Gegensatz zu den Extrakten verschiedener Pflanzen, wie das Maiglöckchen (Convallaria), Meerzwiebel (Scilla), Oleander (Nerium oleander) oder Adonisröschen (Adonis vernalis), die hauptsächlich Cardenolide enthalten und auf die gleichen Rezeptoren wie Digitalis wirken, wirken Crataegus- Extrakte nicht auf diese Rezeptoren und besitzen eine komplexere Wirkung in bezog auf das Vorhandensein hoher Konzentrationen von Flavonoiden und Procyanidinen in diesen. Unter den vorhandenen Flavonoiden sind solche, die identifiziert und charakterisiert sind, die O-Heteroside von Quercetol, wie Hyperosid, Spiraeosid, Rutosid und Crataeosid und die flavonischen C-Heteroside, die von Apigenin stammen, wie Vitexin, Rhamnylvitexin und Isovitexin, von Luteolin, wie Orientin oder die C-Heteroside von Apigenin wie Vicenin und Iso- und Neoshaftosid. Unter den Procyanidinen sind solche, die identifiziert sind, die Flavan-Oligomere, insbesondere Dimere und höhere Oligomere von Epicatechol.
Mit Hilfe pharmakologischer Versuche ist bewiesen, daß die Gesamtextrakte von Crataegus die Herzkontraktionskraft erhöhen, ohne daß der Sauerstoffverbrauch erhöht wird, den Koronarfluß erhöhen, die atrioventriculäre Konduktionszeit vermindern und im Gegensatz zu Digitalis-Verbindungen wie Adrenalin und Amrinon die Myocardrefraktionsperiode verlängern.
In der klinischen Praxis bedeuten diese Wirkungen, daß Crataegus-Extrakte vorteilhaft insbesondere bei Subjekten mit chronischer Herzinsuffizienz, Tachykardie oder Herzarrhythmie, Hypertonie, Ermüdung und schlechte Resistenz gegenüber Anstrengungen verwendet werden können.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß eine Zusammensetzung, umfassend eine Kombination der folgenden Bestandteile als charakteristische Bestandteile:

(a) ein Carnitin, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend L-Carnitin und Propionyl-L-carnitin oder eines der pharmakologisch akzeptablen Salze oder Mischungen davon und
(b) einen Crataegus-Extrakt bei der Verhinderung und Behandlung von Herz- und vaskulären Dysfunktionen, insbesondere Myokardinsuffizienz, Koranarerkrankungen, peripheren vaskulären Erkrankungen, Ermüdung, Herzrhythmusstörungen und nervösem Erethismus als Ergebnis der starken synergistischen Wirkung, die durch ihre Komponenten ausgeübt wird, äußerst wirksam ist.

Es wurde ebenfalls festgestellt, daß die Komponente (a) vorteilhaft ein weiteres "Carnitin", ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und Butyryl-L-carnitin oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze oder Mischungen davon umfassen kann.
Im Hinblick auf die Komponente (b) kann der Extrakte von Crataegus (Rotdorn) aus einem Extrakt der Beeren, Blumen, Schößlinge oder Blätter (oder einer Mischung von diesen) von Pflanzen bestehen, die zu den verschiedenen Spezies des Genus Crataegus (Rosaceae-Familie) gehören, wie Crataegus oxycantha, Crataegus monogyna, Crataegus levigata, Crataegus pinnatifida und Crataegus sinaica.
Diese Crataegus-Extrakte umfassen flüssige alkoholische oder hydroalkoholische Extrakte oder Tinkturen, trübe Extrakte oder trockene Pulver oder irgendeinen Extrakt von Crataegus, erhalten durch die üblichen konventionellen Vorgänge, die dem Experten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie und bei Extraktionsverfahren gut bekannt sind.
Crataegus-Extrakte werden geeignet im Hinblick auf ihre Komponenten-Gehalte entsprechend den Indikationen der verschiedenen Pharmakopöen standardisiert. Sie werden mit zumindest 2,2% Flavonoiden oder 18,75% oligomeren Procyanidinen oder 1% Vitexin-2-rhamnosid bezeichnet.
Experimentelle Versuche
Der Test bezüglich des isolierten Kaninchenherzens wurde entsprechend der Technik von Langendorff durchgeführt (Langendorff O., Pflügers Arch. Ges. Physiol. Menschen und Tiere, 61, 291, 1985), wobei das Herz bei einem konstanten Druck von 70 cm H₂O mit einer Tyrode-Lösung gehalten wurde. Crataegus-Extrakt alleine oder L-Carnitin oder Propionyl-L-carnitin alleine oder Kombinationen von L-Carnitin plus Crataegus-Extrakt oder Propionyl-L-carnitin plus Crataegus-Extrakt wurden in das Infusionsfluid verabreicht. Die Wirkung der Carnitine alleine oder in Kombination mit Crataegus auf den linken ventrikularen Druck (LVP), den Koronarfluß (CF), Herzrhythmus (CR) und Herzkontraktionskraft (CCF) wurden dann ausgewertet.
Die Ergebnisse dieser Versuche (Tabelle 1) zeigen an, daß die Carnitine und insbesondere Propionyl-L-carnitin und der Crataegus-Extrakt in der Lage sind, die verschiedenen Herz- und vaskulären Parameter, die beim isolierten Kaninchenherzen untersucht wurden, vorteilhaft beeinflussen.
Die Injektion von 1 ml Tyrode-Lösung mit 10 mg L-Carnitin oder Propionyl-L-carnitin in das Infusionsfluid verursachte eine Erhöhung der Myokardkontraktionskraft und des Koronarflusses. Gleichermaßen wirksam war die Wirkung der Injektion des Crataegus-Extraktes (0,15 ml). Eine insbesondere signifikante Wirkung wurde jedoch mit der Verabreichung von L-Carnitin und Crataegus-Extrakt in Kombination erreicht.
In diesem Fall lag tatsächlich die Potenzierung der Wirkungen vor, was bewies, daß die Kombination von Carnitinen und Crataegus-Extrakt eine unerwartete und überraschende synergistische und potenzierende Wirkung ausübt. Die Wirkung der Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung auf den Koronarfluß in der Ratte wurde ebenfalls in vivo untersucht. Bei diesen Versuchen wurde Koronarspasmus in den Ratten mit Hilfe einer intravenösen Injektion von 1 U/kg Pitressin induziert.
Die reduzierte Myokardoxygenierung, die durch die inadequate Blutzufuhr induziert wurde, verursachte charakteristische elektrokardiographische Änderungen auf die T-Welle (asphyxiale T-Welle).
Bei diesem Test wurde ein Stunde vor der Injektion von Pitressin den Ratten oral L-Carnitin alleine (350 mg/kg) oder Propionyl-L-carnitin allein (350 mg/kg) oder Crataegus-Extrakt (100 mg/kg) oder eine Kombination von L-Carnitin oder Propionyl-L-carnitin plus Crataegus verabreicht.
Mit diesen Versuchen wurde ebenfalls eine unerwartete und überaschende synergistische Wirkung zwischen der Schutzaktivität der Carnitine und der von Crataegus beobachtet.
Tabelle 1
Tabelle 2

Einige erläuternde, nicht-beschränkende Beispiele von Zusammensetzungen dieser Erfindung werden nachfolgend angegeben:

1) L-Carnitin	500 mg
Trockener Crataegus-Extrakt (2,2% Flavonoide)	100 mg
2)L-Carnitin	500 mg
Trockener Crataegus-Extrakt (2,2% Flavonoide)	250 mg
3)L-Carnitin	500 mg
Hydroalkoholischer Crataegus-Extrakt (2,2%Flavonoide)	1 ml
4) Propionyl-L-carnitin	500 mg
Trockener Crataegus-Extrakt (2,2% Flavonoide)	100 mg
5)Propionyl-L-Carnitin	500 mg
Hydroalkoholischer Crataegus-Extrakt (2,2% Flavonoide)	1 ml
6)L-Carnitin	250 mg
Propionyl-L-carnitin	250 mg
Trockener Crataegus-Extrakt (2,2% Flavonoide)	250 mg
7) L-Carnitin	100 mg
Acetyl-L-carnitin	100 mg
Propionyl-L-carnitin	100 mg
Trockener Crataegus-Extrakt (2,2%Flavonoide)	100 mg
8)L-Carnitin	50 mg
Acetyl-L-carnitin	50 mg
Propionyl-L-carnitin	50 mg
Isovaleryl-L-carnitin	50 mg
Butyryl-L-carnitin	50 mg
Trockener Crataegus-Extrakt(2,2% Flavonoide)	150 mg
9)L-Carnitin	100 mg
Acetyl-L-carnitin	100 mg
Trockener Crataegus-Extrakt(2,2% Flavonoide)	100 mg
Taurin	100 mg
α-Ketoglutarsäure	100 mg
Co-Enzym Q₁₀	20 mg
Resveratrol	2 mg
10)L-Carnitin	100 mg
Acetyl-carnitin	100 mg
Propionyl-L-carnitin	100 mg
Trockener Crataegus-Extrakt (2,2% Flavonoide)	100 mg
Allium sativum-Extrakt	50 mg
Ginkgo biloba-Extrakt	50 mg

Mit pharmakologisch akzeptaben Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin ist irgendein Salz von diesen mit einer Säure gemeint, das keine unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen ergibt. Solche Säuren sind dem Pharmakologen und dem Experten bei der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
Nicht beschränkende Beispiele solcher Salze sind die folgenden: Chlorid, Bromid, Iodid, Aspartat, saures Aspartat, Citrat, saures Citrat, Tartrat, Phosphat, saures Phosphat, Fumarat, saures Fumarat, Glycerylphosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, saures Maleat, Orotat, Oxalat, saures Oxalat, Sulfat, saures Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
Eine Liste von FDA anerkannten pharmakologisch akzeptablen Salzen ist in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201–217 angegeben, wobei diese Veröffentlichung hierin durch Bezugnahme eingefügt ist.

Claims

Kombinationszusammensetzung, umfassend: (a) ein "Carnitin", ausgewählt aus der Gruppe, umfassend L-Carnitin und Propionyl-L-carnitin oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze oder Mischungen davon; (b) einen Extrakt von Crataegus.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Bestandteil (a) weiterhin ein "Carnitin" umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Acetyl-L-carnitin, Valeryl-L-carnitin, Isovaleryl-L-carnitin und Butyryl-L-carnitin oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze oder Mischungen davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Crataegus-Extrakt ein Extrakt von Beeren, Blumen, Schößlingen, Blättern oder Mischungen davon von Pflanzen ist, die zu Crataegus oxycantha-, Crataegus monogyna-, Crataegus levigata-, Crataegus pinnatifida- und Crataegus sinaica-Spezies gehören.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Extrakte von Crataegus flüssige, alkoholische, hydroalkoholische Extrakte, Tinkturen, trübe Extrakte oder trockene Pulver dieser Crataegus-Spezies enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, worin die Crataegus-Extrakte zumindest 2,2 Gew.-% Flavonoide oder 18,75% oligomere Procyanide oder 1 Gew.-% Vitexin-2-rhamnosid enthalten.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das pharmakologisch akzeptable Salz von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Chlorid, Bromid, Iodid, Aspartat, saurem Aspartat, Citrat, saurem Citrat, Tartrat, Phosphat, saurem Phosphat, Fumarat, saurem Fumarat, Glycerylphosphat, Glucosephosphat, Lactat, Maleat, saurem Maleat, Orotat, Oxalat, saurem Oxalat, Sulfat, saurem Sulfat, Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die weiterhin Vitamine, Co-Enzyme, Mineralsubstanzen, Aminosäuren und Antioxidantien umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in der Form einer Diätergänzung oral verabreichbar ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die in der Form eines Medikamentes oral, parenteral, rektal, sublingual oder transdermal verabreichbar ist.
Diätergänzung nach Anspruch 8, zur Verhinderung von kardiovaskulären Erkrankungen, Myokardinsuffizienz, Koronarerkrankungen, vaskulären peripheren Erkrankungen, Ermüdung, Herzarrhythmien und Erethismus.
Medikament nach Anspruch 9, zur therapeutischen Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Myokardinsuffizienz, Koronarerkrankungen, vaskulären peripheren Erkrankungen, Ermüdung, Herzarrhythmien und Erethismus.
Diätergänzungen nach Anspruch 10 in fester, halbflüssiger oder flüssiger Form.
Medikament nach Anspruch 11 in fester, halbflüssiger oder flüssiger Form.
Diätergänzung nach Anspruch 12, in der Form von Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln, Granulaten oder Sirupen.
Medikament nach Anspruch 13, in der Form von Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln, Granulaten, Sirupen, Ampullen oder Tropfen,