ES2197102T3

ES2197102T3 - Composicion cardioactiva que comprende l-carnitina y sus derivados y extractos de i crataegus /i'.

Info

Publication number: ES2197102T3
Application number: ES00944233T
Authority: ES
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-07-03
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2020-07-03
Also published as: DE60002467D1; AU5846100A; WO2001003683A3; WO2001003683A2; DE60002467T2; TR200200015T2; PT1194186E; HUP0202079A2; ITRM990436A0; IL147255A0; IT1306167B1; ATE238824T1; DK1194186T3; PL352194A1; EP1194186A2; EP1194186B1; TNSN00150A1; ITRM990436A1; AR024674A1; AU778932B2

Abstract

Una composición combinada que comprende: a) una ¿carnitina¿ seleccionada del grupo que comprende L- carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas; b) un extracto de Crataegus.

Description

Composición cardioactiva que comprende L-carnitina y sus derivados y extractos de Crataegus.

La presente invención se refiere a una composición que comprende una combinación de L-carnitina y sus derivados y extractos de Crataegus. Esta combinación presenta un efecto sinérgico sorprendente y potente en la estimulación de la actividad del miocardio y en la regulación del ritmo cardiaco y el flujo coronario.

La composición puede tomar la forma y realizar la actividad de un suplemento dietético o de una medicina real, dependiendo de la acción de apoyo o preventiva o estrictamente terapéutica en la que se tienen intención de emplear la composición en relación a los individuos concretos para los cuales se va a usar.

Los efectos favorables tanto de la L-carnitina y sus derivados como de los extractos de Crataegus se conocen desde hace mucho. Sin embargo, la acción sinérgica y mutuamente potenciadora que la combinación de estos compuestos según la invención es capaz de ejercer en la actividad cardiaca nunca se ha descrito previamente.

Se conoce bien la acción favorable ejercida por las ``carnitinas'' (un término que se refiere colectivamente a la L-carnitina y las alcanoil L-carnitinas en las que el grupo alcanoilo tiene 2-5 átomos de carbono) tanto en el metabolismo energético en general como en el metabolismo del miocardio en particular. Ambos, la acetil L-carnitina y la propionil L-carnitina, son, de hecho, efectivas terapéuticamente en la insuficiencia de miocardio y en los trastornos coronarios, igual que en las disfunciones vasculares periféricas. La eficacia de estos productos en los trastornos del ritmo cardiaco está igualmente probada. El mecanismo de las carnitinas que subyace a estos efectos explica tanto la mejor explotación de las fuentes de energía a través del proceso de -oxidación de los ácidos grasos y la y la utilización de la glucosa y la reducción de los radicales libres por inhibición de procesos oxidativos de tejido.

Menos conocido es el efecto cardioactivo ejercido por extractos de Crataegus. A diferencia de los extractos de varias plantas, tales como el lirio de los valles (Convallaria), cebolla albarrana (Scilla), adelfa (Nerium oleander) u ojo de faisán (Adonis vernalis) que comprenden cardenólidos mayoritariamente y actúan sobre los mismos receptores que las digitalis, los extractos de Crataegus no actúan sobre estos receptores y poseen una acción más compleja relacionada con la presencia en ellos de altas concentraciones de flavonoides y procianidinas. Entre los flavonoides presentes, aquellos identificados y caracterizados son los O-heterósidos de quercetol, tal como el hiperósido, espirósido, rutósido y cratósido, los C-heterósidos flavónicos derivados de la apigenina, tales como la vitexina, ramnilvitexina e isovitexina, de las que la luteolina, tal como la orientina, o los C-heterósidos de la apigenina, tales como la vicenina e iso- y neoaftósido. Entre las procianidinas, aquellas identificadas son los oligómeros de flavano, especialmente dímeros y oligómeros superiores de epicatecol.

Mediante ensayos farmacológicos se ha comprobado que los extractos totales de Crataegus aumentan la fuerza de contracción cardiaca sin aumentar el consumo de oxígeno, aumentan el flujo coronario, reducen el tiempo de conducción atrioventricular y, a diferencia de los compuestos de digitalis tales como la adrenalina y amrinona, prolongan el periodo refractario del miocardio.

En la práctica clínica, estos efectos quieren decir que los extractos de Crataegus pueden usarse ventajosamente, especialmente en sujetos con insuficiencia cardiaca crónica, taquicardia o arritmia cardiaca, hipertensión, fatiga y resistencia pobre al esfuerzo.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que una composición que contiene una combinación de los siguientes como componentes característicos suyos:

a): una carnitina seleccionada del grupo constituido por L-carnitina y propionil L-carnitina o una de las sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas, y

b): un extracto de Crataegus es extremadamente efectiva en la prevención y tratamiento de disfunciones cardiacas y vasculares, especialmente insuficiencia de miocardio, trastornos coronarios, trastornos periféricos vasculares, fatiga, trastornos del ritmo cardíaco y eretismo nervioso, como resultado del potente efecto sinérgico ejercido por sus componentes.

También se ha encontrado que el componente (a) puede comprender de forma ventajosa una ``carnitina'' adicional, seleccionada del grupo constituido por acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y butiril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas derivadas de las mismas.

En lo que se refiere al componente (b), el extracto de Crataegus (espino) puede consistir en un extracto de bayas, flores, brotes o hojas (o una mezcla de estos) de plantas pertenecientes a las distintas especies del género Crataegus (familia de las Rosaceae family), tal como Crataegus oxycantha, Crataegus monogyna, Crataegus levigata, Crataegus pinnatifida y Crataegus sinaica.

Estos extractos de Crataegus comprenden extractos o tinturas líquidas alcohólicas o hidroalcohólicas, extractos nebulizados polvos secos, o cualquier extracto de Crataegus obtenido con los procedimientos habituales conocidos por los expertos en tecnología farmacéutica y en métodos de extracción.

Los extractos de Crataegus están normalizados adecuadamente en lo que se refiere al contenido de sus componentes, según las indicaciones de las distintas farmacopeas. Están tituladas con al menos un 2.2% de flavonoides o un 18,75% en procianidinas oligoméricas o un 1% en ramnósido de 2-vitesina.

Ensayos experimentales

El ensayo de corazón de conejo aislado se realizó según la técnica descritas por Langendorff (Langendorff O., Pflügers Arch. Ges. Physiol. Menschen und Tiere, 61, 291, 1985), manteniendo el corazón a una presión constante de 70 cm de agua con una solución de Tyrode. El extracto de Crataegus solo, o L- carnitina o propionil cartina sola, o combinaciones de L-carnitina más extracto de Crataegus, o propionil L-carnitina más extracto de Crataegus se administraron con el líquido de infusión. Se evaluaron entonces el efecto de las carnitinas solas o en combinación con Crataegus en la presión ventricular izquierda (LVP), flujo coronario (CF), ritmo cardíaco (CR) y fuerza de la contracción cardiaca (CCF).

Los resultados de estos ensayos (Tabla 1) indican que ambas carnitinas, y especialmente la propionil carnitina, y el extracto de Crataegus son capaces de influir favorablemente en los distintos parámetros cardiacos y vasculares calculados en corazón aislado de conejo.

La inyección de 1 ml de solución de Tyrode conteniendo 10 mg de L-carnitina o propionil L-carnitina en el líquido de infusión provocó un aumento tanto en la fuerza contráctil del miocardio como en el flujo coronario. Igualmente eficiente fue el efecto de la inyección de extracto de Crataegus (0,15 ml). Un efecto especialmente significativo, sin embargo, se llevó a cabo con la administración de L-carnitina y extracto de Crataegus combinados.

De hecho, en este caso, hubo potenciación de los efectos, demostrando que la combinación de carnitinas y extracto de Crataegus ejerce un efecto sinérgico sorprendente e inesperado y potenciador. Según la invención el efecto de la composición en el flujo coronario de la rata también se cuantificó in vivo. En estos ensayos, el espasmo coronario fue inducido en las ratas mediante inyección intravenosa de 1 U/Kg de pitresina.

La reducción de la oxigenación del miocardio inducida por el aporte inadecuado de sangre provocó cambios en la onda T (onda T asfixial) en el electrocardiograma característico.

En este ensayo, una hora antes de la inyección de pitresina, se administró oralmente a las ratas L-carnitina sola (350 mg/Kg) o propionil L-carnitina sola (350 mg/Kg), o extracto de Crataegus (100 mg/Kg), o una combinación L-carnitina o propionil L-carnitina mas Crataegus.

Con estos ensayos, se observó un efecto sinérgico sorprendente e inesperado entre la actividad protectora de las carnitinas y aquella de Craetagus.

TABLA 1

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Porcentaje frente a\+\+\+\cr  \+ controles\+\+\+\cr  Tratamiento
\+ CCF \+ CF \+ LVP \+ CR\cr  L  -  carnitina \+ 20 \+
27 \+ 25 \+ 16\cr  Propionil L  -  carnitina \+ 30 \+ 60
\+ 25 \+ 20\cr  Extracto de  Crataegus  \+ 35 \+ 80 \+ 30 \+
30\cr  L  -  carnitina más extracto de \+ 50 \+ 155 \+
30 \+ 30\cr   Crataegus \+\+\+\+\cr  Propionil
L  -  carnitina más \+ 85 \+ 190 \+ 35 \+ 35\cr 
extracto de
 Crataegus \+\+\+\+\cr}

\newpage

TABLA 2

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Ratas \+ Ratas \+ Ratas\cr  Tratamiento \+ protegidas \+
débilmente \+ desprotegidas\cr  \+ \+ protegidas\+\cr 
L  -  carnitina \+ 0 \+ 3 \+ 7\cr  Propionil
L  -  carnitina \+ 2 \+ 4 \+ 4\cr  Extracto de
 Crataegus  \+ 2 \+ 3 \+ 5\cr  L  -  carnitina más
extracto de \+ 3 \+ 5 \+ 2\cr   Crataegus \+\+\+\cr  Propionil
L  -  carnitina más \+ 8 \+ 2 \+ 0\cr  extracto de
 Crataegus \+\+\+\cr}

Se informa aquí delante de algunos ejemplos ilustrativos, no limitantes de composiciones según la invención:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1) L  -  carnitina \+ 500 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 100 mg\cr
\+\cr  2) L  -  carnitina \+ 500 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 250 mg\cr
\+\cr  3) L  -  carnitina \+ 500 mg\cr  Extracto
hidroalcohólico de\+\cr   Crataegus  (título de un 2,2% en
flavonoides) \+ 1 ml\cr \+\cr  4) Propionil
L  -  carnitina \+ 500 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 100 mg\cr
\+\cr  5) Propionil L  -  carnitina \+ 500 mg\cr 
Extracto hidroalcohólico de\+\cr   Crataegus  (título de un
2,2% en flavonoides) \+ 1 ml\cr \+\cr  6)
L  -  carnitina \+ 250 mg\cr  Propionil
L  -  carnitina \+ 250 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 250 mg\cr
\+\cr  7) L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Acetil
L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Propionil
L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 100 mg\cr
\+\cr  8) L  -  carnitina \+ 50 mg\cr  Acetil
L  -  carnitina \+ 50 mg\cr  Propionil
L  -  carnitina \+ 50 mg\cr  Isovaleril
L  -  carnitina \+ 50 mg\cr  Butiril
L  -  carnitina \+ 50 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 150 mg\cr
\+\cr  9) L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Acetil
L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 100 mg\cr 
Taurina \+ 100 mg\cr  Ácido  \alpha   -  cetoglutárico
\+ 100 mg\cr  Coenzima Q _{10}  \+ 20 mg\cr  Resveratrol \+ 2 mg\cr
\+\cr  10) L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Acetil
L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Propionil
L  -  carnitina \+ 100 mg\cr  Extracto seco de
 Crataegus  (título de un 2,2% en flavonoides) \+ 100 mg\cr 
Extracto de  Allium sativum  \+ 50 mg\cr  Extracto de  Ginkgo
biloba  \+ 50
mg\cr}

Lo que se entiende por sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o de alcanoil L-carnitina es cualquiera de estas sales con un ácido que no da lugar a efectos secundarios o tóxicos no deseados. Tales ácidos son conocidos por los farmacólogos y los expertos en tecnología farmacéutica.

Los siguientes, son ejemplos no limitantes de dichas sales: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerol fosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

Una lista de las sales farmacológicamente aceptables aprobadas por la FDA se da en Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217; esta publicación se incorpora como referencia aquí después.

Claims

1. Una composición combinada que comprende:

a): una ``carnitina'' seleccionada del grupo que comprende L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas;

b): un extracto de Crataegus.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el ingrediente (a) además comprende una ``carnitina'' seleccionada del grupo que comprende acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina y butiril L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que el extracto de Crataegus es un extracto de bayas, flores, brotes, hojas o una mezcla de los mismos de plantas que pertenecen a las especies Crataegus oxycantha, Crataegus monogyna, Crataegus levigata, Crataegus pinnatifida y Crataegus sinaica.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que los extractos de Crataegus comprenden extractos líquidos alcohólicos, hidroalcohólicos, tinturas, extractos nebulizados o polvos secos de dichas especies de Crataegus.

5. La composición de la reivindicación 3 ó 4, en la que dichos extractos de Crataegus contienen al menos un 2,2% en peso de flavonoides o un 18,75% en peso de procianidinas oligoméricas o un 1% en peso de ramnósido de 2-vitesina.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la sal farmacológicamente aceptable de la L-carnitina o alcanoil L-carnitina se selecciona del grupo que comprende: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y antioxidantes.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, administrable oralmente en forma de suplemento dietético.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, administrable oralmente, parenteralmente, rectalmente, sublingüalmente o transdérmicamente, en forma de un medicamento.

10. El suplemento dietético de la reivindicación 8, para la prevención de trastornos vasculares, insuficiencia de miocardio, trastornos coronarios, trastornos vasculares periféricos, fatiga, arritmias cardíacas y eretismo.

11. El medicamento de la reivindicación 9, para el tratamiento terapéutico de trastornos cardiovasculares, insuficiencia de miocardio, trastornos coronarios, trastornos vasculares periféricos, fatiga, arritmias cardíacas y eretismo.

12. El suplemento dietético de la reivindicación 10, en forma sólida, semilíquida o líquida.

13. El medicamento de la reivindicación 11, en forma sólida, semilíquida o líquida.

14. El suplemento dietético de la reivindicación 12, en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados o jarabes.

15. El medicamento de la reivindicación 13, en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, granulados, jarabes, viales o gotas.