ITRM990436A1 - Composizione ad azione cardioattiva comprendente l-carnitina e suoi derivati ed estratti di crataegus. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Composizione ad azione cardioattiva comprendente L-carnitina e
suoi derivati ed estratti di Crataegus"
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente in associazione L-carnitina e suoi derivati ed estratti di
Crataegus. Tale associazione presenta un intenso e sorprendente
effetto sinergico nello stimolare l’attività miocardica e nel regolare
il ritmo cardiaco ed il flusso coronarico.
La composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.
Sono da tempo noti i favorevoli effetti sia della L-carnitina e . suoi derivati, sia degli estratti di Crataegus. Tuttavia, non era mai stata precedentemente rilevata l'azione sinergica e di potenziamento che, secondo la presente invenzione, l'associazione di questi composti è in grado di svolgere sull'attività cardiaca.
La favorevole azione svolta dalle "carnitine" (termine con il quale ci si riferisce brevemente alla L-carnitina ed alle alcanoil L-carnitine in cui l'alcanoile ha 2-5 atomi di carbonio) sia sul metabolismo energetico in generale, sia su quello miocardico in particolare è ben nota. Sia la L-carnitina, sia l'acetil L-carnitina e la propionil L-carnitina sono infatti terapeuticamente efficaci nella insufficienza miocardica e nei suoi disturbi coronarici, e nelle disfunzioni vascolari periferiche. Ugualmente comprovata è l'efficacia di questi prodotti nei disturbi del ritmo cardiaco. Il meccanismo di azione delle carnitine che sta alla base di questi effetti spiega sia il miglior sfruttamento delle risorse energetiche attraverso i processi di β-ossidazione degli acidi grassi e di utilizzazione del glucosio, sia la riduzione dei radicali liberi per inibizione dei processi ossidativi tessutali.
Meno nota e più complessa risulta l'azione cardioattiva svolta dagli estratti di Crataegus. A differenza dei vari estratti vegetali noti come cardenolidi quali la convallaria, la scilla, l'oleandro o l'adonide che agiscono sui medesimi recettori della digitale, gli estratti di Crataegus non agiscono su questi recettori e possiedono un'azione più complessa, legata alla presenza in essi di alte concentrazioni di flavonoidi e procianidine. Tra i flavonoidi presenti, sono stati individuati e caratterizzati gli O-eterosidi del quercetolo come l'iperoside, lo spiereoside, il rutoside ed il crateoside, ed i C-eterosidi flavonici derivati dall'apigenolo quali la vitexina, la ramnilvitexina e la isovitexina, o dal luteolo quali la orientina, o i C-eterosidi dell'apigenolo, quali la vicenina e la iso- e neosciaftoside. Tra le procianidine, sono stati individuati oligomeri di flavani, soprattutto dimeri dell'epicatecolo ed oligomeri superiori.
È stato provato mediante test farmacologici che gli estratti totali di Crataegus aumentano la forza di contrazione cardiaca senza aumentare il consumo di ossigeno, aumentano il flusso coronarico, diminuiscono il tempo di conduzione atrio ventricolare e, contrariamente ai digitalici quali l'adrenalina e l'amrinone, prolungano il periodo del tempo refrattario miocardico.
Questi effetti si traducono in clinica in un favorevole impiego degli estratti di Crataegus, soprattutto nei soggetti con insufficienza cardiaca cronica, tachicardia od aritmia cardiaca, ipertensione, faticabilità e poca resistenza allo sforzo.
È stato ora sorprendentemente trovato che una composizione comprendente in associazione quali componenti caratterizzanti: (a) una carnitina scelta nel gruppo consistente di L-carnitina e propionil L-carnitina o un loro sale farmacologicamente accettabile o loro miscele, e
(b) un estratto di Crataegus,
è estremamente efficace nella prevenzione e nel trattamento di disfunzioni cardiache e vascolari, in particolare dell'insufficienza miocardica, disturbi coronarici, disturbi vascolari periferici, faticabilità, disturbi del ritmo cardiaco ed eretismo nervoso, a causa del potente effetto sinergizzante esercitato dai suoi componenti.
È stato altresì trovato che, vantaggiosamente, il componente (a) può comprendere ulteriormente un'altra "carnitina", scelta nel gruppo comprendente acetil L-carnitina, valeril L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
Per quanto riguarda il componente (b), l'estratto di Crataegus (biancospino) può essere costituito da un estratto di bacche, fiori, germogli o foglie (o da una miscela di questi) di piante appartenenti alle varie specie del genere Crataegus (famiglia delle Rosacee), quali Crataegus oxycantha, Crataegus monogyna, Crataegus levigata, Crataegus pinnatifida e Crataegus sinaica.
Tali estratti di Crataegus comprendono estratti liquidi, alcolici, idro alcolici, o tinture, estratti nebulizzati o polveri secche, o comunque estratti di Crataegus ottenuti con usuali procedure convenzionali ben note agli esperti di tecnologie farmaceutiche e metodiche estrattive.
Opportunamente, gli estratti di Crataegus vengono standardizzati nei loro componenti, secondo quanto indicato dalle varie farmacopee. Essi sono comunque caratterizzati dalla presenza di almeno il 2,2% di flavonoidi o il 18,75% di procianidine oligomeriche o dall'1% di vitexina-2-ramnoside.
Prove tossicologiche
Sono ben note le favorevoli caratteristiche tossicologiche delle carnitine. Anche gli estratti di Crataegus , contrariamente ai cardenolidi, sono dotati di scarsa tossicità.
Per valutare i limiti tossicologici e di tollerabilità della composizione secondo l'invenzione, sono stati condotti vari test nell'animale . In un primo gruppo di test, sono stati somministrati a dei ratti in un'unica dose per via orale 750 mg/kg di L-carnitina oppure di propionil L-carnitina unitamente a 2 mL di una soluzione di estratto di Crataegus contenente il 2,2% di flavonoidi. Neppure con tali alte dosi si provocò la morte degli animali così trattati.
In un altro gruppo di test vennero somministrati per via orale a dei ratti per trenta giorni consecutivi 250 mg/kg di L-carnitina oppure di propionil L-carnitina associate a 50 mg/kg di estratto standardizzato di Crataegus, mentre un gruppo di ugual numero di animali venne tenuto come controllo. Allo scadere del trentesimo giorno di trattamento, tutti gli animali furono pesati e su di essi si procedette all'esame delle crasi ematiche e dei principali parametri ematochimici (glicemia, azotemia, uricemia, colesterolo, trigliceridi). Si effettuò anche l'esame anatomo-patologico ed istologico dei principali organi e tessuti. Non si rilevò alcuna significativa alterazione rispetto agli animali di controllo, a conferma dell'assenza di tossicità e della tollerabilità della composizione secondo l'invenzione.
Test sperimentali
Il test sul cuore isolato di coniglio venne eseguito secondo la tecnica descritta da Langendorff (Langendorff O., Pflugers Arch. Ges. Physiol. Menschen und Tiere, 61, 291, 1985) mantenendolo ad una pressione costante di 70 cm H2O con una soluzione di tyrode. Nel liquido di perfusione vennero alimentati sia l'estratto di Crataegus, sia della L-carnitina o della propionil L-carnitina, oppure, associati tra loro L-carnitina con èstratto di Crataegus o propionil L-carnitina con estratto di Crataegus. Venne quindi valutato l'effetto delle carnitine da sole oppure associate al Crataegus sulla pressione ventricolare sinistra (PVS), sul flusso coronarico (FC), sul ritmo cardiaco (RC) e sulla forza contrattile (FFC).
I risultati di questi test (Tabella 1) indicano come sia le carnitine, e soprattutto la propionil L-carnitina, sia l'estratto di Crataegus sono in grado di influenzare favorevolmente i diversi parametri cardiaci e vascolari osservati sul cuore isolato di coniglio.
L'iniezione nel liquido di perfusione di 1 mL di soluzione di tyrode contenente 10 mg di L-carnitina o di propionil L-carnitina provocò sia un aumento della forza contrattile miocardica, sia del flusso coronarico. Ugualmente efficace si rivelò l'effetto dell'iniezione dell'estratto di Crataegus (0,15 mL). Tuttavia, un effetto particolarmente significativo si ottenne con la somministrazione di L-carnitina e di estratti di Crataegus tra loro associati.
In questo caso, infatti, si rivelò un potenziamento di effetti, che dimostra come le carnitine associate all'estratto di Crataegus svolgano un inaspettato e sorprendente effetto sinergico e di potenziamento. Fu possibile anche verificare in vivo l'effetto della composizione secondo l'invenzione sul flusso coronarico nel ratto. In questi test, venne indotto nel ratto uno spasmo coronarico mediante iniezione per via endovenosa di 1 U/kg di pitressina.
La diminuita ossigenazione miocardica indotta dalla insufficiente irrorazione provocò delle caratteristiche modificazioni elettrocardiografiche a carico dell'onda T (onda T asfittica).
In questo test, un'ora prima dell'iniezione di pitessina, vennero somministrate per via orale sia della L-carnitina (350 mg/kg), sia della propionil L-carnitina (350 mg/kg), sia dell'estratto di Crataegus (100 mg/kg) da soli, oppure le camitine associate all'estratto di Crataegus. Come appare evidente dai risultati ottenuti (Tabella 2), il maggior effetto protettivo sullo spasmo coronarico indotto dalla pitressina fu ottenuto dopo somministrazione di L-carnitina e soprattutto di propionil L-carnitina associata all'estratto di Crataegus.
Anche con questi test si evidenzia un sorprendente ed inaspettato effetto sinergico tra l'attività protettiva delle camitine e quella del Crataegus.
Tabella 1
Tabella 2
Vengono forniti qui di seguito alcuni esempi non limitativi di composizioni secondo l'invenzione.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente in associazione i seguenti componenti: (a) una carnitina scelta nel gruppo consistente di L-carnitina e propionil L-carnitina o un loro sale farmacologicamente accettabile o loro miscele, e (b) un estratto di Crataegus.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il componente (a) comprende ulteriormente una "carnitina" scelta nel gruppo comprendente acetil L-carnitina, valerli L-carnitina, isovaleril L-carnitina e butirril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili o loro miscele.
- 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2, in cui l'estratto di Crataegus è costituito da un estratto di bacche, fiori, germogli o foglie o loro miscele di piante appartenenti alle specie Crataegus oxycantha, Crataegus monogyna, Crataegus levigata, Crataegus pinnatifida e Crataegus sinaica.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui gli estratti di Crataegus comprendono estratti liquidi, alcolici, idroalcolici, tinture, estratti nebulizzati o polveri secche delle dette specie di Crataegus.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detti estratti di Crataegus contengono almeno il 2,2% in peso di flavonoidi o il 18,75% in peso di procianidine oligomeriche o l1% in peso di vitexina-2-ramnoside.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o dell’alcanoil L-carnitina è scelto nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofo sfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali, amminoacidi e antiossidanti.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, somministrabile per via orale, parenterale, rettale, sublinguale o transdermica sotto forma di medicamento.
- 10. Integratore secondo la rivendicazione 8 per la prevenzione di disfunzioni cardiache e vascolari, insufficienza miocardica, disturbi coronarici, disturbi vascolari periferici, faticabilità, disturbi del ritmo cardiaco ed eretismo nervoso.
- 11. Medicamento secondo la rivendicazione 9, per il trattamento terapeutico di disfunzioni cardiache e vascolari, insufficienza miocardica, disturbi coronarici, disturbi vascolari periferici, faticabilità, disturbi del ritmo cardiaco ed eretismo nervoso.
- 12. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 10, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
- 13. Medicamento secondo la rivendicazione 11, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
- 14. Integratore secondo la rivendicazione 12, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
- 15. Medicamento secondo la rivendicazione 13, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce.
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