ES2219531T3

ES2219531T3 - Suplemento dietetico que potencia el metabolismo de la energia muscular que comprende una alcanoilcarnitina y ribosa.

Info

Publication number: ES2219531T3
Application number: ES01941001T
Authority: ES
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-06-01
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2021-06-01
Also published as: DE60103055D1; EP1292312A1; DK1292312T3; MXPA02001550A; IT1317043B1; US20100189704A1; SK287308B6; NO20020731L; TR200401096T4; WO2001095915A1; IL148038A0; US20030108537A1; EP1292312B1; HU228642B1; ITRM20000323A1; PL199641B1; ATE265216T1; HUP0202496A3; CZ2002366A3; US8747906B2

Abstract

Un suplemento alimentario/dietético que comprende los siguientes ingredientes característicos: a) una L-alcanoilcarnitina seleccionada del grupo que comprende L-isovalerilcarnitina, L-propionilcarnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de las mismas; y b) ribosa o un derivado fosforilado de la misma.

Description

Suplemento dietético que potencia el metabolismo de la energía muscular que comprende una alcanoilcartinina y ribosa.

La presente invención se refiere a un suplemento de comida sana/dietético que comprende como sus ingredientes característicos una alcanoil-L-carnitina seleccionada del grupo constituido por isovaleril-L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de los mismos y un monosacárido pentosa, particularmente ribosa o sus análogos fosforilados.

Se ha hallado que la composición mencionada anteriormente en este documento es extremadamente efectiva en ejercer una potente estimulación de metabolismo de la energía muscular, y puede así usarse provechosamente en la prevención de la insuficiencia miocárdica y en trastornos post-infarto, igual que en el curso de un esfuerzo muscular prolongado durante ejercicios físicos y deportivos, debido al inesperado efecto sinérgico ejercido por estos componentes.

Las composiciones que comprenden un azúcar, tal como D(-)ribosa, y L-acetilcarnitina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se describen en el documento EP-A-0 6575 022.

La L-isovalerilcarnitina, un componente natural de la reserva de carnitinas, presenta actividad específica a nivel lisosomal y en los movimientos citosólicos del calcio. Es por lo tanto capaz de intervenir en procesos proteolíticos tal como ocurre durante esfuerzos intensos y prolongados y de proteger un número de órganos, tales como el hígado, contra la acción de sustancias tóxicas.

La L-propionilcarnitina ejerce un intenso efecto antioxidante y es particularmente efectiva en incrementar la circulación periférica y la capacidad funcional cardiaca.

Además, la carnitina transferasa muscular posee una mayor afinidad por la propionil L-carnitina que por la L-carnitina, y, consecuentemente, la propionil L-carnitina posee un alto grado de especificidad para el músculo cardiaco y esquelético. Además, la L-carnitina propioniltransferasa, que transporta el grupo propionil, incrementa el consumo de este componente por las células musculares, lo cual puede ser de particular importancia para propósitos energéticos, en los que el propionato se puede usar por la mitocondria como un sustrato anapleurótico y proporcionar energía en ausencia de oxígeno.

Igualmente bien conocidos son los efectos metabólicos de la ribosa. La ribosa es un monosacárido pentosa el cual es importante en el cuerpo para la síntesis de nucleótidos y otros productos metabólicos. Se forma por conversión de glucosa por la vía de las pentosas fosfato. En presencia de una riboquinasa, la ribosa se fosforila a ribosa-5-fosfato, la cual, a través de la producción de 5-fosforil-1-pirofosfato (abreviadamente en inglés PRPP), se puede usar para la síntesis de nucleótidos necesarios para la producción de ATP. El PRPP, además de intervenir en la producción de ATP, también es importante para la síntesis de nucleótidos tales como adenina e hipoxantina y de ribonucleótidos y desoxirrobonucleótidos.

Se ha hallado sorpresivamente que una composición que comprende una combinación de los siguientes y característicos componentes:

a) una L-alcanoilcarnitina seleccionada del grupo que comprende L-isovalerilcarnitina, L-propionilcarnitina o sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de las mismas; y

b) ribosa o un derivado fosforilado de la misma,

constituye un suplemento de comida sana/dietético para la prevención de estados patológicos de disfunciones del miocardio o del músculo esquelético relativas a trastornos de anoxia o insuficiente suministro de energía como ocurre en afecciones coronarias o post-infarto o durante una actividad física prolongada y fatiga muscular, debido al potente e inesperado efecto sinérgico ejercido por sus componentes.

El suplemento dietético seleccionado de la presente invención puede contener adicionalmente:

c) una "carnitina" seleccionada del grupo comprende L-carnitina, L-acetilcarnitina, L-butirilcarnitina y L-valerilcarnitina, o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.

Las razones en peso de los componentes mencionados anteriormente en este documento (a)(b)(c) varían de 1:1:1 a 1:10:2.

El efecto sorprendentemente sinérgico conseguido con la combinación de "carnitinas" (término que denota colectivamente tanto L-carnitina como las L-alcanoilcarnitinas), particularmente isovaleril L-carnitina y/o propionil L-carnitina, y ribosa, se ha demostrado por varias pruebas farmacológicas (algunas de las cuales se describen más adelante en este documento) elegidas de tal manera para probar de forma fuertemente predictiva los propósitos del uso práctico de esta composición en el campo preventivo/nutricional/dietético.

En particular, este efecto sinérgico inesperado en el incremento de las capacidades energéticas y tanto a nivel cardiaco como muscular ejercido por la combinación de acuerdo con la presente invención permite usarla para la fabricación de un medicamento para la prevención tanto de la insuficiencia miocárdica como de la fatiga muscular tal como ocurre en casos de isquemia miocárdica o en el curso del esfuerzo muscular intenso debido al prolongado ejercicio físico o actividad deportiva.

Pruebas de concentraciones de ATP en corazón sujeto a anoxia

En esta prueba la técnica adoptada fue la que usa músculo papilar de corazón de conejo prefundido y sujeto a anoxia la cual, como se sabe, conduce a un emprobrecimiento de sus reservas energéticas de ATP. Con esta prueba, el objetivo fue observar si el tratamiento preventivo con una combinación de carnitinas o con ribosa o con una combinación de éstas fue capaz o no de proteger el músculo cardiaco contra las pérdidas de ATP inducidas mediante anoxia.

En esta prueba, se usó un grupo de conejos Nueva Zelanda, se subdividieron en diferentes grupos a los cuales se inyectaron intravenosamente cada día durante tres días consecutivos L-isovalerilcarnitina sola (100 mg/kg), L-propionilcarnitina sola (100 mg/kg) o una combinación de carnitinas consistente en L-propionilcarnitina (25 mg/kg), L-acetilcarnitina (25 mg/kg), L-carnitina (25 mg/kg) e isovaleril L-carnitina (25 mg/kg) o con ribosa sola (100 mg/kg), o ribosa combinada con las "carnitinas" mencionadas anteriormente.

Al final del tercer día de tratamiento, todos los animales se sacrificaron y sus corazones se retiraron. Se aislaron cortes de los corazones retirados que medían 1 mm de diámetro y 4-5 mm de grosor. El músculo papilar aislado se perfundió en un baño termostático con una disolución saturada de O_{2} al 100%.

El estado anóxico se obtuvo introduciendo N_{2} al 100% en lugar de O_{2} en el baño. Para la medida de las concentraciones de ATP en el músculo papilar se adoptó el procedimiento descrito por Strehler (Strehler B.L. Methods in Enzimology 111 N.Y. Acad. Press., 879, 1957).

El análisis se llevó a cabo sobre muestras de tejido mantenidas en condiciones de perfusión con oxígeno durante 90 minutos y después de un periodo de anoxia de la misma duración.

Los resultados de esta prueba, presentados en la tabla 1, indican que la L-propionilcarnitina, la L-isovalerilcarnitina, la combinación de carnitina y ribosa, son capaces individualmente de proteger parcialmente el ATP presente en el músculo papilar contra la anoxia, pero eso fue sólo con la combinación de L-propionilcarnitina o L-isovalerilcarnitina más ribosa o con la combinación de la combinación de carnitinas más ribosa con la pudo obtenerse protección completa contra la reducción en ATP inducida por anoxia, demostrando así el potente efecto sinérgico ejercido por los componentes de la combinación.

TABLA 1 Prueba de concentraciones de ATP en el músculo papilar del corazón sujeto a hipoxia

1

Prueba experimental de anoxia de miocardio

Adoptando la técnica descrita por Selich (Selich y col., Angiology, 11, 398, 1960) y modificada por Clark (Clark C., J. Pharmacol. Methods, 3, 357, 1980), estas pruebas se usaron para evaluar la actividad protectora de L-isovalerilcarnitina, L-propionilcarnitina, combinación de carnitinas, ribosa y varias combinaciones de las mismas contra las arritmias ventriculares inducidas por la ligazón de la coronaria izquierda en la rata.

La oclusión de la coronaria y la resultante anoxia del miocardio conduce, después de 5-8 minutos, a la aparición de arritmias. En estas pruebas, las contracciones ectópicas ventriculares se contaron durante un periodo de 30 minutos después de la ligazón tanto en ratas control como en ratas que habían recibido inyecciones lentas dentro del ventrículo izquierdo, 15 minutos antes de la ligazón, de una disolución que contenía L-isovalerilcarnitina sola (100 mg/kg), L-propionilcarnitina sola (100 mg/kg), o combinación de carnitinas sola consistente en L-propionilcarnitina (25 mg/kg), L-acetilcarnitina (25 mg/kg), L-carnitina (25 mg/kg) e isovaleril L-carnitina (25 mg/kg) o ribosa sola (100 mg/kg), o una combinación de ribosa más L-isovalerilcarnitina o L-isovalerilcarnitina o una combinación de ribosa más la combinación de carnitina a las dosis descritas anteriormente en este documento.

Los resultados de esta prueba (tabla 2) indican que, mientras que L-isovalerilcarnitina sola o L-propionilcarnitina sola o la combinación de carnitinas sola producen sólo reducciones ligeras en el número de contracciones ectópicas en comparación con los controles, tales concentraciones se reducen casi hasta desaparecer totalmente cuando la ribosa se inyecta en combinación con L-isovalerilcarnitina, o L-propionilcarnitina, o la combinación de carnitinas, demostrando así el efecto sinérgico potente e inesperado ejercido por la combinación de acuerdo con la presente invención.

TABLA 2 Prueba de arritmia inducida por anoxia de miocardio

2

Algunos ejemplos de composiciones de acuerdo con la presente invención se dan a continuación en el presente documento:

Pastillas, cápsulas, comprimidos

1)	L-propionilcarnitina	500 mg
	Ribosa	500 mg
2)	L-isovalerilcarnitina	500 mg
	Ribosa	500 mg
3)	L-propionilcarnitina	125 mg
	L-acetilcarnitina	125 mg
	L-carnitina	125 mg
	L-isovalerilcarnitina	125 mg
	Ribosa	500 mg

Granulados o viales

4)	L-propionilcarnitina	1 g
	Ribosa	1 g
5)	L-isovalerilcarnitina	1 g
	Ribosa	1 g
6)	L-propionilcarnitina	1 g
	Ribosa	2,5 g
7)	L-propionilcarnitina	250 mg
	L-acetilcarnitina	250 mg
	L-isovalerilcarnitina	250 mg
	L-carnitina	250 mg
	Ribosa	2,5 g
8)	L-propionilcarnitina	250 mg
	L-acetilcarnitina	250 mg
	L-isovalerilcarnitina	250 mg
	L-carnitina	250 mg
	Ribosa	2 g
	Ácido ribonucleico	100 mg
	Ácido desoxirribonucleico	100 mg
9)	L-propionilcarnitina	250 mg
	L-acetilcarnitina	250 mg
	L-isovalerilcarnitina	250 mg
	L-carnitina	250 mg
	Ribosa	2 g
	L-glutamina	100 mg
	L-alanina	100 mg
	L-arginina	100 mg
	L-glicina	100 mg
	L-histidina	100 mg
	L-isoleucina	100 mg
	L-fenilalanina	50 mg
	L-treonina	50 mg
	L-serina	100 mg
10)	L-propionilcarnitina	250 mg
	L-acetilcarnitina	250 mg
	L-isovalerilcarnitina	250 mg
	L-carnitina	250 mg
	Ribosa	1 g
	Dextrosa	0,5 g
	Fructosa	0,5 g
	Maltosa	0,5 g
11)	L-propionilcarnitina	250 mg
	L-acetilcarnitina	250 mg
	L-isovalerilcarnitina	250 mg
	L-carnitina	250 mg
	Ribosa	1 g
	Glucosa-1,6-difosfato	200 mg
	Fructosa-1,6-difosfato	200 mg
	Galactosa-1,6-difosfato	200 mg
	Glicerol-3-fosfato	200 mg
	Fosfenilpiruvato	100 mg
	Pirofosfato de tiamina	5 mg
	Piridoxal-5-fosfato	5 mg
	Estearato de magnesio	2 mg

(Continuación)

12)	L-propionilcarnitina	250 mg
	L-acetilcarnitina	250 mg
	L-isovalerilcarnitina	250 mg
	L-carnitina	250 mg
	Ribosa	1 g
	Vit. A	1250 U.I.
	Vit. B_{1}	0,5 mg
	Vit. B_{6}	30 mg
	Vit. C	50 mg
	Vit. E	5 mg
	Nicotinamida	25 mg
	Vit. B_{12}	100 mg
	Vit. D	100 U.I.
	Ácido pantoténico	30 mg
	Glicinato de magnesio	5 mg
	Manganeso	1 mg
	L-selenometionina	50 mg
	Molibdeno	10 mg
	Cinc	1 mg

Lo que se quiere decir con una sal farmacológicamente aceptable de las diversas carnitinas mencionadas en la presente invención, es, además de las respectivas sales internas, cualquier sal de éstas con un ácido no de aumento de efectos tóxicos o laterales indeseados. Estos ácidos se conocen bien por los farmacólogos y por los expertos en tecnología farmacéutica.

Ejemplos de tales sales son los siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

Entre estas sales, se prefiere particularmente el fumarato ácido de la L-isolvalerilcarnitina (documento US
5.227.518).

En Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217, se da una lista de ácidos farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA.

El suplemento de la invención puede comprender adicionalmente vitaminas, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos y antioxidantes. El suplemento se puede fabricar en forma sólida, semisólida o líquida o en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras, granulados, jarabes, viales o gotas.

Claims

1. Un suplemento alimentario/dietético que comprende los siguientes ingredientes característicos:

b) ribosa o un derivado fosforilado de la misma.

2. El suplemento de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:

c) una "carnitina" seleccionada del grupo que comprende L-carnitina, L-acetilcarnitina, L-butirilcarnitina y L-valerilcarnitina, o sus sales farmacológicamente aceptables o mezclas de las mismas.

3. El suplemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes el cual comprende adicionalmente vitaminas, azúcares, coenzimas, sustancias minerales, aminoácidos, péptidos y antioxidantes.

4. El suplemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la sal farmacológicamente aceptable se selecciona del grupo que comprende: cloruro, bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glucosa; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metanosulfonato.

5. El suplemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la prevención de la insuficiencia de miocardio y las afecciones post-infarto, alteraciones psicomotoras y para hacer frente a los requerimientos de energía muscular incrementados.

6. Un suplemento alimentario/dietético de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma sólida, semisólida o líquida.

7. El suplemento alimentario/dietético de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, píldoras, granulados, cremas, jarabes o gotas.

8. El suplemento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual las razones en peso de los ingredientes (a):(b):(c) varían de 1:1:1 a 1:10:2.

9. El suplemento de la reivindicación 8, en unidad de forma farmacéutica, que comprende:

L-propionilcarnitina 125 mg L-acetilcarnitina 125 mg L-carnitina 125 mg L-isovalerilcarnitina 125 mg Ribosa 500 mg

10. El suplemento de la reivindicación 8, en unidad de forma farmacéutica, que comprende:

L-propionilcarnitina 250 mg L-acetilcarnitina 250 mg L-isovalerilcarnitina 250 mg L-carnitina 250 mg Ribosa 2 g Ácido ribonucleico 100 mg Ácido desoxirribonucleico 100 mg

11. El suplemento de la reivindicación 8, en unidad de forma farmacéutica, que comprende:

L-propionilcarnitina 250 mg L-acetilcarnitina 250 mg L-isovalerilcarnitina 250 mg L-carnitina 250 mg Ribosa 2 g

(Continuación)

L-glutamina 100 mg L-alanina 100 mg L-arginina 100 mg L-glicina 100 mg L-histidina 100 mg L-isoleucina 100 mg L-fenilalanina 50 mg L-treonina 50 mg L-serina 100 mg

12. El suplemento de la reivindicación 8, en unidad de forma farmacéutica, que comprende:

L-propionilcarnitina 250 mg L-acetilcarnitina 250 mg L-isovalerilcarnitina 250 mg L-carnitina 250 mg Ribosa 1 g Glucosa-1,6-difosfato 200 mg Fructosa-1,6-difosfato 200 mg Galactosa-1,6-difosfato 200 mg Glicerol-3-fosfato 200 mg Fosfenilpiruvato 100 mg Pirofosfato de tiamina 5 mg Piridoxal-5-fosfato 5 mg Estearato de magnesio 2 mg

13. El suplemento de la reivindicación 8, en unidad de forma farmacéutica, que comprende:

L-propionilcarnitina 250 mg L-acetilcarnitina 250 mg L-isovalerilcarnitina 250 mg L-carnitina 250 mg Ribosa 1 g Vit. A 1250 U.I. Vit. B_{1} 0,5 mg Vit. B_{6} 30 mg Vit. C 50 mg Vit. E 5 mg Nicotinamida 25 mg Vit. B_{12} 100 mg Vit. D 100 U.I. Ácido pantoténico 30 mg Glicinato de magnesio 5 mg Manganeso 1 mg L-selenometionina 50 mg Molibdeno 10 mg Cinc 1 mg

14. Uso de una composición de tipo combinación que comprende los siguientes ingredientes:

b) ribosa o un derivado fosforilado de la misma;

para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de estados de disfunción del miocardio o músculo esquelético relacionados con condiciones de anoxia o suministro de energía insuficiente como ocurre en trastornos coronarios o post-infarto o durante actividad física prolongada y fatiga muscular.