PL199641B1

PL199641B1 - Dodatek dietetyczny zwiększający metabolizm energetyczny mięśni, zawierający pochodną karnityny i rybozę

Info

Publication number: PL199641B1
Application number: PL352578A
Authority: PL
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-06-01
Publication date: 2008-10-31
Also published as: HUP0202496A3; AU7448701A; EP1292312A1; TR200401096T4; US8747906B2; SK2102002A3; AU782367B2; CZ2002366A3; EP1292312B1; IT1317043B1; CA2381339C; ITRM20000323A0; WO2001095915A1; SK287308B6; HU228642B1; DK1292312T3; US8518455B2; US20030108537A1; DE60103055D1; US20070116743A1

Abstract

Opisano zdrowotny dodatek do zywno sci/dietetyczny, odpowiedni do zwi ekszenia metabolizmu energii mi esni, zawieraj acy alkanoilo-L-karnityn e wybran a z grupy obejmuj acej izowalerylo-L- -karnityn e, propionylo-L-karnityn e lub ich sole i ryboz e lub jej pochodn a fosforytow a jako charaktery- styczne sk ladniki aktywne. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest dodatek dietetyczny zwiększający metabolizm energetyczny mięśni zawierający alkanoilową pochodną L-karnityny wybraną z grupy obejmującej izowalerylo-L-karnitynę i propionylo-L-karnitynę lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub ich mieszaniny oraz monosacharydową pentozę, zwłaszcza rybozę lub jej fosforylowane analogi.

Stwierdzono, że kompozycja opisana powyżej jest szczególnie skuteczna w wywoływaniu silnego stymulowania metabolizmu energetycznego mięśni i tym samym może być profilaktycznie stosowana do zapobiegania niewydolności mięśnia sercowego i w stanach pozawałowych, jak również w celu przedłużonego wysiłku mięśniowego w czasie ćwiczeń fizycznych i sportowych, dzięki nieoczekiwanemu działaniu synergistycznemu wykazywanemu przez jej składniki.

Izowalerylo-L-karnityna, jest naturalnym składnikiem grupy karnityn, wykazujących specyficzną aktywność na poziomie lizozomalnym i na cytosoliczne przenoszenie wapnia. Ponadto zdolna jest do wpływania na procesy proteolityczne, takie jakie występują podczas intensywnego, wydłużonego wysiłku i ochraniania licznych narządów, takich jak, wątroba przed działaniem substancji toksycznych.

Propionylo-L-karnityna wykazuje intensywne działanie antyutleniające i jest szczególnie skuteczna dla zwiększenia krążenia obwodowego i funkcjonalnej pojemności serca.

Ponadto, karnitynowa transferaza mięśniowa wykazuje większe powinowactwo do propionylo-L-karnityny niż do L-karnityny i konsekwentnie propionylo-L-karnityna wykazuje większy stopień specyficzności do mięśni serca i mięśni szkieletowych. Ponadto, transferaza propionylo-L-karnitynowa, transportująca grupę propionylową, zwiększa wydalenie tego składnika z komórek mięśni, co może być szczególnie ważne ze względów energetycznych, tym samym propionian może być wykorzystany przez mitochondria jako substrat anapleurotyczny i zapewniać energię przy braku tlenu.

Równie dobrze znane są metaboliczne działania rybozy. Ryboza jest monosacharydową pentozą, ważną dla organizmu ze względu na syntezę nukleotydów i innych produktów metabolicznych. Procesy te przebiegają przez przekształcenie glikozy poprzez pośrednie fosforany pentozy. W obecności rybokinazy ryboza jest fosforylowana do rybozo-5-fosforanu, który przez wytwarzanie 5-fosforibozylo-1-pirofosforanu (PRPP), może być wykorzystany do syntezy nukleotydów koniecznych do wytwarzania ATP. PRPP poza wpływaniem na wytwarzanie ATP, jest również ważnym czynnikiem w syntezie nukleotydów, takich jak, adenina i hipoksantyna oraz rybonukleotydów i dezoksyrybonukleotydów.

Europejski opis patentowy EP 0652012 dotyczy kompozycji do leczenia wielu chorób zawierającej jeden lub większą ilość cukrów i jeden lub większą ilość aminokwasów. W tym europejskim opisie patentowym nie wymieniono nigdzie L-karnityn.

Obecnie stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że kompozycja zawierająca kombinację następujących charakteryzujących ją składników:

(a) alkanoilo-L-karnitynę wybraną z grupy obejmującej izowalerylo-L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub ich mieszaniny; i (b) rybozę lub jej fosforylowe pochodne, stanowi skuteczny zdrowotny dodatek do żywności żywieniowy/dietetyczny przeznaczony do zapobiegania uszkodzeniom mięśnia serca lub mięśni szkieletowych wywołanym niedotlenieniem lub niedostatecznym zaopatrzeniem w energię jakie występuje w chorobie wieńcowej lub w stanach pozawałowych lub w czasie przedłużającej się aktywności fizycznej i zmęczenia mięśni, dzięki silnemu i nieoczekiwanemu działaniu synergistycznemu jego składników.

Dodatek dietetyczny według niniejszego wynalazku dodatkowo może zawierać (c) „karnitynę” wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, butyrylo-L-karnitynę i walerylo-L-karnitynę lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub ich mieszaniny.

Składniki wymienione powyżej stosuje się w następujących proporcjach wagowo-wagowych (a):(b):(c) w zakresie od 1:1:1 do 1:10:2.

Nieoczekiwane działanie synergistyczne osiągane dla kombinacji „karnityn” (określenie oznacza zarówno L-karnitynę jak i alkanoilo-L-karnityny), zwłaszcza izowalerylo-L-karnitynę i/lub propionylo-L-karnitynę i rybozy, wykazuje się w szeregu testów farmakologicznych (z których niektóre przedstawia się poniżej) wybranych w taki sposób aby wykazać wielką przydatność dla zastosowania praktycznego tej kompozycji w dziedzinie zapobiegania/odżywiania/dietetyki.

W szczególności, ten nieoczekiwany wpływ synergistyczny na wzrost zdolności energetycznych zarówno w sercu jak i w mięśniach, występujący na skutek działania kombinacji według niniejszego wynalazku umożliwia jej zastosowanie do zapobiegania niewydolności mięśnia sercowego i zmęczePL 199 641 B1 niu mięśni, takim jakie występuje w przypadkach niedokrwienia mięśnia sercowego lub w przypadku intensywnej pracy mięśni w czasie długich ćwiczeń fizycznych lub uprawiania sportu.

Badanie stężeń ATP w sercu poddanym niedotlenieniu

W badaniu tym przy zastosowaniu zaadaptowanej metody stosuje się brodawkowe mięśnie serca królika, które po perfuzji poddaje się niedotlenieniu, które powoduje zubożenie ich rezerw energii ATP. W tym badaniu, obserwowano poprawę zapobiegawczego działania w przypadkach przechodzenia od leczenia izowalerylo-L-karnityną, propionylo-L-karnityną, kombinacją karnityn lub rybozą, do leczenia kombinacją tych związków, która była zdolna do ochrony mięśnia sercowego przed utratą ATP wywołaną przez niedotlenienie.

Do badania, stosowano grupę królików z Nowej Zelandii, podzielono ją na różne podgrupy, którym dożylnie każdego z trzech kolejnych dni podawano samą izowalerylo-L-karnitynę (100 mg/kg), samą propionylo-L-karnitynę (100 mg/kg) lub kombinację karnityn zawierającą propionylo-L-karnitynę (25 mg/kg), acetyl-L-karnitynę (25 mg/kg), L-karnitynę (25 mg/kg) i izowalerylo-L-karnitynę (25 mg/kg) lub samą rybozę (100 mg/kg) lub rybozę w mieszaninie z wymienionymi powyżej „karnitynami”.

Pod koniec trzeciego dnia podawania, wszystkie zwierzęta zabijano i wycinano ich serca. Z wyciętych serc izolowano fragmenty mięśni brodawkowych o średnicy 1 mm i 4-5 mm grubości. Wyizolowane mięśnie brodawkowe poddawano perfuzji w termostatowanej łaźni w nasyconym roztworze 100% O2.

Stan niedotlenienia uzyskano przez wprowadzenie do łaźni 100% N2 zamiast O2. W celu mierzenia stężeń ATP w mięśniach brodawkowych adaptowano sposób opisany przez Strehler'a (Strehler B.L. Methods in Enzymology 111 N.Y. Acad. Press., 879, 1957).

Analizę przeprowadzano na próbkach tkanki poddawanych perfuzji z tlenem w czasie 90 minut i po niedotlenieniu utrzymywanym w tym samym czasie.

Wyniki badania przedstawia się w tabeli 1. Wskazują one, że propionylo-L-karnityna, izowalerylo-L-karnityna, oraz kombinacja karnityny i rybozy są indywidualnie zdolne do częściowej ochrony obecności ATP w mięśniu brodawkowym przed niedotlenieniem, lecz tylko dla kombinacji propionylo-L-karnityny lub izowalerylo-L-karnityny plus ryboza lub kombinacji złożonej z kombinacji karnityn plus ryboza uzyskano całkowitą ochronę przed niedotlenieniem wywołanym zmniejszeniem ATP, tym samym zademonstrowano silny efekt synergistyczny wywołany składnikami w kombinacji.

T a b e l a 1

Badanie stężeń ATP w mięśniu brodawkowym serca poddanym niedotlenieniu

	Stężenie ATP (mol/g tkanki)
Leczenie	Przed niedotlenieniem	Po niedotlenieniu
Kontrolne	1,60 ± 0,55	0,4 ± 0,055
Izowalerylo-L-karnityna	1,50 ± 0,60	0,55 ± 0,65
Propionylo-L-karnityna	1,64 ± 0,79	0,60 ± 0,040
Kombinacja karnityn	1,55 ± 0,50	0,62 ± 0,060
Ryboza	1,62 ± 0,39	0,55 ± 0,075
Izowalerylo-L-karnityna + ryboza	1,50 ± 0,25	1,15 ± 0,055
Propionylo-L-karnityna + ryboza	1,61 ± 0,45	1,25 ± 0,35
Kombinacja karnityn + ryboza	1,65 ± 0,60	1,16 ± 0,30

Badanie doświadczalnego niedotlenienia mięśnia sercowego

Adaptując metodę opisaną przez Selych'a (Selych i jego współpracownicy, Angiology, 11, 398,

1960) i modyfikowaną przez Clark'a (Clark C., J. Pharmacol. Methods, 3, 357, 1980), badania zastosowano do oznaczenia ochronnego działania izowalerylo-L-karnityny, propionylo-L-karnityny, kombinacji karnityn, rybozy i różnych ich kombinacji przeciwko arytmii komorowej wywołanej przez podwiązanie wieńcowe z lewej strony u szczurów.

Niedrożność wieńcowa i spowodowane niedotlenienie mięśnia serca, po 5-8 minutach wywołało początek arytmii. W tych badaniach, komorowe pozazatokowe skurcze liczono w czasie 30 minut po

PL 199 641 B1 podwiązaniu, zarówno u szczurów kontrolnych jak i u szczurów, które otrzymywały powolne iniekcje do lewej komory, w czasie 15 minut przed podwiązaniem, roztworu zawierającego samą izowalerylo-L-karnitynę (100 mg/kg), samą propionylo-L-karnitynę (100 mg/kg) lub kombinację samych karnityn zawierających propionylo-L-karnitynę (25 mg/kg), acetylo-L-karnitynę (25 mg/kg) i izowalerylo-L-karnitynę (25 mg/kg) lub samą rybozę (100 mg/kg) lub kombinację rybozy plus izowalerylo-L-karnityny lub propionylo-L-karnityny lub kombinację rybozy plus kombinacja karnityn w dawkach wymienionych powyżej.

Wyniki tego badania (tabela 2) wskazują, że podczas gdy sama izowalerylo-L-karnityna lub sama propionylo-L-karnityna lub sama kombinacja karnityn lub sama ryboza wykazują tylko nieznaczne zmniejszenie liczby skurczy pozazatokowych w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, to takie skurcze są zmniejszane prawie do całkowitego zaniku, gdy rybozę podaje się iniekcyjnie w kombinacji z izowalerylo-L-karnityną lub propionylo-L-karnityną lub kombinacją karnityn, co wskazuje na silny i nieoczekiwany efekt synergistyczny wywoł any kombinacją wedł ug niniejszego wynalazku.

T a b e l a 2

Badania arytmii wywołanej niedotlenieniem mięśnia serca

Leczenie	Początek arytmii po czasie (min)	Liczba pozazatokowych skurczów w czasie 30 minut po podwiązaniu
Kontrolne	5-7	989 ± 96
Izowalerylo-L-karnityna	5-7	860 ± 75
Propionylo-L-karnityna	5-8	830 ± 86
Kombinacja karnityn	5-8	810 ± 99
Ryboza	5-7	855±110
Izowalerylo-L-karnityna + ryboza	6-7	270 ± 95
Propionylo-L-karnityna + ryboza	6-8	230±112
Kombinacja karnityn + ryboza	6-8	207 ± 93

Pewne przykłady kompozycji według niniejszego wynalazku zamieszcza się poniżej:

Pastylki romboidalne, kapsułki, tabletki

1) Propionylo-L-karnityna	500 mg
Ryboza	500 mg
2) Izowalerylo-L-karnityna	500 mg
Ryboza	500 mg
3) Propionylo-L-karnityna	125 mg
Acetylo-L-karnityna	125 mg
L-karnityna	125 mg
Izowalerylo-L-karnityna	125 mg
Ryboza	125 mg
Granulki i fiolki
4) Propionylo-L-karnityna	1 g
Ryboza	1 g
5) Izowalerylo-L-karnityna	1 g
Ryboza	1 g
6) Propionylo-L-karnityna	1 g
Ryboza	2,5 g
7) Propionylo-L-karnityna	250 mg
Acetylo-L-karnityna	250 mg
Izowalerylo-L-karnityna	250 mg
L-karnityna	250 mg
Ryboza	2,5 g

PL 199 641 B1

8) Propionylo-L-karnityna	250 mg
Acetylo-L-karnityna	250 mg
Izowalerylo-L-karnityna	250 mg
L-karnityna	250 mg
Ryboza	2 g
Kwas rybonukleinowy	100 mg
Kwas dezoksyrybonukleinowy	100 mg
9) Propionylo-L-karnityna	250 mg
Acetylo-L-karnityna	250 mg
Izowalerylo-L-karnityna	250 mg
L-karnityna	250 mg
Ryboza	2 g
L-glutamina	100 mg
L-alanina	100 mg
L-arginina	100 mg
L-glicyna	100 mg
L-histydyna	100 mg
L-izoleucyna	100 mg
L-fenyloalanina	50 mg
L-treonina	50 mg
L-seryna	100 mg
10) Propionylo-L-karnityna	250 mg
Acetylo-L-karnityna	250 mg
Izowalerylo-L-karnityna	250 mg
L-karnityna	250 mg
Ryboza	1 g
Dekstroza	0,5 g
Fruktoza	0,5 g
Maltoza	0,5 g
11) Propionylo-L-karnityna	250 mg
Acetylo-L-karnityna	250 mg
Izowalerylo-L-karnityna	250 mg
L-karnityna	250 mg
Ryboza	1 g
1,6-difosforan glikozy	200 mg
1,6-difosforan fruktozy	200 mg
1,6-fosforan galaktozy	200 mg
3-fosforan gliceryny	200 mg
Pirogronian fosfenylowy	100 mg
Pirofosforan tiaminy	5 mg
5-fosforan pirydoksalu	5 mg
Stearynian magnezu	2 mg
12) Propionylo-L-karnityna	250 mg
Acetylo-L-karnityna	250 mg
Izowalerylo-L-karnityna	250 mg
L-karnityna	250 mg
Ryboza	1 g
Witamina A	1250 jednostek
Witamina B1	0,5 mg
Witamina B6	30 mg
Witamina C	50 mg
Witamina E	5 mg
Amid kwasu nikotynowego	25 mg
Witamina B12	100 mikrogramów
Witamina D	100 jednostek

PL 199 641 B1

Kwas pantotenowy Glicynian magnezu Mangan

L-Selenometionina

Molibden

Cynk mg 5 mg 1 mg mikrogramów 10 mikrogramów 1 mg

W niniejszym opisie patentowym określenie „sole różnych karnityn dopuszczone do stosowania w farmacji” poza odpowiednimi oboję tnymi solami, oznacza jaką kolwiek sól z kwasem, która nie powoduje niepożądanego działania toksycznego ani efektu ubocznego. Takie kwasy są dobrze znane farmakologom i specjalistom w dziedzinie technologii farmaceutycznej.

Przykłady takich soli obejmują: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, wodoroasparaginian; cytrynian, wodorocytrynian; winian; fosforan, wodorofosforan; fumaran, wodorofumaran; glicerynofosforan; glikozofosforan; mleczan; maleinian, wodoromaleinian.

Spośród tych soli szczególnie korzystną jest wodorofumaran izowalerylo-L-karnityny (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki numer 5 227 518).

Lista FDA obejmująca kwasy dopuszczone do stosowania w farmacji zamieszczona jest w Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217.

Dodatek według niniejszego wynalazku może także obejmować witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i antyutleniacze. Dodatek może być wytwarzany w postaci tabletek, pastylek romboidalnych, kapsułek, pigułek, granulek, syropów, fiolek lub kropli.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Dodatek dietetyczny zwię kszają cy metabolizm energetyczny mięśni, znamienny tym, ż e zawiera następujące składniki:

(a) alkanoilo-L-karnitynę wybraną z grupy obejmującej izowalerylo-L-karnitynę, propionylo-L-karnitynę lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub ich mieszaniny; oraz (b) rybozę lub jej pochodną fosforylową.
2. Dodatek według zastrz. 1, znamienny tym, ż e ponadto zawiera:

(c) „karnitynę” wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, butyrylo-L-karnitynę i walerylo-L-karnitynę lub sole dopuszczone do stosowania w farmacji lub ich mieszaniny.
3. Dodatek według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że ponadto zawiera witaminy, cukry, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy, peptydy i antyutleniacze.
4. Dodatek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że sól dopuszczona do stosowania w farmacji wybrana jest z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, wodoroasparaginian; cytrynian, wodorocytrynian; winian; fosforan, wodorofosforan; fumaran, wodorofumaran; glicerynofosforan; glikofosforan; mleczan; maleinian, wodoromaleinian; śluzan; orotan; szczawian, wodoroszczawian; siarczan, wodorosiarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
5. Dodatek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, dla zapobiegania niewydolności mięśnia sercowego, stanom pozawałowym, zmianom psychomotorycznym i sprostania zwiększonemu zapotrzebowaniu na energię mięśni.
6. Dodatek według zastrz. 1 w postaci stałej, półstałej lub ciekłej.
7. Dodatek według zastrz. 1, albo 2, albo, albo 4, albo 5, albo 6, w postaci tabletek, kapsułek, pastylek romboidalnych, pigułek, granulek, kremów, syropów lub kropli.
8. Dodatek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, ż e stosunek wagowy składników (a):(b):(c) waha się w zakresie od 1:1:1 do 1:10:2.
9. Dodatek według zastrz. 8, w postaci dawki jednostkowej, zawierający: Propionylo-L-karnitynę 125 mg

Acetylo-L-karnitynę 125 mg

L-karnitynę 125 mg

Izowalerylo-L-karnitynę 125 mg

Rybozę 500 mg
10. Dodatek według zastrz. 8, w postaci dawki jednostkowej, zawierający: Propionylo-L-karnitynę 250 mg

Acetylo-L-karnitynę 250 mg

PL 199 641 B1

Izowalerylo-L-karnitynę

L-karnitynę

Rybozę

Kwas rybonukleinowy

Kwas dezoksyrybonukleinowy
11. Dodatek według zastrz. 8, w

Propionylo-L-karnitynę

Acetylo-L-karnitynę

Izowalerylo-L-karnitynę

L-karnitynę

Rybozę

L-glutaminę

L-alaninę

L-argininę

L-glicynę

L-histydynę

L-izoleucynę

L-fenyloalaninę

L-treoninę

L-serynę
12. Dodatek według zastrz. 8, w

Propionylo-L-karnitynę

Acetylo-L-karnitynę

Izowalerylo-L-karnitynę

L-karnitynę

Rybozę

1,6-difosforan glikozy

1,6-difosforan fruktozy

1,6-fosforan galaktozy

3-fosforan gliceryny

Pirogronian fosfenylowy

Pirofosforan tiaminy

5-fosforan pirydoksalu

Stearynian magnezu
13. Dodatek według zastrz. 8, w

Propionylo-L-karnitynę

Acetylo-L-karnitynę

Izowalerylo-L-karnitynę

L-karnitynę

Rybozę

Witaminę A

Witaminę B1

Witaminę B6

Witaminę C

Witaminę E

Amid kwasu nikotynowego

Witaminę B12

Witamina D

Kwas pantotenowy

Glicynian magnezu

Mangan

L-Selenometioninę

Molibden

Cynk 250 mg 250 mg 2 g 100 mg 100 mg postaci dawki jednostkowej, zawierający 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 2 g 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 100 mg 50 mg 50 mg 100 mg postaci dawki jednostkowej, zawierający:

250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 1 g 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg 100 mg 5 mg 5 mg 2 mg postaci dawki jednostkowej, zawierający:

250 mg 250 mg 250 mg 250 mg 1 g

1250 jednostek 0,5 mg

30 mg 50 mg

5 mg 25 mg

100 mikrogramów 100 jednostek 30 mg

5 mg 1 mg

50 mikrogramów 10 mikrogramów 1 mg.