DE68908145T2 - Verwendung von L-Carnitinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von peripheren Neuropathien. - Google Patents
Verwendung von L-Carnitinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von peripheren Neuropathien.Info
- Publication number
- DE68908145T2 DE68908145T2 DE89830544T DE68908145T DE68908145T2 DE 68908145 T2 DE68908145 T2 DE 68908145T2 DE 89830544 T DE89830544 T DE 89830544T DE 68908145 T DE68908145 T DE 68908145T DE 68908145 T2 DE68908145 T2 DE 68908145T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carnitine
- acid
- pharmacologically acceptable
- formula
- methylbutyryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims description 8
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- -1 mercaptomethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LRCNOZRCYBNMEP-SECBINFHSA-N O-isobutyryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C LRCNOZRCYBNMEP-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- DMJSJTVNBBVFSR-FFFFSGIJSA-N CC(C(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)CC Chemical compound CC(C(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)CC DMJSJTVNBBVFSR-FFFFSGIJSA-N 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 abstract 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 6
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 5
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DMJSJTVNBBVFSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methyl-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]heptanoate Chemical compound CC(C(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O)CC DMJSJTVNBBVFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N O-propanoylcarnitine Chemical compound CCC(=O)OC(CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034701 Peroneal nerve palsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000002453 autonomic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000453 second toe Anatomy 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Acylderivate von L-Carnitin der Formel (I) und deren pharmakologisch zulässigen Salze der Formel (I') und (I") zur Behandlung von peripheren Nervenleiden (Neuropathien).
- Die Acylderivate von L-Carnitin gemäss der Erfindung werden durch die folgende Formel (I) dargestellt:
- worin:
- Y Wasserstoff, Methyl oder Amino ist und
- R eine unsubstituierte oder suostituierte Alkylgruppe ist, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, Isopropyl, Mercaptomethyl und 3-Guanidinopropyl.
- Formel (I) stellt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als innere Salze dar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen der Formel (I), die die Formel (I') haben
- worin X&supmin; das Anion einer pharmakologisch zulässigen Säure ist, ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, saurem Phosphat, saurem Fumarat, Lactat, saurem Maleat, saurem Oxalat und saurem Sulfat. Wenn Y Amino ist, haben die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen von Formel (I) die allgemeine Formel (I")
- worin X&supmin; die zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
- Aus Einfachheitsgründen wird im folgenden auf die inneren Salze der Formel (I) Bezug genommen. Es sollte jedoch verstanden werden, dass jede Offenbarung gleicherweise für die pharmakologisch zulässigen Salze gemäss Formeln (I') und (I") gilt.
- Unter den Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden bevorzugt: (a) L-Isoleucyl-L-carnitin: (b) L-Leucyl-L-carnitin: (c) L-valyl-L-carnitin: (d) L-Cysteinyl-L-carnitin: (e) L-Arginyl-L-carnitin: (f) Isovaleryl-L-carnitin: (g) Isobutyryl-L-carnitin: (h) α-Methylbutyryl-L-carnitin:
- Unter den Verbindungen (a) bis (h) ist Isovaleryl-L-carnitin besonders bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind alle bekannte Verbindungen. So sind beispielsweise die L-Aminoacylcarnitine (a) bis (e) und Verfahren zu deren Herstellung in der Europäischen Patentanmeldung 87 830 245.4 (Veröffentlichungs-Nr. 0 252 030) offenbart. Diese Verbindungen sind als leberschützende Mittel verwendbar.
- Isovaleryl-L-carnitin ist ein Naturprodukt: Es bildet sich durch katabolische Umwandlung von L-Leucin, einer essentiellen Aminosäure.
- Die Patentanmeldung GB-A-2 013 496 offenbart die Verwendung von Isovaleryl-L-carnitin zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien und verwandten Krankheiten.
- Isovaleryl-L-carnitin kann durch Umsetzung einer Lösung von L-Carnitinchlorid in Trifluoressigsäure mit Isovalerylchlorid bei Raumtemperatur synthetisiert werden. Nach Beendigung der Reaktion wird Isovaleryl- L-carnitin durch Zugabe von Ethylether zur Reaktionsmischung ausgefällt (Schmelzpunkt 173 bis 175ºC; optischer Drehwert = -23º (c = 1, H&sub2;O)).
- Auch Isobutyrylcarnitin und α-Methylbutyrylcarnitin sind Naturprodukte (siehe z.B. L.L. Bieber und Y.R. Choi, Isolation and identification of aliphatic short-chain acylcarnitines from beef heart: Possible role for carnitine in branched-chain aminoacid metabolism, in Proc. Natl. Acad. Sci USA, 74, Nr. 7, Seiten 2795-2798, 1977). Verfahren zur Herstellung dieser Acylderivate von Carnitin sind beispielsweise offenbart von E. Strack und D. Müller, Darstellung von O-Acylcarnitinen in Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 351, Seiten 95-98, 1970, und von T. Bohmer und J. Bremer, Propionylcarnitine, physiological variations in vivo, in Biochim. Biophys. Acta, 152, Seiten 559-567, 1968. Für diese Verbindungen sind keine älteren therapeutischen Anwendungen bekannt.
- Die Verwendung eines Acylderivats von Carnitin, und zwar Acetyl- L-carnitin, zur Behandlung einer speziellen Klasse von degenerativen Veränderungen des Nervensystems, d.h. peripheren Neuropathien, wurde bereits offenbart (US-PS 4 751 242; EP-Patentanmeldung 87 830 298.3, Veröffentlichungs-Nr. 0 256 999), worin die Definition von peripheren Neuropathien auf eine Gruppe von persistenten Störungen der motorischen Neuronen des Hirnstamms und des Rückenmarks und/oder der primären sensorischen Neuronen und/oder der peripheren autonomen Neuronen angewandt wird, unter Beteiligung der peripheren Axonen und deren damit verbundenen unterstützenden Strukturen.
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Acyl-L-carnitins (I) oder eines ihrer pharmakologisch zulässigen Salze (I') und (I") zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung von neuronalen Degenerationen, d.h. peripheren Nervenleiden (Neuropathien), zur Verfügung. In der Praxis werden etwa 1000 bis 2000 mg pro Tag eines Acyl-L-carnitins (I) oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch zulässigen Salze (I') und (I") oral oder parenteral verabreicht.
- Die Behandlung dauert im allgemeinen mindestens 30 bis 60 Tage lang und kann mehrere Monate verlängert werden.
- Es scheint, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die bezüglich der therapeutischen Anwendung der vorliegenden Erfindung am geeignetsten sind, Zusammensetzungen sind, die in Dosierungseinheitenform etwa 500 bis 1000 mg Acyl-L-carnitin der Formel (I) oder eine äquivalente Menge eines seiner pharmakologisch zulässigen Salze der Formel (I') oder (I") und einen pharmakologisch zulässigen Träger dafür umfassen.
- Beispiele von geeigneten Zusammensetzungen in Dosierungseinheitenform sind beispielsweise in US-PS 4 464 393 offenbart.
- Es wird genügen, Acetylcarnitin in den Zusammensetzungen des oben identifizierten Patents durch eine der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu ersetzen.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen (I), (I') und (I") zur Behandlung von degenerativen Veränderungen des Nervensystems, d.h. peripheren Neuropathien, wurde sowohl durch pharmakologische Tests bei experimentellen Tiermodellen wie auch in klinischen Versuchen untersucht.
- Nachfolgend werden einige dieser Experimente erläutert.
- Klinische Bewertung von funktioneller Wiederherstellung im Gefolge von Durchschneiden und unmittelbarer mikrochirurgischer Rekonstruktion des Ischiasnervs bei Ratten:
- In diesem Test wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g verwendet. Folgend auf Allgemeinnarkose (Nembutal, 4 mg/100 g e.p.) wurde der Ischiasnerv aseptisch zweiseitig am Schenkel isoliert. Der Nerv wurde direkt distal zur Abzweigung zum Gluteus maximus eingeschnitten und sofort durch mikrochirurgische peri-perineurale Anastomose rekonstruiert. Nach der Operation wurden die Ratten statistisch in 6 Gruppen eingeteilt und es wurde gemäss dem folgenden Schema subkutan injiziert: Experimentelle Gruppe Anzahl Ratten Medikament Dosis/Tag Kochsalzlösung L-Carnitin Acetyl-L-carnitin Ganglioside Isovaleryl-L-carnitin α-Methylbutyryl-L-carnitin
- Die Behandlung begann am ersten Tag 1 Minute nach der Chirurgie und wurde 8 Wochen fortgesetzt.
- Nach diesem Zeitraum wurde der Grad der funktionellen Wiederherstellung nach der folgenden Skala bewertet, die vorgeschlagen wurde von Richardson et al, "Percussive injury to peripheral nerve in rats", J. Neurosurg. 51, 178-187 (1979), und Zalewsk et al, "An evaluation of nerve repair with nerve allografts in normal and immunological tolerant rats", J. Neurosurg., 52, 557-563 (1980):
- 0 Atrophie des vorderen Schienbeinmuskels (AT) und des langen Zehenstreckmuskels (toe long extensor, TLE), Hängefuss
- 1 keine Atrophie von AT und TLE, Hängefuss
- 2 keine Atrophie von AT und TLE, kein Hängefuss
- 3 keine Atrophie von AT und TLE, Wiederherstellung der dorsalen Fussflexion
- 4 keine Atrophie von AT und TLE, Ausspreizen der Zehen
- Der Grad der funktionellen Wiederherstellungen wird in der folgenden Tabelle wiedergegeben: Experimentelle Gruppe Klinische Bewertung
- Die klinische Bewertung ist bei den Ratten von Gruppe V und VI, die mit Isovaleryl-L-carnitin und α-Methylbutyryl-L-carnitin behandelt worden waren, signifikant höher als in den placebobehandelten Kontrollen (p ≤ 0,05).
Claims (6)
1. Verwendung eines Acylderivats von L-Carnitin mit der allgemeinen
Formel (I)
worin:
Y Wasserstoff, Methyl oder Amino ist, und
R eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe ist, ausgewählt
aus Methyl, Ethyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, Isopropyl, Mercaptomethyl und
3-Guanidinopropyl,
oder eines pharmakologisch zulässigen Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von peripheren Neuropathien.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das pharmakologisch zulässige Salz die
Formel (I') hat
worin X&supmin; das Anion einer pharmakologisch zulässigen Säure ist, ausgewählt
aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, saurem
Phosphat, saurem Fumarat, Lactat, saurem Maleat, saurem Oxalat und saurem
Sulfat, und R und Y die zuvor definierten Bedeutungen haben.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das pharmakologisch zulässige Salz die
Formel (I") hat
worin X&supmin; das Anion einer pharmakologisch zulässigen Säure ist, ausgewählt
aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, saurem
Phosphat, saurem Fumarat, Lactat, saurem Maleat, saurem Oxalat und saurem
Sulfat, und R und Y die zuvor definierten Bedeutungen haben.
4. Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I)
ausgewählt ist aus L-Isoleucyl-L-carnitin, L-Leucyl-L-carnitin, L-Valyl-
L-carnitin, L-Cysteinyl-L-carnitin, L-Arginyl-L-carnitin, Isovaleryl-
L-carnitin, Isobutyryl-L-carnitin und α-Methylbutyryl-L-carnitin.
5. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische
Zusammensetzung, umfassend: Isobutyryl- oder α-Methylbutyryl-L-carnitin oder eines
ihrer pharmakologisch zulässigen Salze als aktives Prinzip und einen
pharmakologisch zulässigen Träger dafür.
6. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung von peripheren Neuropathien, umfassend: Isobutyryl- oder
α-Methylbutyryl-L-carnitin als aktives Prinzip, und einen pharmakologisch
zulässigen Träger dafür.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8848717A IT1224842B (it) | 1988-12-27 | 1988-12-27 | Uso di derivati della l-carnitina nel trattamento terapeutico delle alterazioni degenerative del sistema nervoso |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68908145D1 DE68908145D1 (de) | 1993-09-09 |
| DE68908145T2 true DE68908145T2 (de) | 1993-11-25 |
Family
ID=11268228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE89830544T Expired - Lifetime DE68908145T2 (de) | 1988-12-27 | 1989-12-13 | Verwendung von L-Carnitinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von peripheren Neuropathien. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043355A (de) |
| EP (1) | EP0376899B1 (de) |
| JP (1) | JP2828293B2 (de) |
| AT (1) | ATE92316T1 (de) |
| DE (1) | DE68908145T2 (de) |
| ES (1) | ES2058596T3 (de) |
| HK (1) | HK1005849A1 (de) |
| IT (1) | IT1224842B (de) |
| ZA (1) | ZA899802B (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245699B (it) * | 1991-05-29 | 1994-10-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi |
| IT1254314B (it) * | 1992-03-27 | 1995-09-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche conyenenti l-carnitina e acil- carnitine inassociazione con ace-inibitori per il trattamento di patologie cardiovascolari. |
| IT1263004B (it) * | 1992-10-08 | 1996-07-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti. |
| IT1277898B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-12 | Mendes Srl | Uso di amminoacidi basici, di acil derivati di amminoacidi basici e di loro sali farmaceuticamente accettabili per la profilassi di malattie |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| IT1276253B1 (it) | 1995-12-15 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o alcanoil l-carnitine per la prevenzione ed il trattamento di stati morbosi |
| IT1283951B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-05-07 | Mendes Srl | Uso della acetil l-carnitina o dei suoi sali farmacologicamente accettabili per il trattamento terapeutico o la profilassi di |
| IT1291113B1 (it) * | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito |
| US5863940A (en) | 1997-12-01 | 1999-01-26 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia |
| US6090848A (en) * | 1997-12-01 | 2000-07-18 | Sigma-Tau Healthscience S.P.A. | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans |
| DK0951909T4 (da) | 1998-03-19 | 2011-01-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Kombinationspræparat omfattende en L-carnitin eller en alkanoyl-L-carnitin, en glycosaminoglycan og/eller bestanddel deraf |
| US8173618B2 (en) * | 2003-07-25 | 2012-05-08 | University Of Massachusetts | Formulations for reducing neuronal degeneration |
| ITRM20040327A1 (it) * | 2004-07-01 | 2004-10-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della acetil l-carnitina per la preparazione di un medicamento per il trattamento del dolore neuropatico in pazienti diabetici. |
| US7842726B2 (en) * | 2005-09-30 | 2010-11-30 | Showa Denko K.K. | Carnitine derivative, salt thereof, external skin preparation and cosmetic material |
| JP5047507B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2012-10-10 | 昭和電工株式会社 | カルニチン誘導体及びその塩、皮膚外用剤ならびに化粧料 |
| US8597640B2 (en) * | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| US20200129464A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-04-30 | Lonza Inc. | Method and Composition for Increasing the Bioavailability of Carnitine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2903579A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel |
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
| IT1206954B (it) * | 1979-02-12 | 1989-05-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Agenti terapeutici a base di un acil derivato della carnitina per la cura di vasculopatie periferiche |
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1150396B (it) * | 1982-12-09 | 1986-12-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico di miopa tie e distrofie muscolari |
| IT1181682B (it) * | 1985-06-11 | 1987-09-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico del parkinsonismo idiopatico o indotto |
| IT1208753B (it) * | 1986-07-02 | 1989-07-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | L-amminoacil derivati della l-carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' epatoprotettrice che li contengono |
| IT1196564B (it) * | 1986-08-04 | 1988-11-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di acetil l-carnitina nel trattamento terapeutico delle neuropatie periferiche |
-
1988
- 1988-12-27 IT IT8848717A patent/IT1224842B/it active
-
1989
- 1989-12-13 DE DE89830544T patent/DE68908145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 ES ES89830544T patent/ES2058596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 EP EP89830544A patent/EP0376899B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 AT AT89830544T patent/ATE92316T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 US US07/451,253 patent/US5043355A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 ZA ZA899802A patent/ZA899802B/xx unknown
- 1989-12-26 JP JP1338034A patent/JP2828293B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98104941A patent/HK1005849A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68908145D1 (de) | 1993-09-09 |
| ATE92316T1 (de) | 1993-08-15 |
| ES2058596T3 (es) | 1994-11-01 |
| JPH02207020A (ja) | 1990-08-16 |
| EP0376899B1 (de) | 1993-08-04 |
| EP0376899A2 (de) | 1990-07-04 |
| IT1224842B (it) | 1990-10-24 |
| US5043355A (en) | 1991-08-27 |
| HK1005849A1 (en) | 1999-01-29 |
| EP0376899A3 (de) | 1991-09-18 |
| IT8848717A0 (it) | 1988-12-27 |
| ZA899802B (en) | 1990-11-28 |
| JP2828293B2 (ja) | 1998-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68908145T2 (de) | Verwendung von L-Carnitinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von peripheren Neuropathien. | |
| DE69822665T2 (de) | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen | |
| DE69730330T2 (de) | Verwendung von l-acetylcarnitin, l-isovalerylcarnitin oder l-propionyl-carnitin zur steigerung des igf-spiegels | |
| DE69435095T2 (de) | Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylaminderivaten | |
| DE69828881T2 (de) | Zusammensetzung zur linderung von störungen der stimmungslage bei gesunden individuen | |
| DE69519937T2 (de) | Polyamin-verbindungen zur behandlung von proliferativer erkrankungen | |
| US4066678A (en) | 3-trihydroxygermyl propionic acid and its salts and a process for the production thereof | |
| DE68905886T2 (de) | Calcitoninzusammensetzung zur intranasalen verabreichung. | |
| CH660965A5 (de) | Ophthalmische entzuendungshemmende mittel. | |
| US5227518A (en) | L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting proteolysis | |
| EP0752246A2 (de) | Kappa-Opiate für entzündliche Darmerkrankungen | |
| DE60103055T2 (de) | Nahrungsergänzung zur verbesserung des muskelenergiestoffwechsels, enthaltend alkanoyl-carnitine und ribose | |
| DE60124769T2 (de) | Nahrungsergänzung mit schlankheitseffekt | |
| DE3033545A1 (de) | Verwendung bekannter antiallergener mittel bei der bekaempfung von pathologischen mineralresorptionszustaenden | |
| DE69023939T2 (de) | Förderung der Osteogenese durch Verwendung von Vitamin D-Derivaten. | |
| DE60123528T2 (de) | Verwendung eines Mittels zur Verbesserung der Astrozytenfunktion zur Behandlung von Parkinsons Krankheit | |
| CH660556A5 (de) | Therapeutische zubereitung zur behandlung von kardiovaskulaeren krankheiten. | |
| DE2328234C2 (de) | Zur systemischen Verabreichung geeignetes Mittel zur Inhibierung der Mobilisierung von Calciumphosphat | |
| DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
| DE2364704C2 (de) | Ca-Doppelsalz des Lysins und der Chlorwasserstoffsäure und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Säureadditionssalze enthaltende Arzneimittel | |
| DE2038628C3 (de) | N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3011274A1 (de) | Synergistische strahlenschuetzende pharmazeutische praeparate sowie deren herstellung | |
| DE2131679A1 (de) | 3,4,5-Trimethoxybenzamidocarbonsaeure und ihre Salze sowie Arzneipraeparate | |
| DE354848T1 (de) | Pharmazeutische und/oder diaetetische zusammensetzungen mit gehalt an l-carnitin und l-lysin. | |
| DE60002467T2 (de) | Kardioaktive zusammensetzung enthaltend l-carnitin und seine derivate und crataegus extrakte |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |