JPS60136510A - 肝疾患治療・予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、肝疾患治療・予防剤に関する。更に詳しく述
べれば、ドリコールまたはドリコールリン酸エステルを
有効成分とする肝疾患治療・予防剤に関する。

ドリコールは、酵母、咄乳類などに存在するポリプレノ
ールで、構造的には、下記の構造を有し。

その特徴としては、トランスイソプレン単位２個とこれ
にシスイソプレン単位が連なり、更にアルコール末端゛
（α末端）イソプレンｔｉｔ位が飽和となっていること
が特徴である。このドリコールは。

生体の生命維持のうえで重要な役割を演じるものと考え
られるが、今後種々の医薬品としての有用性が期待され
ている。

そこで１本発明は、ドリコールについての医薬品として
の利用について、長年鋭意検討してきたが、意外にも肝
疾患の治療−予防に有効であることを見い出し本発明を
完成したものである。

本発明を実施する際、用いるドリコールはいかなる方法
で製造されたものでもよい。ずなわぢ。

豚の肝臓から抽出する方法（Ｆ、　Ｗ、　Ｂｕｒｇｏｓ
　ｅｔ＝　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ、　８８．４
７０　（１９６３）参照）、豚の膵腿から抽出する方法
（特願昭５８−１２６２２）などの抽出による方法はも
ちろん、微生物を聞いた１１イ翻イ法。

によって１１去られたものでも１ｒ几することか可能で
ある。

なり、ドリコールは、−１−記の化学構造式で明らかな
如＜、ｎの数によって種々考えられるが１本発明におい
ては、特定のｎ（例えばｎ＝１９）であるｉド−化合物
としてのドリコールでもよいシ１種々の１１の化ζ１・
物の混合物でも、もちろんよい。

例えば、ヒトの肝１１ａを起源とするドリコールは。

ｎ＝１７が０．９’ｇ　；　ＩＩ　＝　１８が８．８・
％；ｎ＝１９が３６．６％　；　ｎ＝２０が３７．７％
；　ｎ”　２１が１２．４％、ｎ＝２２が３．２（ｊヅ
；　ｎ　＝　２３が０．７％の組成であるといわれてお
り、ブタの肝；層を起源とするドリコールは、ｎ＝１１
が少量、ｎ＝１７が２．５％；ｎ＝１３が１９．Ｅ！％
；Ｔｌ＝１９が４３．５％；ｎ＝２０が２８．６％；ｎ
＝２１が５．５χの組成であるといわれており、史に酵
Ｉすを起源とするドリコールは、ｎ＝１３が３．０彊；
ｎ＝１４が１４．１％；ｎ＝’１５が４３．５９６；　
ｎ＝１６が３４．５　Ｌ？ｃ、　；　１１　＝　１７が
４．８ｑづの組成であるとイワしているが２本発明にお
いては、これらのドリコールはもちろ／ｌ／含み、更に
他の動植物から抽出される種々の組成のドリコールをも
含むものである。

また本発明においてドリコールリン酸エステルとは、ド
リコールの末端の水酸基とリン酸力”（ｌｉ合してエス
テルとなったもので、具体的には次の化学構造式を有す
る。

（式中ｎは１４〜２４の整数を意味し９ｍは１〜３の整
数を意味する。） このドリコールのリン酸エステルの場合も、遊離のドリ
コールで説明したと同様に、特定の整数のｎである【ｌ
ｉ−化合物でもよいし　ｉＪｊ々のｎの化合物の混合物
でも、いずれでもよい。

次に本発明の効果を詳細に説明するため、実験例を掲げ
る。

実験例 肝部分切除（ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ　）後の肝再生に
及ぼすドリコールおよびそのリン酸エステル什の効果（
１）実厚乏方法 Ｓｐｒａｇｕ〔４−Ｄａｗｌｅｙ　、’；’、　ｌ、’
ｄ性ラうト（７週齢９体４１ｊ　２１０−２４０ｇ）を
用いて、　）ＴｉｇｇｉｎｓとＡ　ｎｄａｒｓｏｎの方
法に阜じて肝部分ｑノ除をおこな−ワた。すＩＪ″わぢ
、エーテル麻酔下で開腹し、肝中葉（＋ｉｎ；山）１＋
１１ｏｂｅ）の右葉と左葉を１７Ｊ除（平均約７２（ル
）した。閉腹後、ラッＩ・をオリエンタル固型飼オ；：
１と水道水で１］ミ常飼育した。一定期間後。

う、・７１・をエーテル麻酔下で全採血し、肝を摘出後
、肝、ｒ！′ｂｉを測定し、肝のｉＪＹ生率を算出した
。

肝の再生率は次の数式により算１１０−７た。

なお、残ｔｒ、肝は手術時の全計重量（体重１００ｇあ
たり４．６５　ｇとして算出）から摘除計重量を差し引
いた重量とした。

（２）１・゛リコールの再生率に及ぼず影響１゛リコー
ル（１彊レシチン乳化液）は１手術５　ｒ：ｌ　１１！
ｌより１１１１回、　３０１１１ｇ７に＋７を腹腔内投
与し。

肝切除３　Ｆ　Ｌｌまで８目間にわたり辻ｉ１．．″、
投与シ。

た。その結果を表３に示す。

上記の表３より９本発明のドリコールは３０　Ｔ、ｏｇ
　／μｙ　（ｉ、ｐ、）の速段により有意に再生率を一
ヒシ？させていることがわかる。

（３）　ドリコールリン酸エステルの１１ｆ生率に及ぼ
す影響ドリコールモノリン酸エステルは、　ＩＩ　Ｉ’
　１７Ｊ　除後３日目に１回静注し、その４［１後（手
術７１’、ｌ　＋１）・　に評価した。その結果を表４
に示す。

表４ 人４から明らかな如（，１７コールリン酸エステルは、
肝摘除後の血中コレステロール値の卜Ｍ’ｌ＆に、１回
静注することによって再生率は１−、　′ｆ／−１，／
　、その時の曲中総蛋白質量を有意に上昇させた。

１、を記の実験例１２により１本発明のドリコールおよ
びドリコールリン酸エステルが、肝再生１１、′Ｉにお
ける肝ｊ１０胞の機能回復を促進させることを示唆して
いる。

肝１１ｉ嵐は、アルコール、栄養不足、ウィルス。

化学物質、毒素など種々の原因により、炎症。

変性、エカタし、胆汁生成分泌機能低下、糖代謝異常な
どの障害をこうむるが１本発明はこの肝障害の改善効果
あるいは予防効果を発揮する。

結局本発明化合物は、急・慢性肝炎、肝硬変’Ｊ＋１：
　ｊｆどの肝疾患の治療・予防剤として有効である。

本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として使用する場合
は＋　経１１投ｒ与若しくは非経口投与（ｊ＋′ｌｊ肉
内、皮下、静脈内等）により投与される。

投与量は疾患の程度９年齢などにより灰なｌ）。

べｙに限定はされないが２通常１１１あたり約１０〜１
、ｏｏｏｍ、７．好ましくは約５０〜３００．４７であ
る。

本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で錠剤、顆粒剤。

散剤、カプセル剤、注射剤、生薬等の剤型とする。製剤
化の障は２通常の製剤担体を用い常法により製造する。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩塙剤、泪沢剤、若色剤
、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤　１ｊ、（、剤。

カプセル剤などとする。

賦形薬としては９例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビ・ソト、結晶セルロース、二酸化ケイ
素などが、結合剤としては例、ｊば、　ポリビニルアル
コール、ポリビニールエーテル、エチルセルロース、メ
チルセルロース。

アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シフ−ラック、
ヒドロキチプロピルセルロ゛−ス、ヒト和キシプロビル
スクーチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤として
はｆ、・ｌｌえば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシラｌ−、Ｉ５’：　ｆシ水素ナ
トリウ１５．クエン酸カルシウ１１．デギストリン、ペ
クチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タル／／、；ｌ！’Ｉｊエチレンゲリコール
、シリカ、硬化植物油等が、杵色剤としては医薬品に添
加することが許可されているものが、矯味矯臭剤として
は、フコｉ′末、ハツカ脳、芳香煎、ハツカ油。

醒１１ｉ；　、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤。

顆＋１γ削には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることはもちろんさしつかえない。

注４・１剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐｉ
−Ｔ調゛ｊ・＆剤、緩１１１′＋ｉ剤、安定化剤、可溶
化剤などを添廂し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用
注射剤とする。

本発明化合物であるドリコールまたはドリコールリン酸
エステルはｔＪＭめて安全性の高い化合物であり、した
がって連続投与が可能であり。

この意味からいっても本発明の価値は４、ツｊｙ）で高
い。

すなわち、　ＳＤ系ラット（体重約２００ｇ）に本発明
化合物であるドリコールを１，５００＋ｔｒｇ／ｋｇを
経［１投与したが、死亡例、副作用は何ら１ｉｊ１．察
されなか。た。

次に参考例として本発明のドリコールの製造法について
；ホベる。

製造例１．（膵脇性油脂エキスの製造）豚の膵味１　ｋ
ｙを挽き肉化し、４Ｌのアセトン中で強く撹拌し、油脂
成分を抽出する。このアセトン層を分前し２分離液４．
２１を得る。これを加温しながら濃縮し、濃縮液５００
ｙｌＬＬを得、冷却後固化した油脂層を分取する。この
油脂層を。

膵臓性油脂エキスと称し、　１００ｇか得られた。

製造例２．　（ＩＩ々ニ臓性油性油脂エキス造）豚の膵
ＩＰ！　２−５ｋｙを挽き肉化し、１０ｔのエタノール
中で強く撹拌し、油脂成分を抽出する。このアルコール
層を分離し２分離液１．０．１ｔを得る。これを加ｌ！
、＋！　Ｌ／ながら、心緒１：イリ５１を得る。冷却後
固化した曲１ｉｉｉ層を分１１Ｖｔ、　、膵臓性油脂エ
キス２８０ｇを得る。

製造例３．（詐臓性油脂エキスの製造）１１４のＩＩＮ
’　１匹１　ｈｒｔを挽き肉化し、水２００　ｍＬ　、
豚の十二指１１ｉ５１００ｙ　（パンクＬ／７チン１０
ｇ）、　ｔＬＯ’７ｉ’＋　Ｎａ（ＭＩＩＯｍＬを加え
、　ｐｌｆ８．５でよく撹ｊ’Ｆシ＋　プロテアーゼを
活性化ないしはパンフレ）′チン製造時の活性／Ｉｓ　
Ｉ＝’西作をおこなう。

次いでこれに４．８１のアセトンを如え、油脂成分を挿
出し、アセトン１Ｎｊ５．３ａＬを分離する。

ｉｌ；澱物はさらに脱脂、粉砕後パンクレアチン２２０
ｇを得る。

アセ］・ン１１〆；は加温しながら濃縮し！　？＆’ｆ
’ｉｕ　７１に７００ｒｎＬを得る。これを冷却下し、
固化した油脂ＩＱを分取し、　ｌ１ａｌｌへ性油脂エキ
ス１００ｇを得る。

製造例４．（肝臓性油脂エキスの製造）豚の１１φ臓３
ｋｇを挽き肉化し、　ｐＴ（３，０，エタノール：３０
・′ｂ溶６ｉ１２Ｌ中にて強（撹拌する。次いでアルコ
ール水層］３１を得、加温しながら濃縮し。

濃縮液５１を得る。冷却後固化したＩｌ’ｉ’　ｌｉｇ
Ｗ性エキス２５０ｇを得る。

なお、液層をラット腹腔内投与で血糖値低下作用を観察
したところ９強いインク２．９フ作用が認められた。

製造例５゜ 製造例１．の方法によ−て得られた眸１１ｉ月！ｌ油脂
エキス１．５ｋｇをメタノール３１に溶解し、室温撹拌
下、１５％苛性ソーダ水溶液１．７に９を滴下する。

６０〜７００Ｃにて、１時間ケン化した後、５０８Ｃま
で冷却し、ｎ−ヘギサン３ｔにて抽出する。イロ曳層を
、メタノール−水（２：１）混合溶媒１　／にて洗浄し
た後、４°Ｃにて一夜放首する。析出した結晶をｄＩ過
し　ｐ液を濃縮する。この濃縮物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ−へキサン−ベンゼン系
）にて精製し、無色オイル状の１・゛リコール８５ｎ＋
ｇを得る。本方法により得られたドリコールは、市販の
ドリコール（シグマ社−Ｄ４５１１）と、　ＨＦ’ＬＣ
の保持時間の一致により同定した。

］　ｒＰ＋’、、Ｃ：固定相；マクレオジル　Ｃｐｓ　
７ｔＬ　”、３５ｃｉ次に（（光間化合物であるドリコ
ール（以下主薬と称する）を有効成分とした製剤例を掲
げる。

製剤例６錠剤） １：、薬　１０９ １ｉｉ１水ケイ＾夕　５０　ｇ 結１’ｌｉ’ｌセルロース　７０　。

コーンスターチ　３６　ｇ ヒ１％　ｒ＋＋ジプロピルセルロース　１０　。

スデγリン酸マグネシウム　４ｇ 上記の処方で常法によ）ｙ錠剤（１錠１８０ｍｇ）とし
た。

第１頁の続き ＠発明者山１）浩司 庁内整理番号 取手市取手２−１５−１９

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　ドリコールまたはドリコールリン酸エステルを
   有効成分とする肝疾患治療・予防剤。