JP2008528562A - 薬物依存または薬物中毒の軽減 - Google Patents

Abstract

その対象に以下の一つ以上の成分を投与することにより、薬物依存または薬物中毒が軽減される；抗酸化剤、ビタミンＢ、生体内で金属イオンを提供する金属塩、インスリン若しくは成長ホルモン、抗ヒスタミン剤および植物抽出物。

Description

本発明は、薬物依存または薬物中毒を軽減するための、治療薬の新たな使用に関する。

例えば、麻薬、幻覚剤、アヘン剤、アルコール、ニコチン等を含む依存性薬物の乱用、過剰使用または誤用は、異なる社会において種々の問題を提供している。中毒患者の治療またはリハビリテーションは特に望ましいが、効果的に、および／または患者への負担なしに達成することはできない。また、患者においてそのような薬物への必要性、および／または服用若しくは投与される量を軽減することが望ましい。
組み合わせた場合の治療、とくに癌治療に有用な種々の化合物が国際公開公報（WO 03/101479）に記載されていて、ここではそのすべてを参考のために援用する。各成分の可能な役割は示唆されている。例えば、細胞の浸透性の増加が示唆されている。

今般、WO03/101479に開示された組成物の一つ以上の成分が薬物の効力を改善しまたは増強することが見出された。こうして、薬物のどのような効果を意図していても、その効果達成のために必要とされる量を減らすことができる。このことは、薬物依存または中毒を軽減し、リハビリを達成することが可能であることを意味する。
本発明では、どのような薬物の乱用も「利用」することができる。例は上記に示したが、その他は当業者にとって明らかである。それらは例えば娯楽目的で利用されていて、アルコール、ニコチン、ステロイド、成績向上剤、幻覚剤等が例示され、または麻薬類のように治療の過程で投与されることもある。

本発明で用いられる一つ以上の成分は乱用薬物とともにまたは別途に、同一または異なる経路で投与される。以下に詳しく説明するが、一つのみまたは二つ、三つ、四つ若しくはそれより多くの成分が必要であることを理解しなければならない。例えば、インスリンおよび／または抗ヒスタミン剤は他の成分なしにまたは他の成分とともに用いて有用である。
本発明で使用される一つの成分は抗酸化剤である。その機能はシステイン残基のＳ−Ｓ架橋生成を阻止することかもしれない。多くの酸化剤によりジスルフィド結合が形成され、酵素活性を失わせることがある。或いは、若しくはさらに付け加えて、抗酸化剤は酸素の通常代謝副産物である酸素ラジカル（遊離ラジカル）の生成を阻止することができる。これら酸素ラジカルは細胞膜、タンパク質脂質およびＤＮＡに対し非常な障害を与える。酸化的損傷は年とともに蓄積され、老化および変性疾患（例えば、ガン、循環器系疾患免疫系低下等）を生じさせる主たる要因となる。

本発明で使用される適切な抗酸化剤はビタミンＣ、ＡおよびＥのような低分子である。例えばβ-カロチンのようなそれら化合物の適切な前駆体はいずれも用いることが可能と理解される。本発明の好ましい抗酸化剤は、アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸ナトリウムのようなビタミンＣである。本成分の適切な用量は一日当たり1〜500 mg/kgである。
或いは、若しくはさらに付け加えて、この成分はビタミンＢの一つ以上の成分を含んでもよい。酵素の多くは特異的な非タンパク質分子、即ち、補酵素の存在下においてのみ基質の反応を触媒する。補酵素はしばしばその構造の一部としてビタミンＢ類を含んでいる。一つ以上のビタミンＢ１（塩酸チアミン）、Ｂ２（リン酸リボフラビンナトリウム）、ＰＰ（ニコチンアミド）、Ｂ６（塩酸ピリドキシン）およびＢ５（デクスパンテノール）が用いられる。これら成分の量は例えば、一日0.1〜50 mg/kgである。

本発明で使用される第二の成分は生体内で金属イオンを与える金属塩である。アニオンの性質は決定的ではなく、非毒性で適度の溶解性を有するか、または他の医薬成分との適切な適合性を有するものが選ばれる。多くの金属イオンは肯定的な変性剤として作用し、ある種の酵素は全活性のためには金属イオンの存在を必要とする。金属イオンの機能は補酵素を補完することであるといえる。そのイオンは例えば、Ｎａ、Ｋ、またはＦｅ、Ｍｏ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｕ若しくはＣｏのような多価イオンである。これらは塩の形態でよく、多くの例が知られていて、例えばＨＣｌやＨ_２ＳＯ_４のような無機酸、若しくは酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸等の有機酸との塩である。この種の好ましい成分はカルシウムグルセプテートである。この成分の典型的な用量は一日当たり、1〜1000 mg/kgである。

本発明で使用される第三の成分は細胞膜の透過性を増加させ、または例えば受容体に作用して輸送を促進する薬物である。この物質は治療を要する細胞が他の活性成分を受け入れる能力を増強する。新規な医薬、特に人の治療用（動物薬には不要かもしれない）の場合、他の活性成分が含まれることがある。この種の好ましい薬物はインスリンまたは成長ホルモンである。インスリンの典型的な用量は一日当たり1〜1000 IU/kgである。
別の成分は抗ヒスタミン剤である。このような物質は、異常反応、特にアレルギー反応を軽減し若しくは阻止するのみならず、例えば細胞膜受容体に結合して輸送を阻害する物質の蓄積を妨げる。

眼、鼻、気管支および皮膚の粘膜上にはヒスタミン受容体が存在している。当業者によく知られているとおり、抗ヒスタミン剤は肥満細胞や好塩基球から該受容体に対して放出されたヒスタミンと競合することで作用する。抗ヒスタミン剤はこの受容体と結合してヒスタミンの結合を妨げ、それにより組織におけるヒスタミンの効果を阻害する。抗ヒスタミン薬はアレルギー反応および風邪においてヒスタミン産生の生理学的効果と対抗する。
抗ヒスタミン剤は古典的抗ヒスタミン剤と非鎮静的抗ヒスタミン剤とに分けられる。多くの例が知られていて、例えば、アクチバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、シプロヘプタジン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ヒドロキシジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、メクリジン、フェニンダミン、プロメタジン、ピリラミンおよびトリポリジンが含まれる。

本発明で用いられる好ましい物質はマレイン酸クロルフェニラミンである。このような成分の適切な用量は一日当たり、0.1〜50 mg/kgである。
さらに別の成分は植物抽出物である。天然物質の使用により好ましい効果が得られることが判明した。下記により得られる植物材料抽出物がサイトカインＩＬ−６のレベルを上昇させ得ることを示唆する証拠が得られた。これは、この抽出物の好ましい性質のよい指標である。本発明の望ましい性質を得るために影響を受ける他のサイトカインは、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９およびＩＬ−１０のような他のサイトカイン、およびまた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。

抽出物は、当業者に知られている方法を含む任意の適切な工程により得ることができる。該抽出物は水性若しくは有機媒体を用いて得ることができ、濾過またはクロマトグラフィーにより他の成分と分離できる。例えば、本発明で用いられる物質は、キク科植物（Matricaria chamomilla）の乾燥花頭、植物（Nigella Sativa）の種子、植物（Acacia Senegal）のガム、またはそれらの一つ以上から得られ、多糖類、糖タンパク質、揮発性油、アゾレン、アンテミン酸、アポゲニン、グリコシドおよびその他の物質が含まれる。物質は水溶性でよい。
また、ある種の蜜が上記植物成分から得られるものと同様な活性を与える成分を含むことが信じられる。

その他の活性物質を主題に加えてもよい。さらに物質が必要とは思われないが、ある種のステロイドおよびビタミン、典型的には経口剤が医薬の効果を支援しまたは促進することが見出された。ビタミンおよびアミノ酸のような必須代謝物の支援によりある種のシストロンが脱マスキング化され、適切なステロイドホルモンが特異的なタンパク質の合成を増大させるかも知れない。適切なステロイドの例はエストラジオール、ナンドロロンおよびエストリオールである。ビタミンＡ、Ｄおよび／またはＥもまた挙げられる。ビタミンＡの機能は、上皮組織の完全性を保存し、タンパク質合成である役割を果たし、細胞膜およびまた細胞内膜を安定化することかもしれない。医薬品で慣用されているように本発明で用いられる薬物は、意図される効果、製剤の性質、投与経路および当業者に知られているその他の因子に依存して他の成分を含んでもよい。こうして例えば注射用に適した懸濁液若しくは水溶液を提供するため薬物を水中で製剤化してもよい。そのような製剤はいずれも、活性成分の懸濁若しくは溶解を助ける一つ以上の追加物質、例えば有機若しくは極性溶媒、を含むことが望ましいかもしれない。組成物は慣用的な賦形剤、例えばフェノール（保存剤として機能する）を含んでもよい。

本発明で使用される組成物は当業者に知られた方法で製剤化することができる。薬学的に許容される成分が使用される必要がある。「薬学的に許容される」の語は、薬学的および毒物学的見地から患者にとって許容でき、そして製剤化、安定性、患者許容性および生物学的利用性のような因子に関して、物理学的／化学的見地から製造する薬化学者にとって許容できる性質および／または物質をいう。

有効成分を含む医薬組成物は経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ローゼンジ、水性若しくは油性懸濁物、分散性粉体若しくは顆粒、乳化物、硬若しくは軟カプセル、シロップまたはエリキシル等としてもよい。そのような組成物は、薬学的に洗練されたそして口当たりのよい製剤を得るため、甘味料、香料、着色料、および保存料よりなる群から選ばれる一つ以上の添加物を含んでもよい。錠剤は、毒性のない薬学的に許容される賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような非活性の希釈剤；例えば、トウモロコシ澱粉、アルギン酸のような造粒および崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン、アカシアのような結合剤；および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような滑沢剤と混合された有効成分を含む。錠剤はまた皮膜化しなくてもよいし、既知の技術で皮膜化し、胃腸間での吸収と分解を遅らせ、これにより長期間の持続性作用を付与してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅延化剤を用いることもできる。また制御放出のため錠剤を皮膜化して浸透圧性治療用錠剤としてもよい。

経口用途の製剤はまた、有効成分を非活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン等と混合し硬ゼラチンカプセルとして提供してもよい。また、有効成分を水または油性の媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、オリーブ油等と混合し、軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

組成物は水溶液または懸濁液であってもよい。有効成分は適切な賦形剤との混合物として含まれる。この賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムのような懸濁剤；例えばレシチンのような天然に存在するホスファチドに例示される分散または湿潤剤；例えばステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物；例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物；ポリオキシエチレンと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合物のような、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。水性懸濁液は例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルのような一つ以上の保存剤；一つ以上の着色剤；一つ以上の香料；スクロースやサッカリンのような一つ以上の甘味料を含んでもよい。

油性懸濁液は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油等の植物油または液体パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁して調製してもよい。油性懸濁液は、蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。甘味料（例えば上記のもの）および香料を添加して口あたりのよい製剤を提供することもできる。これら組成物はアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような抗酸化剤を加えて保存できる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切な分散性粉体若しくは顆粒は、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤および一つ以上の保存料との混合物として有効成分を提供する。分散若しくは湿潤剤、および懸濁剤は上記で例示している。甘味料、香料および着色料が存在してもよい。

本発明で使用される医薬組成物は水中油型乳化液の形態であってもよい。油相はオリーブ油、ラッカセイ油等の植物油、液体パラフィンのような鉱物油またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は例えばアカシアガム、トラガカンタガムのような天然に存在するガム、例えば大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、例えばソルビタンモノオレエートのような脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、および該部分エステルとエチレンオキシドの縮合物である。乳化液は甘味料および香料を含んでもよい。

例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味料を用いてシロップまたはエリキシルを調製してもよい。これら製剤はまた粘滑剤、保存料、香料および着色料を含んでもよい。該医薬組成物は水性若しくは油性の滅菌注射用懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は適切な分散若しくは湿潤剤、および懸濁剤を用いて調製され、それらの例は上記に示している。注射用滅菌製剤はまた、毒性のない非経口可能な希釈剤若しくは溶媒中の注射用滅菌溶液若しくは懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。用いることのできる、許容される基剤および溶媒としては水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液がある。加えて、滅菌の非揮発性油が溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリドおよびジグリセリドを含む任意のブランドの非揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。

該組成物は薬物の直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。そのような製剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体のため直腸内で溶解して薬物を放出するような適切な非刺激性賦形剤と薬を混合して調製される。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
局所使用のために適切な組成物は、例えばクリーム剤、軟膏、ジェリー、溶液または懸濁液のような形態である。その仕様目的で、マウスウォッシュやうがい薬は局所適用に含まれる。

上記に示したとおり、本発明の組成物は注射剤として与えられる。筋肉内注射が好ましいが、任意の非経口投与でも適切である。
また組成物は経口で与えられるのが好ましいが、通常インスリンは経口投与剤中には含まれない。動物薬の場合は経口投与が特に好まれる。
ある物質の適切な用量については指示があることもあるが、正確な投与用量および頻度は、いくつかの因子に依存する。これら因子には、個々に使用される成分、治療される個々の症状、症状の重篤度、年齢、体重、個々の患者の一般的な身体的状況および個人が受けている治療等が含まれ、当業者にはよく知られている。
以下の実施例で本発明を説明する。

医薬：以下の物質を製剤化した。
１．キク科植物（Matricaria chamomile）の乾燥花頭 360 mg/ml
２．発熱物質を含まない蒸留水 ２リットル
３．フェノール 2.64 mg/ml
４．アスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸（ビタミンＣ） 20.2 mg/ml
５．カルシウムグルセプテート 39.7 mg/ml
６．（インスリン）生合成インスリンの中性溶液 0.088 mg/ml
７．マレイン酸クロルフェニラミン 0.838 mg/ml
８．ビタミンＢ１（塩酸チアミン） 0.838 mg/ml
９．ビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム） 0.458 mg/ml
１０．ビタミンＰＰ（ニコチンアミド） 3.352 mg/ml
１１．ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン） 0.335 mg/ml
１２．ビタミンＢ５（デクスパンテロール） 0.503 mg/ml

あらかじめ発熱物質を含まない蒸留水で洗浄し125℃のオーブンで１時間滅菌した大型のビーカーに、発熱物質を含まない蒸留水２リットルを注いだ。
キク科植物（Matricaria chamomile）の乾燥花頭を、発熱物質を含まない冷蒸留水で徹底的に洗浄した。この洗浄した花頭をビーカー内の水中に加えて、温度95℃に達するまで加熱撹拌した。

温度が35℃に近くなったら、ろ紙３枚（あらかじめ100％エタノールで洗浄済み）を用いてビーカーの内容物を濾過した。濾液を別の滅菌済みで発熱物質を含まないビーカーに集めた。カルシウムグルセプテートとアスコルビン酸ナトリウム若しくはアスコルビン酸（ビタミンＣ）をビーカーに加えて撹拌した。再び、ろ紙３枚（あらかじめ100％エタノールで洗浄済み）を用いてビーカーの内容物を濾過した。あらかじめ65℃に加熱した石炭酸（その融点63℃）7.5 mlをビーカー内容物に加えてよく撹拌した。温度が10℃近くになったらビタミンＢ１、Ｂ２、ＰＰ、Ｂ６、およびＢ５（ベコザイム；Becozyme）、マレイン酸クロルフェニラミン（アレルフィン；Allerfin）および生合成インスリンの中性溶液をビーカー内容物に加えてよく撹拌した。

得られた薬物を小さなバイアル若しくは5.0 mlアンプル、より大きなバイアル、静脈内液に用いられるタイプの50ml若しくは100mlのボトルに注いだ。この薬物は注射としての使用に適していた。
カモーミル抽出物を調製する好ましい工程は以下のとおりである；
適した品質のカモーミルの花、即ち乾燥しすぎないもの、を850 mmの網を通じて静かに押して、塵を除き緑葉を取り除く。塵やほこりを捨ててから網に残された花頭を両手内でもんで花頭から黄色のほこりを除く。ほこりを850 mmの網に通して望ましくない花頭の大きな小片を除く。それから850 mmの網を三回通して激しくゆすり、軽くて望ましくない分画を残す。得られた分画は黄色でわずかに輝く。

100ｇの分画に発熱物質を含まない注射用の蒸留水およそ２リットルを加え、３リットルのきれいなガラスビーカー内で撹拌混合する。熱プレートを用いて生成物を95℃に加熱し、その後約35℃まで放冷する。抽出混合物を355mmの網で濾過して粒子を除去する。濾液を0.2μｍフィルターで滅菌濾過し、所望の液体カモミール抽出物を得る。

治療例
上記の薬剤は5ml用量として、平均体重75kgで一日２回（12時間毎に5ml）筋肉内投与した。体重に従うと、用量は0.072 ml/kg体重、一日２回と計算される。
エストラジオール(5 mg)およびビタミンＡ(40000 IU)は別途に毎週与えた。加えて、その患者にはエストリオール(0.5 mg)を別途毎日与えた。最後にデカン酸ナンドロロン（デカデュラボリン）(25 mg)をその患者に別途20日毎に与えた。
種々の健康な動物および人モデルで、このレジメは安全であることが示された。本発明の治療法は患者のニコチン渇望を軽減するのに成功した。

Claims (14)

1. 下記成分の一つ以上をその対象に投与することを含む、薬物依存または薬物中毒を軽減する方法；抗酸化剤、ビタミンＢ、生体内で金属イオンを与える金属塩、インスリン若しくは成長ホルモン、抗ヒスタミン剤および植物抽出物。
2. その一つ以上の成分が抗酸化剤および金属塩を含む、請求項１の方法。
3. 抗酸化剤がアスコルビン酸塩である、請求項２の方法。
4. その一つ以上の成分が抗ヒスタミン剤および／またはインスリンを含む、請求項１−３のいずれかの方法。
5. 一つ以上の成分が一つ以上のカモミールの成分を含む、請求項１−４のいずれかの方法。
6. その一つ以上の成分が植物クロタネソウ（Nigella Sativa）の一つ以上の成分を含む、請求項１−４のいずれかの方法。
7. その一つ以上の成分が植物アカシア・セネガル（Acacia Senegal）の一つ以上の成分を含む、請求項１−４のいずれかの方法。
8. その一つ以上の成分が注射用製剤の形態である、請求項１−４のいずれかの方法。
9. その対象が依存性の薬物を摂取している、請求項１−８のいずれかの方法。
10. その対象が薬物を乱用している、請求項１−８のいずれかの方法。
11. リハビリのための、請求項１０の方法。
12. その対象がアルコールまたはニコチンを摂取している、請求項１−８のいずれかの方法。
13. ニコチンへの渇望を軽減するための、請求項１２の方法。
14. 薬物依存または薬物中毒を軽減するために使用される医薬の製造における、請求項１−８のいずれかに定義された一つ以上の成分の使用。