JP4328514B2 - 抗アレルギー剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗アレルギー剤に関する。該抗アレルギー剤は、医薬品、及び食品の分野に適用される。
【0002】
【従来の技術】
近年、花粉症、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患が増え続けており、日本人の有病率は30%にも達するといわれている。これらのアレルギー疾患は、主にI型アレルギー反応によるものであり、多量に生じたアレルゲンに対する免疫グロブリンE抗体が、肥満細胞の表面でアレルゲンと結合することにより起こる化学伝達物質の遊離によって引き起こされることが知られている。
【0003】
アレルギー疾患に対する既存の治療薬は、副腎皮質ホルモンなどのステロイド薬が主流である。しかし、ステロイド薬は副作用が大きいことが問題であり、慎重な適用が必要とされている。
【0004】
よって、副作用のほとんどない、天然物由来の抗アレルギー作用を有する物質が望まれるが、これまで抗アレルギー作用が明らかである天然物質は生薬や薬用植物由来のものがほとんどである(例えば、特許文献1〜5参照)。
【0005】
天然由来であっても、通常食されていない生薬や薬用植物由来の物質は、必ずしも安全性が高いとはいえない。よって、日常的に摂取されている食品中の成分を利用することにより、極めて安全性の高い抗アレルギー剤及びそれを含む飲食品の開発が可能となれば、その益は多大である。この見地から、食品由来の抗アレルギー作用を有する物質も得られているが、多くはフェノール性水酸基を有するカテキン、フラボノイドなどのポリフェノール類(例えば、特許文献6〜9参照)やカフェー酸誘導体(例えば、特許文献10参照)であり、これらの物質は生体内半減期が短いので、効果の持続性に劣ると考えられる。
【0006】
そこで、体内に蓄積され易く、効果が長く持続するような天然の脂溶性物質を有効成分とする抗アレルギー剤の開発が望まれていた。
【0007】
一方、リコピンは、抗酸化作用に基づく種々の疾病予防作用、特にがん予防作用について数多くの研究がなされ、その作用は一般的に知られている(例えば、非特許文献1参照)。また、細胞の活性抑制剤(例えば、特許文献11参照)、高コレステロール血症治療剤(例えば、特許文献12参照)、乳幼児栄養組成物(例えば、特許文献13参照)、免疫賦活剤(例えば、特許文献14参照)としての利用も示されているが、アレルギーに対する作用に関しては未だに開示されていない。
【0008】
【特許文献1】
特開2002−179583号公報
【特許文献2】
特開2002−154970号公報
【特許文献3】
特開2000−169383号公報
【特許文献4】
特開2000−136142号公報
【特許文献5】
特開平10−36276号公報
【特許文献6】
特開平4−295428号公報
【特許文献7】
特開平7−17865号公報
【特許文献8】
特開平9−20672号公報
【特許文献9】
特開2001−278792号公報
【特許文献10】
特開2002−80360号公報
【非特許文献1】
Stahl,W. & Sies,H. Arch. Biochem. Biophys., 336, 1-9, 1996
【特許文献11】
特開平6−227970号公報
【特許文献12】
特開平9−2947号公報
【特許文献13】
特開平11−98972号公報
【特許文献14】
特開平11−246396号公報
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記観点からなされたものであり、体内に蓄積され易く、効果が長く持続し、かつ安全性の高い抗アレルギー剤を提供することを課題とする。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、リコピンが抗アレルギー作用を示すことを見出し、本発明の完成に至った。
【0011】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
(1)リコピンからなる抗アレルギー剤。
(2)(1)に記載の抗アレルギー剤を20〜100重量%含有する、抗アレルギー用の医薬組成物。
(3)抗I型アレルギー用である、(2)に記載の医薬組成物。
【0012】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
<1>本発明の抗アレルギー剤
本発明の抗アレルギー剤は、リコピンを有効成分として含有する。
【0013】
I型アレルギーに対する治療薬を開発する一つの方法である受身皮膚アナフイラキシー(PCA)反応、すなわち抗原によりIgE感作肥満細胞が刺激されて遊離するヒスタミンによって引き起こされるI型アレルギー症状の一つである血管透過性昂進作用反応を指標とし、リコピンの血管透過性昂進抑制効果すなわち抗アレルギー活性を試験した結果、リコピン(トマト由来)に強い血管透過性昂進抑制効果を見出した。
【0014】
そこで、リコピンをそのまま、又はリコピンを有効成分として効果を示すに有効な量含有する組成物は、抗アレルギー剤として好適に使用することができる。
【0015】
ここで、リコピンは例えばトマト中に3〜10mg%程度含まれている。トマトからリコピンを分離精製する技術はすでに確立されているので、その方法を基にリコピンを得ることができる。また、リコピンの構造式は判っているので、化学合成により得たものを用いてもよい。
【0016】
リコピンを抽出する方法を以下に例示する。但し、本発明はこの例に限定されるものではない。
【0017】
まず、トマトを凍結乾燥し、この乾燥粉末に蒸留水を加え、上清を取り除き残渣を得る。この残渣に有機溶媒(好ましくはヘキサン、アセトン、エタノール及びトルエンからなる混合液)を加え、残渣を取り除いた上清を抽出液として得る。この抽出液を濃縮乾固させることにより抽出物を得る。
【0018】
更にこの抽出物を有機溶媒(好ましくはヘキサン、アセトン、エタノール及びトルエンからなる混合液)に溶解した後、吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィーを使用して、クロマトグラフ分画することによりさらに分離・精製を行い、リコピンの分画物を得る。
【0019】
リコピンを得るための上記クロマトグラフ分画の例を以下に例示する。
【0020】
抽出物に対して、ヘキサン、アセトン、エタノール、トルエンの混合溶媒を加えて溶解させる。次に水酸化カリウム/メタノール溶液を加えてケン化を行う。次に蒸留水を加えて分配後、上層の有機溶媒層を分取する。有機溶媒層を減圧濃縮し、ヘキサン、アセトン、エタノール、トルエンの混合溶媒を加えて溶解させる。HPLCで、ODSカラムを用い、移動相にメタノール、ジクロロメタンの混合溶媒を用いて、流速10mL/分で分取する。リコピンのリテンションタイムは、およそ20分である。分取後、有機溶媒を減圧濃縮し、リコピンを得る。
【0021】
リコピンの抗アレルギー作用の確認方法としては、上記のようにPCA反応、すなわち血管透過性昂進作用反応を指標とすることにより、より具体的には、後記実施例に示す方法を用いて行うことができる。
【0022】
本発明の抗アレルギー剤と、医薬用又は食品用として通常用いられている他の任意成分とを組み合わせれば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、気管支喘息やアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患を治療、又は予防できる医薬用組成物又は機能性食品を提供することができる。
<2>本発明の抗アレルギー剤を含有する医薬用組成物。
【0023】
本発明の医薬用組成物は、本発明の抗アレルギー剤が配合されている以外は、通常の医薬用組成物を適用することができる。本発明の抗アレルギー剤は、通常の医薬用組成物で用いられている方法にしたがって配合することができる。本発明の医薬用組成物は、抗アレルギー作用が期待できるものであれば特に限定されるものではない。
【0024】
また、本発明の医薬用組成物の剤型も特に限定されず、一般に製剤上許容される1または2種類以上の担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等と共に混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等とすることができる。このような製剤化は、通常、医薬の製造に用いられる方法に従って製剤化することができる。投与方法としては、経口投与であっても、又は注射剤若しくは座薬などによる非経口投与であってもよい。
【0025】
本発明の医薬組成物の投与量としては、投与対象(疾患の種類、症状、患者の年齢、体重等)等に応じ異なるが、成人1日当たり、リコピンが30〜90mg投与されるような量のリコピンを含む医薬用組成物を、1回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
【0026】
以下、実施例でも明らかにしているが、リコピンを2mg/100g混ぜた餌をマウスに与えた実験を行うと、マウス肝臓中のリコピンの濃度は2.18μg/gとなる。また、リコピンを10mg/100g混ぜた餌を与えると、マウス肝臓中のリコピンの濃度は4.40μg/gとなる。かかる結果及びStahlら(Arch. Biochem. Biophys., 294, 173-177 (1992))に記載のヒトの肝臓中のリコピン濃度が血清中濃度の4.4倍であるとの報告等を参照すれば、ヒト血清中リコピン濃度が0.5〜1.0μg/mlであると本発明の効果が期待できる。
【0027】
そこで、本発明の効果を得るため、血清中のリコピンの濃度を0.5μg/ml〜1.0μg/mlに維持するためには、1日のリコピンの摂取量が30〜90mgであるとよい。本発明では、リコピンを過剰量投与しても効果が頭打ちとなるため、リコピンの投与量が上記範囲であれば、本発明の充分な効果が期待できる。
【0028】
また、リコピンの医薬組成物中の配合量は、上記投与量や医薬品の剤型等を考慮し、適宜設定され得るが、医薬用組成物全量に対して、リコピンを20〜100重量%の割合で配合させると好ましい。
【0029】
リコピンの生体内半減期は222時間であり、ポリフェノールと異なり、生体内蓄積量が高いため、その効果はより持続性が高いものといえる。
<3>本発明の抗アレルギー剤を含有する機能性食品
本発明の機能性食品は、本発明の抗アレルギー剤が配合されている以外は、通常の食品用組成物を適用することができる。本発明の抗アレルギー剤は、通常の食品用組成物で用いられている方法にしたがって配合することができる。
【0030】
本発明の機能性食品としては、抗アレルギー作用が期待できるものであれば特に限定されるものではないが、種々の食品に、食品として通常用いられている任意成分とともに、食品原料に上記したリコピンを所要量配合することができる。
【0031】
機能性食品としては、特定保健用食品、栄養補助食品やその他の栄養飲料、健康飲料、健康茶などが挙げられる。また、各種トマト加工品等の飲食物の他、さらに菓子類、パン、めん類、練り製品、油脂、調味料等に含めることができる。
【0032】
リコピンの機能性食品中の配合量は、食品の種類により異なるが、食品の味を損なわず、且つ十分な抗アレルギー効果を得るためには、食品用組成物全量に対して、リコピンを0.01〜1重量%の割合で配合させるのが好ましい。
【0033】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
【0034】
【実施例1】
実験動物として6週齢のBALB/c雌性マウスを用いた。被検試料として、トマトを分離精製することによって得たリコピンを2mg/100g及び10mg/100gで混ぜた餌(飼料組成を表1に示す)を、また対照としてリコピンを含まない餌を、それぞれ6週間自由に摂取させた。飼育は、25℃、60%湿度、12時間毎の明暗の条件で行った。
【0035】
【表1】
尚、表1において、成分1、及び成分3〜10は、オリエンタル酵母(株)製のものを、成分2は、和光純薬工業(株)製のものを、成分11は、ナカライテクス(株)製のものを用いた。
【0036】
リコピン混餌投与終了後、リコピンを含まない通常の餌に交換し、OVA(オボアルブミン:シグマ社製)1μgを通常の餌に交換した日から21日後、35日後にそれぞれマウスへ皮下注射し、さらに1週間後に採血により高力価のIgE抗体を含む血清を得た。
【0037】
PCA反応は、Yamanishiらの方法(Biosci. Biotech. Biochem., 59, pp.1272-1275[1995])に従って行った。
【0038】
10〜12週齢のWistar雌性ラットの剪毛した背部に、pH7.4に調製したリン酸緩衝液で100、200、300倍に希釈した前記のマウス血清を皮内注射し、2日後、抗原OVA 1mgとEvans Blue 5mgを尾静脈より注入してPCA反応を惹起した。そして30分後、ラットを放血致死させ、皮膚の青染部の濃さを調べた。結果を図1に示す。
【0039】
図1から、リコピンを2mg/100g及び10mg/100g投与したいずれの場合も、青く染色されたその色の濃さが対象に比べ薄くなっていることが確認された。よって、この結果より、リコピンが抗アレルギー作用を示すことがわかる。
【0040】
また、本実験では、2mg〜10mg/100gという低投与量でリコピンを投与すると、本発明の効果を得るうえでより有効となることも確認された。
【0041】
尚、2mg/100gで投与したマウス肝臓中のリコピンの濃度は2.18μg/gであった。また、10mg/100gで投与したマウス肝臓中のリコピンの濃度は4.40μg/gであった。
【0042】
【発明の効果】
本発明により、体内に蓄積され易く、効果が長く持続し、かつ安全性の高い抗アレルギー剤を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1の結果を示す写真である。
Claims (3)
- リコピンからなる抗アレルギー剤。
- 請求項1に記載の抗アレルギー剤を20〜100重量%含有する、抗アレルギー用の医薬組成物。
- 抗I型アレルギー用である、請求項2に記載の医薬組成物。
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