JPH0455167B2

JPH0455167B2 -

Info

Publication number: JPH0455167B2
Application number: JP58244230A
Authority: JP
Inventors: Isao Yamatsu; Takeshi Suzuki; Shinya Abe; Koji Nakamoto; Shoji Kajiwara; Koichi Katayama; So Tsunoda; Manabu Murakami; Hideki Ono; Koji Yamada
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1983-12-26
Filing date: 1983-12-26
Publication date: 1992-09-02
Also published as: JPS60136511A; US4603126A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は高尿酸血症の治療剤に関する。更に詳
しく述べれば、ドリコールまたはドリコールリン
酸エステルを有効成分とする高尿酸血症の治療剤
に関する。ドリコールは、酵母、哺乳類などに存在するポ
リプレノールで、構造的には、下記の構造を有
し、

【式】（式中ｎは14〜24の整数） (I) その特徴としては、トランスイソプレン単位２
個とこれにシスイソプレン単位が連なり、更にア
ルコール末端（α末端）イソプレン単位が飽和と
なつていることが特徴である。このドリコール
は、生体の生命維持のうえで重要な役割を演じる
ものと考えられるが、今後種々の医薬品として有
用性が期待されている。そこで、本発明者等は、ドリコールについての
医薬品としての利用について、長年鋭意検討して
きたが以外にも痛風などの高尿酸血症の治療に有
効であることを見い出し本発明を完成したもので
ある。本発明を実施する際、用いるドリコールはいか
なる方法で製造されたものでもよい。すなわち、
豚の肝臓から抽出する方法（F.W.Burgos et.ae.、
Biochemical Journal、88、470（1963）参照）、
豚の膵臓から抽出する方法（特願昭58−12622）
などの抽出による方法はもちろん、微生物を用い
た醸酵法、更に合成法による方法によつて得られ
たものでも用いることが可能である。なお、ドリコールは、上記の化学構造式で明ら
かな如く、ｎの数によつて種々考えられるが、本
発明においては、特定のｎ（例えばｎ＝19）であ
る単一化合物としてのドリコールでもよいし、
種々のｎの化合物の混合物でも、もちろんよい。
例えば、ヒトの肝臓を起源するドリコールは、ｎ
＝17が0.9％；ｎ＝18が8.8％；ｎ＝19が36.6％；
ｎ＝20が37.7％；ｎ＝21が12.4％；ｎ＝22が3.2
％；ｎ＝23が0.7％の組成であるといわれており、
ブタの肝臓を起源とするドリコールは、ｎ＝11が
少量、ｎ＝17が2.5％；ｎ＝18が19.8％；ｎ＝19
が43.5％；ｎ＝20が28.6％；ｎ＝21が5.5％の組成
であるといわれており、更に酵母を起源とするド
リコールは、ｎ＝13が30％；＝14が14.1％；ｎ＝
15が43.5％；ｎ＝16が34.5％；ｎ＝17が4.8％の組
成であるといわれているが、本発明においては、
これらのドリコールはもちろん含み、更に他の動
植物から抽出される種々の組成のドリコールをも
含むものである。また本発明においてドリコールリン酸エステル
とは、ドリコールの末端の水酸基とリン酸が結合
してエステルとなつたもので、具体的には次の化
学構造式を有する。（式中ｎは14〜24の整数を意味し、ｍは１〜３の
整数を意味する。）このドリコールのリン酸エステルの場合も、遊
離のドリコールで説明したと同様に、特定の整数
のｎである単一化合物でもよいし、種々のｎの化
合物の混合物でも、いずれでもよい。次に本発明の効果を詳細に説明するため、動物
実験の結果を示す。実験例１雄性Sprague−Dawley系ラツト（体重140〜
160ｇ）を用いて、ストレプトゾトシン（Stre−
ptozotocin）60mg／Kgを、尾静脈内に注入するこ
とにより、実験的高尿酸血症を惹起した。ストレ
プトゾトシンを注射して３日後より１％ドリコー
ル・レシチン乳化液の0.3mlを１日１回４日間に
わたり大腿筋に注入した。最終投与から１日後に
エーテル麻酔下で下大動脈よりヘパリン加血を採
取し、3000r.p.m.で10分間遠心して上澄について
尿酸値を測定した。１％ドリコール・レシチン乳
化液に用いたドリコールは、種々のｎの混合物で
あり、その組成は、ｎ＝11が少量、ｎ＝17が2.5
％、ｎ＝18が19.8％、ｎ＝19が43.5％、ｎ＝20が
28.6％、ｎ＝21が5.5％である。

【表】実験例２雄性Sprague−Dawley系ラツト（体重170〜
190ｇ）を用い、ストレプゾトシン
（Streptozotocin）50mg／Kgを尾静脈内に注入す
ることにより、実験的高尿酸血症を惹起した。ス
トレプトゾトシンを注射して10日後より１％ドリ
コールモノリン酸エステル・レシチン乳化液の
0.3mlを１日１回42日間にわたり大腿筋に注入し
た。最終投与から１日後にエーテル麻酔下で下大
動脈よりヘパリン加血を採取し、3000r.p.mで10
分間遠心した上清について尿酸値を測定した。１％ドリコールモノリン酸エステル・レシチン
乳化液に使用したドリコールモノリン酸エステル
は、種々のｎの混合物であり、その組成は、ｎ＝
11が少量、ｎ＝17が2.5％、ｎ＝18が19.8％、ｎ
＝19が43.5％、ｎ＝20が28.6％、ｎ＝21が5.5％で
ある。

【表】上述した実験例１および実験例２よりドリコー
ルまたはドリコールリン酸エステルは、血中の高
い尿酸値を通常の値まで下げる作用を有している
ことが明らかであり、したがつて、高尿酸血症治
療・予防剤として極めて有効である。本発明化合物を通風などの高尿酸血症治療・予
防剤として使用する場合は、経口投与若しくは非
経口投与（筋肉内、皮下、静脈内等）により投与
される。投与量は疾患の程度、年令などにより異
なり特に限定はされないが、通常１日あたり約10
〜1000mg、好ましくは約50〜300mgである。本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技
術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤
カプセル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い常法により製造
する。すなわち、経口用固形製剤を調整する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、散剤、カプセル剤など
とする。賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ
白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合としては例えば、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニールエーテル、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント、ゼラチン、シエラツク、ヒドロ
キチプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルス
ターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤と
しては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結
晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペク
チン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医
薬品に添加することが許可されているものが、矯
味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香
酸、ハツカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーテイングすることはもちろ
んさしつかえない。注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
とする。本発明化合物であるドリコールまたはドリコー
ルリン酸エステルは極めて安全性の高い化合物で
あり、したがつて連続投与が可能であり、この意
味からいつても本発明の価値は極めて高い。すなわちSD系ラツト（体重約200ｇ）に本発明
化合物であるドリコールを1500mg／Kgを経口投与
したが、死亡例、副作用は何ら観察されなかつ
た。次に参考例として本発明のドリコールの製造法
について述べる。製造例１（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓１Kgを挽き肉化し、４のアセトン中
で強く撹拌し、油脂成分を抽出する。このアセト
ン層を分離し、分離液4.2を得る。これを加温
しながら濃縮し、濃縮液500mlを得、冷却後固化
した油脂層を分取する。この油脂層を、膵臓性油
脂エキスと称し、100ｇが得られた。製造例２（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓2.5Kgを挽き肉化し、10のエタノー
ル中で強く撹拌し、油脂成分を抽出する。このア
ルコール層を分離し、分離液10.1を得る。これ
を加温しながら、濃縮液1.5を得る。冷却後固
化した油脂層を分取し、膵臓性油脂エキス280ｇ
を得る。製造例３（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓１Kgを挽き肉化し、水200ml、豚の十
二指腸100ｇ（パンクレアチン10ｇ）、40％
NaoH10mlを加え、PH8.5でよく撹拌し、プロテ
アーゼを活性化ないしはパンクレアチン製造時の
活性化操作をおこなう。次いでこれに4.8のアセトンを加え、油脂成
分を抽出し、アセトン層5.3mlを分離する。沈殿物は更に脱脂、粉砕後パンクレアチン220
ｇを得る。アセトン層は加温しながら濃縮し、濃縮液700
mlを得る。これを冷却化し、固化した油脂層を分
取し、膵臓性油脂エキス100ｇを得る。製造例４（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓３Kgを挽き肉化し、PH3.0、エタノー
ル30％溶液12中にて強く撹拌する。次いでアル
コール水層13を得、加温しながら濃縮し、濃縮
液５を得る。冷却後固化した膵臓性エキス250
ｇを得る。なお、液層をラツト腹腔内投与で血糖値低下作
用を観察したところ、強いインシユリン作用が認
められた。製造例５製造例１の方法によつて得られた膵臓性油脂エ
キス1.5Kgをメタノール３に溶解し、室温撹拌
下、15％苛性ソーダ水溶液1.7Kgを滴下する。60
〜70℃にて、１時間ケン化した後、50℃まで冷却
し、ｎ−ヘキサン３にで抽出する。有機層を、
メタノール−水（２：１）混合溶媒１にて洗浄
した後、４℃にて一夜放置する。折出した結晶を
過し、液を濃縮する。この濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒ｎ−ヘキ
サン−ベンゼン系）にて精製し、無色オイル状の
ドリコール85mgを得る。本方法により得られたド
リコールは、市販のドリコール（シグマ社−
D4511）と、HPLCの保持時間の一致により固定
した。 HPLC：固定相；マクレオジルC₁₈ 7μ×25cm 移動相；イソプロピルアルコール 520 メタノールｎ−ヘキサン240 40混合溶媒水 18 流速；１ml／分検出波長；210nｍ次に本発明化合物であるドリコール（以下主薬
と称する）を有効成分とした製剤例を掲げる。製剤例（錠剤）主薬 10ｇ無水ケイ酸 50ｇ結晶セルロース 70ｇコーンスターチ 36ｇヒドロキシプロピルセルロース 10ｇステアリン酸マグネシウム４ｇ上記の処方で常法により錠剤（１錠180mg）と
した。

Claims

【特許請求の範囲】

１ドリコールまたはドリコールリン酸エステル
を有効成分とする高尿酸血症治療剤。