JPH0455169B2

JPH0455169B2 -

Info

Publication number: JPH0455169B2
Application number: JP58244228A
Authority: JP
Inventors: Isao Yamatsu; Takeshi Suzuki; Shinya Abe; Koji Nakamoto; Shoji Kajiwara; Koichi Katayama; So Tsunoda; Manabu Murakami; Hideki Ono; Koji Yamada
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1983-12-26
Filing date: 1983-12-26
Publication date: 1992-09-02
Also published as: US4599328A; JPS60136513A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、糖尿病の治療剤に関する。さらに詳
しく述べれば、ドリコールまたはドリコールリン
酸エステルを有効成分とする糖尿病の治療剤に関
する。ドリコールは、酵母、哺乳類などに存在するポ
リプレノールで、構造的には、下記の構造を有
し、

【式】（式中ｎは14〜24の整数）（）その特徴としては、トランスイソプレン単位２
個とこれにシスイソプレン単位が連なり、さらに
アルコール末端（ａ末端）イソプレン単位が飽和
となつていることが特徴である。このドリコール
は、生体の生命維持のうえで重要な役割を演じる
ものと考えられるが、今後種々の医薬品としての
有用性が期待されている。そこで、本発明者等は、ドリコールについての
医薬品としての利用について、長年鋭意検討して
きたが、以外にも糖尿病の治療に有効であること
を見い出し本発明を完成したものである。本発明を実施する際、用いるドリコールはいか
なる方法で製造されたものでもよい。すなわち、
豚の肝臓から抽出する方法（F.W.Burgos et.al.、
Biochemical Journal、88、470（1963）参照）、
豚の膵臓から抽出する方法（特願昭58−12622）
などの抽出による方法はもちろん、微生物を用い
た醗酵法、さらに合成法による方法によつて得ら
れたものでも用いることが可能である。なお、ドリコールは、上記の化学構造式で明ら
かなごとく、ｎの数によつて種々考えられるが、
本発明においては、特定のｎ（例えばｎ＝19）で
ある単一化合物としてのドリコールでもよいし、
種々のｎの化合物の混合物でも、もちろんよい。例えば、ヒトの肝臓を起源とするドリコール
は、ｎ＝17が0.9％；ｎ＝18が8.8％；ｎ＝19が
36.6％；ｎ＝20が37.7％；ｎ＝21が12.4％；ｎ＝
22が3.2％；ｎ＝23が0.7％の組成であるといわれ
ており、ブタの肝臓を起源とするドリコールは、
ｎ＝11が少量、ｎ＝17が2.5％；ｎ＝18が19.8
％；ｎ＝19が43.5％；ｎ＝20が28.6％、ｎ＝21が
5.5％の組成であるといわれており、さらに酵母
を起源とするドリコールは、ｎ＝13が3.0％；ｎ
＝14が14.1％；ｎ＝15が43.5％；ｎ＝16が34.5
％；ｎ＝17が4.8％の組成であるといわれている
が、本発明においては、これらのドリコールはも
ちろん含み、さらに他の動植物から抽出される
種々の組成のドリコールをも含むものである。また本発明においてドリコールリン酸エステル
とは、ドリコールの末端の水酸基とリン酸が結合
してエステルとなつたもので、具体的には次の化
学構造式を有する。（式中ｎは14〜24の整数を意味し、ｍは１〜３の
整数を意味する。）このドリコールのリン酸エステルの場合も、遊
離のドリコールで説明したと同様に、特定の整数
のｎである単一化合物でもよいし、種々のｎの化
合物の混合物でも、いずれでもよい。次に本発明の効果を詳細に説明するため、動物
実験の結果を示す。実施例１雄性Sprague−Dawley系ラツト（体重140〜
160ｇ）を用い、ストレプトゾトシン（Strepto
Zotocin）の60mg／Kgを尾静脈内に注入すること
により、実験的糖尿病を惹起した。ストレプトゾ
トシンを注射して３日後に尾静脈より全血10μ
採取し、glucose oxidase法にて血糖値の測定を
おこない、血糖値が250mg／dl以上の糖尿病状態
にあることを確認した。ストレプトゾトシンを注
射して３日後より１％ドリコール・レシチン乳化
液の0.3mlを１日１回４日間にわたり大腿筋に注
入した。最終投与から１月後にエーテル麻酔下で
大動脈よりヘパリン加血を採取し、3000r.p.m.で
10分間遠心して上清について、トリグリセライ
ド、およびグルコースを測定した。１％ドリコール・レシチン乳化液に用いたドリ
コールは、種々のｎの混合物であり、その組成
は、ｎ＝11が少量、ｎ＝17が2.5％、ｎ＝18が
19.8％、ｎ＝19が43.5％、ｎ＝20が28.6％、ｎ＝
21が5.5％である。その結果を表１に示す。

【表】実験例２雄性Sprague−Dawley系ラツト（体重170〜
190ｇ）を用い、ストレプトゾトシン（Strepto
Zotocin）の50mg／Kgを尾静脈内に注入すること
により実験的糖尿病を惹起した。ストレプトゾト
シンを注射して１日後に尾静脈より全血10μを
採取し、glucose oxidase法にて血糖値の測定を
おこない、血糖値が250mg／dl以上の糖尿病状態
にあることを確認した。ストレプトゾトシンを注
射して10日後より１％ドリコールモノリン酸エス
テル・レシチン乳化液の0.3mlを１日１回42日間
にわたり、大腿筋に注入した。最終投与から１日
後にエーテル麻酔下で下大動脈よりヘパリン加血
を採取し、3000r.p.m.で10分間遠心した上清につ
いて、トリグリセライド、グルコースを測定し
た。１％ドリコールモノリン酸エステル・レシチン
乳化液に使用したドリコールモノリン酸エステル
は、種々のｎの混合物であり、その組成は、ｎ＝
11が少量、ｎ＝17が2.5％、ｎ＝18が19.8％、ｎ
＝19が43.5％、ｎ＝20が28.6％、ｎ＝21が5.5％で
ある。

【表】実験例１および２から本発明化合物であるドリ
コールまたはドリコールリン酸エステルを投与す
ることにより、トリグリセライド、グルコースい
ずれも有意な低下作用を有していることが明らか
である。したがつて、糖尿病治療・予防剤として極めて
有効である。本発明化合物を糖尿病の治療・予防剤として使
用する場合は、経口投与若しくは非経口投与（筋
肉内、皮下、静脈内等）により投与される。投与
量は疾患の程度、年齢などにより異なり、特に限
定はされないが、通常１日あたり約10〜1000mg、
好ましくは約50〜300mgである。本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技
術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐薬剤の剤型とする。
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法によ
り製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法に
より錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンサターチ
白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては例えば、ポ
リビニルアルコール、ポリビニールエーテル、エ
チルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント、ゼラチン、シエラツク、ヒドロ
キチプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルス
ターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤と
しては例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結
晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン散カルシウム、デキストリン、ペク
リン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医
薬品に添加することが許可されているものが、矯
味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香
酸、ハツカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーテイングすることはもちろ
んさしつかえない。注射剤を調製する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添
加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内溶注射剤
とする。本発明化合物であるドリコールまたはドリコー
ルリン酸エステルは極めて安全性の高い化合物で
あり、したがつて連続投与が可能であり、この意
味からいつても本発明の価値は極めて高い。すなわち、SD系ラツト（体重約200ｇ）に本発
明化合物であるドリコールを1500mg／Kgを経口投
与したが、死亡例、副作用は何ら観察されなかつ
た。次に参考例として本発明のドリコールの製造法
について述べる。製造例１（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓１Kgを挽き肉化し、４のアセトン中
で強く撹拌し、油脂成分を抽出する。このアセト
ン層を分離し、分離液4.2を得る。これを加温
しながら濃縮し、濃縮液500mlを得、冷却後固化
した油脂層を分取する。この油脂層を、膵臓性油
脂エキスと称し、100ｇが得られた。製造例２（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓2.5Kgを挽き肉化し、10のエタノー
ル中で強く撹拌し、油脂成分を抽出する。このア
ルコール層を分離し、分離液10.1を得る。これ
を加温しながら、濃縮液1.5を得る。冷却後固
化した油脂層を分取し、膵臓性油脂エキス280ｇ
を得る。製造例３（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓１Kgを挽き肉化し、水200ml、豚の十
二指腸100ｇ（パンクレアチン10ｇ）、40％
NaoH10mlを加え、PH8.5でよく撹拌し、プロテ
アーゼを活性化ないしはパンクレアチン製造時の
活性化操作をおこなう。次いでこれに4.8のアセトンを加え、油脂成
分を抽出し、アセトン層5.3mlを分離する。沈澱物はさらに脱脂、粉砕後パンクレアチン
220ｇを得る。アセトン層は加温しながら濃縮し、濃縮液700
mlを得る。これを冷却化し、固化した油脂層を分
取し、膵臓性油脂エキス100ｇを得る。製造例４（膵臓性油脂エキスの製造）豚の膵臓３Kgを挽き肉化し、PH3.0、エタノー
ル30％溶液12中にて強く撹拌する。次いでアル
コール水層13を得、加温しながら濃縮し、濃縮
液５を得る。冷却後固化した膵臓性エキス250
ｇを得る。なお、液層をラツト腹腔内投与で血糖低下作用
を観察したところ、強いインシユリン作用が認め
られた。製造例５製造例１の方法によつて得られた膵臓性油脂エ
キス1.5Kgをメタノール３に溶解し、室温撹拌
下、15％苛性ソーダ水溶液1.7Kgを滴下する。60
〜70℃にて、１時間ケン化した後、50℃まで冷却
し、ｎ−ヘキサン３にて抽出する。有機層を、
メタノール−水（２：１）混合溶媒１にて洗浄
した後、４℃にて一夜放置する。析出した結晶を
過し、液を濃縮する。この濃縮物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒ｎ−ヘキ
サン−ベンゼン系）にて精製し、無色オイル状の
ドリコール85mgを得る。本方法により得られたド
リコールは、市販のドリコール（シグマ社−
D4511）と、HPLCの保持時間の一致により同定
した。 HPLC：固定相；マクレオジル C₁₈ 7μ×25cm 移動相；イソプロピルアルコールメタノールｎ−ヘキサン水 520 240 40 18混合溶媒流速；１ml／分検出波長；210nｍ次に本発明化合物であるドリコール（以下主薬
と称する）を有効成分とした製剤例を掲げる。製剤例（錠剤）主薬 10ｇ無水ケイ酸 50ｇ結晶セルロース 70ｇコーンスターチ 36ｇヒドロキシプロピルセルロース 10ｇステアリン酸マグネシウム４ｇ上記の処方で常法により錠剤（１錠180mg）と
した。

Claims

【特許請求の範囲】

１ドリコールまたはドリコールリン酸エステル
を有効成分とする糖尿病治療剤。