PT1601355E - Método de diagnóstico para previsão de rejeição de transplante de rim - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

MÉTODO DE DIAGNÓSTICO PARA PREVISÃO DE REJEIÇÃO DE TRANSPLANTE DE RIM

Campo da Invenção A presente invenção está relacionada a um método de diagnóstico in vitro para previsão de rejeição de transplante de rim. 0 parâmetro que pode ser usado hoje em dia para modular a terapia imunosupressora é o PRA (painel de anticorpos reactivos). A US 2002/018776 e a US 2001/036631 descrevem o uso do nível IP-10 após transplante renal como um marcador para rejeição de transplante renal.

Em Bertoni et al. "High pre-transplant serum leveis of CXCL 10 predict early renal allograft failure" tranplantationmedizin: no Organ der Deuschen

Transplantation Gesellschaft 2003 Germany, vol. 15 n° 2, 2003 pp. 91-96 é reportado que sejam níveis elevados de soro de transplante CXCL 10 como marcadores clinicamente úteis para o desenvolvimento de rejeição e falha de transplante renal, este documento foi publicado após 9 de Outubro de 2003, isto é, após a data de prioridade do pedido actual.

Descrição das figuras 1 A Fig. 1 Mostra a diminuição de produção de IP-10 em culturas primárias de células suturais tratadas com Rosiglitazona e Pioglitazona A Fig. 2 mostra a supressão dos níveis de IP-10 através de tratamento de células mesangiais com um aumento de doses de Rosiglitazona; A Fig. 3 mostra os efeitos supressivos de Rosiglitazona dos níveis IP-10 induzidos por interferão-γ em células epiteliais tratadas com doses aumentadas de Rosiglitazona.

Em todas as 3 figuras a primeira coluna (0) indica o nível IP-10 após simulação com INF-γ e TNF-α na ausência de TzDs.

Descrição Detalhada da Invenção

Uma área inesperada da aplicação de quimioquinas indutiveis por interferão-γ é a possibilidade do seu uso como marcadores de soro para previsão de imune susceptibilidade de um paciente que se vai sujeitar a um transplante de órgão.

Constatamos que o nível de IP-10 (CXCL-10) em pacientes transplantados permite a previsão de rejeição de homotransplante com elevada precisão. A quimioquina IP-10 de facto desempenha um papel importante na patogénese na rejeição aguda e crónica de homotransplante, tal como demonstrado pelos modelos animai s. A IP-10 desempenha um papel biológico duplo: estimula a migração de células linfócitas, macrófagas, dendriticas e 2 outras células imunocompetentes e regulam a fisiopatologia vascular por indução de expansão mesangial e inibição do crescimento endotelial. Estas funções biológicas desempenham um papel fundamental na rejeição de homotransplante aguda e crónica e representam em conjunto a maior causa de morbilidade e de perda de órgãos transplantados.

Com base nas provas experimentais acima mencionadas, as nossas hipóteses basearam-se no facto de um elevado nivel de pré-transplante de IP-10 circulante (devido a estímulos inflamatórios crónicos por diálise e uremia) pode induzir um elevado risco de rejeição homotransplante. Assim sendo, medimos os niveis de soro CXCL-10 antes da operação em 300 indivíduos sujeitos a transplante de rim, e depois, passados 5 anos da intervenção cirúrgica. Os controlos de saúde foram 50. Em sujeitos normais os níveis de IP-10 eram de 84.4 ± 29.9 pg/ml, enquanto os níveis de sujeitos transplantados era de 137.6 ± 123.2 pg/ml. Os níveis de pré-transplante eram mais elevados nos sujeitos que perderam o homotransplante (130 + 116 pg/ml em não perdedores versus 200 ± 163 pg/ml em perdedores). Os sujeitos que perderam o rim durante o primeiro ano tinham níveis elevados de pré-transplante (211 ± 165.1 vs 130.6 ± 116 pg/ml). As curvas de sobrevivência de acordo com Kaplan-Meier, calculado em 300 pacientes divididos em quatro grupos (centiles) com base dos níveis de pré-transplante IP-10, mostrou uma redução progressiva de sobrevivência de órgãos transplantados em cinco anos de acordo com os valores IP-10 (97.3%, 94.0%, 93.3%, 85.3% de sobrevivência<0.05 em todos os grupos; p<0.01 no grupo 4 versus 1. ) 3

Entre o grupo com os níveis de transplante mais elevados de IP-10 e o com os níveis de transplante mais baixos uma grande diferencia de perda de homotransplante foi notada (14.7% vs 2.7%, p<0,05) Estas diferenças deveram-se ao facto de uma frequência maior de rejeições em pessoas com os níveis mais elevados de pré-transplante IP-10.

Nesta data ficou estabelecida a ideia que os níveis de pré-transplante de IP-10 conseguem reconhecer as pessoas com elevado risco de se sujeitarem a uma rejeição aguda ou crónica e assim sendo de perda do homotransplante. Estas pessoas podem ser tratadas com uma terapia de imunossopressivos mais potentes para evitarem a rejeição.

Com base nas considerações acima reportadas, é evidente que a presença no sangue de níveis superiores de IP-10 dos sujeitos saudáveis é um índice útil para apontar a probabilidade de rejeição de um homotransplante.

Consequentemente, os níveis de IP-10 representam um novo método de diagnóstico para tal propósito. 4

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Método de diagnostico in vitro para previsão de rejeição de transplante de rim em que os níveis de sangue de IP-10 dos pacientes antes do transplante sejam comparados com os níveis médios de sujeitos saudáveis e em que um elevado nível de pré-transplante de IP-10 pode reconhecer as pessoas com risco elevado de sujeição a uma rejeição aguda ou crónica e assim sendo perderem o homotransplante. 1