ES2290678T3 - Metodo de diagnostico para la prevision de un rechazo en trasplantes de riñon. - Google Patents
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Abstract
Método de diagnóstico in vitro para la previsión de rechazos en trasplantes de riñón en los que los niveles sanguíneos de IP-10 de los pacientes antes del trasplante se comparan con los niveles medios de pacientes sanos y en el que un nivel elevado de IP-10 previo al trasplante puede identificar los pacientes con un riesgo superior de padecer un rechazo agudo o crónico y, por lo tanto, de perder un alotrasplante. REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN La presente lista de referencias citadas por el solicitante se presenta únicamente para una mayor comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha tenido mucho cuidad al compilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina cualquier responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción ¿ US 2002018776 A ¿ US 2001036631 A Publicaciones que no corresponden a patentes citadas en la descripción ¿ BERTONI et al. High pre-transplant serum levels ofCXCL10 predict early renal allograft failure. Transplantationmedizin: Organ der Deutschen Transplantation Gesellschaft 2003 Alemania, 2003, vol. 15 (2), 91-96. - 8 -
Description
Método de diagnóstico para la previsión de un
rechazo en trasplantes de riñón.
La presente invención se refiere a un método de
diagnóstico in vitro para la previsión de rechazos en
trasplantes de riñón.
El parámetro que en la actualidad se puede
utilizar en el tratamiento con inmunodepresores es el PRA (panel de
anticuerpos reactivos).
Los documentos US 2002/018776 y US 2001/036631
describen la utilización del nivel de IP-10 tras un
trasplante renal como indicador del rechace del trasplante
renal.
En Bertoni et al., High
pre-transplant serum levels of CXCL10 predict early
renal allograft failure ("Los niveles elevados de CXCL10 en suero
antes del trasplante predicen una insuficiencia renal precoz del
aloinjerto") Transplantationmedizin: Organ der Deutschen
Transplantation Gesellschaft 2003 Alemania, vol. 15, n.º 2, 2003,
p. 91-96 se describe que los niveles de CXCL10 en el
suero antes del trasplante constituyen un indicador clínicamente
útil en el caso de rechazo e insuficiencia renal en el trasplante.
Dicho documento se publicó tras el 9 de octubre de 2003, es decir,
tras la fecha de prioridad de la presente solicitud.
La figura 1 ilustra el descenso en la producción
de IP-10 en cultivos primarios de células
estrelladas tratadas con rosiglitazona y pioglitazona;
la figura 2 ilustra la inhibición de los niveles
de IP-10 mediante el tratamiento de las células
mesangiales con dosis crecientes de rosiglitazona;
la figura 3 ilustra los efectos inhibidores de
la rosiglitazona en los niveles de IP-10 provocados
por el interferón-\gamma en células epiteliales
tratadas con dosis crecientes de rosiglitazona.
En las 3 figuras, la primera columna (0) indica
el nivel de IP-10 tras la estimulación con
INF-\gamma y TNF-\alpha en
ausencia de TzD.
Un campo de aplicación insospechado de las
quimiocinas inducibles mediante el interferón \gamma es la
posibilidad de su utilización como indicador sérico en la previsión
de la susceptibilidad inmunitaria de un paciente sometido a un
trasplante de órganos.
Se ha descubierto que el nivel de
IP-10 (CXCL-10) en los pacientes en
los que se ha realizado un trasplante permite la previsión de un
rechazo de un alotrasplante con una precisión elevada.
La quimiocina IP-10 desempeña de
hecho un papel importante en la patogenia de los rechazos agudos y
crónicos de los alotrasplantes, tal como se ha demostrado en
modelos con animales.
La IP-10 desempeña un doble
papel biológico: estimula la migración de los linfocitos, los
macrófagos, las células dendríticas y otros inmunocitos, y regula
la fisiopatología provocando la multiplicación mesangial y la
inhibición del crecimiento endotelial. Dichas funciones biológicas
desempeñan un papel fundamental en los rechazos agudos y crónicos
de alotrasplantes y representan en conjunto la causa principal de
morbilidad y de pérdida de órganos trasplantados.
Basándose en las pruebas experimentales
mencionadas anteriormente, nuestra hipótesis se ha fundamentado en
que un nivel elevado de IP-10 circulante antes del
trasplante (debido a unos estímulos inflamatorios crónicos por
diálisis y uremia) puede provocar un mayor riesgo de rechazo de
alotrasplantes. Por lo tanto, se determinaron los niveles séricos
de CXCL-10 antes de la intervención quirúrgica en
300 pacientes que se iban a someter a un trasplante de riñón, y se
realizó su seguimiento durante 5 años tras la intervención
quirúrgica. Se utilizaron 50 pacientes sanos como control. En los
pacientes normales, los niveles de IP-10 eran de
84,4 \pm 29,9 pg/ml, mientras que los niveles de los pacientes
trasplantados eran de 137,6 \pm 132 pg/ml. Los niveles de
IP-10 previos al trasplante resultaron superiores
en los pacientes que perdieron el alotrasplante (130 + 116 pg/ml
en los que no lo perdieron comparado con los
200 \pm 163 pg/ml de los que lo perdieron. Los pacientes que perdieron el riñón durante el primer año presentaron unos niveles superiores previos al trasplante (211 \pm 165,1 comparado con 130.6 \pm 116 pg/ml). Las curvas de supervivencia según Kaplan-Meier, calculadas en 300 pacientes divididos en cuatro grupos (centiles) basándose en los niveles de IP-10 previos al trasplante, demostraron una reducción progresiva de supervivencia del órgano trasplantado según los valores de IP-10 (97,3%, 94,0%, 93,3%, 85,3% de supervivencia p < 0,05 en todos los grupos; < 0,01 en el grupo 4 comparado con el 1.
200 \pm 163 pg/ml de los que lo perdieron. Los pacientes que perdieron el riñón durante el primer año presentaron unos niveles superiores previos al trasplante (211 \pm 165,1 comparado con 130.6 \pm 116 pg/ml). Las curvas de supervivencia según Kaplan-Meier, calculadas en 300 pacientes divididos en cuatro grupos (centiles) basándose en los niveles de IP-10 previos al trasplante, demostraron una reducción progresiva de supervivencia del órgano trasplantado según los valores de IP-10 (97,3%, 94,0%, 93,3%, 85,3% de supervivencia p < 0,05 en todos los grupos; < 0,01 en el grupo 4 comparado con el 1.
Entre el grupo con los niveles superiores de
IP-10 previos al trasplante y el que presenta los
niveles inferiores previos al trasplante se ha observado una gran
diferencia de pérdida de alotrasplantes (14,7% comparado con
2,7%,
p < 0,05). Dichas diferencias se debían a una mayor frecuencia de rechazos en los pacientes con unos niveles superiores de IP-10 previos al trasplante.
p < 0,05). Dichas diferencias se debían a una mayor frecuencia de rechazos en los pacientes con unos niveles superiores de IP-10 previos al trasplante.
La idea de que los niveles de
IP-10 previos al trasplante pueden identificar los
pacientes con un riesgo superior de padecer un rechazo agudo o
crónico y, por lo tanto, de perder el alotrasplante se basan en
dichos datos. Dichos pacientes se pueden tratar con un tratamiento
inmunodepresor más potente a fin de evitar el rechazo.
Basándose en las consideraciones descritas
anteriormente, resulta evidente que la presencia de niveles de
IP-10 en sangre superiores a los de pacientes sanos
constituye un índice útil para indicar la probabilidad de rechazo
de un alotrasplante. Por consiguiente, los niveles de
IP-10 constituyen un nuevo método de diagnóstico
para dicho propósito.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente lista de referencias citadas por el
solicitante se presenta únicamente para una mayor comodidad del
lector. No forma parte del documento de patente europea. A pesar de
que se ha tenido mucho cuidad al compilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la EPO declina cualquier
responsabilidad en este sentido.
\bullet US 2002018776 A
\bullet US 2001036631 A
\bulletBERTONI et al. High
pre-transplant serum levels of CXCL10 predict early
renal allograft failure. Transplantationmedizin: Organ der
Deutschen Transplantation Gesellschaft 2003 Alemania, 2003,
vol. 15 (2), 91-96.
Claims (1)
1. Método de diagnóstico in vitro para la
previsión de rechazos en trasplantes de riñón en los que los niveles
sanguíneos de IP-10 de los pacientes antes del
trasplante se comparan con los niveles medios de pacientes sanos y
en el que un nivel elevado de IP-10 previo al
trasplante puede identificar los pacientes con un riesgo superior
de padecer un rechazo agudo o crónico y, por lo tanto, de perder un
alotrasplante.
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