EA022323B1 - Арил- и гетероарилкарбонильные производные гексагидроинденопиридина и октагидробензохинолина - Google Patents

Арил- и гетероарилкарбонильные производные гексагидроинденопиридина и октагидробензохинолина Download PDF

Info

Publication number
EA022323B1
EA022323B1 EA201270562A EA201270562A EA022323B1 EA 022323 B1 EA022323 B1 EA 022323B1 EA 201270562 A EA201270562 A EA 201270562A EA 201270562 A EA201270562 A EA 201270562A EA 022323 B1 EA022323 B1 EA 022323B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
cis
compound
acid
quinoline
Prior art date
Application number
EA201270562A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270562A1 (ru
Inventor
Маттиас Экхардт
Штефан Петерс
Герберт Нар
Франк Химмелсбах
Линхан Чжуан
Original Assignee
Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41683136&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022323(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вайтаи Фармасьютиклз, Инк., Берингер Ингельхайм Интернэшнл Гмбх filed Critical Вайтаи Фармасьютиклз, Инк.
Publication of EA201270562A1 publication Critical patent/EA201270562A1/ru
Publication of EA022323B1 publication Critical patent/EA022323B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям согласно формуле Iгде переменные R, R, R, Rи m определены в п.1, проявляющим полезную фармакологическую активность. В частности, соединения являются ингибиторами 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (HSD) и, следовательно, являются пригодными для лечения и предупреждения заболеваний, на которые можно воздействовать путем ингибирования этого фермента, таких как болезни обмена веществ, в особенности диабета 2 типа, ожирения и дислипидемии.

Description

Настоящее изобретение относится к гексагидроинденопиридинам и октагидробензохинолинам и их применению в качестве ингибиторов Ιΐβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (ΗδΌ-1), фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также их применению для лечения болезней обмена веществ, таких как метаболический синдром, диабет, ожирение и дислипидемия. Кроме того, изобретение относится к способам приготовления фармацевтической композиции, а также предлагаемого в изобретении соединения.
Сведения о предшествующем уровне техники
Для лечения метаболического синдрома, прежде всего диабета 2 типа, ожирения и дислипидемии, в литературе предлагаются различные соединения, обладающие ингибирующим действием на фермент ΐΐβ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 (ΗδΌ-1).
В Ви11ейи о£ 1Нс СЬеш1са1 δοοίοίν о£ .Гараи 1959, 32, стр. 1005-7 и Гоитиа1 о£ Отдашс СЬеш18Гту 1964, 29, стр. 1419-24 описаны соединения, имеющие следующие структуры:
В Гоитиа1 о£ Отдашс СЬеш18Ггу 1984, 49, стр. 2504-6 предложены методы хроматографического разделения энантиомеров гетероциклических аминов, в том числе энантиомеров следующего рацемического соединения:
В Гоитиа1 о£ МеФсша1 СЬеш18Ггу 1981, 24, стр. 1432-7 предложено следующее соединение в качестве промежуточного соединения для разделения цис- и транс-изомера:
Сущность изобретения
Совершенно неожиданно было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают не только ингибирующим действием на ΗδΌ-1 ίη νίίΐΌ и/или ίη у1уо, но также проявляют высокую метаболическую стабильность, что делает их пригодными для применения в качестве лекарственных средств. Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка гексагидроинденопиридинов и октагидробензохинолинов, которые ίη νίΙΐΌ и/или ίη νί\Ό обладают ингибирующим действием на ΗδΌ-1 и проявляют пригодные фармакологические и фармакокинетические свойства для применения их в качестве лекарственных средств.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены новые фармацевтические композиции, пригодные для предупреждения и/или лечения болезней обмена веществ.
Другой аспект изобретения относится к физиологически приемлемым солям соединений общей формулы I согласно данному изобретению с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
В другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы I или физиологически приемлемую соль согласно изобретению, необязательно в комбинации с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, на которые можно воздействовать путем ингибирования фермента Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (ΗδΌ1), например болезней обмена веществ.
В другом аспекте данное изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, которая является пригодной для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, на которые можно воздействовать путем ингибирования фермента Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (ΗδΌ-1), например болезней обмена веществ.
- 1 022323
Другие цели настоящего изобретения будут очевидны для опытного специалиста в данной области непосредственно исходя из предществующего и последующего описания.
Подробное описание
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I
в которой
при этом радикалы К1 присоединены к карбонильной группе в формуле I посредством ароматического атома углерода, и радикалы К1 необязательно могут быть замещены одним К5, от одного до трех одинаковыми и/или различными К6 и/или одним К7 при условии, что в случае, когда К1 представляет собой фенильную группу, заместители К5, К6 и/или К7 не присоединены к атомам углерода, находящимся рядом с атомом углерода, присоединенным к карбонильной группе в формуле I;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, С1-3-алкила, циклопентила, этинила, 2фенилэтенила, циклогексилметила, фенилметила, 4-метоксифенилметила, гидроксиметила, 2гидроксипроп-2-ила, фенила, циано, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, карбокси, метоксикарбонила, амино, нитро, ацетиламино, метилсульфониламино, гидрокси, метокси, фуранила, тетрагидропиран-4-ила, 1-метил-1Нпиразол-4-ила, 4-метоксифенокси и 6-метилпирадазин-3-илокси;
К3, К4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хрора, брома, метила, циано, гидрокси и метокси, или
К3 и К4 объединены со смежными атомами углерода с образованием 2-метил-4,5-дигидрооксазола или 4,5-дигидрооксазола;
К5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, С1-3-алкила-, амино, гидрокси, аминокарбонила и
С1-3-алкокси-,
К6, К7 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из фтора, хлора, С1-3-алкила-, гидрокси и С1-3-алкокси-;
т обозначает 0 или 1;
и при этом алифатическая часть трициклической структуры ядра общей формулы I замещена одной или двумя различными или идентичными группами, выбранными из К8;
К8 выбран независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, метила и этила;
или их стереоизомеры, смеси, и соли, при этом исключаются следующие соединения:
Способ получения соединений общей формулы I включает взаимодействие соединения общей формулы II
в котором переменные К2, К3, К4 и т имеют указанные выше или ниже значения, с соединением общей формулы К1-СО-У, необязательно приготовленным ίη Чш из соответствую- 2 022323 щей карбоновой кислоты (Υ = ОН), где
К1 имеет указанное выше или ниже значение и
Υ представляет собой уходящую группу и, в частности, обозначает фтор, хлор, бром, циано, С1-4алкокси, С2-4-алкенилокси, С2-4-алкинилокси, С1-4-алкилсульфанил, арилтриазолокси, гетероарилтриазолокси, гетероар-Ы-ил, сукцинил-Ы-окси, С1-4-алкилкарбонилокси, ди-(С1-4-алкил)аминокарбонилокси, пирролилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси, морфолинилкарбонилокси, [три-(С1-4-алкил)карбамимидоил]окси, [ди-(С1 -4-алкил)амино] [ди-(С1 -4-алкил)иминиумил] метокси{=[(С1 -4-алкил)2Ы] 2С-О-}, (Ы,№-дициклогексилкарбамидоил)окси, ди-(С1-4-алкилокси)фосфорилокси, бис[ди-(С1-4-алкил)амино] фосфорилокси, [бис(пирролидин-1-ил)фосфорил)окси, арилокси, арилсульфанил, гетеросульфанил или гетероарилокси, при этом алкильная, алкенильная и алкинильная группы, упомянутые в определении указанных выше уходящих групп, необязательно могут быть моно- или полизамещенными фтором, хлором, С1-3алкилом или С1-3-алкокси, арильные группы, упомянутые в определении указанных выше уходящих групп, по отдельности или как часть другой группы, обозначают фенил или нафтил, и гетероарильные группы, упомянутые в определении указанных выше групп, по отдельности или как часть другой группы, обозначают пиридинил, пиримидинил, триазинил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил, в то время как арильная и гетероарильная группы необязательно могут быть моно- или полизамещенными независимо друг от друга фтором, хлором, бромом, С1-3-алкилом, С1-3-алкилокси, нитро, циано и/или ди-(С1-3алкил)амино, необязательно в присутствии основания, такого как третичный или ароматический амин, например этилдиизопропиламин, триэтиламин, имидазол или пиридин, или неорганической соли, например карбоната калия или оксида кальция, и/или другого вспомогательного компонента, такого как 4диметиламинопиридин или 1-гидроксибензотриазол, в растворителях, предпочтительно выбранных из тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, эфира, 1,4-диоксана, Ν,Ν-диметилформамида, Ν,Νдиметилацетамида, Ν-метилпирролидинона, ацетонитрила, этилацетата, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, толуола, бензола и гексанов, при этом для некоторых комбинаций можно использовать водные и спиртовые растворы, перечисленные выше, предпочтительно при температуре от -10 до 120°С;
и необязательно любая используемая в описанных выше реакциях защитная группа отщепляется одновременно или последовательно;
при желании, соединение общей формулы I, полученное таким способом, превращается в его стереоизомеры;
при желании, соединение общей формулы I, полученное таким способом, превращается в его соли, в частности в его физиологически приемлемые соли для фармацевтического применения.
Если не указано иное, все группы, остатки и заместители, прежде всего К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К10, и т, имеют указанные выше и в последующем описании значения. При наличии в каком-либо соединении нескольких одних и тех же остатков, заместителей или групп они могут иметь идентичные или различные значения. Некоторые предпочтительные значения групп и заместителей соединений согласно изобретению будут представлены здесь далее.
В другом варианте настоящего изобретения
К1 выбран из группы К1Ь, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, индолила, бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, при этом в пирролильной, фуранильной, тиенильной и пиридильной группе необязательно одна группа СН может быть заменена на Ν, и при этом в индолильной, бензофуранильной, бензотиофенильной, хинолинильной и изохинолинильной группах необязательно одна или две группы СН могут быть заменены на Ν, инданила, 2,3-дигидроиндолила, 2-оксо-2,3-дигидроиндолила, 2,3-дигидробензофуранила, 2-оксо2,3-дигидробензимидазолила, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазолила, бензо[1,3]диоксолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинила, 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинила, хроманила и имидазо[1,2-а]пиридинила, при этом члены группы К1Ь присоединены к карбонильной группе в формуле I через посредство ароматического атома углерода, и при этом члены группы К1Ь необязательно могут быть замещены одним К5, одним К6 и/или одним К7 при условии, что в случае, когда К1 является фенильной группой, заместители К5, К6 и/или К7 не присоединены к атомам углерода, следующим после атома углерода, который присоединен к карбонильной группе в формуле I.
В другом варианте настоящего изобретения
К1 выбран из группы К1с, состоящей из фенила, нафтила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, индолила, бензофуранила, бензотиофенила, при этом в индолильной, бензофуранильной и бензотиофенильной группе необязательно одна или две группы СН могут быть заменены на Ν,
- 3 022323 инданила, 2,3-дигидроиндолила, 2-оксо-2,3-дигидроиндолила, 2,3-дигидробензофуранила, 2-оксо2,3-дигидробензимидазолила, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазолила, бензо[1,3]диоксолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалинила, хроманила и имидазо[1,2-а]пиридинила, при этом члены группы К1с присоединены к карбонильной группе в формуле I через посредство ароматического атома углерода, и члены группы К1с необязательно могут быть замещены одним К5, одним К6 и/или одним К7 при условии, что в случае, когда К1 является фенильной группой, заместители К5, К6 и/или К7 не присоединены к атомам углерода, следующим после атома углерода, который присоединен к карбонильной группе в формуле I.
В другом варианте настоящего изобретения соединение имеет формулу 1.а
или её соли или их смесь, где подструктура пиперидина и подструктура тетралина (т=1) или индана (т=0) образуют трициклическую базовую структуру в цис-конфигурации, или соединение имеет формулу 1.Ь
или её соли или их смесь, где трициклическая базовая структура имеет конфигурирацию К при С10Ь (для т=1)/С-4а (для т=0) и конфигурацию 8 при С-4а (для т=1)/С-9а (для т=0).
В следующем варианте изобретения т=0.
Другой вариант изобретения относится к соединениям, где К1 выбран из группы, состоящей из
при этом радикалы К1 присоединены к карбонильной группе в формуле I через посредство ароматического атома углерода, и радикалы К1 необязательно могут быть замещены одним К5, одним К6 и/или одним К7 при условии, что в случае, когда К1 является фенильной группой, заместители К5, К6 и/или К7 не присоединены к атомам углерода, которые расположены по соседству с атомом углерода, присоединенным к карбонильной группе в формуле I; или
К1 выбран из группы, состоящей из
- 4 022323
Предпочтительно К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазол-5-ила, 6-метил-бензимидазол5-ила и 7-метилбензимидазол-5-ила.
В следующем варианте изобретения К2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, циклогексилметила, фенилметила, 4-метоксифенилметила, гидроксиметила, 2-гидроксипроп-2-ила, фенила, циано, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, пирролидин-1илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, карбокси, метоксикарбонила, амино, гидрокси, метокси, 4метоксифенокси и 6-метилпиридазин-3-илокси.
Другие варианты включают соединение, где К3, К4 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, циано, гидрокси и метокси.
При этом К5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, амино, гидрокси и метокси.
Следующий вариант изобретения предусматривает соединение, где
К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазол-5-ила, 6-метилбензимидазол-5-ила и 7метилбензимидазол-5 -ила;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода и циано;
К3, К4 выбраны из группы, состоящей из водорода и фтора, и т обозначает 0.
Некоторые термины, используемые здесь выше или ниже для описания соединений согласно изобретению, будут определены здесь более подробно.
Термины, специально не определенные здесь, имеют значения, данные им опытными специалиста- 5 022323 ми в данной области с учетом описания и контекста. Однако при использовании в описании, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение и придерживаются следующих правил.
В группах, радикалах или звеньях, определенных ниже, число атомов углерода, как правило, предшествует названию группы, например С1-6-алкил означает алкильную группу или радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, содержащих две или несколько подгрупп, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например заместитель арил-С1-3-алкил- означает арильную группу, которая присоединена к С1-3-алкильной группе, которая присоединена к ядру или группе, к которой присоединен заместитель.
Как правило, место присоединения конкретного остатка к другой группе должно быть изменяемым, то есть любой доступный атом, несущий атомы водорода, подлежащие замене, в пределах этого остатка, может быть связующим местом для присоединяемой группы, если не указано иное.
Если не указано иное, во всем описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать все возможные структурные изомеры и стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, цис/транс-изомеры, Ε/Ζ-изомеры и подобные, а также их смеси, например смеси 1: 1 энантиомеров (называемых рацематами), смеси отдельных энантиомеров в различных пропорциях, смеси диастереомеров или смеси любых вышеперечисленных форм, где такие изомеры существуют, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли, и их сольваты, такие как гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.
Используемое здесь выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, продуктам, композициям и/или лекарственным формам, которые, не выходя за пределы медицинской оценки, являются пригодными для использования в контакте с тканями человека и животного без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и которые соответствуют отношению разумная польза/риск.
Используемый здесь термин частично ненасыщенный означает, что в обозначенной группе или звене имеется одна, две или более, предпочтительно одна или две двойные связи. Предпочтительно, чтобы используемый здесь термин частично ненасыщенный не включал полностью ненасыщенных групп или звеньев.
Термин галоген обозначает атом, выбранный из группы, включающей Р, С1, Вг и I.
Термин С1-п-алкил, где η может иметь значение от 1 до 18, обозначает насыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до η С-атомов. В качестве примеров таких групп можно назвать метил, этил, η-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, η-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, η-гексил, изогексил и т.д.
Термин С^-алкилен, где η является целым числом от 1 до η, отдельно или в комбинации с другим радикалом, обозначает ациклический двухвалентный алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до η атомов углерода. Например, термин С1-4-алкилен включает -(СН2)-, -(СН2СН2)-, -(СН(СНз))-, -(СН2-СН2-СН2)-, -(С(СНз)2)-, -(СЩСН2СН3))-, -(СН(СНз)-СН2)-, -(СН2-СН(СНз))-, -(СН2-СН2-СН2-СН2)-, -(СН2-СН2-СН(СН3))-, -(СН(СН3)-СН2-СН2)-, -(СН2-СН(СН3)-СН2)-, -(СН2С(СН3)2)-, -(С(СН3)2-СН2)-, -(СН(СН3)-СН(СН3))-, -(СН2-СН(СН2СН3))-, -(СН(СН2СН3)-СН2)-, -(СН(СН2СН2СН3))-, -(СНСН(СН3)2)- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Термин Су,-алкилен, где η имеет значение от 3 до 10, обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до η атомов С и С=С двойную связь. В качестве примеров таких групп можно назвать этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5гексенил и т.д.
Термин С2-Ггалкинил, где η имеет значение от 3 до 10, обозначает разветвленную или неразветвленную углеродородную группу, содержащую от 2 до η С-атомов, и тройную С=С связь. В качестве примеров таких групп можно назвать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5гексинил и т.д. Если не указано иное, алкинильные группы соединены через С-атом в положении 1 с остальной частью молекулы. В соответствии с этим такие обозначения, как 1-пропинил, 2-пропинил, 1бутинил и т.д., равнозначны обозначениям 1-пропин-1-ил, 2-пропин-1-ил, 1-бутин-1-ил и т.д. Сказанное аналогичным образом относится и к С2-11-алкенильным группам.
Термин СУ,-алкоксигруппа обозначает С1-11-алкил-О-группу, в которой С^-алкил имеет указанные выше значения. В качестве примеров таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, ηпропоксигруппу, изопропоксигруппу, η-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, третбутоксигруппу, η-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, ηгексоксигруппу, изогексоксигруппу и т.д.
Термин С^-алкилкарбонил обозначает С1-м-алкил-С(=О)-группу. в которой С^-алкил имеет указанные выше значения. В качестве примеров таких групп можно назвать метилкарбонил, этилкарбонил, η-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, η-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, третбутилкарбонил, η-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил, ηгексилкарбонил, изогексилкарбонил и т.д.
- 6 022323
Термин Сз_п-циклоалкил обозначает насыщенную моно-, би-, три- или спирокарбоциклическую группу, содержащую от 3 до п С-атомов. В качестве примеров таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и т.д. В предпочтительном варианте под обозначением С3-7-циклоалкил подразумеваются насыщенные моноциклические группы.
Термин С5-п-циклоалкенил обозначает С5-п-циклоалкильную группу, которая определена выше и дополнительно имеет по меньшей мере одну двойную С=С связь.
Термин С3-п-циклоалкилкарбонил обозначает С3-п-циклоалкил-С(=О)-группу, где С3-п-циклоалкил имеет указанные здесь значения.
Термин С3-п-гетероциклоалкил обозначает насыщенную моно-, би-, три- или спирокарбоциклическую группу, которая определена выше и содержит от 3-т до п-т атомов С, где т атомы углерода заменены на т гетероатомы, независимо выбранные из Ν, ΝΡ.ν, О, 8, 80 и ЗО2. В качестве примеров таких групп можно назвать азиридинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1-аза-бицикло [2.2.2]октан, 1,4-диаза-бицикло[2.2.2]октан и т.д. В предпочтительном варианте под обозначением гетероциклоалкил подразумеваются насыщенные моноциклические С5-6-циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на N и/или О.
Термин три-(С1-4-алкил)силил обозначает силильные группы с одинаковыми или двумя либо тремя различными алкильными группами.
Термин ди-(С1-3-алкил)аминогруппа обозначает аминогруппы с двумя одинаковыми или различными алкильными группами.
Если группы или остатки необязательно являются замещенными, это относится к любой форме группы или остатка. Например, если алкильная группа необязательно является моно- или полифторированной, это включает также алкильные остатки, которые являются частью более крупных групп, например алкилокси, алкилкарбонил, алкоксиалкил и др., или если (гет)арильная группа необязательно является моно- или полизамещенной конкретным заместителем или набором заместителей, это также включает (гет)арильные группы, которые являются частью более крупных групп, например (гет)арил-С1-п-алкил, (гет)арилокси, (гет)арилокси-С1-п-алкил, (гет)арил-С1-п-алкилокси и др.
Соответственно, в случаях, когда, например, К2 или К5 имеют, например, значение (гет)арилокси, в то время как (гет)арильные остатки являются необязательно моно- или полифторированными и (гетеро)арил означает, в частности, фенил, значения моно-, ди-, три-, тетра- и пентафторфенокси являются также включенными. Это относится к группам или остаткам, в которых часть группы или остаток заменен другой группой, например группа СН2 необязательно заменена на О, 8, ΝΚν, СО или 8О2. Например, если остаток обозначает, в частности, гидрокси-С1-3-алкил, где группа СН2 необязательно заменена на СО (=карбонил), то это также включает карбокси, карбоксиметил, гидроксиметилкарбонил, 1-гидрокси-2оксоэтил, карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиметилкарбонилметил, 1-гидрокси-2оксопропил, гидроксиэтилкарбонил, (2-гидроксиэтил)карбонил, гидрокси-3-оксопропил, 1-гидрокси-3оксопропил, 2-гидрокси-3-оксопропил, (1-гидроксиэтил)карбонил, 2-гидрокси-1-оксо-проп-2-ил, гидрокси-2-оксо-проп-2-ил и 3-гидрокси-1-оксо-проп-2-ил. Аналогично, определение, такое как С1-п-алкил, где одна или несколько групп СН2 необязательно заменены, например, карбонилом, и который является необязательно замещенным, например, гидрокси или амино, также содержит конкретные остатки, не имеющие группы СН и/или СН2, например карбокси и аминокарбонил.
Все атомы/элементы, описанные здесь, включая атомы, которые являются частью группы, включают все стабильные изотопные формы соответствующего элемента. Например, в случаях, когда упоминается водород, конкретно или как часть группы, такой как метил, это включает водород и дейтерий как стабильные изотопные формы элемента водорода.
Предлагаемые в изобретении соединения могут быть получены известными методами синтеза. Предпочтительно получать такие соединения более подробно рассмотренными ниже предлагаемыми в изобретении способами.
На схеме 1 показан общий способ получения основных структур соединений изобретения с использованием трициклического пиридина в качестве предшественника для трициклического пиперидинового остова; К2, К3, К4 и т имеют указанные выше или ниже значения. Трициклический пиридин можно получить из 2-инданонов (т=0) или 2-тетралонов (т=1) и пропаргиламина или его производного путем объединения двух исходных соединений в присутствии катализатора, такого как соли или комплексы золота и меди, предпочтительно №АиС14 и СиС12 (см. 1. Огд. СЬст. 2003, 68, 6959-6966). Реакцию обычно проводят в спиртах, таких как этанол, при температуре от 20 до 120°С путем обычного нагревания или нагревания микроволновым излучением. Полученная структура пиридина превращается в производное пиперидина путем восстановления водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как Р1О2, Ρί/С, Р6/С, КЬ/С, Νί-Ренея или их смесей. В число предпочтительных растворителей входят спирты, например метанол и этанол, этилацетат, уксусная кислота, вода, эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидинон, гексаны, ме- 7 022323 тилциклогексан или их смеси, необязательно в комбинации с добавками, такими как кислота, например трифторуксусная кислота, соляная кислота и серная кислота, при температуре от 10 до 150°С, предпочтительно от 20 до 80°С, и давлении водорода от 1 до 150 бар, предпочтительно от 1 до 20 бар. Или же восстановление можно осуществить после превращения пиридина в ион пиридиния путем Νалкилирования, Ν-ацилирования или Ν-сульфонилирования путем обработки источником гидрида, таким как ИаВН4 или ЫА1Н4. Последний реагент предпочтительно использовать в углеводородах, эфире, татрагидрофуране, 1,4-диоксане, бензоле или толуоле, в то время как первый предпочтительно использовать в спиртах, например метаноле или этаноле, и воде необязательно в комбинации с корастворителем, таким как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или Ν-метилпирролидинон, а также добавкой, такой как кислота, например уксусная кислота, или основание, например гидроксид натрия.
Схема 1
Другой способ, альтернативный способу синтеза предшественника трициклического пиридина, описанному на схеме 1, показан на схеме 2. К2, К3, К4 и т имеют указанные выше или ниже значения. Катализируемое переходным металлом связывание фенилметильного (для т=0) или фенетильного (для т=1) производного металла с 2,3-дигалогенидом или псевдогалогенидом пиридина обеспечивает получение необходимого промежуточного соединения. Пригодными остатками металла в фенилалкильном производном металла могут быть, например, М§С1, МдВг, В(ОН)2, В(ОСМе2СМе2О), ВР3К, ΖηΟ. ΖπΒγ или ΖηΙ, и пригодным галогенидом или псевдогалогенидом при пиридине предпочтительно является С1, Вг, I, Р3С8О3, р-То18О3 и Ме8О3. В зависимости от партнеров связывания могут использоваться различные катализаторы, главным образом, на основе Рй, Νί, Си или Ре, Рй(РРй3)4, Рй[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)]С12, Рй(РРй3)2С12, №(РРй3)2С12, или Рй на С, наночатиц Рй или Ре, Рй(11), Νΐ(ΙΙ), Ре(11) или солей Ре(111), таких как Рй(О2ССН3)2, РйС12, №С12 или РеС13, необязательно в комбинации с 2(необязательно замещенный фенил)фенил-дициклогексилом или ди-трет-бутилфосфином, трифенилфосфином, тритолилфосфином, трифурилфосфином, три-трет-бутилфосфином, трициклогексилфосфином, при этом соль 1,3-диарилимидазолидиния или соль 1,3-диарилдигидроимидазолидиния являются наиболее часто используемыми катализаторами. Связывания предпочтительно проводить в толуоле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, 1,2-диметоксиэтане, Ν,Ν-диметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, Νметилпирролидиноне или их смесях, в зависимости от партнеров связывания, необязательно, в комбинации со спиртом, например метанолом, водой, солями щелочных металлов, такими как ЫС1, ШОН, №2СО3, К2СО3, С82СО3, №О2ССН3 или К3РО4, солями аммония, например Ви-ЦСк или солями серебра, например А§О38СР3, при температуре от -10 до 150°С. Последующую циклизацию бензил- или фенетилпиридина для получения трициклической структуры пиридина можно проводить с помощью другой реакции, катализируемой переходным металлом, предпочтительно Рй, например, на основе Рй(О2ССН3)2 или Рй(О2ССМе3)2 и фосфинового лиганда, такого как, например, ди-трет-бутилметилфосфин, трициклогексилфосфин, трифенилфосфин, три(4-фторфенил)фосфин или 2-(2-диметиламинофенил)фенилдифенилфосфин. Предпочтительно циклизацию проводить в присутствии соли калия, например К2СО3 или КО2ССН3, необязательно, в комбинации с солью серебра, например Лд2СО3 или ЛдО38СР3, и/или пивалевой кислоты в Ν,Ν-диметилацетамиде при температуре от 40 до 160°С (см., например, Те1гайейгоп 2008, 64, 6015-20 и размещенные в них ссылки).
Схема 2
Стратегия 2 построения трициклического остова
На схеме 3 показана стратегия получения предшественника трициклического пиридина, альтернативная описанной на схеме 1. К2, К3, К4 и т имеют указанные выше или ниже значения. Катализируемое
- 8 022323 переходным металлом связывание фенильного производного металла, при этом металлом является, например, МдС1, МдВг, В(ОН)2, В(ОСМе2СМе2О), ВР3К, ΖηΟ, ΖηΒτ или Ζηΐ, с производным пиридинокарбоновой кислоты или замещенным 3-галогенидом или псевдогалогенидом производным пиридин-2карбоновой кислоты (т=0) или производным пирид-2-илуксусной кислоты (т=1), где производным карбоновой кислоты предпочтительно является карбоновая кислота, сложный эфир карбоновой кислоты или карбонитрил, обеспечивает получение первого промежуточного соединения. В зависимости от партнеров связывания могут использоваться различные катализаторы предпочтительно на основе Рб, например Рб(РРй3)4, Рб[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]С12, Рб(РРй3)2С12, Рб на С, наночастиц Рб, солей Рб(11), таких как Рб(О2ССН3)2 или РбС12, необязательно, в комбинации с 2-(необязательно замещенный фенил)фенилдициклогексилом или ди-трет-бутилфосфином, трифенилфосфином, тритолилфосфином, трифурилфосфином, три-трет-бутилфосфином, трициклогексилфосфином, солью 1,3-диарилимидазолидиния или солью 1,3-диарилдигидроимидазолидиния, необязательно, в присутствии солей щелочных металлов, таких как ПС1, ЫаОН, ЫаО‘Ви, КО'Вп, Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, ЫаО2ССН3 или К3РО4, солей аммония, например Ви4ЫС1, и/или солей серебра, например А§О38СР3, предпочтительно используемых в толуоле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, Ν,Ν-диметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, Νметилпирролидиноне или их смесях, необязательно, в комбинации с водой, при температуре от -10 до 150°С. Последующее внутримолекулярное ацилирование по Фриделю-Крафтсу обеспечивает получение трициклического пиридинового остова путем активации функциональной карбоксигруппы, например карбоновой кислоты, ангидрида, смешанного ангидрида, или эфира, карбонилхлорида или нитрила, с кислотой Льюиса, в зависимости от типа карбоксигруппы и электронной природы подструктуры бензола, например бромисто-водородной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, 8пС14, РеС13, А1Вг3, А1С13, 8ЬС15, ВС13, ВР3, ΖηΟ2, монтмориллонитов, РОС13 и РС15, предпочтительно в инертном растворителе, например ацетонитриле, дихлорметане, 1,2-дихлорметане, 1,4-диоксане, 1,2-диметоксиэтане, углеводородах, нитробензоле или хлорбензоле, при температуре от 0 до 180°С. Восстановление полученной таким способом кетогруппы предпочтительно осуществлять водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла, например Рб/С, Рб(ОН)2, РЮ2, Р1/С или РЬ/С, в спирте, например метаноле, гликоле или этаноле, воде, уксусной кислоте этилацетате, Νметилпирролидиноне, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, эфире или их смесях, необязательно в присутствии кислоты, например соляной кислоты, при температуре от 0 до 180°С, предпочтительно от 20 до 120°С, и давлении водорода от 1 до 100 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар. Или же восстановление кетогруппы можно провести с помощью гидрида, например триэтилсилана, борана, борогидрида натрия или литий-алюминий гидрида, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, например ВР3, А1С13, 1пС13, 8пС14, РеС13, ΖηΟ2, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, метансульфоновой кислоты или трифторметансульфоновой кислоты при температуре от 0 до 140°С.
Схема 3
На схеме 4 показана стратегия, пригодная для получения остова соединений изобретения, где т равно 0; Р2, Р3 и Р4 имеют указанные выше или ниже значения. Фенилпиридильная структура собрана путем катализируемого переходным металлом связывания, как описано на схеме 3. Для этой цели использовали нуклеофильную фенильную группу, несущую М, и электрофильную пиридиновую группу, несущую Υ, несмотря на то, что для сборки могут использоваться элементы структуры с противоположной реакционной способностью, т.е. фенил, несущий Υ, и пиридин, несущий М, обеспечивая такой же продукт связывания. Полученное соединение несет две потенциальных уходящих группы, предпочтительно фтор, хлор, бром, арилсульфонат, нитро или арилсульфонил, по одной на каждом (гетеро)ароматическом кольце, прилегающем к фенилпиридильной связи. Дианионный метиленовый синтон,
- 9 022323 например малоновая кислота, сложный малоновый диэфир, малодинитрил, цианоуксусная кислота или цианоуксусный сложный эфир в комбинации с основанием, например С§2СО3, К2СО3, Ыа2СОз, КО'Ви. ΝαΘΕΐ. ЫаОМе, ΝΕΐ3, 1Ρτ2ΝΕΐ, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундек-7-ене, последовательно заменяет обе уходящие группы ароматическими нуклеофильными заместителями с образованием инденопиридинового остова. Предпочтительными растворителями для этого превращения, которое предпочтительно проводят при температуре от 0 до 180°С, среди прочих, являются Ν-метилпирролидинон, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, спирт, например этанол, изопропанол или трет-бутанол, вода, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смеси. Карбоксильные электроноакцепторные группы удаляют гидролизом с помощью основания, например №ОН или КОН, или кислоты, например НС1 или Н28О4, в водном или спиртовом растворе с образованием карбоксигруппы, которая декарбоксилируется спонтанно или при нагревании в кислой или основной среде. Такая обработка является особенно подходящей для соединений, несущих одну или несколько электроноакцепторных групп на фенильном кольце.
Схема 4
На схеме 5 показана сборка трициклического остова изобретения, начиная с соответствующего пирролидиненамина 2-инданонов или 2-тетралонов и акриламида; К2, К3, К4 и т имеют значения, которые определены здесь выше или ниже. Требуемую трициклическую структуру в виде дигидропиридинона получали путем нагревания двух партнеров реакции при температуре от 60 до 150°С. Восстановление двойной связи водородом в присутствии переходного металла, такого как палладий на угле, или источником гидрида, таким как триалкилсилан, например триэтилсилан, борогидрид, например №-1ВН4, NаΒН(О2ССН3)3 или NаН3ΒСN, или аланатом, например ЫЛ1Н4, необязательно, в присутствии добавки, такой как кислота Льюиса, например уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, А1С13 или ВР3*ОЕ12, обеспечило получение трициклического пиперидинона. Предпочтительно возможное восстановление амида выполнять с помощью источника гидрида, например №-1ВН4, в комбинации с уксусной кислотой в 1,4-диоксане, ЫА1Н4 в тетрагидрофуране или эфире, или дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в этиленгликолевом диметиловом эфире при температуре от 0 до 100°С.
Схема 5
Другой общеприменимый подход к получению основных структур соединений изобретения основан на реакции электрофильного ароматического замещения (схема 6); К2, К3, К4 и т имеют указанные выше или ниже значения. Соответственно, ароматическая часть молекулы реагирует с положительно заряженным атомом углерода пиперидинового кольца с образованием трициклического остова. Реакционноспособное промежуточное соединение, несущее положительно заряженный атом углерода в азацикле, можно получить путем добавления кислоты Льюиса к олефиновой связи или карбонильной группе или активацией соответствующим образом расположенной уходящей группы, такой как С1, Вг, I, ОН, О38СР3, О38Ме или О38-р-То1. Для этой классической реакции описано большое количество кислот Льюиса, которые здесь могут использоваться. Наиболее широко используемыми являются бромистоводородная кислота, иодисто-водородная кислота, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, Ρ4Οι0, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, 8е(О38СР3)3, 1пС13, 1пВг3, 8пС14, РеС13, АЮт3, А1С13, 8ЬС15, ВС13, ВР3, /пС12, монтмориллониты, РОС13 и РС15. В зависимости от отклонения подлежащей замещению уходящей группы и
- 10 022323 электронной природы ароматического кольца, используются более или менее сильные кислотные катализаторы. Помимо упомянутых кислотных катализаторов соли серебра, например Л§О38СР3, могут быть эффективными в реакциях с использованием галогенидов в качестве уходящих групп. Предпочтительными растворителями являются углеводороды, такие как гексан или циклогексан, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан или 1,2-дихлорметан, перфторированные углеводороды, нитробензол, ацетонитрил, хлорированные бензолы, гетероароматические соединения, такие как хинолин, 1,2диметоксиэтан, 1,4-диоксан, эфир, ионные липиды, вода, уксусная кислота или их смеси, несмотря на то, что не все из этих растворителей могут быть использованы с перечисленными выше кислотами Льюиса. Реакции проводили при температуре от -10 до 220°С, предпочтительно от 20 до 180°С. Реакции можно также проводить в условиях микроволнового излучения.
Схема 6
Представленный путь синтеза основан на использовании защитных групп. Подходящие защитные группы для соответствующих функциональных групп и их удаление описаны здесь далее и могут использоваться аналогично (см. также: Рго1есЕи§ Сгоирк, Ρΐιίΐίρ 1. Кошеиккц 31'1 οάίΐίοη. Сеогд Т1йете Уег1ад, 81иЛдаг1, 2004 и указанные в нем ссылки).
В дальнейшем предложено несколько подходящих способов получения производных соединений общей формулы I или их предшественников, полученных, как описано выше, несущих конкретные функциональные группы для сборки других соединений общей формулы I или их предшественников. Эта подборка не является полной, но лишь предлагает некоторые возможности с помощью примера.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, то путем ацилирования или сульфонилирования его можно перевести в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит гидроксильную группу, то путем ацилирования или сульфонилирования его можно перевести в соответствующее ацильное или сульфонильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит гидроксильную группу, то путем алкилирования его можно перевести в соответствующий эфир общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит амино-, алкиламино- или иминогруппу, то путем алкилирования или восстановительного алкилирования его можно перевести в соответствующее алкильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит нитрогруппу, то путем восстановления его можно перевести в соответствующее аминосоединение.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит иминогруппу, то путем нитрозирования и последующего восстановления его можно перевести в соответствующее Ν-аминоиминосоединение.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит С1-4-алкилоксикарбонильную группу, то путем расщепления эфира его можно перевести в соответствующее карбоксисоединение.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит карбоксильную группу, то путем этерификации его можно перевести в соответствующий сложный эфир общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит карбоксильную или сложноэфирную группу, то путем реакции с амином его можно перевести в соответствующий амид общей формулы I или его предшественник.
- 11 022323
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит ароматическую подструктуру, то путем реакции электрофильного замещения его можно дериватизировать с помощью атома хлора, брома или иода, или группы нитро, сульфоновой кислоты, хлорсульфонильной или ацильной группы в соответствующее соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит аминогруппу, присоединенную к ароматической или гетероароматической группе, то его можно перевести в соответствующее пиано-, фтор-, хлор-, бром-, иод-, гидрокси-, меркапто- или азидодериватизированное соединение общей формулы I и его предшественник путем диазотирования и последующей замены диазогруппы на цианид, фторид, хлорид, бромид, иодид, гидроксид, алкил или сероводород или азид соответственно.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит аминогруппу, присоединенную к ароматической или гетероароматической группе, то его можно перевести в соответствующее арил-дериватизированное ароматическое соединение общей формулы I или его предшественник путем диазотирования аминогруппы и последующей замены полученной диазогруппы на соответствующий арильный нуклеофил, опосредованной подходящим переходным металлом.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит атом хлора, брома или иода, или трифторметилсульфонилокси-, мезилоксиили тозилоксигруппу, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе, его можно перевести в соответствующее арил-, алкенил-, алкинил- или алкилдериватизированное соединение общей формулы I или его предшественник путем замены соответствующей группы на арил, алкенил, алкинил или алкил, опосредованной переходным металлом.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит атом хлора, брома или иода или трифторметилсульфонилокси-, мезилоксиили тозилоксигруппу, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе, то можно произвести замену на циано для получения соответствующего ароматического соединения общей формулы I или его предшественника.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит атом хлора, брома или иода или трифторметилсульфонилокси-, мезилоксиили тозилоксигруппу, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе, то можно произвести замену на водород для получения соответствующего ароматического соединения общей формулы I или его предшественника.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит два гетероатома у смежных атомов углерода, которыми являются амино и гидрокси, амино или меркапто, то эти гетероатомы могут быть связаны через посредство углеродного атома карбокси для формирования подструктуры циклического амидина, иминового эфира или иминотиоэфира, которая может являться частью ароматического кольца.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит цианогруппу, то его можно перевести путем восстановления в аминоалкилдериватизированное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит цианогруппу, то ее можно перевести в Ν-гидроксикарбамимидоильную группу путем обработки гидроксиламином.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит Ν-гидроксикарбамимидоильную группу, то его можно перевести в оксадиазолдериватизированное соединение общей формулы I или его предшественник путем обработки карбоксильной или родственной группой.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит аминокарбонильную группу, то его можно перевести путем дегидрирования в соответствующее цианосоединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит кето- или альдегидную группу, то его можно перевести путем восстановления в соответствующее гидроксильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит карбоновую кислоту или аминокарбонильную группу, то его можно перевести путем реакции перегруппировки в соответствующее аминодериватизированное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит кето- или альдегидную группу, то его можно перевести в алкенилдериватизированное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшест- 12 022323 венник, которое содержит олефиновую двойную С=С или тройную С=С связь, то его можно восстановить для получения соответствующего насыщенного соединения общей формулы I или его предшественника.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит кето- или альдегидную группу, то его можно перевести в соответствующее третичное или вторичное гидроксильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит группу эфира карбоновой кислоты, то его можно перевести в третичный спирт путем добавления двух эквивалентов органометаллического соединения.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит первичную или вторичную гидроксигруппу, то его можно перевести путем оксисления в соответствующее карбонильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит олефиновую связь, то его можно перевести в соответствующее гидроксильное соединение общей формулы I или его предшественник путем гидроборирования с последующим окислением.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит олефиновую связь, то его можно перевести путем дигидроксилирования в соответствующее 1,2-дигидроксисоединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит олефиновую связь, то его можно перевести путем озонолиза в соответствующее карбонильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит олефиновую связь, то его можно перевести в соответствующее гидроксильное соединение общей формулы I или его предшественник путем эпоксидирования с последующим раскрытием оксиранового кольца с помощью источника гидрида.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит олефиновую связь, то его можно перевести путем Вакер-окисления в соответствующее карбонильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит олефиновую связь, то его можно перевести путем гидроцианирования в соответствующее цианосоединение общей формулы I или его предшественник.
Если в способе согласно изобретению получено соединение общей формулы I или его предшественник, которое содержит цианогруппу, то его можно перевести путем добавления воды в соответствующее аминокарбонильное соединение общей формулы I или его предшественник.
Последующая этерификация необязательно проводится в растворителе, таком как метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смеси, или особенно предпочтительно в соответствующем спирте, необязательно, в присутствии кислоты, например соляной кислоты, или обезвоживающего агента, например изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, серной кислоты, метансульфокислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-карбонилимидазола, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, или их комбинаций, необязательно, в присутствии 4-диметиламинопиридина и/или 1-гидроксибензотриазола. Реакции проводят при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С.
Сложный эфир может быть получен при взаимодействии соединения, содержащего карбоксигруппу, с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания.
Последующее ацилирование или сульфонилирование необязательно проводят в растворителе, таком как метиленхлорид, НН-диметилформамид. бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, 1,4диоксан или их смеси, с помощью соответствующего ацильного или сульфонильного электрофила, необязательно, в присутствии третичного органического основания, неорганического основания или обезвоживающего агента. Как правило, используемыми обезвоживающими агентами являются, например, изобутиловый эфир хлорформуравьиной кислоты, тионилхлорид, триметилхлорсилан, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трихлорид фосфора, пентоксид фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, трифенилфосфина/четыреххлористого углерода или их комбинации, которые могут использоваться в присутствии 4-диметиламинопиридина и/или 1-гидроксибензотриазола при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С.
Последующее алкилирование необязательно проводят в метиленхлориде, Ν,Ν-диметилформамиде, бензоле, толуоле, хлорбензоле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или их смесях с помощью алкилирующего средства, такого как соответствующий галогенид или сложный эфир сульфоновой кислоты, например, с помощью метилиодида, этилбромида, диметилсульфата или бензилхлорида, необязательно, в присутствии третичного органического основания или неорганического основания при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С.
- 13 022323
Последующее восстановительное алкилирование проводят с помощью соответствующего карбонильного соединения, такого как формальдегид, ацетальдегид, пропионовый альдегид, ацетон или бутиральдегид, в присутствии комплексного гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, целесообразнее при значении рН от 6 до 7 и при комнатной температуре, или в присутствии катализатора гидрирования, например, с помощью водорода в присутствии палладия-на-угле, при давлении водорода от 1 до 5 бар. Метилирование можно также проводить в присутствии муравьиной кислоты в качестве восстановителя при повышенных температурах, например от 60 до 120°С.
Последующее восстановление нитрогруппы проводят, например, с помощью водорода и катализатора, такого как палладий-на-угле, диоксид платины или никель-Ренея, или с использованием других восстанавливающих агентов, таких как хлорид олова(П), железа или цинка, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота.
Последующее нитрозирование аминогруппы с последующим восстановлением для получения Νаминоиминосоединения проводят, например, с помощью алкилнитрита, такого как изоамилнитрит, с образованием Ν-нитрозоиминосоединения, которое затем восстанавливают до Ν-аминоиминосоединения с использованием, например, цинка в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота.
Последующее отщепление С1-4-алкилоксикарбонильной группы для получения карбоксигруппы проводят, например, путем гидролиза с помощью кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, или гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. трет-Бутильная группа предпочтительно удаляется путем обработки сильной кислотой, например трифторуксусной кислотой или соляной кислотой, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, 1,4диоксан или этилацетат.
Последующее амидирование проводят путем взаимодействия соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим амином в растворителе, таком как метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смесях, или без растворителя в избыточном амине, необязательно, в присутствии неорганического либо третичного органического основания, 4-диметиламинопиридина и/или 1-гидроксибензотриазола при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С. Использование карбоновой кислоты может привести к образованию требуемого амида путем ίη δίΐιι активации функциональной карбоксигруппы, например, с помощью изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, оксалилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, смеси трифенилфосфина с тетрахлоридом углерода, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида или их комбинации.
Последующее введение атома хлора, брома или иода в ароматическую подструктуру проводят с помощью реакции ароматического соединения с соответствующим электрофилом соответствующего атома галогена. Подходящими хлорсодержащими или бромсодержащими электрофилами могут являться, например, Ν-галосукцинимид, НОС1, НОВг, трет-ВиОС1, трет-ВиОВг, хлор, бром, дибромизоциануровая кислота, дихлорбромат пиридиния, трибромид пиридиния или хлористый сульфурил, которые могут использоваться отдельно или в комбинации с кислотой, например соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, тетрафторборной кислотой, трифликовой кислотой, серной кислотой или уксусной кислотой или кислотой Льюиса, например галогенидом железа(111), гидратом трехфтористого бора, эфиратом трифтористого бора или галогенидом алюминия. Другими эффективными комбинациями могут быть ЬЮг и цериевый нитрат аммония, КС1 или КВг с Охопе®, или КВг и перборат натрия. Подходящие иодсодержащие электрофилы могут быть получены из иода и окислителя, такого как азотная кислота, серный ангидрид, двуокись марганца, Н1О3, перекись водорода, периодат натрия, пероксидисульфаты и Охопе®. Другим подходящими иодсодержащими электрофилами могут являться, например, хлорид иода, дихлориодаты и Ν-иодосукцинимид. Эти иодсодержащие электрофилы могут необязательно использоваться без добавок или в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или серная кислота или кислота Льюиса, такая как гидрат трифторида бора или соли меди. Если введению подлежит нитрогруппа, то соответствующими источниками азотсодержащего электрофила могут быть, например, азотная кислота, ацетилнитрат, цериевый нитрат аммония, нитрат натрия, Н2О5. алкилнитрат и тетрафторборат нитрония. Некоторые из этих реагентов могут использоваться без добавок, несмотря на то, что некоторые из них предпочтительнее использовать в комбинации с кислотой, например серной кислотой или трифликовой кислотой, уксусным ангидридом, трифторуксусным ангидридом, кислотой Льюиса, например трифлатом иттербия или ацетатом железа, Р2О5, или основанием. 8О3Н-группа может быть введена путем взаимодействия ароматического соединения, например, с концентрированной серной кислотой, 8О3, С18О3Н или С18О2ИМе2 в комбинации с трифлатом индия. Взаимодействие ароматического соединения с С18О3Н позволяет получить соответствующее хлорсульфонилированное производное, которое может быть гидролизовано до сульфоновой кислоты. Ацилирование ароматической части выполняется с использованием ацилсодержащего электрофила, который можно получить из соответствующего ацилгалогенида, например хлорида, или ацилангидрида и кислоты Льюиса, такой как галогенид
- 14 022323 алюминия, галогенид диэтилалюминия, галогенид индия, галогенид железа(111), галогенид олова(1У), трифторид бора, галогенид титана(1У), или кислоты Бронстеда, например серной кислоты или трифликовой кислоты. Формильная группа предпочтительно вводится с использованием так называемых условий по Вильсмайеру и Вильсмайеру-Хааку: диалкилформамида в сочетании с фосгеном, тионилхлоридом, РОС13 или оксалилхлоридом. Предпочтительные растворители для описанных электрофильных заместителей могут различаться в зависимости от используемого электрофила; некоторыми наиболее часто используемыми являются метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол, эфир, 1,4-диоксан, фторированные углеводороды, гексаны, хинолин и ацетонитрил. Предпочтительно использовать температурный интервал от 0 до 180°С.
Последующую замену аминогруппы, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе, инициируют диазотированием аминогруппы с помощью азотистой кислоты или источника нитрозония или эквивалента, такого как соль азотистой кислоты, объединенного с кислотой, например нитрита натрия с соляной кислотой, тетрафторбората нитрозония или алкилнитрита, например третбутилнитрита или изоамилнитрита. Диазотирование необязательно проводят в метиленхлориде, 1,2дихлорэтане, Ν,Ν-диметилформамиде, Ν-метилпирролидиноне, бензоле, толуоле, хлорбензоле, тетрагидрофуране, воде, этилацетате, спирте, эфире, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане или их смесях при температуре от -10 и 100°С (диазотирование аминогрупп подробно описано, например, в Апдете. СЬет. Ιηΐ. ЕД 1976, 15, 251). Последующая замена диазогруппы цианогруппой, атомом хлора или брома с использованием цианида меди, хлорида или бромида, соответственно, известна как реакция Зандмейера (см., например, МатсЬ'8 Айуапсей Отдашс СНепиПгу. М1сЬае1 В. 8тЪЬ апб 1етту МагсЬ, 1оЬп АПеу & 8оп§ 1пс., 6. Ей., №\у 1ет8еу, 2007 и ссылки, размещенные в них); реакцию необязательно проводят при температуре от -10 до 120°С в одном из растворителей или смесях, упомянутых выше. Замену диазогруппы атомом фтора можно осуществить с помощью тетрафторборатной соли или тетрафторборной кислоты и нагревания от 20 до 160°С; реакция известна как реакция Шиеманна. Иод можно ввести путем обработки диазосоединения иодидом, например иодидом натрия, предпочтительно с использованием воды или водной смеси растворителей при температуре от 0 до 120°С. Диазогруппу заменяют гидрокси с помощью воды или водной смеси растворителей при температуре от 0 до 180°С. Реакцию обычно проводят без использования дополнительных добавок, но предпочтительным является добавление оксида меди или сильной кислоты. Меркапто или алкилмеркапто можно ввести с помощью их соответствующих дисульфидных солей или диалкилдисульфидов при температуре от 0 до 120°С; в зависимости от используемых серосодержащих веществ предпочтительным может быть инертный растворитель или водная система растворителя (см., например, 8уп1Ь Соттип. 2001, 31, 1857 и ссылки, размещенные в них).
Последующую замену аминогруппы, присоединенной к ароматической или гетероароматической группе с помощью арильной группы, можно выполнить с помощью соответствующего диазосоединения, которое можно получить, как описано выше. Реакцию с арильным нуклеофилом, предпочтительно арилборной кислотой, эфиром борной кислоты, трифторборатом, галогенидом цинка или станнаном, проводят в присутствии соединений, содержащих переходный металл на основе палладия, никеля, родия, меди или железа, предпочтительно палладия. Активным катализатором может являться комплекс переходного металла с лигандами, такими как, например, фосфины, фосфиты, карбены имидазола, карбены имидазолидина, дибензилиденацетон, аллил или нитрилы, элементная форма переходного металла, такая как палладий-на-угле или наночастицы, или соли, такие как хлорид, бромид, ацетат или трифторацетат. Диазосоединение предпочтительно использовать в виде его тетрафторборатной соли, необязательно, в воде, Ν-метилпирролидиноне, Ν,Ν-диметилформамиде, метиленхлориде, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране, этилацетате, спирте, эфире, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане или их смесях при температуре от 10 до 180°С, предпочтительно от 20 до 140°С.
Последующая замена атома хлора, брома или иода или трифторметилсульфонилокси-, мезилоксиили тозилоксигруппы, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе с помощью арильного, алкенильного, алкинильного или алкильного остатка, предпочтительно опосредована соединениями переходного металла на основе палладия, никеля, меди или железа. Активным катализатором может являться комплекс переходного металла с лигандами, такими как фосфины, например тритрет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 2-(субзамещенный фенил)фенилдициклогексилфосфины, 2(субзамещенный фенил)фенил-ди-трет-бутилфосфины, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трифенилфосфин, тритолилфосфин или трифурилфосфин, фосфиты, 1,3-дизамещенные карбены имидазола, 1,3дизамещенные карбены имидазолидина, дибензилиденацетон, аллил или нитрилы, элементная форма переходного металла, такая как палладий-на-угле или наночастицы железа или палладия, или соль, такая как фторид, хлорид, бромид, ацетат, трифлат или трифторацетат. Реакцию замены предпочтительно проводить с помощью трифторбората, борной кислоты или эфира борной кислоты (реакция Сузуки или реакция типа Сузуки), галогенида цинка (реакция Негиши или реакция типа Негиши), станнана (реакция Стилле или реакция типа Стилле), силана (реакция Хияма или реакция типа Хияма), галогенида магния (реакция Кумада или реакция типа Кумады) арильного, алкенильного или алкильного остатка, подлежащего введению. Предпочтительно использовать концевой алкин как таковой или в виде его цинкацетиленидного производного. В зависимости от природы электрофильных и нуклеофильных участников ре- 15 022323 акции предпочтительными или даже основными могут быть добавки, такие как галогениды, например хлорид лития, фторид калия, тетрабутиламмония фторид, источники гидроксида, такие как гидроксид калия или карбонат калия, соли серебра, такие как оксид серебра или трифлат, и/или соли меди, такие как хлорид меди или тиофен-2-карбоксилат меди. Иодид меди является предпочтительной добавкой в связывании с концевыми алкинами (реакция Соногашира). Реакцию связывания предпочтительно проводить в бензоле, толуоле, эфире, тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане, Ν,Νдиметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, Ν-метилпирролидиноне, спирте, воде или их смесях, несмотря на то, что в зависимости от нуклеофила некоторые из них являются менее подходящими или неподходящими. Предпочтительные температуры изменяются от -10 до 180°С.
Последующую замену атома хлора, брома или иода или мезилокси-, трифторметилсульфонилоксиили тозилоксигруппы, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе с помощью цианогруппы, предпочтительно проводить с помощью опосредованного переходным металлом процесса. Медь, никель и палладий являются наиболее часто используемыми металлами для этого превращения и используются в качестве элементов, солей или комплексов в сочетании с источником цианида. Иодид меди, сульфат меди, цианид меди, хлорид никеля, бромид никеля, цианид никеля, бис(трифенилфосфин)никеля дихлорид, палладий-на-угле, тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия, трифторацетат палладия, хлорид палладия, цианид палладия, необязательно объединенные с лигандом, таким как трициклогексилфосфин, три-третбутилфосфин, трифенилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, диадамантил-н-бутилфосфин или Хап1рЬо8, входят в число обычно используемых катализаторов. Обычно используемыми источниками цианида являются цианид натрия, цианид калия, цианид цинка, цианид меди, цианид никеля, гексацианоферрат калия и цианогидрин ацетона. Реакции предпочтительно проводить в Ν,Ν-диметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, Ν-метилпирролидиноне, диметилсульфоксиде, пиридине, ацетонитриле, хинолине, толуоле, тетрагидрофуране, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане или их смесях при температуре от 20 до 280°С, предпочтительно от 60 до 200°С. Для некоторых условий реакции могут быть предпочтительными такие добавки, как цинк, карбонат натрия, иодид калия, вода и пиридин, и/или использование микроволнового излучения.
Последующая замена атома хлора, брома или иода или трифторметилсульфонилокси-, мезилоксиили тозилоксигруппы, которая присоединена к ароматической или гетероароматической группе с помощью атома водорода, предпочтительно опосредована соединениями переходного металла на основе палладия, никеля, платины или родия. Активным катализатором может являться комплекс переходного металла с лигандами, элементная форма или соль переходного металла, как указано выше. Никель Ренея или палладий-на-угле входят в число предпочтительных катализаторов. Подходящими источниками водорода могут быть водород, предпочтительно при давлении от 1 до 10 бар, силаны, например триалкоксисилан или полиметилгидросилоксан, бораны, гидриды, например борогидрид щелочного металла, муравьиная кислота или формиаты, например формиат аммония. Реакции предпочтительно проводят в Ν,Νдиметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, Ν-метилпирролидиноне, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране, воде, этилацетате, спирте, эфире, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане или их смесях при температуре от -10 до 180°С, более предпочтительно от 20 до 140°С.
Последующую циклизацию, начиная с соединения, несущего два гетероатома при смежных атомах углерода, необязательно, выполняют с эквивалентом карбокси, таким как нитрил, хлорид или фторид карбоновой кислоты, карбоновая кислота, кетен, эфир карбоновой кислоты или тиоэфир карбоновой кислоты. Весь процесс превращения предусматривает две стадии реакции: присоединение эквивалента карбокси к одному из двух гетероатомов с последующей циклизацией с другим гетероатомом. На первой стадии происходит образование амида с функциональной аминогруппой, как описано здесь выше. Следующую стадию реакции, которая предусматривает циклизацию со вторым гетероатомом, можно осуществить путем нагревания в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты или соляной кислоты, или основания, например гидроксида натрия, этоксида натрия или трет-бутоксида натрия. Может быть предпочтительным использование обезвоживающих агентов, таких как ангидриды, например уксусный ангидрид, ортоэфиры, например триметилортоформиат, тионилхлорид, фосген, дифосген, трифосфген, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, диалкилкарбодиимиды, комбинаций с фосфинами, например трифенилфосфин или триалкилфосфин с диалкилазодикарбоксилатами, бромом, иодом или 1,2-дигалоэтанами, например 1,2-дибромтетрафторэтаном. Реакции предпочтительно проводить в инертных растворителях или смесях, таких как метиленхлорид, 1,2дихлорэтан, бензол, толуол, тетрагидрофуран, эфир или их комбинации, несмотря на то, что циклизация в присутствии кислоты или основания может также выполняться в воде или спирте, например метаноле, этаноле, изопропаноле или трет-бутаноле, или в комбинациях с этими растворителями. Реакции проводят при температуре от 0 до 200°С, предпочтительно от 20 до 140°С.
Последующее восстановление цианогруппы для получения аминометильной группы предпочтительно проводить с помощью водорода в присутствии соединений переходного металла или с помощью гидрида. Подходящие переходные металлы могут быть на основе палладия, никеля, платины, родия или рутения, такие как палладий-на-угле, гидроксид палладия, оксид платины или никель-Ренея, которые
- 16 022323 можно использовать в растворителях, таких как этилацетат, спирты, например метанол или этанол, дихлорметан, тетрагидрофуран, эфир, бензол, толуол, Ν,Ν-диметилформамид или Ν-метилпирролидинон, при давлении водорода от 1 до 10 бар и при температуре от 0 до 160°С. Добавки, такие как кислоты, например соляная кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота и уксусная кислота, могут быть предпочтительными для восстановления с помощью катализаторов на основе переходных металлов. В число предпочтительных источников гидрида входят, например, борогидриды, например борогидрид натрия, три-сек-бутилборогидрид калия, боран или триэтилборогидрид лития, и аланаты, например литий-алюминий гидрид или диизобутилалюминия гидрид. Некоторые из этих реагентов лучше всего использовать в сочетании с хлоридом никеля или хлоридом кобальта, таким как борогидрид натрия. Эти реагенты можно применять, например, в тетрагидрофуране, эфире, 1,4-диоксане, 1,2-диметоксиэтане, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, бензоле или толуоле; некоторые также совместимы со спиртовыми или водными растворами. Предпочтительные температуры реакций изменяются в интервале от -80 до 160°С, более предпочтительно от -40 до 80°С.
Последующее образование Ν-гидроксикарбамимидоильной группы из цианогруппы можно осуществить путем обработки цианосоединения гидроксиламином. Реакцию предпочтительно проводить в водных или спиртовых растворителях при температуре от 0 до 140°С.
Последующее образование оксадиазола из Ν-гидроксикарбамимидоила проводится с эквивалентом карбокси, таким как нитрил, хлорид или фторид карбоновой кислоты, карбоновая кислота, кетен, эфир карбоновой кислоты или тиоэфир карбоновой кислоты. Превращение относится к формированию кольца, начиная с двух гетероатомов при смежных атомах углерода, описанных выше, и может проводиться аналогично.
Последующее образование цианогруппы из аминокарбонильной группы предпочтительно проводить с использованием дегидратирующего агента, такого как ангидрид, например уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид или трифликовый ангидрид, фосген, тионилхлорид, оксалилхлорид, РОС13, РС15, Р4О10, трифенилфосфит или трифенил- или триалкилфосфин в комбинации с тетрахлорметаном, 1,2-дибромтетрафторэтаном или бромом. Реакции предпочтительно проводят в дихлорметане, 1,2дихлорэтане, гексанах, эфире, 1,4-диоксане, бензоле, толуоле, ацетонитриле, их смесях или без растворителя при температуре от 0 до 140°С. Предпочтительными могут быть добавки, такие как амины, например пиридин или триэтиламин или Ν,Ν-диметилформамид.
Последующее восстановление кето- или альдегидной группы для получения вторичного или первичного спирта можно осуществить с помощью комплексного гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития, триэтилборогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия или литий-алюминий гидрид. Восстановления можно проводить, например, в дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, гексанах, эфире, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, Ν-метилпирролидоне, бензоле, толуоле, спиртах, например метаноле, воде или их смесях, при этом не все агенты восстановления совместимы со всеми этими растворителями. Предпочтительные температуры изменяются от -80 до 140°С в зависимости от восстанавливающей активности реагента. Или же для восстановления можно использовать водород в присутствии катализатора на основе переходного металла.
Последующее превращение карбоксигруппы в аминогруппу путем перегруппировки можно осуществить путем нагревания ацилазида с образованием изоцианата (перегруппировка Курциуса). Изоцианат можно гидролизовать до свободного амина или перевести в производное мочевины или карбамата обработкой амином или спиртом соответственно. Ацилазид можно получить обработкой соотвествующего ацилсодержащего электрофила, например ацилхлорида, ангидрида карбоновой кислоты или эфира карбоновой кислоты, источником азида, таким как, например, азид натрия или азид триметилсилила, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2дихлорэтан, Ν-метилпирролидинон, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, бензол, гексаны или их смеси; кроме того, в некоторых случаях можно использовать воду или спирты. Реакции обычно проводят при температуре от -10 до 120°С. Или же ацилсодержащий электрофил можно получить ίη Фи из кислоты и затем перевести в ацилазид: дифенилфосфорилазид в присутствии основания, например триэтиламина или этилдиизопропиламина, в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, толуол или спирт, при повышенной температуре доказал свою эффективность в качестве реагента для этого прямого превращения. Прямое превращение может быть достигнуто с помощью гидразоевой кислоты и кислотного катализатора, такого как серная кислота, например, в хлороформе, при повышенных температурах (реакция Шмидта).
Другим способом осуществления полного превращения является перегруппировка Лоссена: начиная с ацилсодержащего электрофила, такого как ацилхлорид, получено соответствующее подходящее производное гидроксаминовой кислоты, которое, в свою очередь, перегруппируется с получением изоцианата и затем амина путем нагревания и/или обработки основанием, например гидроксидом натрия (см., например, ί. Огд. СЬет. 1997, 62, 3858 ηηά δуηΐЬе8^8 1990, 1143 и размещенные там ссылки).
Незамещенный амид карбоновой кислоты может быть превращен в амин путем так называемой перегруппировки Хоффмана. В число подходящих реагентов для этого превращения входят №ГОВг. бром, объединенный с метоксидом натрия, Ν-бромсукцинимид и метоксид натрия, РЫ(О2ССР3)2 и РЬДОЩОТк
- 17 022323 (Τδ представляет собой 4-толилсульфонил).
Последующее превращение альдегидной или кето-функциональности в олефин может быть выполнено, например, с помощью так называемой реакции Виттига и ее модификаций, олефинирования по Петерсону и реакции Жюлия и их модификаций. Эти реакции широко используются в органическом синтезе и подробно описаны, например, в Матсй'8 Абтапсеб Огдашс СНстЫгу. Мюйае1 В. §тйй и 1еггу МагсЬ, ίοΐιη \УПеу & δοηδ 1пс., 6. Εά., Ыете 1ет8еу, 2007 и размещенных в них ссылках.
Последующее восстановление С=С двойной или С=С тройной связи предпочтительно осуществлять с помощью водорода в присутствии соединений переходного металла на основе палладия, никеля, платины, рутения или родия, предпочтительно никеля-Ренея, палладия-на-угле, оксида платины и КйС1(РРй)3. Реакции предпочтительно проводят в метиленхлориде, Ν,Ν-диметилформамиде, Ν,Νдиметилацетамиде, Ν-метилпирролидиноне, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране, воде, этилацетате, спирте, эфире, 1,2-диметоксиэтане, 1,4-диоксане или их смесях при температуре от 0 до 180°С, более предпочтительно от 20 до 140°С, и давлении водорода от 1 до 10 бар, предпочтительно от 1 до 5 бар.
Последующее превращение альдегида или кетона во вторичный или третичный спирт предпочтительно осуществлять путем добавления углеродсодержащего нуклеофила, например алкила, аллила, алкенила, арила или алкинила лития, магния или соединения церия в тетрагидрофуране, эфире, 1,4диоксане, 1,2-диметоксиэтане, толуоле, гексанах или их смесях при температуре от -80 до 80°С.
Последующее превращение сложного эфира карбоновой кислоты в третичную гидроксигруппу предпочтительно осуществлять с помощью двух или более эквивалентов углеродсодержащего нуклеофила, например алкила, аллила, алкенила, арила или алкинила лития, магния или соединения церия в тетрагидрофуране, эфире, 1,4-диоксане, 1,2-диметоксиэтане, толуоле, гексанах или их смесях при температуре от -80 до 80°С.
Последующее окисление первичного или вторичного гидроксисоединения можно осуществить с помощью окислителя, такого как диметилсульфоксид, в комбинации, например, с оксалилхлоридом, уксусным ангидридом, §О3*пиридином или дициклогексилкарбодиимидом, хлорхроматом пиридиния (РСС), дихроматом пиридиния (РИС), периодинаном Десса-Мартина, двуокисью марганца, 2,2,6,6тетраметилпиперидин-Ы-оксидом (ТЕМРО), необязательно в комбинации с соокислителем, или тетрапропиламмония перрутенатом (ТРАР) в комбинации с соокислителем, таким как N-метилморфолин-Nоксид, который необязательно используются в присутствии основания, например триэтиламина, предпочтительно в толуоле, дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, при температуре от -70 до 60°С. Или же превращение можно выполнить как окисление по Оппенауэру, например, с помощью А1(О1Ви)3 и ацетона.
Последующее гидроборирование и окисление олефиновой связи проводят с помощью борана, например боранового комплекса с тетрагидрофураном, триметиламином или диметилсульфидом, диэтилбораном, тексилбораном, 9-борабицикло[3.3.1]нонаном, NаВΗ4 в комбинации с ВР3 или Т1С14 или дихлорбораном, предпочтительно в тетрагидрофуране при температуре от -20 до 60°С. Продукт гидроборирования последовательно обрабатывают, например, пероксидом водорода и гидроксидом натрия в водном растворе для замены группы бора в промежуточном соединении на гидрокси.
Последующее дигидроксилирование олефиновой связи предпочтительно проводят с помощью тетроксида осмия или осмата калия в комбинации с соокислителем, например N-метилморфолин-N-оксидом или К^еССЩе, предпочтительно в воде в комбинации с трет-ВиОН, тетрагидрофуране и/или 1,4диоксане при температуре от -20 до 60°С.
Последующее расщепление олефиновой связи путем озонолиза проводят с помощью озона предпочтительно в дихлорметане при температуре от -50 до -78°С. Промежуточное соединение, полученное таким способом, может быть превращено в карбонильное соединение путем обработки, например, диметилсульфидом, цинком в сочетании с уксусной кислотой, водородом в присутствии палладия или трифенилфосфином. Обработка промежуточного соединения борогидридом натрия или литий-алюминий гидридом позволила получить соответствующее гидроксисоединение.
Последующее эпоксидирование олефиновой связи предпочтительно осуществлять с помощью метахлорпербензойной кислоты (тСРВА), пероксида водорода в комбинации с муравьиной кислотой или уксусной кислотой, или Охопе® в комбинации с ацетоном или 1,1,1-трифторацетоном предпочтительно в дихлорметане при температуре от -20 до 40°С. Оксирановое кольцо может быть раскрыто с помощью гидридного источника, такого как литий-алюминий гидрид или триэтилборогидрид лития, в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, для получения гидроксисоединения.
Последующее Вакер-окисление олефиновой связи предпочтительно осуществлять с помощью РбС12 и СиС1 или СиС12 в присутствии кислорода в водном растворителе для получения соответствующего карбонильного соединения.
Последующее гидроцианирование олефиновой связи можно осуществить с помощью 4толилсульфонилцианида в присутствии фенилсилана и кобальтового катализатора (см., например, Апдем. Сйет. 2007,119, 4603-6).
Последующее добавление формальной воды в цианогруппы можно произвести путем обработки водного раствора нитрила сильной кислотой, например серной кислотой или соляной кислотой, или ос- 18 022323 нованием, например ΝαΟΗ или КОН, необязательно, при повышенной температуре, предпочтительно от 0 до 140°С. Или же это превращение можно выполнить в водном растворе с помощью катализатора на основе переходного металла, такого как РбС12.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбонильные, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции защитными группами и вновь отщеплять их по завершению реакции.
В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, триизопропилсилильную, ацетильную, пивалоильную, бензоильную, метильную, трет-бутильную, аллильную, тритильную, бензильную, 4-метоксибензильную, тетрагидропиранильную, метоксиметильную, этоксиметильную или 2-триметилсилилэтоксиметильную группу; в качестве защитных групп для карбоксильной группы используют триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, аллильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу; в качестве примера защитной группы для кетоновой группы или альдегидной группы можно назвать кетальную или ацетальную, соответственно полученные, например, из метанола, этиленгликоля, пропан-1,3-диола или пропан-1,3-дитиола; в качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать метильную, формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, 4-метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, и для аминогруппы дополнительно используют фталильную и тетрахлорфталильную группу; и в качестве примера защитной группы для концевого алкина можно назвать триметилсилильную, триизопропилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную или 2-гидрокси-проп-2-ильную группу.
Используемую ацильную защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде или 1,4-диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С. Отщепление можно осуществить апротонным путем, например, в присутствии йодтриметилсилана в дихлорметане или 1,2дихлорэтане при температуре от -70 до 60°С. Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно, в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол, при температуре от 0 до 80°С.
Используемую ацетальную или кетальную защитную группу отщепляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или 1,4-диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С. Отщепление можно осуществить апротонным путем, например, в присутствии йодтриметилсилана в дихлорметане.
Триметилсилильную группу отщепляют, например, в воде, водной смеси растворителей или спирте, таком как метанол или этанол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, карбонат калия или метоксид натрия. Также могут использоваться кислоты, такие как, например, соляная кислота, трифторуксусная кислота или уксусная кислота. Отщепление обычно осуществляют при относительно низких температурах, например от -60 до 60°С. Силильные группы в отличие от триметилсилильных групп преимущественно отщепляют в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты, соляной кислоты или серной кислоты, при температуре от 0 до 100°С. Особенно подходящий способ отщепления силильных групп основан на использовании фторидных солей, например тетрабутиламмонийфторида, фторида водорода или фторида калия, в органических растворителях, таких как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, бензол, 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от -20 до 100°С.
Бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять путем гидрогенолиза, в частности, под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле или гидроксид палладия, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, уксусная кислота или их смеси, необязательно, с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 10 бар, предпочтительно от 3 до 5 бар. Триметилсилилиодид, трихлорид бора или трифторид бора в присутствии поглотителя, такого как анизол, тиоанизол или пентаметилбензол, также можно использовать с производными бензилового эфира. Богатый электронами бензиловый остаток, такой как метоксибензил, также можно отщеплять в условиях окисления с помощью, например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона (ΌΩ0) или церий-аммоний нитрата (СЛЩ, предпочтительно в спиртовом или водном растворителе при температуре от 10 до 120°С. 2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии акцептора, такого как анизол.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота, серная кислота или соляная кислота, или обработкой йод- 19 022323 триметилсиланом, необязательно, с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, 1,4диоксан, метанол, изопропанол, вода или диэтиловый эфир.
Отщепление метильной группы от третичного амина можно осуществить обработкой 1-хлорэтилхлорформиатом или винилхлорформиатом.
Бромисто-водородная кислота и трибромид бора являются особенно подходящими для отщепления метиловых эфиров.
Соединения общей формулы I можно разделять на их энантиомеры и/или диастереомеры, как указано выше. Так, например, цис/транс-смеси можно разделять на их цис- и трет-изомеры, а рацемические соединения можно разделять на их энантиомеры.
Цис/транс-смеси можно разделять, например, путем хроматографии на их цис- и трет-изомеры. Соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять способами по известным методам (см. ЛШидсг Ν.Ε и ЕНс1 Е.Ь. ίη Τορία ίη ЕйсгсосНстЬЦу. т. 6, изд-во \УПсу !п1сг8С1еисе, 1971) на их оптические антиподы, а диастереомерные смеси соединений общей формулы I можно разделять по известным методам на основании различий их физико-химических свойств, например, хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией на их диастереомеры; если в результате образуются соединения в рацемической форме, то их можно разделять на энантиомеры, как описано выше.
Разделение рацематов предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или взаимодействием с оптически активным веществом, образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды. Соли могут быть образованы с энантиомерно чистыми кислотами для основных соединений и с энантиомерно чистыми основаниями для кислотных соединений. Диастереомерные производные образованы с энантиомерно чистыми вспомогательными соединениями, например кислотами, их активированными производными или спиртами. Разделение полученной в результате смеси диастереомерных солей или производного может быть достигнуто, например, на основе различий в растворимости; при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного средства. Наиболее часто используемыми оптически активными кислотами являются, например, Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, дитолуоилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит, например, (+)- или (-)-ментол, и в качестве примера оптически активного ацильного остатка в амидах можно назвать, например, (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
Как указано выше, соединения формулы I можно переводить в их соли, в особенности для фармацевтического применения, в их физиологически совместимые соли. Используемое здесь выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения из кислоты или основания их солей. В качестве примера фармацевтически приемлемых солей можно назвать, но без ограничения, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и подобные. Например, такие соли включают ацетаты, аскорбаты, бензолсульфонаты (бензилаты), бензоаты, бикарбонаты, битартраты, бромиды/гидробромиды, кальцийэдетаты/эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды/гидрохлориды, цитраты, этансульфонаты (эдизилаты), эстолаты, эзилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоляты, гликолиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидроксималеаты, гидроксинафтоаты, иодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, метансульфонаты, мукаты, напсилаты, нитраты, оксалаты, памоаты, пантотенаты, фенилацетаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, пропионаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфамиды, сульфаты, таннаты, тартраты, теоклаты, толуолсульфонаты (тозилаты), триэтиодиды, аммоний, бензатины, хлорпрокаины, холины, диэтаноламины, этилендиамины, меглумины и прокаины. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и им подобными (также, см. РЬагтассийса1 8а118, Всгдс, δ.Μ. с! а1., 1. Рйагт. δα., (1977), 66, 1-19). Некоторые из солей, упомянутых выше, также могут быть эффективными для очистки или выделения соединений изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, обычными химическими методами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислотной или основной формы указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил или их смеси.
Соли других кислот, отличных от указанных выше, которые являются эффективными для очистки или выделения соединений настоящего изобретения (например, трифторуксусные соли), также являются частью изобретения.
Соединения согласно изобретению также можно получать описанными ниже в примерах способами, которые с этой целью можно комбинировать со способами, известными опытным специалистам из
- 20 022323 литературы.
Как указывалось выше, соединения общей формулы I согласно изобретению и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на фермент Πβ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1(Н8Э).
Биологические примеры
а) Биологические свойства (ингибирующая активность в отношении Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1) новых соединений можно исследовать следующим образом.
Ингибирование ш νίίτο 11 [5-Н8О1 тестируемыми соединениями определяли с помощью технологии скрининга, такой как гомогенная флуоресценция с временным разрешением (НТКР) (СЬЫо ш1егпайоиа1, Франция), детектируя кортизол, образованный из кортистерона человеческими микросомами печени. Вкратце, соединения инкубировали в течение 1 ч при 37°С в Трис-буфере (20 мМ Трис, 5 мМ ЕЭТА, рН 6,0), содержащем NА^ΡН (200 мкМ) и кортизон (80 нМ). Образованный во время реакции кортизол затем детектировали методом конкурентного иммуноферментного анализа с участием двух конъюгатов НТКР: кортизола, связанного с ХБ665, и антикортизол антитела, меченного криптатом европия. Инкубационный период для реакции обнаружения, как правило, составляет 2 ч. Количество кортизола определяли путем считывания флуоресценции с временным разрешением лунок (Ех 320/75 нм; Ет 615/8,5 нм и 665/7,5 нм). Затем рассчитывали отношение двух сигналов эмиссии (Ет665*10000/Ет615). Каждый анализ предусматривал инкубирование с носителями контролями вместо соединения в качестве контролей для неингибированного образования кортизола (100% СТЬ; высокие значения) и инкубирование с карбеноксолоном в качестве контролей для полностью ингибированного фермента и фона кортизола (0% СТЬ; низкие значения). Кроме того, каждый анализ предусматривал калибровочную кривую с кортизолом для перевода данных флуоресценции в концентрации кортизола. Процент ингибирования (%СТЬ) для каждого соединения определяли относительно сигнала карбеноксолона и строили кривые 1С50.
Соединения общей формулы I согласно изобретению, протестированные, как описано выше, например, имеют значения 1С50 ниже 10000 нМ, предпочтительно ниже 1000 нМ, более предпочтительно ниже 500 нМ.
Таблица 1
Ингибирующая активность в отношении 11 [5-Н8О 1 примеров, рассмотренных в экспериментальной части
Пример Юзо [НМ] Пример 1СЯ [нМ] Пример 1С50 [нМ] Пример 1СМ [нМ]
1 106 32 954 63 1337 94 90
2 65 33 676 64 2871 95 1033
3 1380 34 651 65 212 96 1107
4 573 35 3137 66 631 97 526
5 861 36 310 67 722 98 1252
6 296 37 150 68 435 99 3523
7 410 38 1474 69 371 100 850
3 342 39 1515 70 350 101 712
9 481 40 2148 71 915 102 3119
10 321 41 1121 72 656 103 670
11 94 42 418 73 447 104 847
- 21 022323
12 367 43 1629 74 1960 105 263
13 257 44 2151 75 324 106 31
14 405 45 1066 76 933 107 26
15 1617 46 3618 77 685 108 150
16 1412 47 2157 78 257 109 1458
17 2107 48 514 79 650 110 1561
18 1027 49 1469 80 1971 111 1376
19 1902 50 4266 81 1730 112 724
20 227 51 2867 82 1338 113 2658
21 1132 52 1595 83 2058 114 185
22 123 53 979 84 2067 115 2077
23 551 54 471 85 1625 116 1795
24 1794 55 4680 86 2110 117 1654
25 475 56 356 87 8854 118 1067
26 1512 57 969 88 705 119 365
27 297 58 1112 89 1319 120 383
28 2504 59 2095 90 2255 121 4439
29 831 60 1051 91 244 122 230
30 2210 61 821 92 884 123 644
31 469 62 940 93 121 124 1322
Пример 1С50 [нМ] Пример 1С50 [нМ] Пример 1С50 [нМ] Пример 1С50 [нМ]
125 484 137 1119 149 141 161 212
126 1758 138 1054 150 674 162 354
127 1129 139 484 151 188 163 67
128 1917 140 1622 152 24 164 1315
129 1490 141 326 153 48 165 449
130 1137 142 996 154 449 166 182
131 6428 143 1409 155 83 167 573
132 320 144 609 156 432 168 313
133 854 145 777 157 1155 169 429
134 389 146 55 158 998 170 248
135 585 147 1738 159 1786 171 218
136 527 148 214 160 367 174 67
Ь) Ингибирующая активность в отношении Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 новых соединений может быть также исследована следующим образом.
Ингибирование микросомального препарата 11β-Η8Ό1 соединениями изобретения измеряли в целом, как описано ранее (К. 8о11у, 8.8. Мииб!, Η.Ι 2ок1аи, С.1. Итд, А. Негтаио№8к1-Уо8а1ка, В. 81ги1оу1с1, аиб 2Ьеид, ШдЬ-ТЬгоидЬри! 8сгеетид о£ 11-Ве1а-Нубгоху8его1б ПеЬубгодеиа8е Туре 1 ίη 8сш1111а11ои РгоЛтИу А88ау Рогта!. А88ау Эгид Эеу Тес1ио1 3 (2005) 377-384). Все реакции проводили при комнатной температуре в 96-луночных прозрачных гибких РЕТ планшетах М1сгоЬе1а (Регк1иЕ1тег). Анализ начинали с разведения 49 мкл субстратного раствора (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 100 мМ КС1, 5 мМ №С1, 2 мМ МдС12, 2 мМ ΝΛϋΓΗ и 160 нМ [3Н]кортизон (1 СЕммоль)) и введения 1 мкл тестируемых соединений в ΌΜ8Ο, предварительно разбавленном с постепенным повышением концентрации (8 точек), начиная с 0,1 мМ. Через 10 мин предварительного инкубирования добавляли 50 мкл раствора фермента, содержащего микросомы, выделенные из клеток СНО, гиперэкспрессирующих человеческую 11β-Η8Ό1 (10-20 мкг/мл общего белка), и планшеты инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем добавления 50 мкл суспензии 8РА гранул, содержащей 10 мкМ 18в-глицирретиновой кислоты, 5 мг/мл покрытых белком А Υ8ί 8РА гранул (СЕ НеаИЪсаге) и 3,3 мкг/мл антикортизол антитела (Еа8! Соа8! В1о1од1е8) в блокирующем буфере 8ирегЬ1оск (Вю-Каб). Планшеты встряхивали в течение 120 мин при комнатной температуре и 8РА сигнал, соответствующий [3Н]кортизолу, измеряли на планшет-ридере М1сгоЬе1а.
- 22 022323
Таблица 2
Ингибирующая активность в отношении 11 (АНЕЮ 1 примеров, сгруппированных в экспериментальной части
Пример 1С50 [нМ] Пример 1С5о [нМ] Пример 1С50 [нМ]
172 5.6 173 18 6 174 3,6
175 58.4 176 46.5 177 >100
с) Метаболическую стабильность новых соединений можно исследовать следующим образом. Метаболическую деградацию тестируемого соединения анализировали при 37°С со смешанными микросомами печени от разных видов. Конечный объем инкубирования, составляющий 100 мкл, содержит Трис-буфер рН 7,6 при комнатной температуре (0,1 М), хлорид магния (5 мМ), микросомальный белок (0,5 мг/мл) и тестируемое соединение в конечной концентрации 1 мкМ. После короткого прединкубационного периода при 37°С реакции инициировали путем добавления бета-никотинамид аденин динуклеотид фосфата, восстановленной формы ^ЛОРН, 1 мМ) и останавливали путем переноса аликвоты в растворитель через разные промежутки времени. После центрифугирования (10000 г, 5 мин) аликвоту супернатанта оценивали методом ЖХ-М8/М8 на количество исходного соединения. Период полувыведения определяли по наклону графика в полулогарифмическом масштабе профиля концентрация-время.
Таблица 3
Стабильность в человеческих микросомах печени примеров, сгруппированных в экспериментальной части
Пример Ιι.; [МИН] Пример (ь; [МИН] Пример Ιι; [МИН]
1 >90 42 >90 108 >90
2 29 91 >90 146 >45
10 >45 93 >90 148 >90
11 38 105 22 152 >90
20 >90 106 >90 153 >90
37 >90 107 >90 155 28
Ввиду своей способности ингибировать фермент 11 β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 (Н8Э) соединения общей формулы I согласно изобретению и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли являются теоретически приемлемыми для лечения и/или профилактического лечения всех состояний или заболеваний, на которые может влиять ингибирование активности 11 βгидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (Н8Э). Таким образом, соединения согласно изобретению являются особенно пригодными для предупреждения или лечения заболеваний, в частности заболеваний обмена веществ, или состояний, таких как сахарный диабет 1 или 2 типа, диабетические осложнения (такие как, например, ретинопатия, нефропатия или нейропатия, диабетическая стопа, язвы, макроангиопатия, медленное или слабое заживление ран), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, гиперинсулинемия, глюкозное метаболическое нарушение, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемия различных органов, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, высокое кровяное давление, хроническая сердечная недостаточность, эдема и гиперурицемия.
Эти соединения могут быть также пригодными для предупреждения β-клеточной дегенерации, такой как, например, апоптоз или некроз панкреатических β-клеток. Соединения могут быть также пригодными для улучшения или восстановления функции клеток поджелудочной железы, а также увеличения количества и размера β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть также использованы в качестве диуретиков или гипотензивных средств и являются подходящими для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности.
К тому же было показано, что ингибирование 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (Н8Э) понижает внутриглазное давление у субъектов с внутриглазной гипертензией, таким образом, соединения могут применяться для лечения глаукомы.
Ввиду роли 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (Н8Э) в модулировании уровней кортизола для взаимодействия с глюкокортикоидным рецептором и известной роли избыточного количества глюкокортикоидов в потере костной массы, соединения могут эффективно действовать против остеопороза.
Было показано, что стресс и/или глюкокортикоиды влияют на когнитивную функцию и избыточное количество кортизола связано с нейрональной потерей мозга или дисфункцией. Обработка ингибитором Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (Н8Э) может привести к ослаблению или предупреждению когнитивного нарушения. Кроме того, такие соединения могут быть эффективными в лечении волнения или депрессии.
Динамическое взаимодействие между иммунной системой и НРА (гипоталамо-гипофизарно- 23 022323 надпочечниковой) осью является известным, и глюкокортикоиды помогают сохранить баланс между клеточно-опосредованными ответами и гуморальными ответами. Иммунная реакция обычно направлена на гуморальный ответ в некоторых стадиях заболевания, таких как туберкулез, лепра и псориаз. Более подходящие будут клеточно-опосредованными ответами. Ингибитор Ιΐβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа (ΗδΌ) будет усиливать темпоральный иммунный ответ в сочетании с иммунизацией для обеспечения получения клеточно-опосредованного ответа и, таким образом, может быть эффективным в иммуномодулировании.
В частности, соединения согласно изобретению, включающие их физиологически приемлемые соли, являются подходящими для предупреждения или лечения сахарного диабета, в частности типа 1 и типа 2, и/или диабетических осложнений.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения указанных выше заболеваний и состояний, при этом способ предусматривает введение эффективного количества соединения общей формулы I человеку.
Дозировка, необходимая для достижения соответствующего действия при лечении или профилактике, обычно зависит от конкретно применяемого соединения, типа и тяжести имеющегося у пациента заболевания или состояния, а также пути и частоты введения и остается на усмотрении лечащего врача. Как правило, дозировка может составлять от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг при внутривенном способе введения и от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг при оральном введении, в каждом случае вводимые от 1 до 4 раз в день.
Действующее фармацевтически эффективное количество или терапевтическая доза будут конечно зависеть от факторов, известных опытным в данной области специалистам, таких как возраст и вес пациента, способ введения и тяжесть заболевания. В любом случае комбинация будет вводиться в дозах и таким способом, чтобы обеспечить доставку фармацевтически эффективного количества исходя из индивидуального состояния пациента.
Подходящие составы для введения соединений формулы I известны специалистам среднего уровня и включают, например, таблетки, драже, капсулы, суппозитории, пастилки, троше, растворы, сиропы, элексиры, сашеты, инъекции, ингаляции, порошки и другие. Содержание фармацевтически активного(ых) соединения(й) будут находиться в диапазоне от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 5,0 до 90 мас.% композиции в целом.
Подходящие таблетки могут быть получены, например, путем смешивания одного или нескольких соединений согласно формуле I с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, носителями, дезинтеграторами, адъювантами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или лубрикантами. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
С этой целью соединения формулы I, приготовленные согласно изобретению, могут быть формулированы, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, поливинилпирролидоном, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариновым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир или их приемлемыми смесями.
Соединения согласно изобретению можно также использовать в сочетании с другими действующими веществами, прежде всего для лечения и/или предупреждения перечисленных выше заболеваний или состояний. В качестве таких других действующих веществ, которые являются приемлемыми для таких комбинаций, рассматриваются, прежде всего, такие, которые усиливают терапевтическое действие антагониста 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (ΗδΌ) при его применении при одном из указанных выше показаний и/или позволяют снизить дозировку антагониста 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (ΗδΌ). К терапевтическим средствам, которые могут использоваться в такой комбинации, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, препараты сульфонилмочевины (например, глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидендионы (например, розиглитазон, пиоглитазон), ингибиторы δΟΕΤ-2 (например, дапаглифлозин, ремоглифлозина этабонат, серглифлозин, канаглифлозин, 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-(^)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензол), агонисты рецептора РРАК-γ (например, ΟI 262570) и антагонисты, модуляторы рецептора РРАК-γ/α (например, ККР 297), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), ингибиторы ИРРШ (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин), антагонисты α-2, инсулин и его аналоги, аналоги ОЬР-1 и ОЬР-1 (например, экзендин-4) или амилин. Перечень также включает ингибиторы (белок-тирозин)фосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как, например, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы или фруктозо-1,6-бисфосфатазы, гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпуриваткарбоксикиназы, активаторы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрокиназы и глюкокиназы, средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как, например, ингибиторы ΗΜΟ-СоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат,
- 24 022323 фенофибрат), никотиновая кислота и их производные, агонисты рецептора РРАР-α, агонисты рецептора РРАР-δ, ингибиторы АСАТ (например, авазимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как, например, эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как, например, холестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, повышающие уровень липопротеинов высокой плотности (НЭЬ) в крови соединения, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС-1, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин или тетрагидролипостатин, 8ΌΡΙ, аксокин, лептин, миметики лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ΝΈΥ5 или ΝΈΥ2, или в3-агонисты, такие как 8В-418790 или АО9677, а также агонисты рецептора 5НТ2с.
Более того, в комбинации можно использовать лекарственные средства, влияющие на повышенное кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, такие как, например, антагонисты ангиотензина II (А-ΙΙ) или ингибиторы АСЕ, ингибиторы ЕСЕ, диуретики, β-блокаторы, Саантагонисты, гипотензивные препараты центрального действия, антагонисты а2-адренергического рецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие или их комбинации. Примерами антагонистов рецептора ангиотензина II являются кандесартана цилексетил, калий-лосартан, эпросартана мезилат, валсартан, телмисартан, ирбесартан, ЕХР-3174, Ь-158809, ЕХР3312, олмесартан, медоксомил, тазосартан, КТ-3-671, ОА-0113, РИ-64276, ЕМО-90423, ВР-9701 и др. Агонисты рецептора ангиотензина II преимущественно используются для лечения или предупреждения повышенного кровяного давления и диабетических осложений, часто в сочетании с диуретиком, таким как гидрохлортиазид.
Для лечения или предупреждения подагры можно использовать комбинацию с ингибиторами синтеза мочевой кислоты или средствами, способствующими выведению из организма мочевой кислоты.
Для лечения или предупреждения диабетических осложений можно использовать комбинацию с антагонистами ГАМК-рецептора, блокаторами № каналов, топираматом, ингибиторами протеинкиназы С, ингибиторы конечных продуктов усиленного гликозилирования или ингибиторами альдозоредуктазы.
Дозировка для участников комбинации, указанных выше, составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно изобретению или его физиологически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним из описанных выше действующих веществ в качестве партнера комбинации, для получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения или предупреждения заболевания или состояния, на которое можно воздействовать за счет ингибирования фермента 11в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (Н8О). Такими заболеваниями предпочтительно являются метаболические заболевания, в частности одно из перечисленных выше заболеваний или состояний, в особенности диабет или диабетические осложнения.
При применении соединения согласно изобретению или его физиологически приемлемой соли в комбинации с другим действующим веществом их можно вводить одновременно либо последовательно через определенный временной интервал. При одновременном применении оба действующих вещества вводят в организм пациенту совместно, а при последовательном во времени применении два действующих вещества вводят в организм пациента последовательно интервалом не более 12 ч, предпочтительно не более 6 ч.
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно изобретению или физиологически приемлемую соль такого соединения, а также по меньшей мере одно из описанных выше, используемых в комбинации с ним действующих веществ, необязательно, вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Так, например, фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит комбинацию соединения формулы I согласно изобретению или физиологически приемлемую соль такого соединения и по меньшей мере один антагонист рецептора ангиотензина II, необязательно, вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Соединение согласно изобретению или его физиологически приемлемая соль, а также дополнительное действующее вещество могут совместно входить в состав единой лекарственной формы, например таблетки или капсулы, либо по отдельности входить в состав двух одно- или разнотипных лекарственных форм, например, в виде так называемого набора.
Настоящее изобретение более подробно рассмотрено на следующих примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.
- 25 022323
Используемые параметры аналитической НРЖХ и ТЖХ для характеристики продуктов
способ 1 колонка Мегск СготоШИ Зрееб КСЮ, КР18е, 50><4.6 мм способ 2 колонка \№а1ега ХРибде С18, 30*4.6 мм 2.5 мкм
Подвижная фаза А: вода + 0.1% НСО2Н В: ацетонитрил + 0.1% НСОгН Подвижная фаза А: вода + 0.1% ΝΗ3 В: метанол
время (мин) А% В% время (мин) А% В%
0.00 90 10 0 90 10
4.50 10 90 0.15 90 10
5.00 10 90 4.00 0 100
5.50 90 10 4.40 0 100
455 90 10
5.00 90 10
Скорость потока 1.5 мл/мин Скорость потока 1.6 мл/мин
Длина волны υν 220, 230 или 254 нм Длина волны υν 220, 230 или 254 нм
способ 3 колонка ЗипЯге С18, 50x4.6 мм, 3.5 мкм, 40°С способ 4 колонка Зипйге С18, 50x4.6 мм, 3.5 мкм, 40®С
Подвижная фаза А: вода + 0.1% Р3ССО2Н В: метанол Подвижная фаза А: вода + 0.1% Р3ССО2Н В: метанол
время (мин) А% В% время (мин) А% В%
0.00 95 5 0.00 95 5
1.30 0 100 1.30 0 100
3.00 0 100 2.50 0 100
4.00 95 5 2.60 95 5
Скорость потока 1.5 мл/мин Скорость потока 1.5 мл/мин
Длина волны υν 210-500 нм Длина волны υν 210-500 нм
- 26 022323
способ 5 колонка \Л/а(егз ХЬпс1деС18, 50*2.1 мм, 1.7 мкм, 60 С ТСХ выполняли на пластинках Ро1удгат® δΙί Θ/υν2Μ т покрытых 0.2 мм силикагелем
Подвижная фаза А; вода + 0.032% ΝΗ4ΟΗ; В: ацетонитрил
время (мин) А% В%
0 95 5
2.00 0 100
2.50 0 100
2.60 95 5
Скорость потока 1.3 мл/мин
Длина волны υν 210-500 нм
способ 6 колонка 51аЫеВопс1 5В-С18 30x4.6 мм, 1.8 мкм способ 7 колонка УМС-РАСК 005-А0 50*2.0 мм, 5мкм, 50 °С
Подвижная фаза А: вода + 0.1% Р3ССО2Н В: метанол Подвижная фаза А: вода + 0.0375% Р3ССО2Н В: ацетонитрил + 0.0187% РзССО2Н
время (мин) А% В%
0.00 90 10
1.80 0 100 время (мин) А% В%
2.00 0 100 0 90 10
2.15 90 10 2.2 20 80
2.35 90 10 2.5 20 80
Скорость потока 1.75 мл/мин Скорость потока 1.0 мл/мин
Длина волны υν 220, 230 или 254 нм Длина волны υν 220 нм
В дальнейшем, в случаях, когда бензоимидазол, несущий водород на одном из своих двух атомах азота, является частью обоих таутомерных структур, 1Н-бензоимидазола и 3Н-бензоимидазола, подразумевается, что только один является четко названным или обозначенным.
Промежуточные соединения 1 и 2. цис-1.2.3.4.4а.5.6.10Ь-Октагидробензо|Г|хинолин и транс1,2,3,4,4а,5,6.10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин
Стадия 1. 5,6-Дигидробензо[Г|хинолин.
Пропаргиламин (5 мл) добавляли в колбу, загруженную мешалкой, 2-тетралоном (10,00 г), №ЛиС14-2Н2О (0,65 г) и этанолом (50 мл) (предупреждение: может возникнуть сильно экзотермическая реакция иметь под рукой ледяную баню). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при температуре кипения в течение 1 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 60:40) для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 6,78 г (теоретически 56%); ЖХ (способ 1): !К = 1,81 мин; масс-спектр (ΕΜ+): т/ζ = 182 [М+Н]+. Или же реакцию можно проводить в микроволновой печи, нагревая микроволновым излучением до 100°С в течение 10 мин.
Стадия 2. цис- и транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[Г]хинолин.
Смесь 5,6-дигидробензо[Г]хинолина (8,78 г), ΡΐΟ2 (1,00 г) и уксусной кислоты встряхивали в атмосфере водорода (10 бар) при комнатной температуре в течение 24 ч (в случае, если превращение не завершалось через указанное время, добавляли другую порцию ΡΐΟ2 (0,20 г) и встряхивание в атмосфере
- 27 022323 водорода продолжали до завершения). Катализатор отделяли фильтрацией и растворитель выпаривали. Остаток помещали в 2М водный раствор ΝαΟΗ и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали (Μ§δΟ4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол, содержащий 1% ΝΗ3 95:5^80:20) для получения двух указанных разделенных соединений.
цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[Е|хинолин: выход: 6,30 г (69% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 1.85 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 188 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-66) δ 1.30-1.45 (т, 2Η), 1.57-1.66 (т, 1Η), 1.66-1.76 (т, 1Η), 1.84-1.97 (т, 1Η), 1.99-2.10 (т, 1Η), 2.59-2.79 (т, 4Η), 2.83-2.92 (т, 1Η), 3.03-3.10 (т, 1Η), 3.27 (широкий 5, 1Η и вода), 7.00-7.11 (т, 3Н), 7.15-7.19 (т, 1Η).
Или же цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[Г|хинолин может быть получен с отступлением от способа синтеза, описанного в 1. ΗοΙοΓοογοΙίο СНет. 1996, 33, 983-5, путем восстановления енамида с помощью Н2 (3 бар) и 10% палладия на углероде в метаноле, содержащем 5% уксусную кислоту.
транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[Е|хинолин: выход: 0,41 г (5% теоретически); масс-спектр (Ε8Σ+): т/ζ = 188 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-66) δ 1.20-1.33 (т, 1Η), 1.67-1.89 (т, 3Н), 1.98-2.07 (т, 1Η), са. 2.47-2.55 (2Н, т) наложен на ΌΜδΟ-65 сигнал, 2.59-2.68 (т, 1Η), 2.70-2.80 (т, 2Н), 2.82-2.90 (т, 2Н), 3.12-3.20 (т, 1Η), 7.05-7.18 (т, 3Н), 7.25-7.31 (т, 1Η).
Или же транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Е|хинолин может быть получен способом, описанным в 1. ΗβΐβΓοογοΕο СНет. 1996, 33, 983-5.
Или же 5,6-дигидробензо[Е|хинолин может быть получен следующим способом.
Стадия 3. 3-Бром-2-фенетилпиридин.
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,0 г) добавляли в колбу, загруженную мешалкой, фенетилцинка бромидом (0,5 мол./л в тетрагидрофуране, 100 мл), 2,3-дибромпиридином (10,50 г) и тетрагидрофураном (100 мл) и выдерживали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и при 40°С еще в течение 16 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 90:10^75:25) для получения указанного соединения в виде масла, которое отверждалось при обработке эфиром. Выход: 9,32 г (81% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 4,28 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 262/264 (Вг) [Μ+Η]+.
Стадия 4. 5,6-Дигидробензо[Е|хинолин.
Ν,Ν-диметилацетамид (15 мл) добавляли в колбу, в которую загружали мешалку, 2-бром-2фенетилпиридин (3,34 г), свежевысушенный Ι<2ί'Ό3, (3,52 г), ацетат палладия(П) (0,14 г) и трициклогексилфосфония тетрафторборат (0,47 г), и выдерживали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Колбу помещали в нагретую до 150°С горячую масляную ванну и смесь перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток хроматографировали дважды на силикагеле (1. Дихлорметан/метанол 98:2; 2. Циклогексан/этилацетат 90:10^50:50) для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 1,51 г (65% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 1,83 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 182[Μ+Η|+.
Промежуточные соединения 3 и 4. цис-7-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Е|хинолин и транс-7-метокси-1,2,3,4,4а,5,6.10Ъ-октагидробензо[1]хинолин
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2, с использованием 5-метокси-2-тетралона и пропаргиламина на стадии 1 и 7-метокси-5,6-дигидробензохинолина на стадии 2.
Стадия 1. 7-Метокси-5,6-дигидробензо[Е|хинолин: выход 55% теоретически; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 212 [М+Н|+.
Стадия 2. цис-7-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Е|хинолин: выход: 54% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,02 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 218 [М+Н|+.
транс-7-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Е|хинолин: выход: 20% теоретически; массспектр (Ε81+): т/ζ = 218 [М+Н|+.
Промежуточные соединения 5 и 6. цис-10-Метокси-1,2,3,4.4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолин и транс-10-метокси-1,2,3,4,4а,5.6,10Ъ-октагидробензо[Е|хинолин
- 28 022323
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2, с использованием 8-метокси-2-тетралона и пропаргиламина на стадии 1 и 10-метокси-5,6-дигидробензо[Г]хинолина на стадии 2.
Стадия 1. 10-Метокси-5,6-дигидробензо[Г]хинолин; выход 54% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,02 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 212 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-10-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин; выход: 50% теоретически; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 218 [М+Н]+.
транс-10-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин; выход: 11% теоретически; массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 218 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 7 и 8. цис-10Ъ-Метил-1,2,3,4,4а,5,6.10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин и транс-10Ъ-метил-1,2.3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2.
Стадия 1. 10Ъ-Метил-3,5,6,10Ъ-тетрагидробензо[Г]хинолин.
Пропаргиламин (0,21 мл) добавляли в микроволновую печь, оснащенную сосудом, в который загружали мешалку, 1-метил-2-тетралон (0,50 мл), ^ЛиСД^НЮ (27 мг) и этанол (3 мл) (предупреждение: может возникнуть сильно экзотермическая реакциям иметь под рукой ледяную ванну). Полученную смесь перемешивали в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 10 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 25:75^0:100) для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 0,29 г (теоретически 50%); ЖХ (метод 1): Ц = 1,78 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 198 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-10Ъ-Метил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин и транс-10Ъ-метил1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин.
Смесь 10Ъ-метил-3,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина (8,78 г), 10% Рй на углероде (1,00 г), уксусной кислоты (0,3 мл) и метанола (10 мл) встряхивали в атмосфере водорода (3 бар) при комнатной температуре в течение 14 ч. Катализатор отделяли фильтрацией и растворитель выпаривали. Остаток поглощали водным раствором №-ьС.'О3, половинной концентрации и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (М§8О4) и затем концентрировали для получения двух указанных соединений в смеси примерно 3:1 (цис/транс). Выход: 0,24 г (86% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 1,92 мин (транс-10Ъ-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин) и Ц = 2,02 мин (цис-10Ъметил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 202 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 9 и 10. цис-9-Метокси-1,2.3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин и транс-9-метокси-1,2.3.4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо [ί] хинолин
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2, с использованием 7-метокси-2-тетралона и пропаргиламина на стадии 1 и 9-метокси-5,6-дигидробензо[Г]хинолина на стадии 2.
Стадия 1. 9-Метокси-5,6-дигидробензо[Г]хинолин; выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 1,99 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 212 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-9-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин; выход: 19% теоретический; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 218 [М+Н]+.
транс-9-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин; выход: 22% теоретически; массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 218 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 11 и 12. цис-7,9-Дифтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин и транс-7,9-дифтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин
- 29 022323
Р Р
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2, с использованием 5,7-дифтор-2-тетралона и пропаргиламина на стадии 1 и 7,9-дифтор-5,6-дигидробензо[Е]хинолина на стадии 2.
Стадия 1. 7,9-Дифтор-5,6-дигидробензо[£]хинолин; выход: 53% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,54 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 224 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-7,9-Дифтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин; выход: 38% теоретически; ТСХ: г£ = 0,37 (силикагель, СΗ2С12/МеОΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 218 [М+Н]+.
транс-7,9-Дифтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин; выход: 26% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,37 (силикагель, СΗ2С12/МеОΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΣ+): т/ζ = 224 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 13 и 14. цис-8-Метокси-1,2,3,4,4а.5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин и транс-8-метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [ί] хинолин
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2, с использованием 6-метокси-2-тетралона и пропаргиламина на стадии 1 и 8-метокси-5,6-дигидробензо[Г]хинолина на стадии 2.
Стадия 1. 8-Метокси-5,6-дигидробензо[Г]хинолин; выход 14% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 1,95 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 212 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-8-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин; выход: 52% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,22 (силикагель, СΗ2С12/МеОΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 218 [М+Н]+.
транс-8-Метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин; выход: 21% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,28 (силикагель, СΗ2С12/МеОΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 218 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 15 и 16. цис-10-Фтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин и транс-10-фтор-1,2,3.4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин
Указанные соединения получали способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2, с использованием 8-фтор-2-тетралона и пропаргиламина на стадии 1 и 10-фтор-5,6-дигидробензо[£]хинолина на стадии 2.
Стадия 1. 10-Фтор-5,6-дигидробензо[£]хинолин; выход 55% теоретически; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 200 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-10-Фтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин; выход: 63% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,38 (силикагель, СΗ2С12/МеОΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 206 [М+Н]+.
транс-10-Фтор-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин; выход: 13% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,46 (силикагель, СΗ2С12/МеОΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΣ+): т/ζ = 206 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 15 и 16. цис-8-Фенил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин и транс-8-фенил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин
- 30 022323
Стадия 1. 8-Бром-5,6-дигидробензо[£]хинолин.
Указанные соединения готовили из 6-бром-2-тетралона и пропаргиламина способом, аналогичным способу, описанному на стадиях 1 и 2 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход 69% теоретически. Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 260/262 (Вг) [М+Н]+.
Стадия 2. 8-Фенил-5,6-дигидробензо[£]хинолин.
Колбу, загруженную мешалкой, 8-бром-5,6-дигидробензо[£]хинолином (0,28 г), фенилборной кислотой (0,24 г), 2М водным раствором №2СО3 (1,1 мл) и Ν,Ν-диметилформамидом (3 мл), продували аргоном при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, комплекс с дихлорметаном (30 мг) и полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли этилацетат и воду и смесь фильтровали через целит. Органическую фазу фильтрата отделяли, промывали солевым раствором и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:1) для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 0,24 г (примерно 80% чистый); ЖХ (метод 1): Ц = 3,16 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 258 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-8-Фенил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[£]хинолин и транс-8-фенил1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин.
Указанные соединения готовили из 8-фенил-5,6-дигидробензо[£]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2.
цис-8-Фенил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин: выход: 56% теоретический; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 206 [М+Н]+.
транс-8-Фенил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин: выход: 11% теоретический; массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 206 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 19 и 20. Метиловый эфир цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[£]хинолин-8-карбоновой кислоты и метиловый эфир транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо [ί] хинолин-8-карбоновой кислоты
Стадия 1. Метиловый эфир 5,6-дигидробензо[£]хинолин-8-карбоновой кислоты.
Колбу, загруженную 8-бром-5,6-дигидробензо[£]хинолином (4,00 г), триэтиламином (3,0 мл), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием, комплексом с дихлорметаном (0,63 г), Ν,Ν-диметилформамидом (5 мл) и метанолом (20 мл), продували аргоном в течение 5 мин и моноксидом углерода еще в течение 5 мин. Смесь затем нагревали до 80°С в атмосфере моноксида углерода (4 бар) и встряхивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения смеси до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали этилацетатом, отмывали водой и солевым раствором и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:1 —>0:1) для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 3,16 г (86% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 2,18 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 240 [М+Н]+.
Стадия 2. Метиловый эфир цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты и метиловый эфир транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[:Г]хинолин-8-карбоновой кислоты.
Указанные соединения готовили из метилового эфира 5,6-дигидробензо[£]хинолин-8-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2.
Метиловый эфир цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты: выход: 79% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 1,93 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 246 [М+Н]+.
Метиловый эфир транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты: выход: 10% теоретический; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 246 [М+Н]+.
- 31 022323
Промежуточные соединения 21 и 22. цис-8-Бензил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин и цис-8-циклогексилметил-1,2,3.4,4а.5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин
Стадия 1. 8-Бензил-5,6-дигидробензо[Г|хинолин.
Бромид бензилцинка (0,5 мол./л в тетрагидрофуране, 7,7 мл) добавляли в колбу, загруженную мешалкой, тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (53 мг) и 8-бром-5,6-дигидробензо[£]хинолином (0,20 г) и выдерживали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до температуры кипения и перемешивали при этой температуре в течение 6 ч. После охлаждения раствора до комнатной температуры добавляли водный раствор МН4С1 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты отмывали солевым раствором и сушили (Ыа28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 4:1 1:1) для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 0,17 г (81% теоретически); ЖХ (метод 1): = 3,08 мин;
масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 272 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-8-Бензил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г|хинолин и цис-8-циклогексилметил1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин.
Указанное соединение готовили из 8-бензил-5,6-дигидробензо[1]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 промежуточных соединений 1 и 2, и получали смесь примерно 30:70, которую использовали на следующей стадии реакции. Выход: 81% теоретический (смесь примерно 30:70). цис-8-Бензил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин: ЖХ-М8 (метод 1): = 2,91 мин; массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 278 [М+Н]+.
цис-8-Циклогексилметил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин: ЖХ-М8 (метод 1): у = 3,41 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 284 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 23. Метиловый эфир цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин-10-карбоновой кислоты
Стадия 1. 10-Бром-5,6-дигидробензо[1]хинолин.
Указанное соединение готовили из 8-бром-2-тетралона и пропаргиламина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 49% теоретический ; ЖХ (метод 1): у = 2,68 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 260/262 (Вг) [М+Н]+.
Стадия 2. Метиловый эфир 5,6-дигидробензо[1]хинолин-10-карбоновой кислоты.
Указанное соединение готовили из 10-бром-5,6-дигидробензо[£]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточных соединений 19 и 20. Выход: 84% теоретический; ЖХ (метод 1): у = 1,95 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 240 [М+Н]+.
Стадия 3. Метиловый эфир цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин-10-карбоновой кислоты.
Указанное соединение готовили из метилового эфира 5,6-дигидробензо[1]хинолин-10-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 52% теоретический; ЖХ (метод 1): = 2,07 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 246 [М+Н]+.
Стадия 4. Метиловый эфир цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [ί] хинолин- 10-карбоновой кислоты.
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и метилового эфира цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[:£]хинолин-10-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному в примере 1. Выход: 43% теоретический; ТЖХ: г£ = 0,30 (силикагель, СН2С12/МеОН/32%
- 32 022323 водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 390 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24. цис-10-(4-Метоксибензил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [1] хинолин
Стадия 1. 10-(4-Метоксибензил)-5,6-дигидробензо[1]хинолин.
Указанное соединение готовили из 4-метоксибензилцинка хлорида и 10-бром-5,6-дигидробензо[1]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 промежуточных соединений 21 и 22. Выход: 85% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 3,09 мин; масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 302 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-10-(4-Метоксибензил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолин.
Указанное соединение готовили из 10-(4-метоксибензил)-5,6-дигидробензо[1]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 12% теоретически; ЖХ-Μδ (метод 1): !К = 2,82 мин; масс-спектр (Εδί'): т/ζ = 308 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 25. цис-6,6-Диметил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолин
Стадия 1. 6,6-Диметил-5,6-дигидробензо[1]хинолин.
Указанное соединение готовили из 4,4-диметил-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-она и пропаргиламина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 49% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 2,40 мин; масс-спектр (ΕδΌ): т/ζ = 210 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-6,6-Диметил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолин.
Указанное соединение готовили из 6,6-диметил-5,6-дигидробензо[1]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 72% теоретический; ЖХ-Μδ (метод 1): !К = 2,38 мин; масс-спектр (ΕδΌ): т/ζ = 216 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26. цис-4-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [1] хинолин- 10-карбоновая кислота
Указанное соединение готовили из метилового эфира цис-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолин-10-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному в примере 35, за исключением того, что перемешивание раствора проводили при 50°С. Выход: 69% теоретический; масс-спектр (ΕδΌ): т/ζ = 376 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 27. цис-8-(4-Метоксифенокси)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [1] хинолин
Стадия 1. цис-2,2,2-Трифтор-1-(8-метокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)этанон.
Трифторуксусный ангидрид (0,75 мл) добавляли в раствор цис-8-метокси-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[1]хинолина (0,79 г) и триэтиламина (0,90 мл) в дихлорметане (10 мл), охлажденном в ледяной ванне. Охлаждающую ванну удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан и перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Орга- 33 022323 ническую фазу отделяли, отмывали водным раствором NаНСΟз и сушили (Ν;·ι23Ο4). Растворитель выпаривали для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 100% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 4,38 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 3,14 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-2,2,2-Трифтор-1-(8-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4ил)этанон.
Указанное соединение готовили из цис-2,2,2-трифтор-1-(8-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Нбензо[£]хинолин-4-ил)этанона способом, аналогичным способу, описанному в примере 7. Выход: 93% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 3,58 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 300 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-2,2,2-Трифтор-1-[8-(4-метоксифенокси)-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо [£]хинолин-4-ил]-этанон.
Смесь цис-2,2,2-трифтор-1-(8-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил)этанона (0,98 г), 4-метоксифенилборной кислоты (1,00 г), пиридина (1,30 мл), ацетата меди(11) (0,60 г), молекулярных сит 3А (3,60 г) и дихлорметана (15 мл) перемешивали на воздухе при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол, содержащий 1% N43 99:1^-95:5) для получения указанного соединения в виде бесцветного смолообразного твердого вещества. Выход: 1,05 г (79% теоретический); ЖХ (метод 1): Ц = 5,00 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 406 [М+Н]+.
Стадия 4. цис-8-(4-Метоксифенокси)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[£]хинолин.
1М водный раствор №ЮН (10 мл) добавляли в раствор цис-2,2,2-трифтор-1-[8-(4-метоксифенокси)2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил]этанона (0,95 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 35°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты отмывали солевым раствором и сушили Ща2ЗО4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол, содержащий 1% ΝΉ3 95:5^70:30) для получения указанного соединения в виде бесцветного смолообразного твердого вещества. Выход: 0,64 г (88% теоретический); ЖХ (метод 1): Ц = 2,75 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 310 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 28 и 29. цис-1,2,3,4,4а.5,6,10Ъ-Октагидробензо[1]хинолин-9-иламин и транс-1,2,3,4.4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[£]хинолин-9-иламин
Стадия 1. 9-Нитро-5,6-дигидробензо[Г]хинолин.
Указанное соединение получали из 7-нитро-2-тетралона и пропаргиламина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 41% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 2,20 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 227 [М+Н]+.
Стадия 2. 9-Амино-5,6-дигидробензо[£]хинолин.
Смесь 9-нитро-5,6-дигидробензо[Г]хинолина (1,90 г), 10% палладия на углероде (0,20 г) и метанола (10 мл) встряхивали в атмосфере водорода (3 бар) при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор затем отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали для получения масла, которое подвергали следующей реакции без дополнительной очистки. Выход: 1,67 г (неочищенный); масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 197 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[£]хинолин-9-иламин и транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо [ί] хинолин-9 -иламин.
Указанные соединения готовили из 9-амино-5,6-дигидробензо[£]хинолина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2.
цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[Г]хинолин-9-иламин: выход: 40% теоретический; ЖХ (метод 2): Ц = 2,50 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 203 [М+Н]+.
транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[£]хинолин-9-иламин: выход: 24% теоретический; ЖХ (метод 2): Ц = 2,70 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 203 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30. цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-Октагидробензо[Г]хинолин-9-карбонитрил
Нитрит натрия (0,12 г), растворенный в воде (0,7 мл), добавляли по каплям в раствор цис- 34 022323
1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин-9-иламина (0,36 г) в серной кислоте половинной концентрации (0,6 мл), охлажденной примерно до -5°С. Раствор перемешивали в течение 15 мин в охлаждающей ванне перед добавлением мочевины (30 мг). Полученный раствор добавляли в хорошо перемешанный раствор цианида натрия (0,32 г) и цианида меди(1) (0,19 г) в воде (1,4 мл), охлажденный примерно до -5°С. Смесь перемешивали в охлаждающей ванне еще в течение 10 мин и затем охлаждающую ванну удаляли. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали 4М раствором №ОН (1,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили (№28О4) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле [дихлорметан/(дихлорметан/метанол/ХН4ОН 50:48:2) 80:20^40:60] для получения указанного соединения в виде смолообразного твердого вещества. Выход: 0,12 г (31% теоретический); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 213 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 31. транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-Октагидробензо[£]хинолин-9-карбонитрил
Указанное соединение готовили из транс-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин-9-иламина способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 30. Выход: 22% теоретический; ЖХ (метод 1): 1К = 1,64 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 213 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 32. цис-10-(6-Метилпиридазин-3-илокси)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [ί] хинолин
Стадия 1. 5,6-Дигидробензо[£]хинолин-10-ол.
Указанное соединение готовили из 10-метокси-5,6-дигидробензо[£]хинолина способом, аналогичным способу, описанному для примера 7. Выход: 94% теоретический; ЖХ (метод 1): 1К = 1,48 мин; массспектр (Ε8Ι+): т/ζ =198 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-Октагидробензо[£]хинолин-10-ол.
Указанное соединение готовили из 5,6-дигидробензо[£]хинолин-10-ола способом, аналогичным способу, описанному в стадии 2 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 60% теоретический; ЖХ (метод 2): 1К = 2,71 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 204 [М+Н]+.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир цис-10-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4карбоновой кислоты.
Ди-трет-Бутилдикарбонат (0,69 г) добавляли в раствор цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолин-10-ола (0,64 г) и триэтиламина (0,5 мл) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли дихлорметаном. Полученный раствор отмывали 2М водным раствором лимонной кислоты и солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток обрабатывали небольшим количеством метанола и полученный осадок отделяли фильтрацией и сушили для получения указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0,35 г (37% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 4,20 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 304 [М+Н]+.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир цис-10-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Нбензо [ί] хинолин-4-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира цис-10-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4карбоновой кислоты (0,40 г), 3-хлор-6-метилпиридазина (0,13 г), карбоната цезия (0,35 г) и Νметилпирролидинона (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, отмывали водой и солевым раствором и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 3:1 1:2) для получения указанного соединения. Выход: 0,14 г (с примесями); ЖХ (метод 1): 1К = 4,19 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 396 [М+Н]+.
- 35 022323
Стадия 5. цис-10-(6-Метилпиридазин-3-илокси)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин. Хлористо-водородную кислоту (4 мол./л в 1,4-диоксане, 0,7 мл) добавляли в раствор третбутилового эфира цис-10-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4карбоновой кислоты (0,13 г) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали для получения сырого указанного соединения в виде его хлористо-водородной соли, которую использовали без дальнейшей очистки. Выход: 0,12 г (неочищенный); ЖХ (метод 1): = 1,90 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 296 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин
Стадия 1. 1,3,4,9-Тетрагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-2-она.
Смесь 1-(1Н-инден-2-ил)пирролидина (5,34 г) и акриламида (6,15 г) перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 30 мин. Затем температуру повышали до 130°С и перемешивание продолжали еще в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (50 мл) и уксусную кислоту (5 капель) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали, органическую фазу фильтрата отделяли и отмывали солевым раствором. После сушки (М§§О4) и выпаривания растворителя остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:1^ 0:1) для получения коричневого твердого вещества, которое перетирали с этилацетатом и сушили для получения указанного соединения. Выход: 1,12 г (21% теоретический); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 186 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-1,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-2-она.
Смесь 1,3,4,9-тетрагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-2-она (1,10 г), 10% палладия на углероде (0,15 г), уксусной кислоты (0,75 мл) и метанола (20 мл) встряхивали в атмосфере водорода (3 бар) при комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор затем отделяли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток перетирали с трет-бутил метиловым эфиром и сушили для получения указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0,99 г (89% теоретический); ЖХ (метод 1): = 2,53 мин;
масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 188 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин.
Литий-алюминий гидрид (1 мол./л в тетрагидрофуране, 12 мл) добавляли в раствор цис1,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-2-она (0,95 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревали до температуры кипения и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор заливали в ледяную воду, добавляли 1М водный раствор №ЮН и этилацетат и полученную смесь фильтровали через целит.
Водную фазу фильтрата отделяли и экстрагировали этилацетатом и экстракты объединяли с органической фазой фильтрата. Органическую фазу отмывали солевым раствором и сушили (М§§О4). Растворитель выпаривали для получения указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 0,83 г (94% теоретический); ЖХ (метод 1): = 1,29 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 174 [М+Н]+.
Или же промежуточное соединение 33 получали следующим образом.
Стадия 4. 9Н-Индено[2,1-Ъ]пиридин.
Указанное соединение готовили из 2-инданона и пропаргиламина способом, аналогичным способу, описанному в стадии 1 для промежуточных соединений 1 и 2. Выход: 56% теоретический; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 168 [М+Н]+.
Стадия 5. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин.
Смесь 9Н-индено[2,1-Ъ]пиридина (0,20 г), РЮ2 (70 мг), концентрированного водного раствора соляной кислоты (0,1 мл) и этанола (10 мл) встряхивали в атмосфере водорода (2 бар) при комнатной температуре в течение 16 ч (в случае, если превращение не было завершено через указанное время, добавляли другую порцию РЮ2 (30 мг) и встряхивание в атмосфере водорода продолжали до ее завершения). Катализатор отделяли фильтрацией и растворитель выпаривали для получения сырого указанного сырого соединения в виде его хлористо-водородной соли, которую использовали без дальнейшей очистки. Выход: 0,25 г (неочищенный); масс-спектр (Ε8Ι'):ιη/ζ = 174 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 34 и 35. Метиловый эфир цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты и метиловый эфир цис-1-(1Нбензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-7-карбоновой кислоты
- 36 022323
Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-1-цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанон.
Указанное соединение готовили из цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточного соединения 27. Выход: 76% теоретический; масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 270 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-1-(6-Бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон и цис-1-(7-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон.
Бром (0,80 мл) добавляли в суспензию 2,2,2-трифтор-1-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь]пиридин-1-ил)этанона (4,00 г) в воде (32 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли водный раствор №-ь82О3 и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты сушили (№28О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:1) для получения смеси двух указанных соединений и небольшого количества других монобромированных изомеров. Выход: 3,40 г (66% теоретический); ЖХ (метод 1): ΐκ = 4,70 мин; масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 348/350 (Вг) [М+Н]+.
Стадия 3. цис-6-Бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин и цис-7-бром-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Указанные соединения готовили из смеси соединений на стадии 2 способом, аналогичным способу, описанному в стадии 4 для промежуточного соединения 27, и подвергали изомерную смесь следующей стадии. Выход: 69% теоретический.
Стадия 4. цис-(1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(6-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1ил)метанон и цис-(1Н-бензоимидазол-5-ил)-(7-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанон.
Указанные соединения готовили из изомерной смеси, полученной на стадии 3 выше, способом, аналогичным способу, описанному для примера 1, и подвергали изомерную смесь следующей стадии. Выход: 85% теоретический (примерно 85% чистый); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 396/398 (Вг) [М+Н]+.
Стадия 5. Метиловый эфир цис-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и метиловый эфир цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты.
Указанные соединения готовили из изомерной смеси, полученной на стадии 4 выше, способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточных соединений 19 и 20, и изомерную смесь использовали на следующей стадии. Выход: 80% теоретический (примерно 90% чистый); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 376 [М+Н]+.
Промежуточные соединения 36 и 37. (4а-К,9а-8)-6-Бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ь]пиридин и (4а-К,9а-8)-7-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин
Указанные соединения готовили способом, описанным на стадии 3 для промежуточных соединений 34 и 35, и полученную изомерную смесь (2,2 г) подвергали сверхкритической жидкостной хроматографии (§РС) на хиральной фазе (колонка: ΩΛΙΟΕΕ ΙΟ 250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода 20:80; скорость потока: 70 мл/мин) для получения чистого (4а-К,9а-8)-7-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина [0,23 г; ЖХ (хиральная §РС, как описано): ΐκ = 16,27 мин] и смесь (4а-К,9а-8)-6-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина с его энантиомером и другим изомером, которую подвергали второй §РС на хиральной фазе (колонка: ΟΑΙί'ΈΕ ЛЭН 250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: изопропанол, содержащий 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода 15:85; скорость потока: 70 мл/мин) для получения чистого (4а-К,9а-8)-6-бром-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина [0,21 г; ЖХ (вторая хиральная §РС, как описано): ΐκ = 20,30 мин].
Промежуточное соединение 38. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[(4а-К,9а-8)-6-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]метанон
- 37 022323
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и (4а-К,9а-8)-6-бром2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина способом, аналогичным способу, описанному в примере 1. Выход: 95% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 2,83 мин; масс-спектр (Е8!1): т/ζ = 396/398 (Вг) [М+Н]+.
Промежуточное соединение 39. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[(4а-К,9а-8)-7-бром-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено [2,1-Ь] пиридин-1 -ил] метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и (4а-К,9а-8)-7-бром2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина способом, аналогичным способу, описанному в примере 1. Выход: 94% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 2,88 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 396/398 (Вг) [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40. транс-10Ь-Этил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин
Стадия 1. 1-Этил-2-тетралон.
Этилиодид (0,81 мл) добавляли в раствор 1-(3,4-дигидронафтален-2-ил)пирролидина (2,05 г) в ацетонитриле (20 мл). Раствор нагревали до температуры кипения и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Затем добавляли другую порцию этилиодида (0,3 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и обрабатывали водой и 2М водным раствором уксусной кислоты. Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты отмывали водным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (циклогексан/этилацетат 98:2^80:20) для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 0,20 г (11% теоретический); масс-спектр (Е8^): т/ζ = 175 [М+Н]+.
Стадия 2. 10Ь-Этил-3,5,6,10Ь-тетрагидробензо[Г]хинолин.
Указанное соединение получали из пропаргиламина и 1-этил-2-тетралона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 1 для промежуточных соединений 7 и 8. Выход: 19% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 2,06 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 212 [М+Н]+.
Стадия 3. транс-10Ь-Этил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин.
Указанное соединение получали из 10Ь-этил-3,5,6,10Ь-тетрагидробензо[Г]хинолина способом, аналогичным способу, описанному в стадии 2 для промежуточных соединений 7 и 8. Выход: 67% теоретический; ТЖХ: г£ = 0,45 (силикагель, СН2С12/МеОН/32% водный раствор Ν^ 90:10:1); масс-спектр (Е8^): т/ζ = 216 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41. цис-6-Метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин
Стадия 1. 3-(3-Метоксифенил)пиридин-2-карбонитрил.
Колбу, загруженную мешалкой, 3-хлор-2-цианопиридином (8,16 г), 3-метоксифенилборной кислотой (13,42 г), К3РО4 (25,00 г) и толуолом (100 мл), продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (0,13 г) и н-бутил-ди-(1-адамантил)фосфин (0,42 г) и полученную смесь помещали в
- 38 022323
100°С горячую масляную ванну и перемешивали в ней в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (250 мл), смесь отмывали 2М водным раствором №ЮН и солевым раствором. Органическую фазу сушили (№28О4) и растворитель выпаривали. Остаток перетирали с метанолом и сушили для получения указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 12,05 г (97% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 3,32 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 211 [М+Н]+.
Стадия 2. 3-(3-Метоксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота.
Смесь 3-(3-метоксифенил)пиридин-2-карбонитрила (12,00 г), 15М водного раствора №ЮН (40 мл) и метанола (60 мл) перемешивали при температуре кипения в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры основную часть метанола выпаривали, остаток охлаждали в ледяной ванне и доводили рН примерно до 4-5, осторожно добавляя концентрированную соляную кислоту. Полученную смесь концентрировали примерно до 50 мл путем выпаривания и экстрагировали несколько раз смесью дихлорметан/метанол (9:1), затем рН водной фазы доводили до 2-3 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагировали снова смесью дихлорметан/метанол (9:1). Объединенные экстракты сушили (№28О4) и растворитель выпаривали для получения указанного соединения в виде пенообразного твердого вещества. Выход: 11,88 г (91% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 1,70 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 230 [М+Н]+.
Стадия 3. 3-(3-Метоксифенил)пиридин-2-карбонилхлорид.
Тионилхлорид (8 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (несколько капель) добавляли в раствор 3-(3метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (11,86 г) в дихлорметане (80 мл). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Раствор затем концентрировали и остаток поглощали толуолом и снова концентрировали для получения сырого указанного соединения, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. Выход: 12,80 г (неочищенный).
Стадия 4. 6-Метоксииндено[2,1-Ь]пиридин-9-она.
Хлорид алюминия (7,33 г) добавляли в раствор 3-(3-метоксифенил)пиридин-2-карбонилхлорида (неочищенный, 5,40 г) в дихлорметане (100 мл), охлажденный в ледяной ванне. Охлаждающую ванну удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем заливали на колотый лед и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты отмывали водным раствором NаΗСО3 и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали, остаток перетирали со смесью циклогексана и этилацетата (1:1) и сушили для получения указанного соединения в виде желтоватого твердого вещества. Выход: 3,00 г (65% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 2,84 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 212 [М+Н]+.
Стадия 5. цис-Метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Смесь 6-метоксииндено[2,1-Ь]пиридин-9-она (2,00 г), 10% палладия на углероде (0,30 г), 4М водного раствора соляной кислоты (6 мл) и метанола (100 мл) встряхивали в атмосфере водорода (3 бар) при комнатной температуре в течение 4 ч.
Затем добавляли РЮ2 (0,20 г) и встряхивание продолжали в атмосфере водорода (1 бар) при комнатной температуре еще в течение 36 ч. Катализаторы отделяли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Остаток подщелачивали добавлением 2М водного раствора №ЮН и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты отмывали солевым раствором, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол, содержащий 1% ΝΗ3 90:10^75:25) для получения указанного соединения в виде бесцветного масла. Выход: 1,00 г (52% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 1,50 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 204 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42.
цис-(1-Трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ь]пиридин-6-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и цис-1-(3-трифторметансульфонил-3Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Трифторметансульфоновый ангидрид (0,60 мл), растворенный в дихлорметане (3 мл), добавляли по каплям в раствор (1Н-бензоимидазол-5-ил)(цис-6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь]пиридин-1-ил)метанона (0,45 г) и пиридина (0,40 мл) в дихлорметане (10 мл), охлажденном до -10°С. Раствор перемешивали в охлаждающей ванне в течение 1 ч и затем разбавляли дихлорметаном. Раствор отмывали водным раствором лимонной кислоты и водным раствором NаΗСО3 и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали для получения двух указанных соединений в виде смеси, которую использовали на следующей стадии. Выход: 0,72 г (89% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 4,75 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 598 [М+Н]+.
- 39 022323
Промежуточное соединение 43. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-иламин
Стадия 1. 7-Нитро-9Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Охлажденную примерно до 10°С смесь азотной кислоты (65%, 1,1 мл) и серной кислоты (96%, 1,6 мл) добавляли по каплям в раствор 9Н-индено[2,1-Ь]пиридина (2,44 г) в серной кислоте (96%, 3 мл), охлажденной в ледяной ванне. Раствор перемешивали в охлаждающей ванне в течение 1 ч и заливали на колотый лед. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и фильтрат нейтрализовали 4М водным раствором №ОН. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и объединяли с осадком, отделенным ранее. Осадок перетирали с ацетоном и сушили для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 2,64 г (85% теоретический); ЖХ (метод 1): 1Р = 2,93 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 213 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-иламин.
Смесь 7-нитро-9Н-индено[2,1-Ь]пиридина (3,25 г), 10% палладия на углероде (0,35 г) и метанола (50 мл) встряхивали в атмосфере водорода (3 бар) при комнатной температуре в течение 22 ч. Затем добавляли РЮ2 (0,50 г) и 4М водный раствор соляной кислоты (3,2 мл), после чего перемешивание продолжали в атмосфере водорода (1 бар) при комнатной температуре еще в течение 22 ч. Катализаторы отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали для получения сырого указанного соединения в виде его хлористо-водородной соли, которую использовали без дальнейшей очистки или превращали в свободное основание путем обработки водным раствором №ОН и экстракции этилацетатом. Выход: 4,20 г (примерно 80% чистый); ЖХ (метод 1): 1Р =0,52 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 189 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-ол
Нитрит натрия (92 мг), растворенный в воде (0,5 мл), добавляли по каплям в раствор цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-иламина дигидрохлорида (0,30 г) в серной кислоте половинной концентрации (0,6 мл), охлажденной в ледяной ванне. Раствор перемешивали в течение 15 мин в охлаждающей ванне перед добавлением серной кислоты половинной концентрации (5 мл). Полученный раствор нагревали до 120°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и подщелачивали 4М №ОН. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле [дихлорметан/(дихлорметан/метанол/МН4ОН 50:48:2) 80:20^40:60] для получения указанного соединения. Выход: 0,07 г (32% теоретический); ЖХ (метод 1): 1Р = 0,83 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 190 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45. цис-4-Метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин
Стадия 1. 4-Метил-9Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Указанное соединение готовили из индан-2-она и бут-2-иниламина способом, аналогичным способу, описанному на стадии 1 для промежуточных соединений 1 и 2; реакцию проводили в микроволновой печи при 100°С в течение 12 мин. Выход: 22% теоретический; ЖХ (метод 1): 1Р = 1,98 мин; масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 182 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-Бензил-4-метил-9Н-индено[2,1-Ь]пиридиния бромид.
Смесь 4-метил-9Н-индено[2,1-Ь]пиридина (0,64 г) и бензилбромида (0,42 мл) в ацетоне (5 мл) перемешивали при кипении в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией, отмывали небольшим количеством диэтилового эфира и сушили для получения указанного соединения в виде твердого вещества бежевого цвета. Выход: 0,93 г (75% теоретический); ЖХ (метод 1): 1Р = 2,49 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 272 [М-Вг]+.
Стадия 3. 1-Бензил-4-метил-2,3,9,9а-тетрагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
- 40 022323
Борогидрид натрия (0,15 г) добавляли в суспензию 1-бензил-4-метил-9Н-индено[2,1-Ь]пиридиния бромида (0,92 г) в этаноле (10 мл), охлажденного в ледяной ванне. Охлаждающую ванну удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 60°С в течение 2 ч. Добавляли еще борогидрид натрия (0,18 г) и перемешивание продолжали при температуре кипения в течение 4 ч. После добавления еще одной порции борогидрида натрия (0,10 г) смесь перемешивали при температуре кипения в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ледяную воду и осадок отделяли фильтрацией. Осадок растворяли в эфире, полученный раствор сушили (Ν;·ι2δΟ4) и растворитель выпаривали для получения сырого продукта, который использовали без дальнейшей очистки. Выход: 0,66 г (неочищенный); масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 276 [М+Н]+.
Стадия 4. цис-Метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридин.
Смесь 1-бензил-4-метил-2,3,9,9а-тетрагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридина (0,65 г), Рб(ОИ)2 (200 мг) и этанола (10 мл) встряхивали в атмосфере водорода (5 бар) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли другую порцию Рб(ОИ)2 (100 мг) и встряхивание в атмосфере водорода (5 бар) продолжали в течение ночи. Катализатор отделяли фильтрацией и растворитель выпаривали для получения сырого указанного соединения, которое использовали без дальнейшей очистки. Выход: 0,43 г (неочищенный).
Промежуточное карбонитрил цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридин-6соединение
Стадия 1. 2,2,2-Трифтор-1-(цис-6-метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанон.
Трифторуксусный ангидрид (4,5 мл) добавляли по каплям в раствор цис-6-метокси-2,3,4,4а,9,9агексагидро-Ш-инденоЦД-^пиридина (5,0 г), триэтиламина (5,6 мл) и 4-диметиламинопиридина (примерно 5 мол.%) в дихлорметане (60 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Раствор перемешивали при охлаждении в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водным раствором Ν;·ιΗί''Ο2,. затем энергично перемешивали в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, отмывали 1М соляной кислотой (25 мл) и водой (50 мл) и сушили (Μ§δΟ4). Растворитель выпаривали для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 8,1 г (количественный); ЖХ (метод 1): 1К = 4,24 мин; масс-спектр (ΕδΒ): т/ζ = 300 [М+Н]+.
Стадия 2. 2,2,2-Трифтор-1-(цис-6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанон.
Трибромид бора (1 мол./л в гептане, 27 мл) добавляли в раствор 2,2,2-трифтор-1-(цис-6-метокси2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанона (8,1 г) в дихлорметане (120 мл), охлажденном в ледяной ванне. Полученную смесь нагревали в охлаждающей ванне до комнатной температуры в течение ночи. Раствор снова охлаждали в ледяной ванне, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и затем осторожно добавляли 25% водный раствор К2СО3 (20 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем подкисляли добавлением 4М водного раствора соляной кислоты (60 мл). Органическую фазу отделяли, отмывали 1М водным раствором соляной кислоты (40 мл) и сушили (Μ§δΟ4). Растворитель выпаривали для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 7,3 г (95% теоретический); ЖХ (метод 1): 1К = 3,43 мин; масс-спектр (ΕδΒ): т/ζ = 286 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-1-(2,2,2-Трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-6-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Трифторметансульфоновый ангидрид (5,6 мл) добавляли по каплям в раствор 2,2,2-трифтор-1-(цис6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанона (7,3 г), триэтиламина (7,2 мл) и 4диметиламинопиридина (50 мг) в дихлорметане (60 мл), охлажденном в ледяной ванне. Раствор перемешивали при охлаждении в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (100 мл) и дихлорметан (100 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу отмывали водой (50 мл), сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали для получения указанного соединения в виде темного масла. Выход: 10,7 г (количественный); ТЖХ: ρ = 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат 3:1); масс-спектр (Εδ!1): т/ζ = 418 [М+Н]+.
Стадия 4. цис-1-(2,2,2-Трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-6карбонитрил.
Колбу, загруженную мешалкой, цианидом цинка (5,0 г), цис-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-6-иловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (10,7 г) и
- 41 022323
Ν,Ν-диметилформамидом (60 мл), продували аргоном в течение 5 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (4,0 г) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты отмывали солевым раствором, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат /циклогексан 1:9^:1) для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 5,5 г (73% теоретический); ТЖХ: г£ = 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат 3:1); масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 295 [М+Н]+.
Стадия 5. цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрил.
Раствор цис-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6карбонитрила (5,50 г) и 4М раствор Ν;·ιΟΗ (5,6 мл) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли солевой раствор (150 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали для получения указанного соединения в виде масла, которое отверждалось при выстаивании. Выход: 3,70 г (количественный); масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 295 [М+Н]+.
Рацемическую смесь можно разделить с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (δΡΟ) на хиральной фазе (колонка: О;исс1 ΛΌΗ 250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: изопропанол, содержащий смесь 20:80 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 70 мл/мин) для получения:
1) (4а-К,9а^)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила, выход: 1,60 г (43% теоретический, ЖХ (аналитическая δРС на хиральной фазе: колонка: О;исс1 ΆΌΗ 250x4,6 мм; подвижная фаза: изопропанол, содержащий смесь 20:80 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 4 мл/мин): !К = 4,05 мин;
2) (4а^,9а-К)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила, выход: 1,70 г (46% теоретический, ЖХ (аналитическая δРС на хиральной фазе: колонка: О;исс1 ΆΌΗ 250x4,6 мм; подвижная фаза: изопропанол, содержащий смесь 20:80 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 4 мл/мин): !К = 2,81 мин;
энантиомерно чистое (ее >99%).
Промежуточное соединение 46 также получали с использованием следующих протоколов:
Стадия 1. Метиловый эфир 3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты.
В автоклав загружали 2,3-дихлорпиридин (2,5 кг), дегазированный метанол (12,5 л) и триэтиламин (3,42 кг). Добавляли раствор катализатора [приготовленный следующим образом: в колбу загружали ацетат палладия (19 г), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (38,5 г) и метанол (1 л). Смесь перемешивали при 20-25°С до полного растворения ацетата палладия (примерно 30 мин)]. После продувания установки дважды азотом и дважды моноксидом углерода смесь перемешивали в атмосфере моноксида углерода (100 ρδί) при 60-65°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали
- 42 022323 через целит и фильтрат концентрировали.
Стадии 2/3. 3-(3-Метоксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота.
2-Метилтетрагидрофуран (500 мл) добавляли в неочищенный метиловый эфир 3-хлорпиридин-2карбоновой кислоты (58,0 г) и полученный раствор отмывали водой (200 мл) и 5% водным раствором хлорида натрия (200 мл) и концентрировали (примерно до 450 мл всего объема). Добавляли 3метоксибензолборную кислоту (61,6 г) и фосфат калия (143,3 г), и полученную смесь продували азотом в течение 20 мин. Добавляли ацетат палладия (0,76 г) и диадамантил-п-бутилфосфин (2,42 г), после чего полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали водой (300 мл) и 1 мол./л водным раствором ΝαΟΗ (200 мл). Органическую фазу разбавляли метанолом (100 мл) и добавляли 30% водный раствор ΝαΟΗ (27,04 г) с такой скоростью, чтобы температура сохранялась ниже 40°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли водой (100 мл) и метил трет-бутиловым эфиром (100 мл). Эфирный слой отделяли и добавляли концентрированную соляную кислоту (60 мл) в водную фазу (рН примерно 2-3). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х 250 мл) и объединенный экстракт разбавляли толуолом (6 л). Органический раствор концентрировали при температуре ниже 40°С и сырое указанное соединение использовали для следующей стадии.
Стадии 4/5. 6-Метоксииндено[2,1-Ъ]пиридин-9-она.
Тионилхлорид (0,95 л) добавляли в течение 30 мин в раствор 3-(3-метоксифенил)пиридин-2карбоновой кислоты (неочищенный продукт; 2,0 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (34 мл) в дихлорметане (9 л) при 40°С. Дополнительный сосуд споласкивали дихлорметаном (1 л) и раствор перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Раствор разбавляли толуолом (10 л) и основную часть растворителя выпаривали (остаточный толуол примерно 2 л). Добавляли дихлорметан (10 л) для получения гомогенного раствора. Раствор нагревали до 35°С и добавляли в течение 30 мин в сосуд, загруженный хлоридом алюминия (1,75 кг) и дихлорметаном (10 л) при умеренном кипении. Смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. Добавляли воду (4 л) со скоростью, при которой температура раствора поддерживалась ниже 40°С. рН водного слоя доводили до 2,5-3,5 с помощью 2М водного раствора ΝαΟΗ и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенную органическую фазу концентрировали (примерно до 10 л) и в остаток добавляли толуол (10 л). Остаточное количество дихлорметана выпаривали и осадок отделяли и отмывали толуолом (2 л) и гептаном (4 л), сушили в вакууме для получения указанного соединения.
Стадия 6. цис-6-Метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин.
Смесь серной кислоты (98%, 6 кг), воды (6 л) и метанола (6 л) добавляли в автоклав, загруженный 6-метоксииндено[2,1-Ъ]пиридин-9-оном (1.2 кг) и влажным 10% палладием на углероде (50%, 0,48 кг). Автоклав продували азотом и затем заполняли водородом (100 ρδϊ). Смесь нагревали до 60°С и поддерживали при этой температуре и давлении водорода до полного использования исходного материала (2-12 ч). Смесь охлаждали до 50-55°С и фильтровали через целит. Целит промывали несколько раз теплой смесью 1:1 воды и метанола (всего 20 л). Объединенный фильтрат добавляли в автоклав, загруженный влажным 10% палладием на углероде (50%, 0,96 кг). Автоклав продували азотом и затем заполняли водородом (100 ρδϊ). Смесь нагревали до 60°С и поддерживали при этой температуре и давлении водорода до полного использования промежуточного соединения (12-24 ч). Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Целит промывали смесью метанола и воды (5 л/5 л). Объединенный фильтрат охлаждали до 0-10°С и рН доводили до 10-11 с помощью 30% водного раствора NаΟН при поддержании температуры раствора ниже 40°С. Добавляли воду (10 л) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х5 л). Объединенный экстракт промывали 10% водным раствором ΝαΟ и концентрировали. Остаток дважды поглощали метилэтилкетоном и снова концентрировали для получения сырого указанного соединения.
Стадия 7. (4а-К,9а-8)-6-Метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин. ди-р-Толуоил-Э-винную кислоту (403 г) добавляли в неочищенный цис-6-метокси-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин (примерно 0,53 кг чистого соединения), растворенный в метилэтилкетоне (5,3 л). Раствор нагревали до 50°С и добавляли некоторое количество затравок. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и при 15°С в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали для получения белого твердого вещества (386 г, 95% бе). Твердое вещество поглощали дихлорметаном (6 л) и добавляли 10% водный раствор NаΟН. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и концентрировали для получения указанного соединения. Выход: 170 г (95% ее).
Стадия 8. (4а-К,9а-8)-2,2,2-трифтор-1-(6-метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1ил)этанон.
Сосуд, загруженный 4-диметиламинопиридином (6,9 г), триэтиламином (0,24 л), (4а-К,9а-8)-6метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридином (231 г) и дихлорметаном (2,3 л), охлаждали до 10-15°С. Добавляли трифторуксусный ангидрид (0,21 л) с такой скоростью, чтобы температура рас- 43 022323 твора поддерживалась ниже 25°С. Смесь нагревали до 20-25°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз (1,5 л) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли, отмывали 1М водным раствором ΗΟ (1,2 л) и водой (0,9 л), концентрировали, азеотропно сушили с использованием дихлорметана для получения указанного соединения.
Стадия 9. (4а-К,9а^)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1ил)этанон.
Трибромид бора (0,14 кг) добавляли в раствор (4а-К,9а^)-2,2,2-трифтор-1-(6-метокси-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил) этанона (0,34 кг) в дихлорметане (5,7 л), охлажденном до 10-15°С с такой скоростью, чтобы температура раствора поддерживалась ниже 25°С. Раствор перемешивали при 20-25°С в течение 5 ч. Раствор заливали в воду (1,7 л) с такой скоростью, чтобы температура раствора поддерживалась ниже 35°С и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли, промывали водой (1,3 л) и концентрировали. Остаток азеотропно сушили дихлорметаном для получения указанного соединения.
Стадия 10. (4а-К,9а^)-трифторметансульфоновой кислоты 1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9агексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридин-6-иловый эфир.
Трифторметансульфоновый ангидрид (0,23 л) добавляли в раствор 4-диметиламинопиридина (6,9 г), триэтиламина (0.24 л) и (4а-К,9а^)-2,2,2-трифтор-1-(6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь]пиридин-1-ил)этанона (0,32 кг) в дихлорметане (3,4 л), охлажденном до 0-5°С с такой скоростью, чтобы температура раствора поддерживалась между 0 и 5°С. После перемешивания раствора в течение 30 мин при 0-5°С добавляли воду (1,2 л) с такой скоростью, чтобы температура раствора поддерживалась 05°С. После перемешивания в течение 15 мин органическую фазу отделяли, промывали водой (1,2 л) и концентрировали. Остаток пропускали через слой силикагеля (этилацетат/гексан 1:2) для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 0,42 кг (98% теоретический).
Стадия 11. (4а-Κ,9а-δ)-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин6-карбонитрил.
Смесь (4а-К,9а^)-трифторметансульфоновой кислоты 1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9агексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридин-6-илового эфира (189 г), цианида цинка (79,8 г) и Ν,Νдиметилформамида (1,9 л) продували азотом в течение 15 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16,6 г) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (25,1 г) и полученную смесь продували азотом при комнатной температуре. Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (2 л) и этилацетат (2 л) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали водой (4x1 л) и концентрировали. Остаток пропускали через слой силикагеля (гексан/этилацетат 2:1,5) для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 133 г (количественный).
Стадии 12/13. (4а-Κ,9а-δ)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрил.
2М водный раствор NаОΗ (300 мл) добавляли в суспензию (4а-К,9а^)-1-(2,2,2-трифторацетил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила (135 г) в метаноле (600 мл) с такой скоростью, чтобы температура суспензии поддерживалась ниже 40°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли водой (300 мл) и дихлорметаном (600 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x500 мл). Объединенную органическую фазу отмывали 10% водным раствором ΝηίΊ и концентрировали для получения сырого указанного соединения в виде масла (90 г, 93-95% ее). Сырое указанное соединение (90 г) в изопропаноле (540 мл) нагревали до 50°С и добавляли ди-бензоил-Э-винную кислоту (109 г). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отделяли и отмывали изопропанолом (3x50 мл). Осадок абсорбировали в дихлорметане (1 л) и полученную смесь обрабатывали 2М водным раствором NаОΗ (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли, промывали 10% водным раствором КаС1 (500 мл) и концентрировали для получения указанного соединения в виде масла. Выход: 80 г (>99% ее).
Промежуточное соединение 47. цис-6-Фенил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин
Стадия 1. цис-2,2,2-Трифтор-1-(6-фенил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанон. Указанное соединение готовили из цис-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ηиндено[2,1-Ь]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и фенилборной кислоты
- 44 022323 способом, аналогичным способу, описанному в стадии 2 для промежуточных соединений 17 и 18. Выход: 70% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 5,02 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 346 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-6-Фенил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин.
Указанное соединение готовили из цис-2,2,2-трифтор-1-(6-фенил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)этанона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 46. Выход: 60% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 2,70 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 250 [М+Н]+.
цис-6-Фуран-3-ил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Промежуточное соединение 48. Ъ]пиридин
Стадия 1. цис-2,2,2-Трифтор-1-(6-фуран-3-ил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил) этанон.
Указанное соединение готовили из цис-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено [2,1-Ъ]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и фуран-3-ил-борной кислоты способом, аналогичным способу, описанному в стадии 2 для промежуточных соединений 17 и 18. Выход: 61% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 4,60 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 336 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-6-Фуран-3-ил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин.
Указанное соединение готовили из цис-2,2,2-трифтор-1-(6-фуран-3-ил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)этанона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 46. Выход: 93% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 2,27 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 240 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49. цис-6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ъ] 1пиридин
Стадия 1. цис-2,2,2-Трифтор-1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ъ]пиридин-1-ил]этанон.
Указанное соединение готовили из цис-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ъ]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и 1-метилпиразол-4-илборной кислоты способом, аналогичным способу, описанному в стадии 2 для промежуточных соединений 17 и 18. Выход: 32% теоретический; ЖХ (метод 1): Ц = 3,88 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 350 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин.
Указанное соединение готовили из цис-2,2,2-трифтор-1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил]этанона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 46. Выход: количественный; ЖХ (метод 1): Ц = 1,70 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 254 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 50. цис-6-Метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин
Стадия 1. цис-2,2,2-Трифтор-1-(6-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)этанон. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг) добавляли в колбу, загруженную мешалкой, цис-1(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-иловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (200 мг), триметилбороксином (81 мкл), К3РО4 (0,15 г) и 1,4-диоксаном (4 мл), в
- 45 022323 атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Затем добавляли другую порцию триметилбороксина (40 мкл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (17 мг) и перемешивание продолжали при 100°С. Добавление дополнительного количества триметилбороксина и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) повторяли через каждые 6 ч перемешивания до полного использования исходного материала. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт сушили (№28О4) и концентрировали, и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^9:1) для получения указанного соединения. Выход: 50 мг (37% теоретический); ЖХ (метод 1): !К = 4,62 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 284 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-Метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Указанное соединение готовили из цис-2,2,2-трифтор-1-(6-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)этанона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 46. Выход: 94% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 1,91 мин; масс-спектр (Е8!'): т/ζ =188 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51. цис-(3Н-Бензоимидазол-5-ил)-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]метанон
Стадия 1. 1-[цис-6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1ил]-2,2,2-трифторэтанон.
Колбу, загруженную мешалкой, 1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь] пиридин-6-иловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (0,20 г), пинаколиновым эфиром 3,6дигидро-2Н-пиран-4-борной кислоты (0,23 г), карбонатом цезия (2 мол./л в воде, 0,7 мл), тетрагидрофураном (4 мл) и толуолом (1 мл), продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли бис(1,1'дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (44 мг) и смесь нагревали до 100°С. После перемешивания при 100°С в течение ночи добавляли другую порцию пинаколинового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4борной кислоты (0,05 г) и бис(1,1'-дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (20 мг) и перемешивание продолжали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, отмывали водным раствором ΝΕΤΊ, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^9:1) для получения указанного соединения. Выход: 0,16 г (с примесями); ЖХ (метод 1): !К = 4,36 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 352 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Указанное соединение готовили из 1-[цис-6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 46. Выход: 37% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 1,97 мин; массспектр (Е8!%: т/ζ = 256 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-(3Н-Бензоимидазол-5-ил)-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]метанон.
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-(3,6-дигидро2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина способом, аналогичным способу, описанному в примере 1. Выход: 69% теоретический; ЖХ (метод 1): !К = 2,65 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 400 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 52. цис-(3Н-Бензоимидазол-5-ил)-(6-циклопент-1-енил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанон
- 46 022323
Стадия 1. 1-(цис-6-Циклопент-1-енил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-2,2,2трифторэтанон.
Указанное соединение готовили из 1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ь]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты и пинаколинового эфира циклопентил1-борной кислоты способом, аналогичным способу, описанному в стадии 1 для промежуточного соединения 51. Выход: 31% теоретический; ЖХ (метод 1): = 5,34 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 336 [М+Н]+.
Стадия 2. цис-6-Циклопент-1-енил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин.
Указанное соединение готовили из 1-(цис-6-циклопент-1-енил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь]пиридин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанона способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 46. Выход: количественный; ЖХ (метод 1): = 2,73 мин; масс-спектр (Ε8Ι+):
т/ζ = 240 [М+Н]+.
Стадия 3. цис-(3Н-Бензоимидазол-5-ил)-(6-циклопент-1-енил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь]пиридин-1-ил)метанон.
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-циклопент-1енил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина способом, аналогичным способу, описанному в примере 1. Выход: 49% теоретический; ЖХ (метод 1): у = 2,64 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 384 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53. Ы-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-ил) ацетамид
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир цис-7-амино-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1карбоновой кислоты.
Указанное соединение готовили из цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7иламина и ди-трет-бутилдикарбоната способом, аналогичным способу, описанному в стадии 3 для промежуточного соединения 32. Выход: 25% теоретический; ЖХ (метод 1): = 2,69 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 289 [М+Н]+.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир цис-7-ацетиамино-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1карбоновой кислоты.
Уксусный ангидрид (50 мкл) добавляли в раствор трет-бутилового эфира цис-1-амино-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты (140 мг) и триэтиламина (70 мкл) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли водный раствор ЫаНСО3. Смесь энергично перемешивали в течение 20 мин и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенный экстракт концентрировали и остаток хроматографировали (циклогексан/этилацетат 7:3^1:9) для получения указанного соединения. Выход: 100 мг (62% теоретический); ЖХ (метод 1): =3,60 мин.
Стадия 3. Ы-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-ил)ацетамид.
Указанное соединение готовили из трет-бутилового эфира цис-7-ацетиламино-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному в
- 47 022323 стадии 5 для промежуточного соединения 32. Выход: количественный; ЖХ (метод 1): 1Р = 0,92 мин; массспектр (Е8П): т/ζ = 231 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 54. ^(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-ил)метансульфонамид
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир цис-7-метансульфониламино-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь] пиридин-1-карбоновой кислоты.
Метилсульфонилхлорид (42 мкл) добавляли в раствор трет-бутилового эфира цис-7-амино2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты (160 мг) и триэтиламина (76 мкл) в дихлорметане (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли водный раствор NаНСОз. Смесь энергично перемешивали в течени 20 мин и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенный экстракт концентрировали и остаток хроматографировали (циклогексан/этилацетат 7:3^1:9) для получения указанного соединения. Выход: 120 мг (59% теоретический); ЖХ (метод 1): 1Р =3,80 мин; масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 365 [М-Н]-.
Стадия 2. ^(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-ил)метансульфонамид.
Указанное соединение готовили из трет-бутилового эфира цис-1-метансульфониламино2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты способом, аналогичным способу, описанному в стадии 5 для промежуточного соединения 32. Выход: количественный; ЖХ (метод 1): 1Р = 0,97 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 267 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 55. цис-7-Нитро-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-ол
Охлажденную примерно до 10°С смесь азотной кислоты (65%, 0,36 мл) и серной кислоты (96%, 0,55 мл) добавляли по каплям в раствор цис-1-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ь]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (2,00 г) в серной кислоте (96%, 12 мл), охлажденной в ледяной ванне. Раствор перемешивали в охлаждающей ванне в течение 1 ч и заливали затем на колотый лед. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и поглощали метанолом (10 мл). Полученный раствор обрабатывали насыщенным водным раствором К2СО3 (или использовали ИаОН) до тех пор, пока трифторметилсульфонильная и трифторацетильная группа не отщеплялись (ТЖХ или НРЖХ). Затем добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты концентрировали для получения сырого указанного соединения, которое использовали без дальнейшей очистки. Выход: 1,10 г (неочищенный); ЖХ (метод 1): 1Р = 1,44 мин; масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 235 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56. цис-6-Метокси-7-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ь]пиридин
Указанное соединение готовили из 3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 4-метил-3метоксиборной кислоты в соответствии с последовательностью синтеза и протоколами, описанными для промежуточного соединения 41; так как вместо 3-бромпиридин-2-карбонитрила использовали 3-бромпиридин-2-карбоновую кислоту для реакции Сузуки-Мияура (стадия 1 для промежуточного соединения 41), гидролиз нитрила (стадия 2 для промежуточного соединения 41) был исключен. ЖХ (метод 7): 1Р = 0,74 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 218 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 57. цис-6-Метокси-5-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ь]пиридин
Указанные соединения готовили из 3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 2-(3-метокси-2-метил- 48 022323 фенил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (могут быть приготовлены способом, описанным в АО 2001053268), согласно последовательности синтеза и протоколам, описанным для промежуточного соединения 41; так как вместо 3-бромпиридин-2-карбонитрила использовали 3-бромпиридин-2-карбоновую кислоту для реакции Сузуки-Мияура (стадия 1 для промежуточного соединения 41), гидролиз нитрила (стадия 2 для промежуточного соединения 41) был исключен.
Промежуточное соединение 58. Трифторметансульфоновой кислоты цис-7-метил-1-(1трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-иловый эфир и трифторметансульфоновой кислоты цис-7-метил-1-(3-трифторметансульфонил3Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-иловый эфир
Указанные соединения готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидрокси-7-метил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанона способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 42, и использовали как смесь на следующей стадии.
Промежуточное соединение 59. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-метокси-5-метил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-метокси-5метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина способом, аналогичным способу, описанному в примере 1.
Промежуточное соединение 60. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидрокси-5-метил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-метокси-5-метил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанона способом, аналогичным способу, описанному в примере 7.
Промежуточное соединение 61. Трифторметансульфоновой кислоты цис-5-метил-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6иловый эфир и трифторметансульфоновой кислоты цис-5-метил-1-(3-трифторметансульфонил-3Нбензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-иловый эфир
Указанные соединения готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидрокси-5-метил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанона способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 42, и использовали как смесь на следующей стадии.
Пример 1. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил)метанон
2-(1Н-Бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины тетрафторборат (0,50 г; или же можно использовать 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат) добавляли в раствор 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (0,23 г) и этилдиизопропиламина (0,50 мл) в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 20 мин перед
- 49 022323 добавлением цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолина (0,30 г), растворенного в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли 32% водный раствор аммиака (1 мл) в метаноле (2 мл) и смесь перемешивали еще в течение 30 мин.
Смесь разбавляли этилацетатом и отмывали водой и солевым раствором и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол, содержащий 1% ΝΉ3 95:5^80:20) для получения указанного соединения в виде пенообразного твердого вещества, которое перетирали с эфиром и сушили для получения бесцветного твердого вещества [или же продукт может быть очищен с помощью НРЖХ на обращенной фазе (МеОН/Н2О)]. Выход: 0,38 г (80% теоретически); ЖХ (метод 1): 1К = 2,53 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6, смесь 2 ротамеров) δ 1.52-1.82 (т, 4Н), 1.82-1.94 (т, 1Н), 2.24-са. 2.48 (т, 1.5Н), 2.71-3.02 (т, 3Н), 3.03-3.18 (т, 0.5Н), 3.50-3.65 (т, 0.5Н), 3.88-4.05 (т, 0.5Н), 4.39-4.56 (т, 0.5Н), 4.83-4.99 (т, 0.5Н), 6.89-7.20 (т, 4Н), 7.21-7.27 (т, 1Н), 7.56-7.70 (т, 2Н), 8.23-8.35 (т, 1Н), 12.58 (Ьгоаб 8, 1Н).
Пример 2. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[(4а-8,10Ь-К)-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4ил]-метанон
Указанное соединение получали хроматографией рацемической смеси (1Н-бензоимидазол-5-ил)(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанона (100 мг) на хиральной фазе (8РС; колонка: 1х А8Н 250x10 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий смесь 25:75 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 10 мл/мин). Выход: 48 мг; ЖХ (8РС; колонка: Эа1се1 А8Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий смесь 25:75 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 4 мл/мин): 1К = 2,73 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+; для 1Н ЯМР см. пример 1.
Пример 3. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[(4а-К,10Ь-8)-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4ил]метанон
Указанное соединение получали хроматографией рацемической смеси (1Н-бензоимидазол-5-ил)(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанона (100 мг) на хиральной фазе (8РС; колонка: 1х А8Н 250x10 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий смесь 25:75 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 10 мл/мин). Выход: 45 мг; ЖХ (8РС; колонка: О;нсе1 А8Н 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий смесь 25:75 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода; скорость потока: 4 мл/мин): 1К = 2,13 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+; для 1Н ЯМР см. пример 1.
Пример 4. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 31% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,40 (силикагель, СН2С12/МеОН/32% водный раствор ΝΉ3 90:10:1); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 1.32-1.46 (т, 1Н), 1.53-1.76 (т, 2Н), 2.14-2.24 (т, 1Н), 2.30-2.43 (т,
1Н), са. 2.49-2.56 наложен на сигнал П3С8ОСНП2 (т, 1Н), 2.77-2.93 (т, 2Н), 3.03-3.13 (т, 1Н), са. 3.253.34 наложен на сигнал Н2О (т, 1Н), 3.34-3.43 (т, 1Н), 3.67-3.76 (т, 1Н), 7.07-7.19 (т, 3Н), 7.26-7.32 (т,
2Н), 7.59-7.70 (т, 2Н), 8.30 (8, 1Н), 12.60 (широкий 8, 1Н).
Пример 5. 4-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-карбонил)бензамид
- 50 022323
Указанное соединение готовили из терефталаминовой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г|хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 3,16 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 335 [М+Н|+.
Пример 6. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-7-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-Ш-бензо[Г|хинолин4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-7-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 85% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,62 мин; масс-спектр (ΕδΓ+): т/ζ = 362 [М+Н|+.
Пример 7. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-7-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г|хинолин4-ил)метанон
Трибромид бора (1 мол./л в дихлорметане, 0,5 мл) добавляли в раствор (Ш-бензоимидазол-5-ил) (цис-7-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Η-бензо[ί]хинолин-4-ил)метанона (60 мг) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли водный полунасыщенный раствор ΝαΗί'Ό3 и полученную нейтральную смесь экстрагировали дихлорметаном и смесью дихлорметан/метанол (95:5). Объединенные экстракты отмывали солевым раствором и сушили (Να3δΟ3). Растворитель выпаривали и остаток перетирали с диэтиловым эфиром и сушили для получения указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 30 мг (52% теоретически); ТЖХ: г£ = 0,45 (силикагель, СΗ2С12/ΜеΟΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 348 [М+Н|+.
Пример 8. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-10-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Η-бензо[ί]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-10-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 55% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,67 мин; масс-спектр (ΕδΣ+): т/ζ = 362 [М+Н|+.
Пример 9. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-10-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Η-бензо[ί]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-10-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 51% теоретически; ЖХ (метод 2): Ц = 3,63 мин; масс-спектр (ΕδΓ+): т/ζ = 362 [М+Н|+.
Пример 10. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-цис-10Ъ-метил-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Η-бензо[ί]хинолин4-ил)метанон
- 51 022323
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и изомерной смеси цис-10Ъ-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина и транс-10Ъ-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 с получением смеси примеров 10 и 11, которую разделяли методом НРЖХ на обращенной фазе (МеОН/Н2О/НН4ОН). Выход: 20% теоретически; ЖХ (метод 2): = 3,40 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ =
346 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, БМ§О-б6, смесь 2 ротамеров) δ 1.33 (5, 3Н), 1.42-1.53 (т, 2Н), 1.62-1.78 (т, 1Н), 2.15-2.23 (т, 1Н), 2.27-2.35 (т, 1Н), 2.75-2.90 (т, 3Н), 3.07-3.18 (т, 1Н), 3.43-3.49 (т, 1Н), 3.69-3.77 (т, 1Н), 7.04-7.18 (т, 3Н), 7.20-7.34 (т, 2Н), 7.56 (широкий 5, 0.75Н), 7.58 (широкий 5, 0.25Н), 7.67 (широкий 5, 0.75Н), 7.69 (широкий 5, 0.25Н), 8.29 (5, 1Н), 12.53-12.62 (т, 1Н).
Пример 11. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-10Ъ-метил-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и изомерной смеси цис-10Ъ-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина и транс-10Ъ-метил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1, получая смесь примеров 10 и 11, которую разделяли методом НРЖХ на обращенной фазе (МеОН/Н2О/МН4ОН). Выход: 15% теоретически; ЖХ (метод 2): = 3,26 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 346 [М+Н]+.
Пример 12. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-7-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-7-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 49% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,68 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 13. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-10-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-10-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъгексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 68% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,25 мин; масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 14. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-9-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-9-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 69% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,55 мин; масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 15. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-9-метокси-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
- 52 022323
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-9-метокси1.2.3.4.4а.5.6.10Ь-октагидробензо|Г|.\инолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 77% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,61 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 16. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-9-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-9-метокси-2,3,4а,5,6,10Ьгексатидро-1Н-бензо|Г]хинолина-4-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,08 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 17. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-9-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(транс-9-метокси-2,3,4а,5,6,10Ьгексагидро-1Н-бензо|Г]хинолин-4-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 61% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,10 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 18. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-10-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Η-бензо[Г]\инолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(транс-10-метокси-2,3,4а,5,6,10Ьгексагидро-1Н-бензо|Г]хинолин-4-ил)метанона способом, аналогичным способу, описанному в примере 7. Выход: 14% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,33 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 19. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-7-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(транс-7-метокси-2,3,4а,5,6,10Ьгексагидро-1Н-бензо|Г]хинолин-4-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 36% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,19 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 20. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-7,9-дифтор-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-7,9-дифтор1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 72% теоретически; ТЖХ: гГ = 0,37 (силикагель, СН2С12/МеОН/32% водный раствор Ν^ 90:10:1); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 368 [М+Н]+.
Пример 21. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-7,9-дифтор-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
- 53 022323
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-7,9-дифтор1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 70% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,43 (силикагель, СН2С12/МсОН/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΣ+): т/ζ = 368 [М+Н]+.
Пример 22. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-8-метокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-8-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 78% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 2,54 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 23. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-8-метокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-8-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 71% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 2,61 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 24. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-8-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(транс-8-метокси-2,3,4а,5,6,10Ьгексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 48% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 2,07 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 25. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-8-гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(транс-8-метокси-2,3,4а,5,6,10Ьгексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 39% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 2,03 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 26. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-10-фтор-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-10-фтор1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 41% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 2,76 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 350 [М+Н]+.
Пример 27. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-10-фтор-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4ил)метанон
- 54 022323
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-10-фтор1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 75% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,66 мин; масс-спектр (Εδΐ): т/ζ = 350 [М+Н]+.
Пример 28. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-8-фенил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Η-бензо[ί]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-8-фенил1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 19% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,43 (силикагель, 0Η2Ο2/Μ€ΟΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΣ+): т/ζ = 408 [М+Н]+.
Пример 29. (Ш-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-8-фенил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-Ш-бензо[£]хинолин4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-8-фенил1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 29% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,49 (силикагель, 0Η2Ο2/Μ€ΟΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΣ+): т/ζ = 408 [М+Н]+.
Пример 30. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Η-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1Η-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 57% теоретически; ЖХ (метод 3): 1К = 2,10 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 31. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-Ш-бензо[£]хинолин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-илметанон
Указанное соединение готовили из имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 72% теоретически; ЖХ (метод 3): 1К = 1,82 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 32. 6-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-Ш-бензо[Г]хинолин-4-карбонил)-3Н-бензотриазол-2она
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и цис- 55 022323
1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 56% теоретически; ЖХ (метод 3): ΐκ = 2,32 мин; масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 365 [М+Н]+.
Пример 33. Метиловый эфир цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [ί] хинолин-8-карбоновой кислоты
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и метилового эфира цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 92% теоретически; ЖХ (метод 1): ΐκ = 2,57 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 390 [М+Н]+.
Пример 34. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-8-гидроксиметил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г] хинолин-4-ил)метанон
Литий-алюминий гидрид (1 мол./л в тетрагидрофуране, 0,5 мл) добавляли в раствор метилового эфира цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты (150 мг) в тетрагидрофуране (6 мл), охлажденном до -10°С. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при нагревании примерно до -3°С в охлаждающей бане. Осторожно добавляли небольшое количество воды и полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом и сушили (Мд§О4). Растворитель выпаривали и остаток перетирали с этилацетатом и сушили для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 56 мг (40% теоретически); ЖХ (метод 1): ΐκ = 2,03 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 35. цис-4-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин-8карбоновая кислота
1М водный раствор №ЮН (15 мл) добавляли в раствор метилового эфира цис-4-(1Нбензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты (1,60 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли воду (100 мл). Затем добавляли 1М водный раствор соляной кислоты (15 мл) и образовавшийся осадок отделяли фильтрацией. Осадок отмывали водой и диэтиловым эфиром и сушили для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 1,24 г (80% теоретически); ЖХ (метод 1): ΐκ = 2,09 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 376 [М+Н]+.
Пример 36. Метиламид цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо [ί] хинолин-8-карбоновой кислоты
Указанное соединение готовили из цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты и метиламина (2 мол./л в тетрагидрофуране) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 75% теоретически; ЖХ (метод 1): ΐκ = 1,91 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 389 [М+Н]+.
Пример 37. Амид цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо |Г|хинолин-8-карбоновой кислоты
- 56 022323
Указанное соединение готовили из цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты и аммиака (28% в воде) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 1,78 мин; массспектр (Ε3Ι+): т/ζ = 375 [М+Н]+.
Пример 38. Диметиламид цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо [ί] хинолин-8-карбоновой кислоты
О
Указанное соединение готовили из цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты и диметиламина (2 мол./л в тетрагидрофуране) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 20% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,08 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 403 [М+Н]+.
Пример 39. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-8-(пирролидин-1-карбонил)-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро1Н-бензо[£]хинолин-4-ил]метанон
Указанное соединение готовили из цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты и пирролидина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 57% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,27 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 429 [М+Н]+.
Пример 40. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-8-(морфолин-4-карбонил)-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Нбензо [ί] хинолин-4-ил] метанон
Указанное соединение готовили из цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты и морфолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 63% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,05 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 445 [М+Н]+.
Пример 41. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-8-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро1Н-бензо[£]хинолин-4-ил]метанон
МеМдВг [1,4 мол./л в смеси толуол/тетрагидрофуран (3:1), 1,1 мл] добавляли в раствор метилового эфира цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[£]хинолин-8-карбоновой кислоты (200 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), охлажденном до -10°С. Полученный раствор перемешивали при охлаждении в течение 3 ч перед добавлением другой порции МеМдВг [1,4 мол./л в смеси толуол/тетрагидрофуран (3:1), 0,8 мл]. Раствор нагревали в охлаждающей ванне до комнатной температуры в течение ночи. Раствор заливали в ледяную воду и полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом и органическую фазу отделяли, отмывали солевым раствором и сушили (М§ЗО4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле [дихлорме- 57 022323 тан/(дихлорметан/метанол/7М ΝΉ3 в метаноле 50:48:2) 88:12—50:50] для получения указанного соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход: 59 мг (29% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 2,27 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 390 [М+Н]+.
Пример 42. цис-4-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[£]хинолин-8карбонитрил
Трифторуксусный ангидрид (0,4 мл) добавляли в раствор амида цис-4-(1Н-бензоимидазол-5карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин-8-карбоновой кислоты (140 мг) и триэтиламина (0,6 мл) в дихлорметане (4 мл), охлажденном в ледяной ванне. Охлаждающую ванну удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли другую порцию трифторуксусного ангидрида (0,4 мл) и триэтиламина (0,6 мл) и перемешивание продолжали при 35°С в течение ночи. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором. После сушки (М§8О4) растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 20:1 — 1:1) для получения указанного соединения в виде желтоватого твердого вещества. Выход: 50 мг (38% теоретически); масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 357 [М+Н]+.
Пример 43. (2-Аминобензотиазол-6-ил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 2-аминобензотиазол-6-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 24% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,80 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 364 [М+Н]+.
Пример 44. (цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил)-(3-гидрокси-4-метилфенил) метанон
Указанное соединение готовили из 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 77% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 2,00 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 322 [М+Н]+.
Пример 45. (3-Амино-4-метоксифенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-метоксибензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 63% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,79 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 337 [М+Н]+.
Пример 46. (цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[£]хинолин-4-ил)-(2-метил-1Н-индол-5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 2-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 46% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 2,03 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 345 [М+Н]+.
- 58 022323
Пример 47. 5-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-карбонил)-1-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-она
Указанное соединение готовили из 1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 15% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 1,92 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 48. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1Н-индол-6-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индол-6-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 27% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 2,01 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 331 [М+Н]+.
Пример 49. 5-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2она
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 25% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 1,90 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 347 [М+Н]+.
Пример 50. 6-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2она
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 12% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 1,90 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 347 [М+Н]+.
Пример 51. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1-метил-1Н-бензоимидазол5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 83% теоретически; ЖХ (метод 5): у = 1,05 мин; Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 346 [М+Н]+.
Пример 52. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1-метил-1Н-бензотриазол-5ил)метанон
- 59 022323
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Е]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 53% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,90 мин; масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 347 [М+Н]+.
Пример 53. (цис-7-Метокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Е]хинолин-4-ил)-(1-метил-1Ниндол-3 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и цис-7-метокси1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Е]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 82% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 4,39 мин; масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 375 [М+Н]+.
Пример 54. (3-Фтор-4-гидроксифенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Е]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[Е]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 40% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,94 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 326 [М+Н]+.
Пример 55. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[Е]хинолин-4-ил)-(2-метил-3Н-бензоимидазол5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Е]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат] и выделяли в виде его соли трифторуксусной кислоты. Выход: 59% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,64 мин; масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 346 [М+Н]+.
Пример 56. (4-Амино-3-хлорфенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Е]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-3-хлор-бензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[Е]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 52% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,99 мин; масс-спектр (Е8^): т/ζ = 341/343 (С1) [М+Н]+.
Пример 57. (2-Амино-3Н-бензоимидазол -5-ил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Е]хинолин4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 2-амино-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Е]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат] и выделяли в виде его соли трифторуксусной кислоты. Выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,66 мин; масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 347 [М+Н]+.
Пример 58. Бензотиазол-6-ил-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Е]хинолин-4-ил)метанон
- 60 022323
Указанное соединение готовили из бензотиазол-6-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 24% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,97 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 349 [М+Н]+.
Пример 59. (4-Хлор-3-гидроксифенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-хлор-3-гидроксибензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 46% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,99 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 342/344 (С1) [М+Н]+.
Пример 60. (цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)-(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат] и выделяли в виде его соли трифторуксусной кислоты. Выход: 40% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,83 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 61. 5-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-карбонил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 14% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,89 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 62. (цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)-(3-метил-3Н-бензоимидазол5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 91% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,65 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 346 [М+Н]+.
Пример 63. (3-Амино-4-фторфенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-фторбензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 47% тео- 61 022323 ретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,94 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 325 [М+Н]+.
Пример 64. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[Г|хинолин-4-ил)имидазол[1,2-а]пиридин-7-илметанон
Указанное соединение готовили из имидазол[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[{]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 95% теоретически; ЖХ (способ 4): 1Р = 1,59 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 65. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1Н-индазол-5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 39% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,94 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 66. 5-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-карбонил)-3,3-диметил-1,3дигидроиндол-2-он.
Указанное соединение готовили из 3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 19% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,95 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 375 [М+Н]+.
Пример 67. (4-Аминофенил)-(цис-2,3,4а,5,6, ЮЬ-гексагидро-Ш-бензоИхинолинО-ил^етанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-бензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 66% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,81 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 307 [М+Н]+.
Пример 68. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(4-гидроксифенил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-гидроксибензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 28% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,93 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 308 [М+Н]+.
Пример 69. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1Н-индол-5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 51% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,99 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 331 [М+Н]+.
Пример 70. (цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Н-бензо[ί]хинолин-4-ил)-(1Н-индол-3-ил)метанон
- 62 022323
Указанное соединение готовили из 1Н-индол-3-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 43% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 2,01 мин; масс-спектр (Ε8Ο): т/ζ = 331 [М+Н]+.
Пример 71. (3.5-Дихлор-4-гидроксифенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г|хинолин-4ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3,5-дихлор-4-гидроксибензойной кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 26% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 2,03 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 376/378/380 (2 С1) [М+Н]+.
Пример 72. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,90 мин; масс-спектр (Ε8Ο): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 73. (цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)-(1-метил-1Н-индол-3ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 28% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 2,05 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 345 [М+Н]+.
Пример 74. (цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-Гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)-(3-гидрокси-4-метоксифенил) метанон
Указанное соединение готовили из 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 42% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,93 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 338 [М+Н]+.
Пример 75. (3-Хлор-4-гидроксифенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
- 63 022323
Указанное соединение готовили из 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10ЬоктагидробензоИхинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 42% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,98 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 342/344 (С1) [М+Н]+.
Пример 76. (3-Амино-4-хлорфенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-амин-4-хлорбензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидро-бензо[:£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 46% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,28 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 341/343 (С1) [М+Н]+.
Пример 77. (3-Амино-4-метилфенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-метилбензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 95% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,85 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 321 [М+Н]+.
Пример 78. (4-Амино-3-метоксифенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-3-метоксибензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 64% теоретически; ЖХ (способ 4): 1К= 1,84 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 337 [М+Н]+.
Пример 79. (4-Амино-3-фторфенил)-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4ил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-3-фторбензойной кислоты и цис-1,2,3,4,4а,5,6,10Ьоктагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 64% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,94 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 325 [М+Н]+.
Пример 80. 6-(цис-2,3,4а,5,6,10Ь-Гексагидро-1Η-бензо[ί]\инолин-4-карбонил)-1Η-хинолин-2-она
Н
Указанное соединение готовили из 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины гексафторфосфат]. Выход: 19% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,92 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 81. (цис-7-Гидрокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)-(1-метил-1Ниндол-3 -ил)метанон
- 64 022323
Указанное соединение готовили из (цис-7-метокси-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4ил)-(1-метил-1Н-индол-3-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 10% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 3,58 мин; масс-спектр (ΕδΌ): т/ζ = 361 [М+Н]+.
Пример 82. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-8-бензил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и смеси цис-8-бензил1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина и цис-8-циклогексилметил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина (примерно 30:70) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1, и разделяли аналогично примеру 83 методом НРЖХ на обращенной фазе (МсОН/Н2О/ИН4ОН). Выход: 12% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 3,35 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 422 [М+Н]+.
Пример 83. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-8-циклогексилметил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо [1]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и смеси цис-8-бензил1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина и цис-8-циклогексилметил-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина (примерно 30:70) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1, и разделяли аналогично примеру 82 методом НРЖХ на обращенной фазе (МсОН/Н2О/ИН4ОН). Выход: 50% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 4,06 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 428 [М+Н]+.
Пример 84. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-10-гидроксиметил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1] хинолин-4 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из метилового эфира цис-4-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолин-10-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 34. Выход: 46% теоретически; ТЖХ: г£ = 0,27 (силикагель, СН2С12/МсОН/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 85. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-10-(4-метоксибензил)-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Нбензо [1] хинолин-4-ил] метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-10-(4-метоксибензил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[1]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 17% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 3,21 мин; масс-спектр (ΕδΌ): т/ζ = 452 [М+Н]+.
Пример 86. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6.6-диметил-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-1Н-бензо[1]хинолин-4-ил)метанон
- 65 022323
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6,6-диметил1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 58% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,84 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 360 [М+Н|+.
Пример 87. Амид цис-4-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолин-10-карбоновой кислоты
Указанное соединение готовили из цис-4-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо|Г|хинолин-10-карбоновой кислоты и аммиака (7 мол./л в метаноле) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 58% теоретически; ТЖХ: гГ = 0,24 (силикагель, СΗ2С12/ΜеΟΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 375 [М+Н|+.
Пример 88. цис-4-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г|хинолин-10карбонитрил
Указанное соединение готовили из амида цис-4-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъоктагидробензо[Г|хинолин-10-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 42. Выход: 66% теоретически; ТЖХ: гГ = 0,45 (силикагель, СΗ2С12/ΜеΟΗ/32% водный раствор ΝΗ3 90:10:1); масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 357 [М+Н|+.
Пример 89. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-8-(4-метоксифенокси)-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-Шбензо [ί| хинолин-4-ил| метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-8-(4-метоксифенокси)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[:Г|хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 72% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 3,16 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 454 [М+Н|+.
Пример 90. транс-4-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г|хинолин-9карбонитрил
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[:Г|хинолин-9-карбонитрила согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 18% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,49 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 357 [М+Н|+.
Пример 91. цис-4-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[ί]хинолин-9карбонитрил
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолин-9-карбонитрила согласно способу, аналогичному способу,
- 66 022323 описанному в примере 1. Выход: 64% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,40 мин; Масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ =
357 [М+Н]+.
Пример 92. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-10-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4а,5,6,10Ь-гексагидро-Ш-бензо[:£]хинолин-4-ил]метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-10-(6-метилпиридазин-3-илокси)-1,2,3,4,4а,5,6,10Ь-октагидробензо[£]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 17% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,39 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 440 [М+Н]+.
Пример 93. (Ш-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-Ш-инденоДД-ЭДпиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 60% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,44 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 318 [М+Н]+;
1Н ЯМР (400 МГц, ^МδО-а6, смесь ротамеров) δ 1.20-1.34 (т, 1Η), 1.41-1.56 (т, 1Η), 1.56-1.71 (т, 1Η), 1.92-2.02 (т, 1Η), 2.68-3.11 (т, 3Н), 3.11-3.27 (т, 1Η), 3.47-5.43 (очень широкие сигналы, 2Н), 7.077.30 (т, 5Н), 7.54-7.62 (т, 1Η), 7.64-7.72 (т, 1Η), 8.29 (5, 1Η), 12.51-12.65 (т, 1Η).
Пример 94. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-[(4а-Κ,9а-δ)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1ил]метанон
Указанное соединение получали с помощью хроматографии рацемической смеси (1Ηбензоимидазол-5-ил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанона (100 мг) на хиральной фазе (колонка: 1х ΑδΗ 250x10 мм, 250 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода 25:75; скорость потока: 10 мл/мин). Выход: 47 мг; ЖХ (способ такой же, как указано выше на хиральной фазе): Ц = 2,35 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 318 [М+Н]+; для 1Н ЯМР см. пример 94.
Пример 95. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-[(4а-δ,9а-Κ)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-индено[2,1-Ь]пиридин-1ил]метанон
Указанное соединение получали с помощью хроматографии рацемической смеси (Ш-бензоимидазол-5-ил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-индено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанона (100 мг) на хиральной фазе (колонка: 1х ΑδΗ 250x10 мм, 250 мкм; подвижная фаза: метанол, содержащий 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода 25:75; скорость потока: 10 мл/мин). Выход: 44 мг; ЖХ (способ такой же, как указано выше на хиральной фазе): Д = 1,98 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 318 [М+Н]+; для 1Н ЯМР см. пример 94.
Пример 96. 4-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2.1-Ь]пиридин-1-карбонил)бензамид
Указанное соединение готовили из терефталаминовой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш- 67 022323 индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 50% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 3,07 мин; масс-спектр (ΕδΒ): т/ζ = 321 [М+Н]+.
Пример 97. Смесь примерно 1:1 цис-(Ш-бензоимидазол-5-ил)-(6-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанона и цис-(1Η-бензоимидазол-5-ил)-(7-бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено [2,1-Ь] пиридин-1 -ил)метанона
Часть смеси, содержащей примеси, полученной на стадии 4 промежуточных соединений 34 и 35, очищали методом НРЖХ на обращенной фазе (ацетонитрил/вода) для получения смеси примерно 1:1 указанных соединений. Масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 396/398 (Вг) [Μ+Η]+.
Пример 98. цис-1-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновая кислота
Указанное соединение готовили из смеси примерно 1:1 метилового эфира цис-1-(Ш-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и метилового эфира цис-1-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин7-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 35, и разделяли согласно примеру 99 методом НРЖХ на обращенной фазе (ΜеСN/Η2Ο). Выход: 4% теоретически; массспектр (ΕδΌ): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 99. цис-1-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-карбоновая кислота
Указанное соединение готовили из смеси примерно 1:1 метилового эфира цис-1-(Ш-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и метилового эфира цис-1-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ь]пиридин-7карбоновой кислоы согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 35, и разделяли согласно примеру 98 методом НРЖХ на обращенной фазе (ΜеСN/Η2Ο). Выход: 5% теоретически; массспектр (ΕδΌ): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 100. Амид цис-1-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты
Указанное соединение готовили из цис-1-(1Η-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроШ-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и аммиака (0,5 мол./л в 1,4-диоксане) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 64% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 1,64 мин; масс-спектр (ΕδΌ): т/ζ = 361 [М+Н]+.
Пример 101. Метиламид цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено [2,1-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты
- 68 022323
Указанное соединение готовили из цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-7-карбоновой кислоты и метиламина (2 мол./л в тетрагидрофуране) согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 19% теоретически; ЖХ (метод 1): =
1,86 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 375 [М+Н]+.
Пример 102. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)-(1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 74% теоретически; ЖХ (метод 3): = 2,10 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 319 [М+Н]+.
Пример 103. 6-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-карбонил)-3Н-бензотиазол-2она
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход 74% теоретически; ЖХ (метод 3): = 2,28 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 351 [М+Н]+.
Пример 104. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-илметанон
Указанное соединение готовили из имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 85% теоретически; ЖХ (метод 3): = 1,81 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 318 [М+Н]+.
Пример 105. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(транс-10Ъ-этил-2,3,4а,5,6,10Ъ-гексагидро-1Н-бензо[Г]хинолин-4-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и транс-10Ъ-этил1,2,3,4,4а,5,6,10Ъ-октагидробензо[Г]хинолина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 44% теоретически; ТЖХ: гГ = 0,42 (силикагель, СН2С12/МеОН/32% водный раствор ΝΉ3 90:10:1); масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 360 [М+Н]+.
Пример 106. цис-1-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбонитрил
Указанное соединение готовили из цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 42. Выход: 64% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,33 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 343 [М+Н]+; для 1Н ЯМР см. пример 108. Указанное соединение получали следующим образом.
Колбу, загруженную мешалкой, цианидом цинка (0,32 г), цис-1-(1-трифторметансульфонил-1Нбензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-иловым эфиром триф- 69 022323 торметансульфоновой кислоты (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы к Ν-1 или Ν-3 бензимидазолу, 1,08 г) и Ν,Ν-диметилформамидом (5 мл), продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,31 г), полученную смесь нагревали до 100°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 1-гидроксибензотриазола гидрат (0,45 г) и воду (1,5 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли этилацетат, небольшое количество метанола и насыщенный водный раствор №-ьСО3, и смесь фильтровали через Целит. Водную фазу фильтрата отделяли и нейтрализовали 2М водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором и сушили (№28О4). Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 96:4^90:10) для получения указанного соединения в виде твердого вещества. Выход: 0,42 г (68% теоретически).
Пример 107. (4а-К,9а-8)-1-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ь]пиридин-6-карбонитрил
Указанное соединение получали с помощью хроматографии рацемической смеси цис-(1Нбензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила (600 мг) на хиральной фазе (8РС; колонка: Эа1се1 А8Н 250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: изопропанол, содержащий 0,2% диэтиламин/ск диоксид углерода 25:75; скорость потока: 90 мл/мин; 40°С). Выход: 112 мг; ЖХ (препаративная §РС на хиральной фазе, как описано выше): Ц = 8,45 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 318 [М+Н]+; для 'Н ЯМР см. пример 108.
Или же соединение получали из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-[(4а-К,9а-8)-6-бром-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил] метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 148. Выход: 26% теоретически.
Или же указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и (4а-К,9а-8)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 81% теоретически.
Указанное соединение также готовили следующим образом.
1-Гидроксибензотриазола моногидрат (138,0 г), 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (172,7 г) и триэтиламин (262 мл) добавляли в заданном порядке в раствор 1Н-бензоимидазол-5карбоновой кислоты (146,1 г) и (4а-К,9а-8)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6карбонитрила (149,0 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (600 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (1,5 л) и дихлорметан (1,5 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (750 мл). Объединенную органическую фазу промывали водным раствором №ЮН с концентрацией 2 мол./л (750 мл), водным раствором соляной кислоты с концентрацией 2 мол./л (630 мл) и водой (3x1,5 л) и концентрировали при температуре ниже 50°С. В остаток добавляли этилацетат (700 мл) и полученную смесь нагревали для получения гомогенного раствора. Раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, осадок отделяли фильтрацией и промывали этилацетатом (2х 100 мл). Осадок сушили в вакууме при 50°С в течение 5 ч для получения указанного соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 208,0 г (84% чистота, >99% ее).
Хлористо-водородную соль (4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила получали в виде двух разных кристаллических модификаций.
Кристаллическая форма Ι: (4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрил-соляная кислота.
Соляную кислоту (5-6 мол./л в изопропаноле, 1,46 мл) добавляли по каплям в перемешанный раствор (4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6карбонитрила (2,10 г) в этаноле (10 мл) при комнатной температуре. Добавляли затравочный кристалл и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 0°С еще в течение 2 ч. Осадок отделяли фильтрацией (фильтрат использовали для приготовления кристаллической формы ΙΙ, см. ниже), промывали небольшим количеством этанола и сушили (60°С) для получения оранжевого твердого вещества (1,60 г). Твердое вещество повторно растворяли в этаноле (250 мл) и в раствор добавляли уголь (1 г). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали примерно до 100 мл и добавляли затравочный кристалл. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и примерно при -10°С в течение 30 мин. Осадок отделяли фильтрацией (фильтрат использовали для приготовления кристаллической формы ΙΙ, см. ниже) и сушили (60°С) для получения указанного соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (0,90 г); тр (начало) = 252°С. Затравочные кристаллы готовили следующим образом: соляную кислоту (5-6 мол./л в изопропаноле, 40 мкл)
- 70 022323 добавляли в перемешанный раствор (4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила (63 мг) в этаноле (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отделяли фильтрацией, промывали небольшим количеством холодного этанола и сушили для получения бесцветного твердого вещества (30 мг).
Кристаллическая форма ΙΙ: (4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрил-соляная кислота.
Фильтраты указанного выше состава кристаллической формы Ι концентрировали, объединяли и поглощали этилацетатом (75 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, осадок отделяли фильтрацией, промывали этилацетатом (20 мл) и сушили (60°С) для получения бесцветного твердого вещества (0,58 г). Это твердое вещество (0,58 г) вместе с остатком (примерно 1 г), полученным путем концентрирования фильтрата из повторного приготовления кристаллической формы Ι, перемешивали в этаноле при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отделяли фильтрацией и сушили (60°С) для получения бесцветной кристаллической формы ΙΙ указанного соединения (0,65 г); тр (начало) = примерно 240°С.
Кристаллическую форму ΙΙ также получали следующим способом.
Реакционный сосуд, загруженный (4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрилом (331,5 г) и изопропанолом (331,5 г), нагревали при 75°С до образования гомогенного раствора. Добавляли 5,12 мол./л НС1 в изопропаноле (29,7 г) с последующим изопропанолом (5 г) для промывки дополнительного сосуда. Добавляли (4а-К,9а-8)-1-(1Нбензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила гидрохлорид (кристаллическая форма ΙΙ; 19,88 г; затравки измельчали и суспендировали в 30 г изопропанола в течение примерно 1 ч с последующим изопропанолом (20 г) для промывки дополнительного сосуда. Раствор выдерживали в течение 1 ч и затем добавляли 5.12 моль/л НС1 в изопропанол (171.3 г) в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0-5°С в течение 1 ч и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Осадок отделяли фильтрацией, промывали гептаном (0-5°С) и сушили в вакууме при 65°С в течение 8 ч. Выход: 368,9 г (выход: 95%; скорректированный для загрузки затравки).
Пример 108. (4а-8,9а-К)-1-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ь]пиридин-6-карбонитрил
Указанное соединение получали хроматографией рацемической смеси цис-1-(1Н-бензоимидазол-5карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила (600 мг) на хиральной фазе (8РС; колонка: Э;нсе1 А8Н 250x20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: изопропанол, содержащий 0,2% диэтиламин/8с диоксид углерода 25:75; скорость потока: 90 мл/мин; 40°С), чистота примерно 90% ее (пример 108/пример 107 примерно 95:5). Выход: 115 мг; ЖХ (препаративная 8РС на хиральной фазе, как указано выше): 1К = 6,00 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 318 [М+Н]+;
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а6, смесь ротамеров) δ 1.22-1.35 (т, 1Н), 1.42-1.56 (т, 1Н), 1.57-1.69 (т, 1Н), 1.96-2.06 (т, 1Н), 2.86-3.18 (т, 3Н), 3.20-са. 3.29 (т, 1Н), са. 3.62-5.58 (очень широкие сигналы, 2Н), 7.19-7.31 (т, 1Н), 7.41-7.49 (т, 1Н), 7.54-7.74 (т, 4Н), 8.29 (8, 1Н), 12.60 (широкий 8, 1Н).
Пример 109. (2-Аминобензотиазол-6-ил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 2-аминобензотиазол-6-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 63% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,76 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 350 [М+Н]+.
Пример 110. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(3-гидрокси-4-метилфенил) метанон
Указанное соединение готовили из 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а- 71 022323 гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 45% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 1,98 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 308 [М+Н]+.
Пример 111. (3-Амино-4-метоксифенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-метоксибензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 77% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 1,75 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 323 [М+Н]+.
Пример 112. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(2-метил-1Н-индол-5ил)метанон
Указанное соединение готовили из 2-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 39% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 2,01 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 331 [М+Н]+.
Пример 113. 5-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбонил)-1-метил-1,3дигидробензоимидазол-2-он
Указанное соединение готовили из 1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 27% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 1,89 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 114. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(1Н-индол-6-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индол-6-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 41% теоретически; ЖХ (метод 4): у = 2,00 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 317 [М+Н]+.
Пример 115. 5-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 29% теоретически; ЖХ (метод 5): у = 0,98 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 116. 6-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-карбонил)-1,3-дигидроиндол-2-он
- 72 022323
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 34% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,88 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 117. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2.1-Ъ]пиридин-1-ил)-(1-метил-1Н-бензоимидазол5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 90% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,62 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 118. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)-(1-метил-1Н-бензотриазол-5ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 65% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,88 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 119. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-7-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-7-ола согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 18% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 1,97 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 334 [М+Н]+.
Пример 120. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2.1-Ъ]пиридин-1-ил)-(4-гидрокси-3-метилфенил) метанон
Указанное соединение готовили из 4-гидрокси-3-метилбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 35% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,92 мин; масс-спектр (Ε8Ο): т/ζ = 313 [М+Н]+.
Пример 121. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2.1-Ъ]пиридин-1-ил)-(2-метил-1Н-бензоимидазол5-ил)метанон
- 73 022323
Указанное соединение готовили из 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 89% теоретически; ЖХ (метод 5): Ц = 0,95 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 122. (4-Амино-3-хлорфенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-3-хлорбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 38% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,96 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 327/329 (С1) [М+Н]+.
Пример 123. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)-(1Н-индазол-6-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индазол-6-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 5% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,92 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 318 [М+Н]+.
Пример 124. (2-Амино-1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 2-амино-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 71% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,64 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 125. Бензотиазол-6-ил-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из бензотиазол-6-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 36% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,94 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 126. (4-Хлор-3-гидроксифенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 4-хлор-3-гидроксибензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а- 74 022323 гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 44% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,97 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 328 [М+Н]+.
Пример 127. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)-(1Н-имидазол[4,5-Ъ]пиридин-6 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 71% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,79 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 319 [М+Н]+.
Пример 128. 5-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-карбонил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он
Указанное соединение готовили из 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 11% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,86 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 334 [М+Н]+.
Пример 129. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2.1-Ъ]пиридин-1-ил)-(3-метил-3Н-бензоимидазол5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 94% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,62 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 130. (3-Амино-4-фторфенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-фторбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 68% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,91 мин; масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 311 [М+Н]+.
Пример 131. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Г ексагидроиндено [2,1-Ъ]пиридин-1-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-7-илметанон
Указанное соединение готовили из имидазо[1,2-а]пиридин-7-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 18% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,56 мин; Масс-спектр (Ε3Ι+): т/ζ = 318 [М+Н]+.
- 75 022323
Пример 132. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(1Н-индазол-5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 31% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,91 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 318 [М+Н]+.
Пример 133. (4-Аминофенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено [2,1 -Ь]пиридин-1 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-аминобензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а- гексагидро-1Ниндено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 70% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,77 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 293 [М+Н]+.
Пример 134. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(4-гидроксифенил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-гидрокси-бензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 25% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,91 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 294 [М+Н]+.
Пример 135. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Г ексагидроиндено [2,1-Ь]пиридин-1 -ил)-(1Н-индол-5-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 43% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,97 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 317 [М+Н]+.
Пример 136. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(1Н-индол-3-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-индол-3-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 35% теоретически; ЖХ (метод 4): 1Р = 1,99 мин; масс-спектр (Е8П): т/ζ = 317 [М+Н]+.
Пример 137. (3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1ил)метанон
- 76 022323
Указанное соединение готовили из 3,5-дихлор-4-гидроксибензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 32% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 2,01 мин; масс-спектр (Е8!%: т/ζ = 362/364/366 (С1) [М+Н]+.
Пример 138. (1Н-Бензотриазол-5-ил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 19% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,87 мин; масс-спектр (Е8!%: т/ζ = 319 [М+Н]+.
Пример 139. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(1-метил-1Н-индол-3ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 26% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 2,02 мин; масс-спектр (Е8!%: т/ζ = 331 [М+Н]+.
Пример 140. (цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2.1-Ь]пиридин-1-ил)-(3-гидрокси-4-метоксифенил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-гидрокси-4-метокси-бензойной кислоты и цис 2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 45% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,91 мин; масс-спектр (Е8!%: т/ζ = 324 [М+Н]+.
Пример 141. (3-Хлор-4-гидроксифенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2.1-Ь]пиридин-1-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 32% теоретически; ЖХ (метод 4): !К = 1,96 мин; масс-спектр (Е8!%: т/ζ = 328/330 (С1) [М+Н]+.
Пример 142. (3-Амино-4-хлорфенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2.1-Ь]пиридин-1-ил)метанон
- 77 022323
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-хлорбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 43% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,97 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 327/329 (С1) [М+Н]+.
Пример 143. (3-Амино-4-метилфенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-индено[2,1-Ъ]пиридин-1ил)метанон
Указанное соединение готовили из 3-амино-4-метилбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 63% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,81 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 307 [М+Н]+.
Пример 144. (4-Амино-3-метоксифенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил) метанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-3-метоксибензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 59% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,80 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 323 [М+Н]+.
Пример 145. (4-Амино-3-фторфенил)-(цис-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 4-амино-3-фторбензойной кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 62% теоретически; ЖХ (метод 4): Ц = 1,91 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 311 [М+Н]+.
Пример 146. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-4-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-4-метил2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 16% теоретически; ЖХ (способ 1): Ц = 2,68 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 147. 6-(цис-2,3,4,4а,9,9а-Гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-карбонил)-1Н-хиноксалин-2-он
- 78 022323
Указанное соединение готовили из 2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты и цис2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1 [использовали 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат]. Выход: 45% теоретически; ЖХ (метод 4): 1К = 1,89 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 346 [М+Н]+.
Пример 148. (4а-К,9а-δ)-1-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1Ь] пиридин-7-карбонитрил
Колбу, загруженную мешалкой, цианидом цинка (94 мг), (Ш-бензоимидазол-5-ил)-[(4а-К,9а^)-7бром-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]метаноном (0,30 г) и Ν,Ν-диметилформамидом (2 мл), продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,10 г) и полученную смесь нагревали до 100°С, перемешивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол и полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и добавляли воду в остаток. Водную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили (Να2δΟ2) и растворитель выпаривали. Остаток очищали методом ВЭЖХ на обращенной фазе (ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота) для получения указанного соединения в виде его соли трифторуксусной кислоты. Выход: 0,09 г (25% теоретически); ЖХ (метод 1): 1К =
2,31 мин; масс-спектр (ΕδΒ): т/ζ = 343 [М+Н]+.
Пример 149. (4а-К,9а-δ)-(1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(6-метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь] пиридин-1 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и (4а-К,9а^)-6метокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 89% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,43 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 150. (4а-К,9а^)-(Ш-Бензоимидазол-5-ил)-(6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из (4а-К,9а^)-(Ш-бензоимидазол-5-ил)-(6-метокси-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. Выход: 78% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 1,89 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 334 [М+Н]+.
Пример 151. (цис-7-Амино-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(Ш-бензоимидазол5-ил)метанон
- 79 022323
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-7-иламина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 30% теоретически; ЖХ (метод 1): !К = 0,79 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 333 [М+Н]+.
Пример 152. (4а-К,9а^)-1-(7-Метил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено [2,1 -Ь]пиридин-6-карбонитрил
Указанное соединение готовили из 7-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и (4а-К,9а^)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 53% теоретически; ЖХ (метод 6): !К = 1,05 мин; масс-спектр (Ε8Σ+): т/ζ = 357 [М+Н]+.
Пример 153. (4а-К,9а^)-1-(6-Метил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрил
Указанное соединение готовили из 6-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и (4а-К,9а^)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбонитрила согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 69% теоретически; ЖХ (метод 6): !К = 0,99 мин; масс-спектр (Ε8Τ+): т/ζ = 357 [М+Н]+.
Пример 154. Метиловый эфир цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Ниндено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты
Колбу, загруженную мешалкой, цис-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-иловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы к Ν-1 или Ν-3 бензимидазола, 0,50 г), триэтиламином (0,18 мл), Ν,Ν-диметилформамидом (2 мл) и метанолом (1 мл), продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, комплекс с дихлорметаном (53 мг) и смесь продували моноксидом углерода еще в течение 5 мин. Смесь затем нагревали до 70°С в атмосфере моноксида углерода (4 бар) и встряхивали при этой температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^9:1) для получения указанного соединения. Выход: 0,27 г (87% теоретически); ЖХ (метод 1): !К = 2,43 мин; масс-спектр (Ε8Σ+): т/ζ = 376 [М+Н]+.
Пример 155. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-этинил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1 -ил)метанон
- 80 022323
Колбу, загруженную мешалкой, цис-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5-карбонил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-иловым эфиром трифторметансульфоновой кислоты (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы к Ν-1 или Ν-3 бензимидазолу, 0,20 г) и Ν,Ν-диметилформамидом (2 мл), продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли иодид медиД) (13 мг), Р6(РРЬ3)2С12 (25 мг), триэтиламин (0,31 мл) и триметилсилилацетилен (0,14 мл) в заданном порядке, сосуд герметично закрывали и полученную смеь нагревали до 60°С. После перемешивания смеси при 60°С в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный раствор К2СО3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты сушили (№28О4) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^9:1) для получения триметилсилированного соединения, которое поглощали метанолом (3 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором К2СО3 при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали, добавляли воду в остаток и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^9:1) для получения указанного соединения. Выход: 0,03 г (26% теоретически); ЖХ (метод 1): 1К = 2,65 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 342 [М+Н]+.
Пример 156. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидроксиметил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь] пиридин-1 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из метилового эфира цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 34. Выход: 30% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 1,87 мин; массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Пример 157. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]метанон
Указанное соединение готовили из метилового эфира цис-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 41, за исключением использования МеЫ вместо МеМдВг. Выход: 21% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 2,13 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 376 [М+Н]+.
Пример 158. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-фенил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-фенил2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 63% теоретически; ЖХ (метод 1): 1К = 3,28 мин; масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 394 [М+Н]+.
Пример 159. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-фенилэтинил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь] пиридин-1 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из цис-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-6-илового эфира (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы в Ν-1 или Ν-3 бензимидазола) и фенилацетилена согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 155; в случае, если сульфонильная группа на одном из азотов бензимидазола полностью не была удалена в результате реакции, в этом случае смеси об- 81 022323 рабатывали 1-гидроксибензотриазолом и водой. Выход: 24% теоретически; ЖХ (метод 1): = 3,58 мин;
масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 418 [М+Н]+.
Пример 160. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-фуран-3-ил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-фуран-3-ил2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 14% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,89 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 384 [М+Н]+.
Пример 161. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-проп-1-инил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ъ]пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из цис-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол-5карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-илового эфира (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы к Ν-1 или Ν-3 бензимидазолу) и пропина согласно способу, описанному в примере 155; в случае, если сульфонильная группа на одном из азотов бензимидазола полностью не была удалена в результате реакции, в этом случае смеси обрабатывали 1-гидроксибензотриазолом и водой. Выход: 30% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,92 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 356 [М+Н]+.
Пример 162. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил]метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 78% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,35 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 398 [М+Н]+.
Пример 163. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из 1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-метил2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 60% теоретически; ЖХ (метод 1): = 2,75 мин; масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 332 [М+Н]+.
Пример 164. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-[цис-6-(тетрагидропиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил]метанон
Смесь (1Н-бензоимидазол-5-ил)-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено [2,1-Ъ]пиридин-1-ил]метанона (48 мг), 10% палладия на углероде (10 мг) и метанола (3 мл) встряхивали в атмосфере водорода (5 бар) при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор затем отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (дихлорме- 82 022323 тан/метанол 1:0^9:1) для получения указанного соединения. Выход: 15 мг (31% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 2,63 мин; масс-спектр (Εδϊ+): т/ζ = 402 [М+Н|+.
Пример 165. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-циклопентил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ] пиридин-1 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из (1Η-бензоимидазол-5-ил)-(6-циклопент-1-енил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ|пиридин-1-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 164. Выход: 50% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 3,53 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 386 [М+Н|+.
Пример 166. N-[цис-1-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1Ь| пиридин-7-ил| ацетамид
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и Ы-(цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Η-индено[2,1-Ъ]пиридин-7-ил)ацетамида согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 34% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 1,97 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 375 [М+Н|+.
Пример 167. N-[цис-1-(1Η-Бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1Ъ|пиридин-7-ил|метансульфонамид
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и Ы-(цис-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Η-индено[2,1-Ъ]пиридин-7-ил)-метансульфонамида согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 7% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,07 мин; масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 411 [М+Н|+.
Пример 168. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидрокси-7-нитро-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-индено [2,1-Ъ|пиридин-1-ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-7-нитро2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Η-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-ола согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. Выход: 32% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,43 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 379 [М+Н|+.
Пример 169. (цис-7-Амино-6-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)-(1Ηбензоимидазол-5-ил)метанон
- 83 022323
Смесь (1Η-бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидрокси-7-нитро-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанона (0,56 г), 10% палладия на углероде (50 мг) и метанола (10 мл) встряхивали в атмосфере водорода (1 бар) при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали. Остаток хроматографировали (дихлорметан/метанол 1:1^7:3) для получения указанного соединения. Выход: 0,32 г (63% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 0,65 мин; масс-спектр (ΕδΓ): т/ζ = 349 [М+Н]+.
Пример 170. (1Н-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-2-метил-4Ь,5,6,7,8а,9-гексагидро-3-окса-1,8-диазациклопента[Ь]флуорен-8-ил)метанон
(цис-7-Амино-8-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(1Η-бензоимидазол5-ил)метанон (0,10 г) в триэтилортоформиате (0,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле (дихлорметан/метанол 1:0^7:3) для получения указанного соединения. Выход: 64% теоретически; ЖХ (метод 1): Ц = 2,28 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 373 [М+Н]+.
Пример 171. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-4Ь,5,6,7,8а,9-гексагидро-3-окса-1,8-диаза-циклопента[Ь] флуорен-8-ил)метанон
Смесь (цис-7-амино-8-гидрокси-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1-Ь]пиридин-1-ил)-(1Η-бензоимидазол-5-ил)метанона (100 мг), 4-толуолсульфоновой кислоты гидрата (5 мг), триэтилортоформиата (40 мкл) и метанола (1 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали и остаток растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали 1М раствором ШОП сушили (Ыа^О4) и концентрировали для получения указанного соединения. Выход: 50 мг (49% теоретически); ЖХ (метод 1): Ц = 2,24 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 359 [М+Н]+.
Пример 172. (Ш-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-метокси-7-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено[2,1Ь] пиридин-1 -ил)метанон
Указанное соединение готовили из Ш-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты и цис-6-метокси-7метил^ЭДДаДДа-гексагидро-Ш-инденоДД-^пиридина согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 1. ЖХ (метод 7): Ц = 1,04 мин; масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 362 [М+Н]+.
Пример 173. (1Η-Бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-гидрокси-7-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидроиндено [2,1-Ь]пиридин-1-ил)метанон
- 84 022323
Указанное соединение готовили из (1Н-бензоимидазол-5-ил)-(цис-6-метокси-7-метил-2,3,4,4а,9,9агексагидроиндено[2,1-Ъ]пиридин-1-ил)метанона согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 7. ЖХ (метод 7): !К = 0,82 мин; масс-спектр (Ε8Ο): т/ζ = 348 [М+Н]+.
Примеры 174 и 175. (4а-К,9а-8)-1-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-7-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбонитрил (174) и (4а-8,9а-К)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-7-метил2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбонитрил (175) (абсолютная конфигурация двух соединений является произвольно заданной)
Указанные соединения готовили из цис-7-метил-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы к Ν-1 или Ν-3 бензоимидазолу) и цианида цинка согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 106; указанные соединения разделяли методом 8РС на хиральной фазе.
(4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-7-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ъ]пиридин-6-карбонитрил (174): ЖХ (метод 7): !К =0,88 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 357 [М+Н]+, 379 [Μ+Να]+.
(4а-8,9а-К)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-7-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ъ]пиридин-6-карбонитрил (175): ЖХ (метод 7): !К =0,88 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 357 [М+Н]+, 379 [Μ+Να]+.
Примеры 176 и 177. (4а-К,9а-8)-1-(1Н-Бензоимидазол-5-карбонил)-5-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбонитрил (176) и (4а-8,9а-К)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-5-метил2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-карбонитрил (177) (абсолютная конфигурация двух соединений является произвольно заданной)
Указанные соединения готовили из цис-5-метил-1-(1-трифторметансульфонил-1Н-бензоимидазол5-карбонил)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ъ]пиридин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (смесь изомеров в отношении присоединения сульфонильной группы к Ν-1 или Ν-3 бензоимидазолу) и цианида цинка согласно способу, аналогичному способу, описанному в примере 106; указанные соединения разделяли методом 8РС на хиральной фазе.
(4а-К,9а-8)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-5-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ъ]пиридин-6-карбонитрил (176): ЖХ (метод 7): !К =0,89 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 357 [М+Н]+, 379 [Μ+Να]+.
(4а-8,9а-К)-1-(1Н-бензоимидазол-5-карбонил)-5-метил-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1Ъ]пиридин-6-карбонитрил (177): ЖХ (метод 7): !К =0,89 мин; масс-спектр (Ε8Ε): т/ζ = 357 [М+Н]+, 379 [Μ+Να]+.
Ниже представлены некоторые примеры лекарственных форм, в которых под термином действующее вещество имеется в виду одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений, включая их соли. При применении предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с одним или несколькими другими действующими веществами из числа рассмотренных выше, термин действующее вещество охватывает, в том числе, и подобные другие действующие вещества.
- 85 022323
Пример А.
Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг. Состав:
1 таблетка содержит:
действующее вещество 100 0 мг
лактоза 80.0 мг
кукурузный крахмал 34.0 мг
поливинилпирролидон 4.0 мг
стеарат магния 2.0 мг
220.0 мг
Способ получения.
Действующее вещество смешивали с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняли водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивали через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивали смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывали в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример В.
Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав:
1 таблетка содержит:
действующее вещество 150 0 мг
лактоза, порошковая 89.0 мг
кукурузный крахмал 40 0 мг
коллоидный диоксид кремния 10,0 мг
поливин илпирролидон 10 0 мг
стеарат магния 1.0 мг
300.0 мг
Способ получения.
Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняли 20%-м водным раствором поливинилпирролидона и продавливали через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирали через то же самое сито и смешивали с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессовали таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диаметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример С.
Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав:
капсула содержит:
действующее вещество 150.0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180.0 мг лактоза, порошковая примерно 87.0 мг стеарат магния 3.0 мг примерно 420.0 мг
Способ получения.
Действующее вещество смешивали со вспомогательными веществами, просеивали через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивали до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
- 86 022323
Пример Ό.
Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг. Состав:
свеча содержит:
действующее вещество полиэтиленгликоль 1500 полиэтиленгликоль 6000 п о лио кс иэтил ей сор битанмон о стеарат
150 0 мг
550.0 мг
460.0 мг
840.0 мг
2000.0 мг
Способ получения.
После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергировали действующее вещество и расплавленную массу разливали по предварительно охлажденным формам.
Пример Е.
Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг.
Состав:
10.0 мг действующее вещество
0.01 и. соляная кислота бидистиллированная вода
Способ получения.
Ч.£.
до 2.0 мл
Дейтсвующее вещество растворяли в необходимом количестве 0,01Ν НС1, раствору добавлением поваренной соли придавали изотоничность, после чего стерилизовали фильтрацией и расфасовывали в 2миллиметровые ампулы.
Пример Е.
Ампулы, содержащие 50 мг дейтсвующего вещества
Состав:
50.0 мг действующее вещество 0.01 и соляная кислота бидистиллированная вода ψϊ.
до 10.0 мл
Способ получения.
Действующее вещество растворяли в необходимом количестве 0,01Ν НС1, добавлением поваренной соли придавали изотоничность, после чего стерилизовали фильтрацией и расфасовывали в 10миллиметровые ампулы.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι при этом радикалы К1 присоединены к карбонильной группе в формуле Ι посредством ароматического атома углерода, и при этом радикалы К1 необязательно могут быть замещены одним К5, от одного до трех одинаковыми и/или различными К6 и/или одним К7, при условии, что в случае, когда К1 представляет собой фенильную группу, заместители К5, К6 и/или К7 не присоединены к атомам углерода, находящимся рядом с
    - 87 022323 атомом углерода, присоединенным к карбонильной группе в формуле Ι;
    К2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, С1-3алкила, циклопентила, этинила, 2фенилэтенила-, циклогексилметила, фенилметила, 4-метоксифенилметила, гидроксиметила, 2гидроксипроп-2-ила, фенила, циано, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, карбокси, метоксикарбонила, амино, нитро, ацетиламино, метилсульфониламино, гидрокси, метокси, фуранила, тетрагидропиран-4-ила, 1-метил-1Нпиразол-4-ила, 4-метоксифенокси и 6-метилпирадазин-3-илокси;
    К3, К4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, метила, циано, гидрокси и метокси, или
    К3 и К4 объединены со смежными атомами углерода с образованием 2-метил-4,5-дигидрооксазола или 4,5-дигидрооксазола;
    К5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, С1-3алкила, амино, гидрокси, аминокарбонила и
    С1-3алкокси,
    К6, К7 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из фтора, хлора, С1-3алкила, гидрокси и С£-3алкокси;
    т обозначает 0 или 1;
    и при этом алифатическая часть трициклической структуры ядра общей формулы Ι замещена одной или двумя различными или идентичными группами, выбранными из К8;
    К8 выбран независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, метила и этила; или их стереоизомеры, смеси и соли, при этом исключаются следующие соединения:
  2. 2. Соединения по п.1 формулы Га или их соли или их смесь, где подструктура пиперидина и подструктура тетралина (т=1) или индана (т=0) образуют трициклическую базовую структуру в цис-конфигурации.
  3. 3. Соединение формулы 1 .Ь по п. 1 или 2 или их соли или их смесь, где трициклическая базовая структура имеет конфигурирацию К при С10Ь (для т=1)/С-4а (для т=0) и конфигурацию 8 при С-4а (для т=1)/С-9а (для т=0).
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где т=0.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 выбран из группы, состоящей из
    - 88 022323 при этом радикалы К1 присоединены к карбонильной группе в формуле I через посредство ароматического атома углерода, и при этом радикалы К1 необязательно могут быть замещены одним К5, одним К6 и/или одним К7, при условии, что в случае, когда К1 является фенильной группой, заместители К5, К6 и/или К7 не присоединены к атомам углерода, которые расположены по соседству с атомом углерода, присоединенным к карбонильной группе в формуле I.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К1 выбран из группы, состоящей из
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазол-5-ила, 6метилбензимидазол-5-ила и 7-метилбензимидазол-5-ила.
  8. 8. Соединения по любому из пп.1-7, где К2 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, брома, циклогексилметила, фенилметила, 4-метоксифенилметила, гидроксиметила, 2-гидрокси-проп-2-ила, фенила, циано, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, пирролидин-1илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, карбокси, метоксикарбонила, амино, гидрокси, метокси, 4метоксифенокси и 6-метилпиридазин-3-илокси.
  9. 9. Соединения по любому из пп.1-8, где К2 выбран из группы, состоящей из водорода и циано.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3, К4 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, циано, гидрокси и метокси.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К3, К4 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора и метила.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где К3, К4 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода и фтора.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, амино, гидрокси и метокси.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, где К5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, амино, гидрокси и метокси.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, где
    К1 выбран из группы, состоящей из бензимидазол-5-ила, 6-метилбензимидазол-5-ил и 7метилбензимидазол-5-ила,
    К2 выбран из группы, состоящей из водорода и циано.
    К3, К4 выбраны из группы, состоящей из водорода и фтора и т обозначает 0.
    - 89 022323
  16. 16. Соединение по п.1, которое имеет следующую формулу:
    90 022323
    - 92 022323
    - 94 022323 или её фармацевтически приемлемая соль или их смесь.
  17. 17. Соединение по п.1, которое имеет следующую формулу:
    или её фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, на которые можно воздействовать путем ингибирования фермента Πβ-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (Н8Э), таких как болезни обмена веществ.
  20. 20. Применение по п.19, при котором заболевание или состояние выбрано из следующих: сахарный диабет 1 или 2 типа, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, диабетическая стопа, язвы, макроангиопатия, медленное или слабое заживление ран, метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, гиперинсулинемия, глюкозное метаболическое нарушение, гипогликемия, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемия различных органов, атеросклероз, ожирение, высокое кровяное давление, хроническая сердечная недостаточность, эдема и гиперурицемия.
  21. 21. Применение по п.20, при котором заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из
    - 95 022323 диабета 2 типа, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину и дислипидемии.
  22. 22. Применение по п.21, при котором заболевание или состояние выбрано из диабета 2 типа.
EA201270562A 2009-11-06 2010-11-05 Арил- и гетероарилкарбонильные производные гексагидроинденопиридина и октагидробензохинолина EA022323B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09175233 2009-11-06
PCT/US2010/055586 WO2011057054A1 (en) 2009-11-06 2010-11-05 Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270562A1 EA201270562A1 (ru) 2012-09-28
EA022323B1 true EA022323B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=41683136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270562A EA022323B1 (ru) 2009-11-06 2010-11-05 Арил- и гетероарилкарбонильные производные гексагидроинденопиридина и октагидробензохинолина

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8497281B2 (ru)
EP (1) EP2496559B1 (ru)
JP (1) JP5796015B2 (ru)
KR (1) KR20120102688A (ru)
CN (2) CN105037326A (ru)
AP (1) AP2012006248A0 (ru)
AR (1) AR078887A1 (ru)
AU (1) AU2010315077B2 (ru)
BR (1) BR112012010792A2 (ru)
CA (1) CA2778161A1 (ru)
CL (1) CL2012001043A1 (ru)
CO (1) CO6531441A2 (ru)
EA (1) EA022323B1 (ru)
GE (1) GEP20156330B (ru)
HK (1) HK1175470A1 (ru)
IL (1) IL218652A0 (ru)
IN (1) IN2012DN02807A (ru)
MA (1) MA33776B1 (ru)
MX (1) MX2012005309A (ru)
MY (1) MY159922A (ru)
NZ (1) NZ598950A (ru)
PE (1) PE20121182A1 (ru)
SG (1) SG179569A1 (ru)
TW (1) TWI531571B (ru)
UA (1) UA109643C2 (ru)
UY (1) UY33001A (ru)
WO (1) WO2011057054A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5451611B2 (ja) 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
JP5769970B2 (ja) 2007-11-16 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾモルファン及び関連骨格のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬及びこれらの使用
JP5490014B2 (ja) 2007-12-11 2014-05-14 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2711757C (en) * 2008-02-12 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
EP2254872A2 (en) 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
US8569292B2 (en) 2008-05-01 2013-10-29 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200950780A (en) 2008-05-13 2009-12-16 Boehringer Ingelheim Int Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
JP5379160B2 (ja) 2008-07-25 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
TW201022266A (en) 2008-10-23 2010-06-16 Boehringer Ingelheim Int Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
JP5670440B2 (ja) 2009-06-02 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
AR078887A1 (es) * 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
AU2011325286B2 (en) 2010-11-02 2015-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TWI537258B (zh) * 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
US8735585B2 (en) 2011-08-17 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives
EA201401231A1 (ru) 2012-05-09 2015-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтические комбинации, предназначенные для лечения метаболических нарушений
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
WO2015077286A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hexahydroindenopyridine derivatives
CN109045035B (zh) * 2018-07-19 2020-07-28 广西科技大学 7-(2,2-二甲基-3-丁烯酰胺基)-八氢苯喹啉乙酸酯在制备治疗肝病药物的应用
AR127706A1 (es) * 2021-11-19 2024-02-21 Hoffmann La Roche Síntesis de 2’-(7,7-dimetil-1’h,7h-espiro[furo[3,4-b]piridin-5,4’-piperidin]-1’-il)-1,3-dihidro-4’h-espiro[inden-2,5’-[1,3]oxazol]-4’-ona

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089896A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2009063061A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2009100872A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127995C (ru) 1963-12-20 Geigy Ag J R
US3341538A (en) 1965-06-18 1967-09-12 Geigy Chem Corp Certain 2, 6-methano-3-benzazocines
DE1785124A1 (de) 1968-08-13 1971-11-11 Prym Werke William Reissverschluss
DE2108954A1 (en) 1971-02-25 1972-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents
GB1304175A (ru) 1969-03-31 1973-01-24
DE2105743C3 (de) 1971-02-08 1979-11-29 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3681349A (en) 1970-03-05 1972-08-01 Morton Norwich Products Inc 1-(substituted benzyl) tetrahydro-2-(1h) pyrimidones
US3657257A (en) 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes
DE2229695A1 (de) 1972-06-19 1974-01-31 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(heteroaryl-methyl)-5,9 beta-dialkyl6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2338369A1 (de) 1973-07-26 1975-02-13 Schering Ag Mikrobiologische hydroxylierung von 2,6-methano-3-benzazocinen
SU511005A3 (ru) 1973-10-27 1976-04-15 К.Х.Берингер Зон., (Фирма) Способ получени (метоксиметилфурилметил)6,7-бензоморфанов или морфинанов
US4009171A (en) 1974-02-21 1977-02-22 Sterling Drug Inc. N-acylated-11-oxygenated-2,6-methano-3-benzazocine intermediates
DE2411382C3 (de) 1974-03-09 1979-09-06 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
US4087532A (en) 1974-03-09 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof
DE2437610A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4108857A (en) 1975-08-18 1978-08-22 Sterling Drug Inc. Imidazolylmethyl methanobenzazocines
DE2828039A1 (de) 1978-06-26 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
JP3192662B2 (ja) 1996-07-31 2001-07-30 日研化学株式会社 ６―フェニルテトラヒドロ―１，３―オキサジン―２―オン誘導体及びそれを含む医薬組成物
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
DE69816758T2 (de) 1997-05-20 2004-06-03 Heraeus Quarzglas Gmbh & Co. Kg Synthetisches quarzglas zur verwendung in uv-strahlung und verfahren zu seiner herstellung
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
WO2001055063A1 (fr) 2000-01-25 2001-08-02 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane
DE10034623A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren
EP1506174B1 (en) 2002-05-17 2015-09-30 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. Use of naltrexone for treating kidney and liver damage
AU2004226452B2 (en) 2003-03-26 2008-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1862181A3 (en) * 2003-04-11 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals, LLC New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
ATE397586T1 (de) 2004-05-07 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Adamantyl pyrrolidin-2-on-derivate als 11-beta hydroxysteroid dehydrogenas inhibitoren
CN101001842B (zh) * 2004-05-07 2015-10-07 因塞特公司 酰氨基化合物及其作为药物的应用
EP1786774B1 (en) 2004-08-30 2009-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2008515956A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
EP1809626A2 (en) 2004-10-13 2007-07-25 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
WO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
AU2006232660B2 (en) * 2005-04-05 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2007051811A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
US20090124598A1 (en) 2005-11-01 2009-05-14 Henrik Sune Andersen Pharmaceutical use of substituted amides
JP2007140188A (ja) 2005-11-18 2007-06-07 Fujifilm Corp ポジ型感光性組成物及びそれを用いたパターン形成方法
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US8865707B2 (en) 2005-12-30 2014-10-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
EP1979318A1 (en) 2006-01-31 2008-10-15 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP2016047B1 (en) 2006-04-21 2013-08-28 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ATE473210T1 (de) 2006-04-24 2010-07-15 Lilly Co Eli Substituierte pyrrolidinone als hemmer von 11- beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
US7968585B2 (en) 2006-04-25 2011-06-28 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PE20080344A1 (es) 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
EP2104665A2 (en) 2006-10-19 2009-09-30 F. Hoffmann-Roche AG Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
TW200829171A (en) 2006-11-17 2008-07-16 Nihon Nohyaku Co Ltd Haloalkyl sulfonanilide derivatives or salts thereof, herbicide using it as effective constituent and use-method thereof
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
RU64276U1 (ru) 2007-03-01 2007-06-27 Открытое акционерное общество "Татнефть" им. В.Д. Шашина Трубная обвязка устьевой арматуры нагнетательной скважины
US8153798B2 (en) 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP5451611B2 (ja) 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
JP5734666B2 (ja) 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
EP2254872A2 (en) 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2274287B1 (en) 2008-03-18 2016-03-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2291370B1 (en) 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5301563B2 (ja) 2008-05-01 2013-09-25 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5379160B2 (ja) 2008-07-25 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
AR078887A1 (es) * 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089896A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2009063061A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2009100872A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
JP5796015B2 (ja) 2015-10-21
JP2013510168A (ja) 2013-03-21
AP2012006248A0 (en) 2012-06-30
HK1175470A1 (en) 2013-07-05
CA2778161A1 (en) 2011-05-12
IN2012DN02807A (ru) 2015-07-24
EP2496559B1 (en) 2018-01-10
MA33776B1 (fr) 2012-11-01
UY33001A (es) 2011-05-31
AR078887A1 (es) 2011-12-07
MY159922A (en) 2017-02-15
CN102666491A (zh) 2012-09-12
US8497281B2 (en) 2013-07-30
CN105037326A (zh) 2015-11-11
MX2012005309A (es) 2012-09-28
TWI531571B (zh) 2016-05-01
US20140031544A1 (en) 2014-01-30
CN102666491B (zh) 2015-06-24
US9663470B2 (en) 2017-05-30
CL2012001043A1 (es) 2012-08-31
IL218652A0 (en) 2012-05-31
KR20120102688A (ko) 2012-09-18
US20160272590A1 (en) 2016-09-22
EA201270562A1 (ru) 2012-09-28
NZ598950A (en) 2014-05-30
AU2010315077B2 (en) 2015-04-16
GEP20156330B (en) 2015-07-27
US20110136800A1 (en) 2011-06-09
BR112012010792A2 (pt) 2016-03-29
CO6531441A2 (es) 2012-09-28
UA109643C2 (ru) 2015-09-25
AU2010315077A1 (en) 2012-04-12
PE20121182A1 (es) 2012-09-10
EP2496559A1 (en) 2012-09-12
TW201132636A (en) 2011-10-01
SG179569A1 (en) 2012-05-30
US9328072B2 (en) 2016-05-03
WO2011057054A1 (en) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022323B1 (ru) Арил- и гетероарилкарбонильные производные гексагидроинденопиридина и октагидробензохинолина
KR100710402B1 (ko) 3환식 축합 이항환 화합물, 그 제조법 및 그것을 함유하는의약
JP6360915B2 (ja) アザモルフィナン誘導体及びその使用
JP6039585B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン化合物
JP6353543B2 (ja) 環縮小モルフィナン及びその使用
EA022406B1 (ru) Кристаллические формы гидрохлорида (4a-r,9a-s)-1-(1h-бензоимидазол-5-карбонил)-2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1h-индено[2,1-b]пиридин-6-карбонитрила и их применение в качестве ингибиторов hsd 1
EA024293B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ с-kit КИНАЗЫ
IL257429A (en) D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
KR20090126320A (ko) 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 화합물
JP4100865B2 (ja) 三環式縮合異項環化合物、その製造法およびその医薬
KR20200013773A (ko) 헤테로시클릭 화합물
OA16399A (en) Crystalline forms of hydrochloride salt of (4AR, 9A-S)-1-(1H-benzoimidazole-5-car-bonyl)-2, 3, 4, 4A 9, 9A-hexahydro-1H-indeno[2, 1-B] pyridine6-carbonitrile and their use as HSD 1 inhibitors.
Luehr et al. d2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
OA16619A (en) Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydro benzoquinoline.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU