CN102356074A - N-[(2-氮杂-二环[2.1.1]己-1-基)-芳基-)甲基]-杂苯甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们在治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R为氢原子或选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基或烯丙基的基团，所示基团任选被至少一个彼此独立地选自卤素原子、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基的基团取代；R1表示苯基或萘基，其任选被至少一个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO或(C1-C6)烷基-SO2基团；Het为杂芳基；和R2为至少一个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯甲基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO或(C1-C6)烷基-SO2基团；其为碱形式或为与酸的加成盐形式。本发明还涉及所述化合物在治疗和合成方法中的用途。

Description

N-[(2-氮杂-二环[2.1.1]己-1-基)-芳基-)甲基]-杂苯甲酰胺的衍生物,它们的制备和它们在治疗中的应用
技术领域
本发明涉及N-[(2-氮杂二环[2.2.1]己-1-基)(芳基)甲基]杂苯甲酰胺衍生物、它们的制备和它们在治疗或预防牵涉甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病中的治疗应用。
发明内容
本发明的化合物对应于通式(I)，
Figure BDA0000091772630000011
其中：
-R表示氢原子或选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基或烯丙基的基团，所述基团任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：卤素原子或(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基；
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO或(C1-C6)烷基-SO2基团；
-Het表示杂芳基基团；
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯甲基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO或(C1-C6)烷基-SO2基团；
其为碱形式或与酸的加成盐形式。
式(I)化合物包含不对称碳原子。因此，它们能够以对映异构体形式存在。这些对映异构体包括外消旋混合物落入本发明范围内。
式(I)化合物可按碱形式或与酸形成的加成盐形式存在。所述加成盐落入本发明范围内。
这些盐有利地用可药用酸制备，但其它酸的盐例如用于纯化或分离式(I)化合物的盐也落入本发明范围内。
在本发明的上下文中：
-Ct-Cz(其中t和z可取1至6的值)被理解为是指可具有t至z个碳原子的碳链；例如，C1-C6被理解为是指可具有1至6个碳原子的碳链；
-烷基被理解为是指饱和的直链或支链脂肪族基团；例如，(C1-C6)烷基表示1至6个碳原子的直链或支链碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
-烷氧基被理解为是指-O-烷基基团；
-羟基被理解为是指-OH基团；
-烯丙基被理解为是指-(CH2)-CH＝CH2基团；
-烷基硫基被理解为是指被烷基取代的硫原子；
-卤素原子被理解为是指氟、氯、溴或碘；
-卤代烷基被理解为是指一个或多个氢原子被卤素替换的烷基。通过举例可提及三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基；
-杂芳基基团被理解为是指包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或10-元杂芳族单-或二环基团。作为杂芳基基团的实例可提及吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并哒嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并哒嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑并哒嗪、噁唑并三嗪、异噁唑并吡啶、异噁唑并嘧啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并哒嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并哒嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并哒嗪、噻唑并三嗪、异噻唑并吡啶、异噻唑并嘧啶、异噻唑并吡嗪、异噻唑并哒嗪、异噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并哒嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、二氮杂萘、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶并三嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒嗪并哒嗪或哒嗪并三嗪基团。
在为本发明主题的通式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物构成，
其中：
-R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；
-R1、Het和R2如上所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
在为本发明主题的通式(I)化合物中，第二组化合物由以下化合物构成，其中：
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基基团；
-R、Het和R2如上所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
在为本发明主题的通式(I)化合物中，第三组化合物由以下化合物构成，其中：
-Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；
-R、R1和R2如上所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
在为本发明主题的通式(I)化合物中，第四组化合物由以下化合物构成，其中：
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、苯甲基或(C1-C6)烷基硫基；
-R、R1和Het如上所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式.
在为本发明主题的通式(I)化合物中，第五组化合物由以下化合物构成，其中：
-R表示氢原子、苯甲基或烯丙基基团；
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基基团；
-Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、苯甲基或(C1-C6)烷基硫基基团；
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
在为本发明主题的通式(I)化合物中，第六组化合物由以下化合物构成，其中：
-R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：氟原子或甲基、甲氧基或三氟甲基；
-Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、溴或氯原子或三氟甲基、甲基硫基或苯甲基基团；
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
上面一至六组的组合也落入本发明范围内。
在为本发明主题的通式(I)化合物中，可具体提及以下化合物：
N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺；
(+)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺及其盐酸盐；
(-)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(4-氟苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-1-苯甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(萘-2-基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(萘-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(间甲苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(间甲苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
(-)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
N-[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-3，6-二氯吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
本发明化合物作为甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂表现出特异性活性，特别是改进的活性分布和改进的安全性分布。
可通过下面方案1说明的方法制备通式(I)化合物：
方案1
通式(II)的二胺(其中R和R1如上所定义，特别是当R表示氢原子或烯丙基时)与通式(III)的活化酸(其中Y表示衍生自苯并三唑或酰基脲或卤素原子的离去基团，和R2如上所定义)例如经由混合酸酐或酰氯活化的酸偶联，使用本领域技术人员已知的方法。
R表示氢原子的通式(I)化合物也可由R表示以下基团的通式(I)化合物制备：
-保护基，可通过氢解将其脱保护，
-或烯丙基，根据本领域技术人员已知的方法使氮脱保护例如用钯(0)复合物。
R不是氢原子的通式(I)化合物也可通过以下方法由R表示氢原子的通式(I)化合物制备：在乙腈中，在无机碱例如碳酸钾存在下，用RX类型的卤化物或甲磺酸酯(其中R如上所定义和X为甲磺酸酯基或卤素离子)使所述通式(I)化合物烷基化；或根据本领域熟练技术人员已知的方法，通过与适当的醛或适当的酮的埃谢韦勒-克莱克(Eschweiler-Clarke)类型反应或还原胺化反应；或根据本领域熟练技术人员已知的方法与适当的环氧化物衍生物反应。
R1基团为被羟基取代的苯基的通式(I)化合物可由相应的被甲氧基取代的通式(I)化合物制备，使用本领域熟练技术人员已知的方法。
通式(II)的二胺可由下面方案说明的方法制备，其中对于胺(IIa)，下面的方案2进行说明，对于胺(IIb)和(IIc)，下面的方案3进行说明：
方案2
Figure BDA0000091772630000071
通过在溶剂例如甲苯的回流温度加热三甲基铝复合物和适当的胺例如吗啉将酯(IV)转化成酰胺(V)。在溶剂例如四氢呋喃中，在低温例如在-70℃，通过使用苯基锂类型的锂化合物可使胺(V)脱保护。随后在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如乙腈中和在环境温度，使用烯丙基溴进行N-烯丙基化，目的是得到化合物(VII)。在醚溶剂例如乙醚或四氢呋喃中和在低温，式(VII)的吗啉酰胺可与通式(VIII)的锂化芳族化合物反应，其中R1如上所定义。由此获得通式(IX)的酮，并且该酮在吡啶的回流温度与O-苯甲基羟基胺盐酸盐反应，目的是得到通式(X)的肟的Z/E混合物。所述肟(X)随后在乙醚的回流温度通过氢化铝锂还原，目的是得到式(IIa)的二胺。
方案3
根据方案3，在醚溶剂例如四氢呋喃或乙醚中和在低温例如在-70℃，式(XI)的腈与通式(VIII)的锂化芳族化合物(其中R1如上所定义)反应。由此获得亚胺并在质子性溶剂例如甲醇中用还原剂例如硼氢化钠还原，得到通式(IIb)的胺。可在钯催化剂存在下通过氢化使所述胺(IIb)去苯甲基化，得到脱保护的胺(IIc)。
此外，可通过以下方法获得对应于S或R对映异构体的手性通式(I)化合物：在手性柱上进行高效液相色谱法分离外消旋化合物或可通过使用手性酸例如二苯甲酰基酒石酸拆分通式(II)的外消旋胺，或通过非对映异构盐的分步重结晶和优先重结晶(preferential recrystallization)。
根据J.Org.Chem.，2003，9348-9355描述的方法制备式(IV)的酯。
根据Tetrahedron：Asymmetry，2006(17)，252-258中描述的方法制备式(XI)的腈。
可根据本领域技术人员已知的方法制备所述通式(VIII)的锂化衍生物。
通式(HI)的酸和酰氯为商购的或通过与本领域技术人员已知的方法类似的方法制备。
下面的实施例说明了本发明一些化合物的制备。在这些实施例中：
-元素微量分析、IR和NMR谱和手性柱HPLC确认了所得化合物的结构和对映异构纯度，
-对于NMR描述，“m”是指多重峰，“s”为单峰，″t″为三重峰，″d″为双峰，″q″为四重峰，“d×d”为双二重峰，“t×t”为三三重峰，“d×t”为双三重峰等，
-实施例标题括号内显示的数字对应于在表1第1列中所示的那些数字，
-″decomp.″是指″分解″，
-对于盐形式的化合物，括号内的数值表明(碱∶酸)比例，
-“ee”是指对映异构体过量，
-所使用的命名为根据IUPAC(International Union of Pure and AppliedChemistry)推荐的命名。
在化合物的命名中，连字符“-”形成该词的一部分，“下划线”符号“_”仅用于行末端的断开；在不存在断开的情况下，省略所述下划线并且不能用常规连字符或空格代替。
实施例1(化合物编号1)：N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺
1.1(2-苯甲酰基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮
氩气气氛中，在500ml三颈烧瓶中，将吗啉(10ml，115mmol)滴加到2N三甲基铝(29ml，58mmol)于无水甲苯(200ml)中的溶液中，将混合物在60℃加热15分钟。将2-苯甲酰基-2-氮杂二环[2.1.1]己烷-1-甲酸乙酯(20g，77.1mmol)于190ml无水甲苯中的溶液通过管转移到反应介质中，随后将所述反应介质回流加热过夜。冷却后，在搅拌的同时将混合物用水(60ml)小心水解。在
Figure BDA0000091772630000091
上过滤出形成的沉淀，然后用二氯甲烷冲洗。减压蒸发滤液。
将所得残余物用乙醚研磨。由此得到(2-苯甲酰基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮(18.35g)，其为深米色固体形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.56-7.45(m，3H)，3.76(d，J＝7.7Hz，1H)，3.64-3.26(m，9H)，2.73(t，J＝2.7Hz，1H)，2.10(m，2H)，1.97(m，1H)，1.52(m，1H)。
M.p.：176-177℃
1.2.(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮
氩气气氛中和在-70℃，在11三颈烧瓶中，将(2-苯甲酰基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮(根据阶段1.1获得)(10g，33.3mmol)放在无水四氢呋喃(400ml)中。滴加浓度为0.8M的苯基锂(环己烷/乙醚)(50ml，40mmol)，使所得溶液在-70℃搅拌1小时。
用水(100ml)进行水解并使混合物恢复到环境温度。萃取后，浓缩有机相，然后将残余物吸收在乙醚中。将该醚相倒入预先酸化的水相中。萃取后，水相用氨水碱化，然后用二氯甲烷(3×200ml)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。由此获得(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮(5.2g)，其为深米色固体形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 3.71(m，2H)，3.55(m，4H)，3.44(m，2H)，2.87(s，2H)，2.69(宽s，1H)，2.60(t，J＝2.9Hz，1H)，1.84(m，2H)，1.43(m，2H)。
M.p.：97.5-98℃
1.3.(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮
在500ml圆底烧瓶中，将(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮(根据阶段1.2获得)(7.4g，37.7mmol)放在乙腈(100ml)和碳酸钾(10.4g，75.4mmol)中。将烯丙基溴(3.9ml，45.2mmol)溶液滴加到该悬浮液中。将反应介质在环境温度搅拌过夜，然后减压浓缩。
将残余物溶解在二氯甲烷(100ml)中。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。由此获得(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮(8.9g)，其为油状物形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 5.85(m，1H)，5.24(m，1H)，5.09(m，1H)，3.78(宽t，J＝4.7Hz，2H)，3.54(m，4H)，3.44(m，2H)，3.05(宽d，J＝5.7Hz，2H)，2.69(宽s，2H)，2.56(宽t，J＝3Hz，1H)，1.83(m，2H)，1.68(m，2H)。
1.4.(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲酮
氩气气氛中和在-70℃，在250ml三颈烧瓶中，将(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(吗啉-4-基)甲酮(根据阶段1.3获得)(3.2g，13.5mmol)放在四氢呋喃(70ml)中。滴加浓度为1M的苯基锂(环己烷/乙醚)(16.2ml)，将混合物在-70℃放置一小时。用20ml水水解后，使混合物恢复到环境温度。减压蒸发溶剂后，将残余物吸收在乙酸乙酯中。萃取后，有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚和乙酸乙酯的混合物进行洗脱)。由此获得(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲酮(2g)，其为油状物形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.28(m，2H)，7.64(txt，J＝7.3和1.4Hz，1H)，7.52(m，2H)，5.73(m，1H)，5.20(m，J＝17和2Hz，1H)，5(m，J＝10和2Hz，1H)，2.99(dxt，J＝5.6和1.5Hz，2H)，2.86(s，2H)，2.70(t，J＝2.9Hz，1H)，1.99-1.85(m，4H)。
1.5.(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲酮O-苯甲基肟
在50ml圆底烧瓶中，将(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲酮(根据阶段1.4获得)(0.8g，3.7mmol)放在吡啶(12ml)中，然后加入O-苯甲基羟基胺盐酸盐(0.91g，7.4mmol)。将反应介质回流加热过夜，然后减压浓缩。
将残余物吸收在用氨水碱化的水中，然后用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗制产物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和氨性甲醇的混合物进行洗脱)。由此获得(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲酮O-苯甲基肟(1.2g)，其为油状物形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.49-7.45(m，2H)，7.42-7.26(m，8H)，5.76(m，1H)，5.17(m，J＝17Hz和1.7Hz，1H)，5.09(s，1H)，5.03(m，1H)，3.06(dxt，J＝5.9Hz和1.4Hz，2H)，2.66(宽s，2H)，2.62(宽t，J＝3Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.63(m，2H)。
1.6.[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺
氮气气氛中，在50ml三颈烧瓶中，将氢化铝锂(0.32g，8.4mmol)放在15ml乙醚中。随后加入(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲酮O-苯甲基肟(根据阶段1.5的化合物)(0.7g，2.1mmol)于3ml乙醚中的溶液，然后将混合物在40℃加热3小时。冷却后，将反应介质在0℃用浓度为0.1M的酒石酸钾钠水溶液(1.4ml)过夜水解。
过滤反应介质后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和氨性甲醇的混合物进行洗脱)。由此获得[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺(0.3g)，其为油状物形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.36-7.15(m，5H)，5.87(m，1H)，5.23(m，1H)，5.06(m，1H)，4.14(s，1H)，3.36(m，J＝13.5和5.5Hz，1H)，3.06(m，J＝13.5和6.4Hz，1H)，2.76(宽d，J＝8Hz，1H)，2.43(m，2H)，1.78(宽s，2H)，1.39-1.21(m，3H)，1.08(m，1H)。
1.7.N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2- 甲酰胺
在0℃，在250ml圆底烧瓶中，在碳酸钾(2.1g，15.3mmol)存在下，将[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺(根据阶段1.6的化合物)(1.75g，7.66mmol)放在二氯甲烷(30ml)中。加入4，5-二溴噻吩-2-甲酰氯(2.8g，9.2mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液，使混合物在环境温度搅拌过夜。随后将反应介质用二氯甲烷(100ml)稀释，然后依次用水(50ml)、1N氢氧化钠溶液(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。
有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和氨性甲醇的混合物进行洗脱)。由此获得N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺(3.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δppm 7.40-7.08(m，7H)，5.79(m，1H)，5.18(m，1H)，5.06(m，1H)，4.98(m，1H)，3.36(m，1H)，3.07(m，1H)，2.87(m，1H)，2.54(m，1H)，2.46(m，1H)，1.55-1.22(m，4H)。
M.p.＝59-60℃
实施例2(化合物编号2)：N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺
氩气气氛中，将四(三苯基膦)钯(4.7mg，0.004mmol)和N，N-二甲基巴比妥酸(0.19g，1.2mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液放在提供有回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中。将反应介质加热至40℃，然后加入在二氯甲烷(2ml)中的N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺(化合物1)(0.2g，0.4mmol)，然后将混合物在40℃再加热2小时。冷却后，将混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，随后用碳酸钠溶液(5ml)水解。
分离有机相，用1N盐酸(5ml)洗涤两次。合并水相，然后用氨水碱化至pH 9，随后用二氯甲烷(25ml)萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和氨性甲醇的混合物进行洗脱)。由此获得N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺(70mg)，其为粉末形式。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.39(m，2H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，5.29(d，J＝7.8Hz，1H)，2.79(s，2H)，2.63(m，J＝2.8Hz，1H)，1.62(m，2H)，1.15(m，2H)。
M.p.＝189-190℃
实施例3(化合物编号17)：(+)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4.5-二溴噻吩-2-甲酰胺
通过N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4.5-二溴噻吩-2-甲酰胺(化合物编号1)的制备性HPLC进行分离(使用
Figure BDA0000091772630000121
AD20μm柱，和使用80/20乙腈/丙-2-醇混合物作为溶剂)，获得该化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.65(m，1H)，8.15(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，5.75(m，1H)，5.40(m，1H)，5.30(m，1H)，5.02(m，1H)，3.20(m，2H)，2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，1.58(m，1H)，1.4(m，3H)。
ee＝99.7％
[αD]20℃MeOH＝+39.2°c＝0.475g/100ml
实施例4(化合物编号4)：(+)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺，盐酸盐(1∶1)
该化合物根据实施例2中描述的方法，从根据实施例3描述的化合物编号17开始，在通过以下方法以盐酸盐形式成盐后获得，所述方法为将所述碱溶解在乙醚中，加入过量1N盐酸/乙醚，然后减压浓缩。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 9.77(m，1H)，9.55(d，J＝8.9Hz，1H)，8.93(m，1H)，8.46(s，1H)，7.56-7.38(m，5H)，5.70(d，J＝9.2Hz，1H)，3.30(m，2H)，2.84(m，1H)，2.10(m，1H)，1.87(m，1H)，1.66(m，2H)。
M.p.＝211-213℃
ee＝99.7％
[αD]20℃MeOH＝+35.5°c＝1.02g/100ml
实施例5(化合物编号18)：(-)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺
通过N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺(化合物编号1)的制备性HPLC进行分离(使用
Figure BDA0000091772630000131
AD20μm柱和80/20乙腈/丙-2-醇混合物作为溶剂)，获得所述化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.65(m，1H)，8.15(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，5.75(m，1H)，5.40(m，1H)，5.30(m，1H)，5.02(m，1H)，3.20(m，2H)，2.70(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，1.58(m，1H)，1.4(m，3H)。
ee＝100％
[αD]20℃MeOH＝-36.4°c＝0.45g/100ml
实施例6(化合物编号5)：(-)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺，盐酸盐(1∶1)
该化合物根据实施例2中描述的方法，从根据实施例5描述的化合物编号18开始，在通过以下方法以盐酸盐形式成盐后获得，所述方法为将所述碱溶解在乙醚中，加入过量1N盐酸/乙醚，然后减压浓缩。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 9.52(d，J＝9.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.50-7.34(m，5H)，5.66(d，J＝8.9Hz，1H)，3.25(m，2H)，2.80(m，1H)，2.07(m，1H)，1.83(m，1H)，1.62(m，2H)。
M.p.＝227-228℃
ee＝100％
[αD]20℃MeOH＝-36.2°c＝1.02g/100ml
实施例7(化合物编号7)：N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺
7.1[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺
在-70℃和氩气气氛中，在500ml三颈烧瓶中，将2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己烷-1-甲腈(XI)(3g，15.1mmol)放在无水四氢呋喃(100ml)中。滴加浓度为0.8M的苯基锂(环己烷/乙醚)溶液(37.8ml，30.2mmol)。
使反应混合物在-70℃搅拌两个半小时，然后在-20℃用30ml水水解。
萃取后，浓缩有机相，然后将残余物吸收在甲醇(40ml)中。向其中逐份加入硼氢化钠(2.8g，75mmol)。使反应介质在环境温度搅拌过夜。
减压蒸发后，将残余物吸收在乙醚(100ml)和水(100ml)中。
将介质用1N盐酸溶液酸化，然后萃取醚相。
水相用氨水碱化，然后用二氯甲烷(100ml)重新萃取两次。合并有机相，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。由此获得[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺(IIb)(4.15g)，其为油状物形式，遇冷结晶。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 7.6-7.3(m，5H)，4.4(s，1H)，4.2(d，J＝16Hz，1H)，3.6(d，J＝16Hz，1H)，3.0(d，J＝9Hz，1H)，2.6(m，1H)，2.4(d，J＝9Hz，1H)，1.8(宽s，2H)，1.6-1.2(m，4H)。
M.p.＝63.5-64℃.
通过以下方法获得盐酸盐形式的分析样品，所述方法为将所述碱溶解在乙醚中，加入过量1N盐酸/乙醚，然后减压浓缩。
M.p.＝140-142℃
7.2[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺
在帕尔瓶中，在4大气压氢气下和在40℃，在一匙尖10％钯/炭存在下将[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺(0.43g，1.54mmol)放在乙醇(20ml)和1N盐酸(5ml)中，保持3小时。
过滤催化剂并减压浓缩滤液后，将残余物吸收在二氯甲烷(30ml)和用氨水碱化的水(30ml)中。萃取后，有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。由此获得[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺(0.24g)，其为黄色油状物形式，其遇冷固化并原样用于下一阶段。
M.p.＝46.5-47℃
通过以下方法获得盐酸盐形式的分析样品，所述方法为将所述碱溶解在乙醚中，加入过量1N盐酸/乙醚，然后减压浓缩。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 10.12-8.71(m，4H)，7.46-7.35(m，6H)，4.83(m，1H)，3.15(m，2H)，2.72(m，1H)，2.10(m，1H)，1.89(m，1H)，1.57(宽t，J＝9.3Hz，1H)，1.36(宽t，J＝9.3Hz，1H)。
M.p.＝220-223℃(分解)
7.3N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰 胺
在25ml圆底烧瓶中，将2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酸(0.22g，1.27mmol)、羟基苯并三唑(0.17g，1.27mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.25g，1.27mmol)放在二氯甲烷溶液(2ml)中，将混合物在环境温度搅拌15分钟。加入[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]胺(0.2g，1.0mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液，将混合物在环境温度搅拌过夜。
随后用二氯甲烷(10ml)稀释反应介质，然后依次用水(5ml)、1N氢氧化钠溶液(5ml)和饱和氯化钠溶液(5ml)洗涤。
有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷和氨性甲醇的混合物进行洗脱)。由此获得N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺(63mg)，其为粉末形式。
M.p.＝141-143℃
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.55(dxd，J＝5Hz和1.7Hz，1H)，7.76(dxd，J＝7.5Hz和1.8Hz，1H)，7.43-7.18(m，6H)，5.30(d，J＝8.6Hz，1H)，2.77(m，2H)，2.63(m，1H)，2.45(s，3H)，1.70(m，1H)，1.64(m，1H)，1.14(m，2H)。
根据实施例1至7描述的方法获得表1中所述的其它化合物，从式(IIa)、(IIb)或(IIc)的适当胺、式(VIII)的适当锂化合物或式(III)的适当羧酸衍生物开始。
本发明一些化合物的化学结构在下面表1中说明。
在列中：
-“盐”：“-”表示碱形式的化合物，″HCl″表示盐酸盐，并且括号内的数值表示(碱∶酸)比例，
-所述表中的化合物以盐酸盐形式提供，其被一个或多个水分子溶剂化，
在R、R1和R2列中：
-“Cl”是指氯，
-“Br”是指溴，
-“CH3”是指甲基，
-“OCH3”是指甲氧基，
-“Ph”是指苯基，
-“CF3”是指三氟甲基，
-“Bn”是指苯甲基；
-在“R2”列中，取代基前面的数值表明在通式(I)中的位置。
表1化合物的物理形式、熔点和旋光性在表2中给出。
在表2中：
-[αD]20℃列给出了表中化合物旋光性的分析结果，波长为589nM，温度为20℃。括号内所示的溶剂对应于进行旋光性(单位为°)测量时所使用的溶剂，字母“c”显示了物质在溶剂中的浓度，单位为g/100ml。“N.A.”是指旋光性的测量是不可行的，
-“m/z”列给出了通过质谱分析产物观察到的分子离子(M+H+)或(M+)，通过LC-MS(与质谱相联的液相色谱)(在Agilent LC-MSD Trap型设备上以正ESI模式进行)或通过MS(质谱)直接引入(在Autospec M(EBE)设备上使用DCI-NH3技术，或在Waters GCT型设备上使用电子碰撞技术)。
表1
Figure BDA0000091772630000161
Figure BDA0000091772630000162
Figure BDA0000091772630000171
表2
Figure BDA0000091772630000172
Figure BDA0000091772630000181
本发明化合物已经受一系列药理学试验，所述试验证明了它们作为具有治疗活性的物质的益处。
对表达天然人转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞中甘氨酸转运的研究。
通过在试验化合物存在或不存在下测量结合的放射活性对表达天然人转运蛋白GlyT1的SK-N-MC细胞(人神经上皮细胞)中[14C]甘氨酸的吸收进行研究。将所述细胞作为单层在用0.02％纤连蛋白预处理的板中孵育48小时。在实验当天，除去培养基，将细胞用Krebs-HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸)缓冲液(pH 7.4)洗涤。在缓冲液(对照批次)或各种浓度试验化合物或10mM甘氨酸(确定非特异性吸收)存在下在37℃预孵育10分钟后，接着加入10μM[14C]甘氨酸(特异性活性为112mCi/mmol)。继续在37℃孵育10分钟，通过用Krebs-HEPES缓冲液(pH 7.4)洗涤两次使反应停止。然后在加入100μl液体闪烁剂并搅拌1小时后，估测所述细胞结合的放射活性。在Microbeta Tri-LuxTM计数仪上进行计数。通过IC50确定所述化合物的效力，IC50为使甘氨酸的特异性吸收减少50％的化合物浓度，通过对照批次与接受10mM甘氨酸的批次所结合的放射活性之间的差异来定义。
在该试验中，本发明的化合物具有0.01至10μM级别的IC50。
针对本发明化合物IC50结果的一些实例显示在表3中。
表3
  化合物   IC50(μM)
  3   0.46
  8   0.11
  9   0.35
  12   0.097
  15   0.22
  20   0.055
对本发明手性化合物和它们根据通式(I)的外消旋化合物进行的体外试验结果证明，它们是脑中存在的甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制剂。
这些结果暗示，本发明化合物可用于治疗与神经变性疾病或痴呆有关的认知和/或行为障碍；用于治疗精神病(psychoses)，特别是精神分裂症(schizophrenia)(缺陷型(deficit form)和产生型(productive form))；或神经镇静药诱导的急性或慢性锥体束外综合征(acute or chronic extrapyramidal symptomsinduced by neuroleptics)；用于治疗各种形式的焦虑症(anxiety)、惊恐发作(panicattack)、恐怖症(phobias)或强迫症(obsessive-compulsive disorder)；用于治疗各种形式的抑郁症(depression)，包括精神病性抑郁症(pyschotic depression)；用于治疗双相性精神障碍(dipolar disorder)、躁狂症(manic disorder)或心境障碍(mood disorder)；或用于治疗由于酒精滥用或戒断导致的障碍(disorders due toalcohol abuse or withdrawal)、性行为障碍(disorders of sexual behaviour)、进食障碍(eating disorder)、偏头痛(migraine)、疼痛(pain)或睡眠障碍(sleep disorder)。
因此，本发明化合物可用于制备药物，特别是制备为甘氨酸转运蛋白GlyT1抑制剂的药物。
因此，根据另一个方面，本发明的主题为药物，其包含式(I)化合物或所述化合物与可药用酸形成的加成盐。
本发明另一个主题为药物组合物，其包含有效剂量的至少一种本发明化合物(所述化合物为碱形式或可药用盐形式)，并且如果合适，作为混合物含有适当的赋形剂。
根据期望的药物形式和给药方法选择所述赋形剂。
因此，本发明的药物组合物可预期用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药、直肠给药或眼内给药。
单位给药形式可为例如片剂、明胶胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服或注射用溶液剂或混悬剂、贴剂或栓剂。对于局部给药，可预期软膏剂、洗剂和洗眼剂。
根据药物剂型，可给予所述单位形式，从而实现每日给药0.01至20mg活性成分/kg体重。
为了制备片剂，将药物媒介物加入微粉化或非微粉化(unmicronized)活性成分，所述药物媒介物可包括以下物质：稀释剂，例如乳糖、微晶纤维素或淀粉；和配制助剂，例如粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、流动剂(flow agent)，例如二氧化硅；或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油三山嵛酸酯或硬脂基富马酸钠。也可加入润湿剂或表面活性剂例如月桂基硫酸钠。
制备技术可为直接压片、干法制粒、湿法制粒或热熔融。
所述片剂可为裸露的、包衣有糖例如包衣有蔗糖或包衣有各种聚合物或其它适当的物质。它们可被设计为借助包衣中使用的聚合物基质或具体聚合物使快速、延迟或持续释放活性成分成为可能。
为了制备明胶胶囊，将活性成分与干燥的药物媒介物混合(简单混合、干法或湿法制粒或热熔融)或与液体或半固体药物媒介物混合。
所述明胶胶囊可为硬明胶胶囊或软明胶胶囊和包衣有或未包衣有薄膜，从而具有快速、持续或延迟的活性(例如，对于肠溶形式)。
糖浆或酏剂形式的组合物或用于以滴剂形式给药的组合物可包含活性成分和增甜剂优选无热量增甜剂、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、调味剂和着色剂。
水可分散散剂和颗粒剂可包含活性成分(其为与分散剂或润湿剂的混合物)或分散剂例如聚乙烯吡咯烷酮和增甜剂和矫味剂。
对于直肠给药，求助于用在直肠温度熔化的粘合剂例如可可脂或聚乙二醇制备的栓剂。
对于非肠道给药，使用水性混悬剂、等渗盐水溶液或可注射无菌溶液，所述水性混悬剂、等渗盐水溶液或可注射无菌溶液含有药理学相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
活性成分也可任选与一种或多种媒介物或添加剂或与聚合物基质或与环糊精(贴剂或持续释放形式)配制成微囊剂形式。
本发明的局部组合物包含与皮肤相容的介质。它们可具体地按以下形式提供：水性、醇性或水性/醇性溶液剂、凝胶剂、具有乳膏或凝胶外观的油包水乳剂或水包油乳剂、微乳剂或气雾剂或包含离子和/或非离子脂质的囊状分散剂。根据本领域的常规方法视情况制备这些药物制剂形式。
举例而言，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
Figure BDA0000091772630000211
每日口服给药的活性成分的剂量可达到0.1至20mg/kg，一次摄入或分几次摄入。
可存在较高或较低剂量为合适的具体情况；这样的剂量并不背离本发明的范围。根据通常实践，适于每位患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的体重和应答进行确定。
根据本发明另一个方面，其还涉及治疗上面所指出的病理的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其一种可药用盐。

Claims (24)

1.通式(I)化合物：
其中：
-R表示氢原子或选自(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苯甲基或烯丙基的基团，所述基团任选被一个或多个彼此独立地选自卤素原子或(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或羟基的基团取代；
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、羟基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO或(C1-C6)烷基-SO2基团；
-Het表示杂芳基；
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯甲基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基-SO或(C1-C6)烷基-SO2基团；
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于
R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；
R1、Het和R2如权利要求1中所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
3.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于
R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基的基团取代；
R、Het和R2如权利要求1所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
4.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于
Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；
R、R1和R2如权利要求1所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
5.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于
R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、苯甲基或(C1-C6)烷基硫基；
R、R1和Het如权利要求1所定义，
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
6.权利要求1的通式(I)化合物，特征在于
-R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：卤素原子或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基基团；
-Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、卤素原子或卤代(C1-C6)烷基、苯甲基或(C1-C6)烷基硫基；
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
7.权利要求1或6的通式(I)化合物，特征在于
-R表示氢原子、苯甲基或烯丙基；
-R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代：氟原子或甲基、甲氧基或三氟甲基；
-Het表示吲哚、噻吩或吡啶基团；
-R2表示一个或多个取代基，所述取代基选自氢原子、溴或氯原子或三氟甲基、甲基硫基或苯甲基；
其为碱形式或为与酸的加成盐形式。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，特征在于所述化合物选自：
N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺；
(+)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺及其盐酸盐；
(-)-N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(4-氟苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-1-苯甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(萘-2-基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(萘-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(间甲苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡啶-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(间甲苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
(+)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
(-)-N-[(2-烯丙基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-4，5-二溴噻吩-2-甲酰胺；
N-[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基]-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-苯甲基-2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-3，6-二氯吡啶-2-甲酰胺及其盐酸盐；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(2-氮杂二环[2.1.1]己-1-基)(苯基)甲基]-6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
9.制备权利要求1的通式(I)化合物的方法，特征在于通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
通式(II)化合物为：
Figure FDA0000091772620000041
其中R和R1如根据权利要求1所定义，
通式(III)化合物为：
Figure FDA0000091772620000042
其中Y表示离去基团或氯原子，以及Het和R2如根据权利要求1所定义。
10.式(II)化合物
Figure FDA0000091772620000043
其中R和R1根据权利要求1定义。
11.药物，特征在于其包含权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或该化合物与可药用酸的加成盐。
12.药物组合物，特征在于其包含权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或该化合物的可药用盐，还包含至少一种可药用赋形剂。
13.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗与神经变性疾病或痴呆有关的认知和/或行为障碍的药物中的用途。
14.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗精神病、精神分裂症(缺陷型和产生型)或神经镇静药诱导的急性或慢性锥体束外综合征的药物中的用途。
15.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗各种形式的焦虑症、惊恐发作、恐怖症或强迫症的药物中的用途。
16.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗各种形式的抑郁症，包括精神病性抑郁症；治疗双相性精神障碍、躁狂症或心境障碍；或治疗由于酒精滥用或戒断导致的障碍、性行为障碍、进食障碍或偏头痛的药物中的用途。
17.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗疼痛的药物中的用途。
18.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备预期用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
19.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗与神经变性疾病或痴呆有关的认知和/或行为障碍。
20.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗精神病、精神分裂症(缺陷型和产生型)或神经镇静药诱导的急性或慢性锥体束外综合征。
21.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗各种形式的焦虑症、惊恐发作、恐怖症或强迫症。
22.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗各种形式的抑郁症，包括精神病性抑郁症；用于治疗双相性精神障碍、躁狂症或心境障碍；或用于治疗由于酒精滥用或戒断导致的障碍、性行为障碍、进食障碍或偏头痛。
23.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗疼痛。
24.权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗睡眠障碍。
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