TW201036980A - N-[(2-azabicyclo[2.1.1]hex-1-yl)(aryl)methyl]heteroben zamide derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

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TW201036980A
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Taiwan
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compound
azabicyclo
formula
methyl
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Application number
TW099107507A
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English (en)
Inventor
Genevieve Estenne-Bouhtou
Abdel-Kader Mafroud
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Description

201036980 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於N-[(2-氮雜雙環[2.2ι1ρι , * μ— ’ J己-1-基）（芳基）甲基] 雜本曱醯胺衍生物、其製備及其在治 療或預防涉及甘胺酸 轉運體GlyTl之疾病中的治療性應用。 【發明内容】 本發明化合物對應於通式（I)，
其中： -R表示氫原子或選自（(VC6)烷基、（c^c?)環烷基、苯甲 基或烯丙基之基團，該基團視情況經一或多個彼此獨立地 選自_素原子或（c3_c7)環烷基、（Ci_c6)烷基、（Ci_c6)烷氧 基或羥基之基團取代； -Ri表不苯基或萘基’其視情況經一或多個彼此獨立地選 自鹵素原子或（Cl_C6)烷基、（Ci_c6)烷氧基、鹵（Ci_c6)烷 基、經基、鹵（(VC6)烷氧基、（(^-(^烷硫基、（Ci_c6)烷 基-SO或（q-C6)烧基-so2基團之取代基取代； -Het表示雜芳基； -R2表示一或多個選自氫原子、鹵素原子或鹵（Ci_C6)烷 基 ' (h-CO烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基（CVC3) 烧基、（CVC6)烷氧基、苯曱基' (Cl_c6)烷硫基、（CVC6)烷 146605.doc 201036980 基-SO或（Ci-C6)炫•基-s〇2基團之取代基； 該化合物呈驗形式或呈酸加成鹽形式。 式（I)化合物包含不對稱碳原子。因此，其可以對映異構 體形式存在。此等對映異構體（包括外消旋混合物）屬於本 發明之範内。 式（I)化合物可以鹼形式或以酸加成鹽形式存在。該等加 成鹽屬於本發明之範疇内。 宜用醫藥學上可接受之酸來製備此等鹽，但其他例如用 於純化或分離式（I)化合物之酸之鹽亦屬於本發明之範脅 内。 在本發明中： -Ct-cz(其中t及Z可取1至6之值）應理解為意謂可具有tsz 個碳原子之碳鏈；例如，CrC6應理解為意謂可具有is 6個碳原子之碳鏈； -烧基應理解為意謂飽和直鍵或分支鏈脂族基團；例如， (Q-C6)烧基表示具有1至6個碳原子之直鏈或分支碳鍵， 例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三 丁基、戊基或己基； -烧氧基應理解為意謂_〇_烷基； -經基應理解為意謂_〇H基團； -烯丙基應理解為意謂-(CH2)-CH=CH2基團； -炫硫基應理解為意謂經烷基取代之硫原子； -鹵素原子應理解為意謂氟、氣、溴或碘； -鹵烷基應理解為意謂一或多個氫原子已經鹵素置換之烷 146605.doc 201036980 基。舉例而言，可 ― 基； -氟甲基、二氟乙基或五氟乙 雜芳基應理解為童靖―八 勺恩明包含1至3個選自氮、 子的5員或1〇員雜芳 虱及瓜之雜原 只雅方族早環或雙環基團。 可提及料、。夫_ &amp; ®料基之實例 噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、 口惡0坐、異〇惡0坐、〇亞_ 心一唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、叫 啶、嘧啶、吡嗪、锋。矣 _ 比 、異笨并呋喃、苯并噻 米0坐并°比。定、π比α坐并η比 吡略并嘧咬、咪唑并嘧 四唑并嘧啶、吡咯并吡 三唑并吡嗪、四唑并吡 °比唾并哮嗪、三唾并缝 咪唑并三嗪、吡唑并三 氟0比°定、氟嘲唆、氟η比 嗤、十坐、物、苯… 开水 吩 啶 啶 嗪 嗪 嗪 苯并[C]嗟吩、吡咯并吡啶 三0坐并π比咬 °比°坐并。密唆 咪唾并。比嗓 。比略并嚏嘻 四唾并璉嘻 三唑并三嗓 四唾并。比〇定 三唑并嘧咬 。比唾并°比嗪 咪唑并噠嗪 吡咯并三嗪 四唑并三嗪 嗪 秦 '氟噠嗪、氟三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁咕 并比秦、噁唑并噠嗪、噁唑并三嗪、異噁唑并吡啶、異 噁唑并嘧啶、異噁唑并吡嗪、異噁唑并噠嗪、異噁唑并 二嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、 心 并建秦、°惡二唾并三嗓、苯并°惡α坐、苯并異喝 唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并咐 秦塞力并達嗓、喧吩并三嗪、嘆唾并η比咬、嗟嗤并續 啶、噻唑并吡嗪、噻唑并噠嗪、噻唑并三嗪、異噻唑并 吡啶、異噻唑并嘧啶、異噻唑并吡嗪、異噻唑并噠嗪、 146605.doc 201036980 異噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑 并°比嗓、嗟二嗤并達嗪、嘆二唾并三嗓、苯并嗟唾、苯 并異嘍唑、苯并噻二唑、喹啉、異喹啉、4啉、酞嗪、 啥°若琳、噎嗤琳、啥咬、苯并三嗪、U比咬并。密β定、吼咬 并0比嗪、η比啶并達嗪、吡啶并三嗓、嘧咬并嘴啶、嘧啶 并D比嗪、嘧啶并璉嗓、嘧啶并三嗓、吡嗓并吡嗪、吡嗓 并噠嗪、。比嗪并三嗪、噠嗪并噠嗪或噠嗪并三嗪基團。 在本發明標的之通式（I)化合物中，第一組化合物係由以 下化合物構成： -R表示氫原子、苯曱基或烯丙基； -Ri、HeaR2如上定義， 該等化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 在本發明標的之通式（I)化合物中，第二組化合物係由以 下化合物構成： -Ri表示苯基或萘基，其視情況經一或多個彼此獨立地選 自齒素原子或（(VC6)烧基、（CVC6)烷氧基或鹵烧基 之基團取代； R、Het&amp;R2如上定義， 該等化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 在本發明標的之通式（I)化合物中，第三組化合物係由以 下化合物構成： -Het表示吲哚、噻吩或吡啶基團； -R、Ri及R2如上定義， 該等化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 146605.doc 201036980 在本㈣標的之通式⑴化合物中，第四組化合物係由以 下化合物構成： &amp;表不—或多個選自氫原子、幽素原子或齒（Ci_c6)烷 基、笨甲基或（CrCO烷硫基之取代基； -R、R〗及Het如上定義， «玄等化合物呈驗形式或呈酸加成鹽形式。 在本發明標的之通式⑴化合物中，第五組化合物係由以 下化合物構成： -R表不氫原子、苯甲基或烯丙基； 1表不苯基或萘基，其視情況經一或多個彼此獨立地選 自齒素原子或（CVC6)烧基、（Cl_C6)燒氧基或齒（Ci_C6) 院基之取代基取代； -Het表示吲哚、噻吩或吡啶基團； R2表不一或多個選自氫原子、齒素原子或函— 烷 基、苯曱基或（C丨-C6)烷硫基之取代基； 該等化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 在本發明標的之通式⑴化合物中，第六組化合物係由以 下化合物構成： -R表示氫原子、苯甲基或烯丙基； -R,表示苯基或萘基，其視情況經一或多個彼此獨立地選 自氟原子或f基、甲氧基或三氟甲基之取代基取代； -Het表示吲哚、噻吩或吡啶基團； -h表示一或多個選自氫原子、漠原子或氯原子或三氟甲 基、甲硫基或苯f基之取代基； 146605.doc 201036980 該等化合物呈驗形式或呈酸加成鹽形式。 以上第一至第六組之組合亦屬於本發明之範_内。 在本發明標的之通式（I)化合物中，尤其可提及以下化合 . 物： N-[(2-烯丙基_2-氮雜雙環[2.1.1]己_丨_基）（苯基）甲基]_4,5_ 二溴噻吩-2-曱醯胺； N-[(2-氮雜雙環[2.1」]己小基）（苯基）甲基]_4,5_二溴噻吩_ 2- 甲醯胺； 0 N-[(2_氮雜雙環[2.1.1]己I基）（苯基）甲基]-2,5-二氯喧吩_ 3- 甲醯胺； (+)-N-[(2-氮雜雙環[2」」]己]基）（苯基）甲基]_4,5_二漠嘆 吩-2-甲醯胺及其鹽酸鹽； (-)·Ν-[(2-氮雜雙環[2.^^•基）（苯基）甲基]_4,5_二漠嚷 吩-2-曱醯胺及其鹽酸鹽； Ν-[(2-氮雜雙環「2 1 11 ρ ^ W1·1]己-1-基）(4-氟苯基）甲基]-3-氣-4-(三 ❹ 氟甲基）°比咬-2 -甲酿胺； N-[(2-氮雜雙環[2.i.n&amp; !置 』己小基）（苯基）曱基]_2_(甲基硫基）終 驗醢胺； N-[(2-氮雜雙環[2.ΐ·η:] JG-1-基）（本基）曱基]-3-亂-4-(三氟甲 基）吡啶-2-甲醯胺； N-[(2-氮雜雙環[2.1.11?】贫、…甘 J己'1-基）（本基）甲基]-1-苯曱基-1H- 吲哚-4-曱酿胺； N-[(2-氮雜雙環[2.1,11?」社、，# ^ •基）（4 -2-基）甲基]-3-氯-4-(三氟 曱基)吡啶-2-甲醯胺及其鹽酸鹽； 146605.doc 201036980 N-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己-l_基）（萘_2_基）曱基]_2·(甲基硫 基）於驗酿胺及其鹽酸鹽； Ν-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己_1_基）(3·曱氧基苯基）甲基]_3_氯_ 4-(三氟曱基）吡啶_2-甲醯胺及其鹽酸鹽； Ν-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己-l_基）(3_甲氧基苯基）曱基](甲 基硫基）於驗酿胺及其鹽酸鹽； Ν-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己_ι·基）（間甲苯基）曱基]_2_(曱基硫 基）於驗醯胺及其鹽酸鹽； Ν-[(2-氮雜雙環[2丄η己]•基）(3_(三氟曱基）苯基）甲基]_3_ 氯-4-(三氟甲基）吡啶·2_曱醯胺及其鹽酸鹽； Ν-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己基）（間甲苯基）甲基]3氯(三 氟甲基）吡啶-2-甲醯胺及其鹽酸鹽； (+)-N-[(2-稀丙基心氮雜雙環u 己小基）（苯基）甲基]_ 4，5-二漠'。塞吩-2-甲醯胺； ㈠善[(2-烯丙基_2_氮雜雙環[2丨丨]己小基）（苯基）甲基]_ 4,5-«一 &gt;臭嗟吩·2·甲酿胺； 叫2-苯f基_2_氮雜雙環[21」]己小基）(3_(三氟甲基）苯 基）甲基]-3-氯-4-(三氣甲基）„比啶_2_甲醯胺及其鹽酸鹽； 叫(2-苯甲基1氮雜雙環己小基）（苯基）甲基]_2,5_ 一氣。塞吩-3-甲醯胺及其鹽酸鹽； N-K2-氮雜雙環[2.L1]己小基）（苯基）甲基]_3,6_二氣吼咬_ 2-甲醯胺及其鹽酸鹽； N_[(2-氮雜雙環[2.U]己基）（笨基）甲基]_3_氯_5·(三氟甲 基）吡啶-2-甲醯胺； 146605.doc -10- 201036980 Ν-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯基）曱基]_6_氯_3_(三氟甲 基）°比咬-2-甲醯胺。 本發明化合物展現作為甘胺酸轉運體〇1)^1抑制劑之特 異性活性，尤其展現改良之活性概況及改良之安全概況。 通式（I)之化合物可用由以下流程1所示之方法來製備。 流程1
使用熟習此項技術者已知之方法，使通式之二胺（其 中尺及心如上定義，尤其當R表示氫原子或烯丙基時）與通 式（III)之活化酸（例如經由混合酸酐或酸氣化物活化之 酸）（其中Y表示例如衍生自苯并三唑或醯基脲之離去基或 鹵素原子，且R2如上定義）偶合。 R表不氫原子之通式⑴之化合物亦可根據熟習此項技術 ϋ 者已知之方法由尺表示以下之通式⑴之化合物來製備： -可藉由氳解脫除之保護基； -或烯丙基，例如用鈀（〇)錯合物脫除氮保護基。 R不為氫原子之通式（I)之化合物亦可由汉表示氫原子之 通式（I)之化合物，藉由在無機鹼（例如碳酸鉀之乙腈溶液) 存在下，用RX型鹵化物或曱磺酸酯（其中尺如上定義且X為 甲磺酸酯基或_素）使該通式（1)之化合物烷基化；或者根 據熟習此項技術者已知之方法，藉由與適當醛或適當酮 146605.doc 201036980 生埃-克二氏型（Eschweiler-Clarke type)反應或還原胺化反 應；或者根據熟習此項技術者已知之方法，使用適當之環 氧化物衍生物來製備。
Ri為經1½基取代之苯基的通式⑴之化合物可使用熟習此 項技術者已知之方法由經甲氧基取代之相應通式⑴之化合 物獲得。 通式（π)之二胺可用由以下流程2(用於製備胺（IIa))所示 之方法及由以下流程3(用於製備胺（lib)及（lie))所示之方法 來製備。 流程2
CH2 (Ha) 146605.doc 12- 201036980 在諸如曱苯之溶劑回流下，藉由加熱三甲基鋁錯合物及 適當胺（諸如嗎啉）來使酯（IV)轉化為醯胺（Vp可藉由在諸 如四氫呋喃之溶劑中’在例如_7〇。(：之低溫下，使用苯基 鐘型鐘化合物來脫除胺（V)之保護基。隨後在諸如碳酸鉀 之驗存在下，在諸如乙腈之溶劑中，在環境溫度下，使用 烯丙基溴進行尽烯丙基化反應，以便得到化合物。可 在低溫下’在諸如乙_或四氫。夫喃之醚性溶劑中，使式 (VII)之嗎啉醯胺與通式（VIII)之鋰化芳族化合物（其中心如 上定義）反應。由此獲得通式（IX)之酮，且在吡啶回流下使 該酮與Ο-苯甲基羥胺鹽酸鹽反應，以便獲得通式（X)之將 的Z/E混合物。 隨後，在乙醚回流下，用氫化鋰鋁還原肟（X；)，以便得 到式（Ila)之二胺。 流程3
根據流程3 ’在例如-7 0 °C之低溫下，在諸如四氫。夫喃或 乙醚之醚性溶劑中，使式（XI)之腈與通式（VIII)之鋰化芳 族化合物（其中Ri如上定義）反應。由此獲得亞胺，且在諸 如甲醇之質子性溶劑中，用諸如硼氫化鈉之還原劑進行還 原，得到通式（lib)之胺。可藉由在把催化劑存在下進行氣 146605.doc -13- 201036980 化反應來脫除胺（IIb)之苯甲基，得到已脫除保護基之胺 (lie) » 此外，對應於^或及對映異構體之通式⑴之對掌性化合物 可藉由用高效液相層析法（HPLC)在對掌性管柱上分離外消 旋化合物來獲得或可能藉由利用諸如二苯甲醯基酒石酸之 對掌性酸來拆分通式（„)之外消旋胺，或藉由使非對映異 構體鹽分步及優先再結晶來獲得。 式（IV)之醋係根據乂 cw，湖，彻_則中所述 之方法來製備。 式（XI)之腈係根據. 中所述之方法來製備。
Asymmetry, 2006 (17), 此項技術者已知之 通式（VIII)之鋰化衍生物可根據熟習 方法來製備。 售者或類似於熟習此項技 通式（III)之酸及酸氣化物為市 術者已知之方法來製備。 【實施方式】 之製備。在此等實例 以下實例說明一些本發明化合物 中： 二IS分析、仪與臟光譜及對掌性管柱HPLC確認 所付化合物之結構及對映異構純度。 」意謂單峰， q」意謂四重 」意钟二個三重峰， -關於NMR描述，「m」意謂多重峰，「 「t」意謂三重峰，「d」意謂雙重峰， 峰，「dxd」意謂兩個雙重峰，「 「dxt」意謂兩個三重峰，依此類推。 146605.doc • 14- 201036980 第1行中之 -在實例標題中的括號中所示的數字對應於表 數字。 -「decomp」意謂「分解」。 -關於鹽形式之化合物，括號中的數字指示（鹼：酸）比率。 -「ee」意謂對映異構體過量。 -所用命名為符合國際純粹化學暨應用化學聯合會 (IUPAC ’ International Union of pur(i , ^Ure and Applied
Chemistry)推薦規範之命名。 Ο Ο 實例1(第1號化合物）：ΛΓ-[(2-烯丙基_2_氮雜雙環丨211】己_ 1-基）（苯基）甲基】-4,5-二溴噻吩-2-甲醢胺 1.1 (2-苯甲酿基-2_氣雜雙環【2丄η己小基）（嗎琳·心基）甲嗣 在氬氣下，將10 ml嗎啉（115 mmol)逐滴添加至5〇〇 mi三 頸燒瓶中的29 ml 2 N三甲基鋁（58 mmol)M200 ml無水甲 苯中之溶液中且在6(TC下加熱該混合物15分鐘。經由一管 子向該反應介質中轉移20 g 2_苯甲醯基_2_氮雜雙環[21 己烷-1-甲酸乙酯（77.1 mm〇i)於190 mi無水甲苯中之溶液， 隨後在回流下加熱隔夜。冷卻後，在攪拌下小心地用6〇 ml水水解混合物。用Celite®過濾出所形成之沈澱且接著 用二氯甲烷沖洗。在減壓下蒸發濾液。 用乙驗濕磨所得殘餘物。由此獲得18.35 g呈暗棕色固體 形式之（2-苯甲醯基_2_氮雜雙環[2丨丨]己·丨-基穴嗎啉_4_基） 曱酮。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H)，7.56-7.45 (m，3H)，3 76 (d J = 7 7 Hz，1H)，3 64-3 26 146605.doc 15 201036980 (m, 9H), 2.73 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H)，1.52 (m，1H)。 ’ M.p. : 176-177〇C。 1.2. (2-氮雜雙環[2.1.1】己-l-基）（嗎啉_4基）甲酮 在氬氣下’在-7(TC下，將1〇 g (2_苯甲醯基_2_氮雜雙環 [2.1 · 1]己-1-基）（嗎啉-4-基）甲酮（根據階段〗獲得之化合 物）（33.3 mm〇1)置放於i L三頸燒瓶中之4〇〇⑹無水四氫呋 喃中。逐滴添加50 ml 〇.8 M苯基鋰（環己烷/乙醚）（4〇 mmol)且在-70°C下攪拌所獲得之溶液1 ^。 用100 ml水進行水解且使混合物返回至環境溫度。在萃 取後，濃縮有機相且接著將殘餘物溶解於乙醚中。將此乙 醚相倒入已預先酸化之水相中。在萃取後，用氨水鹼化水 相且接著用二氣甲烷（3 x 200 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機 相，過濾且在減壓下蒸發。由此獲得5 2 g呈暗棕色固體形 式之（2_氮雜雙環[2丄1]己_1_基）（嗎啉_4_基）甲嗣。 lU NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 3.71 (m, 2Η), 3.55 (m，4Η)，3.44 (m，2Η)，2_87 (s，2Η)，2.69 (寬單峰，1Η)， 2.60 (t, J = 2.9 Ηζ，1Η)，1.84 (m，2Η)，1.43 (m，2Η)。 M.p. : 97.5-98〇C 0 1.3. (2-烯丙基-2-氮雜雙環【ιυ】己基）（嗎啉_4_基）甲酮 將7.4 g (2-氮雜雙環[m]己-卜基）（嗎啉_4_基）f酮（根 據階段1.2獲得之化合物）(37 7 mm〇i)置放於5〇〇 ml圓底燒 瓶中之100 ml乙腈及10.4 g石炭酸卸（75.4 mmol)中。將3.9 rnl 烯丙基溴（45·2 mmol)之溶液逐滴添加至此懸浮液中。在環 146605.doc -16- 201036980 境溫度下搜拌該反應介質隔夜且接著在減壓下濃縮。 將殘餘物溶解於100 ml二氣曱烷中。用水洗滌有機相， 經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下蒸發。由此獲得89 g 呈油形式之（2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（嗎啉_4_ 基）曱酮。 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 5.85 (m, 1H), 5.24 (m，1H)，5_09 (m，1H)，3.78 (寬三重峰，J = 4.7 Hz，2H)， 3.54 (m, 4H)，3.44 (m, 2H)，3.05 (寬雙重峰，j = 5 7 Hz 〇 2H)，2.69 (寬單峰，2H)，2.56 (寬三重峰，J = 3 Hz, 1H)， 1.83 (m，2H)，1.68 (m，2H)。 1·4· (2_烯丙基_2·氮雜雙環[2.1.1]己_1-基）（苯基）甲嗣 在氛氡下’在-70C下，將3.2 g (2-烯丙基-2-氮雜雙環 [2.1.1]己_1_基）（嗎琳_4_基）甲酮（根據階段1.3獲得之化合 物）（13.5 mmol)置放於250 ml三頸燒瓶中之70 ml四氫吱锋 中。逐滴注入16.2 ml 1 Μ苯基鋰（環己烷/乙醚）且將混合物 Q 在-70°C下靜置1小時。在用20 ml水水解之後，使混合物返 回至環境溫度。在減壓下蒸發溶劑之後，將殘餘物溶解於 乙酸乙酯中。在萃取之後，經硫酸鈉乾燥有機相，過渡且 在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析，用石油醚與乙酸乙醋 之混合物進行溶離來純化殘餘物。由此獲得2 g呈油形式 之（2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯基）甲酮。 'Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.28 (m, 2H) 7 64 (txt, J — 7·3及 1.4 Hz，1H)，7.52 (m，2H)，5.73 (m，1H) 5 20 (m，J = 17及 2 Hz, 1H), 5 (m，J = 10及 2 Hz，1H)，2.99 (dxt， 146605.doc -17- 201036980 1 = 5.6^ 1.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.70 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.99-1.85 (m，4H)。 1.5. (2-稀丙基_2_氮雜雙環【211】己小基）（苯基）甲苯 甲醛肟 將g (2-婦丙基_2_氮雜雙環[2」己小基）（苯基）甲酮 (根據階段1_4獲得之化合物）(37 mm〇1)置放於5〇 w圓底燒 瓶中之12 m卜比咬中且接著添加〇91 g 〇_苯甲基羥胺鹽酸 鹽（7.4 mmol)。在回流下加熱反應介質隔夜，且接著在減 壓下濃縮。 ❹ 將殘餘物〉谷解於已用氨水驗化之水中，且接著用二氣甲 烷萃取二次。合併有機相，用飽和氣化鈉溶液洗滌，經硫 酸納乾燥，過濾、且在減壓下蒸發。藉由石夕膠管柱層析用 二氯甲烧與氨性曱醇之混合物進行溶離來純化粗產物。由 此獲得1.2 g呈油形式之（2_烯丙基_2_氮雜雙環[2丨丨]己-卜 基）（苯基）甲酮Ο-苯曱越月亏。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 8H)，5.76 (m，1H)，5·17 (m, J = 17 Hz及 1.7 ◎
Hz, 1H), 5.09 (s&gt; 1H)，5.03 (m，1H), 3.06 (dxt，J = 5.9 Hz及 1.4 Hz，2H)，2_66 (寬單峰，2H)，2.62 (寬三重峰，J = 3 Hz, 2H)，1.79 (m，2H), 1.63 (m, 2H)。 1·6· [(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.1.1】己-1-基）（笨基）甲基】胺 在氮氣下將0.32 g氫化裡铭（8.4 mmol)置放於50 ml三頸 燒瓶中之15 ml乙醚中。隨後添加〇.7 g (2-烯丙基-2-氮雜雙 環[2.1.1]己-1-基）（苯基）曱酮0_苯甲醛肟（根據階段L5之化 J46605.doc • 18- 201036980 合物）（2·1 mmol)於3 ml乙鰱中之溶液，且接著在4〇。匸下加 熱混合物3小時。在冷卻後，在〇t：下用丨4爪丨〇丨M酒石 酸鉀鈉水溶液水解反應介質隔夜。 . 在過濾反應介質之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管 柱層析，用二氣甲烷與氨性甲醇之混合物進行溶離來純化 殘餘物。由此獲得0.3 g呈油形式之[(2·烯丙基_2_氮雜雙環 [2·1_1]己-1-基）（笨基）甲基]胺。 H NMR (40〇 MHz, d6-DMSO) δ ppm 7.36-7.15 (m, 5H), 0 5.87 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.36 (m, J = 13.5A5.5 Hz, 1H), 3.06 (m, J = 13.5^6.4 Hz, 1H), 2.76 (寬雙重峰，j = 8 Hz，1H)，2 43 (m，2H)，i 78 (寬單岭， 2H)，1.39-1.21 (m，3H)，1.08 (m, 1H)。 1·7· TV_[(2_烯丙基_2氮雜雙環[211】己小基苯基）甲基】· 4,5-二溴噻吩-2-甲醯胺 在〇°C下，在2.1 g碳酸鉀（153 mm〇1)#在下將丨75层 Q [(2_稀丙基·2_氮雜雙環[2.1·1]己-1-基）（苯基）曱基]胺（根據 階段1·6之化合物）(7.66 mmol)置放於250 ml圓底燒瓶中之 3〇1111二氯甲烷中。添加28§4,5_二溴噻吩_2_羰基氯（9.2 mmol)於20 ml二氯甲烷中之溶液且在環境溫度下攪拌混合 物隔夜。隨後用100 ml二氣曱烷稀釋反應介質且接著相繼 用水（50 ml)、1 N氫氧化鈉溶液（5〇 mi)及飽和氯化鈉溶液 (50 ml)洗滌。 經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠 管柱層析，用二氯曱烷與氨性曱酵之混合物進行溶離來純 146605.doc -19- 201036980 化殘餘物。由此獲得3.2 g #-[(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.1.1] 己-1-基）（苯基）甲基]-4,5-二溴B塞吩-2 -甲醯胺。 !H NMR (400 MHz, CDCL3) δ ppm 7.40-7.08 (m5 7H), 5.79 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.55-1.22 (m, 4H)。 M.p. = 59-60〇C。 實例2(第2號化合物）：τν-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯 基）曱基]-4,5-二溴噻吩_2_甲醯胺 在氬氣下將4.7 mg肆（三苯基膦）鈀（0.004 mm〇l)及0.19 g W-二甲基巴比妥酸（1 2 mmol)於2 ml二氣甲烧中之溶液 置放於具備有回流冷凝器之10 ml圓底燒瓶中。加熱反應 介質至4〇°C，接著添加〇.2 g #-[(2-烯丙基-2-氮雜雙環 [2.1_1]己-1-基）（苯基）曱基]_4 5_二溴噻吩_2_甲醯胺（化合物 1)(0.4 mmol)於2 ml二氣甲烷中之溶液，且接著再在4〇〇c 下加熱混合物2小時。在冷卻後，用丨〇⑹二氣甲烷稀釋混 合物且隨後用5 ml碳酸鈉溶液水解。 分離有機相且用5 ml 1 N鹽酸洗滌兩次。合併水相，接 著用氨水鹼化至pH 9且隨後用25 ml二氣曱烷萃取兩次。 經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管 柱層析，用二氯甲烷與氨性甲醇之混合物進行溶離來純化 殘餘物。由此獲得70 mg呈粉末形式之烙[(2_氮雜雙環 [2.1.1]己-1-基）（苯基）曱基]_4,5_二溴噻吩_2_甲醯胺。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 146605.doc -20- 201036980 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (m, J = 2.8 Hz, 1H)，1.62 (m，2H), 1.15 (m, 2H)。 Μ·ρ· = 189-190°C。 實例3(第17號化合物）：（+)-N-[(2-烯丙基_2_氮雜雙環 [2.1.1】己-1-基）（苯基）曱基]-4,5-二溴噻吩_2_甲醯胺 此化合物係藉由利用製備型HPLC使用CHIRALpak® AD 20 μιη且使用80/20乙腈/丙-2-醇混合物作為溶劑來分離N-[(2-稀丙基-2 -氮雜雙環[2.1_1]己-1-基）（苯基）曱基]_4,5_二 溴噻吩-2-甲醯胺（第1號化合物）而獲得。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 5.75 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H)，1.58 (m，1H)，1.4 (m, 3H)。 ee = 99.7% [a〇]2〇-c MeOH = +39.2° c = 0.475 g/100 ml 實例4(第4號化合物）：（+)_N_[(2_氮雜雙環[211丨己小 基）（苯基）甲基1-4,5-二溴噻吩-2-甲醯胺，鹽酸鹽（1:1) 此化合物係根據實例2中所述之方法，以根據實例3所述 之第17號化合物為起始物，在藉由使鹼溶解於乙醚中、添 加過量1Ν鹽酸乙醚溶液且接著在減壓下濃縮來鹽化成鹽 酸鹽形式之後獲得。 4 NMR (4〇〇 MHz，d6_DMS〇) δ ppm 9 77 (m，ih)，9 55 (d， J = 8.9 Hz, 1H)S 8.93 (m5 1H), 8.46 (s, 1H), 7.56.7.38 (m, 146605.doc -21 - 201036980 5H)，5.70 (d，J = 9.2 Hz，1H)，3.30 (m，2H), 2.84 (m，1H)， 2.10 (m，1H)，1.87 (m，1H)，1.66 (m，2H)。 M.p. = 21 l-213〇C ee = 99.7% [aD]2〇t MeOH = +35.50 c = 1.02 g/100 ml 實例5(第18號化合物）：（-)-N-[(2-烯丙基_2_氮雜雙環 [2.1.1】己-1-基）（苯基）甲基卜4,5-二溴嗟吩-2-甲醯胺 此化合物係藉由利用製備型HPLC使用CHlRALpak® AD 20 μηι管柱且使用80/20乙腈/丙-2-醇混合物作為溶劑來分 離Ν-[(2-烯丙基-2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯基）甲基]_ 4,5-二溴噻吩-2-曱醯胺（第1號化合物）而獲得。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m5 5H), 5.75 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m，2H)，1.58 (m，1H)，1.4 (m, 3H)。 ee = 100% [aD]2〇-c MeOH = -36.4° c = 0.45 g/l〇〇 ml 實例6(第5號化合物）：㈠_N_【(2_氮雜雙環[211】己-p 基）（苯基）曱基】-4,5-二溴噻吩_2·曱醯胺，鹽酸鹽（1:1) 此化合物係根據實例2中所述之方法，以根據實例5所述 之第18號化合物為起始物，在藉由使鹼溶解於乙醚中、添 加過量1N鹽酸乙醚溶液且接著在減壓下濃縮來鹽化成鹽 酸鹽形式之後獲得。 !H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 9.52 (d, j . 9.2 Hz, 146605.doc •22- 201036980 1H), 8.42 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 5.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)，1.62 (m, 2H)。 M.p. = 227-228〇C ee = 100% [aD]2〇c MeOH = -36.2° c = 1.02 g/100 ml 實例7(第7號化合物）：#-[(2-氮雜雙環[2.1.1】己-1-基）（苯 基）甲基】-2-(甲基硫基）菸鹼醯胺 o
7.1 [(2-苯甲基-2-氮雜雙環【2.1.1】己-1-基）（苯基）甲基]胺 在氬氣下，在-70°C下將3 g 2-苯甲基-2-氮雜雙環[2.1.1] 己烷-1-甲腈（ΧΙ)(15·1 mmol)置放於500 ml三頸燒瓶中之 1 00 ml無水四氫咬喃中《逐滴添加37.8 ml 0·8 Μ苯基鐘溶 液（環己烷/乙醚）（30.2 mmol)。 在-70°C下攪拌反應混合物2.5小時，且接著在-20°C下用 3 0 ml水水解。 在萃取之後’濃縮有機相且接著使殘餘物溶解於4〇 ml 甲醇中向其中逐滴添加2.8 g爛氫化納（75 mmol)。在環 境溫度下攪拌反應介質隔夜。 在減壓下蒸發之後’使殘餘物溶解於1〇〇 ml乙醚及 ml水中。 用1广鹽酸溶液酸化該介質且接著萃取乙醚相。 用氨水驗化水相且接著用1〇〇如二氯甲烧再萃取兩次。 併有機相且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。 此獲得（15 g呈油形式之[(2_苯甲基_2_氣雜雙環^ ^ 146605.doc -23· 201036980 己-i-基）（苯基）甲基]胺（iib)，其在冷卻時結晶。
NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 7.6-7.3 (m, 5H), 4.4 (s, 1H), 4.2 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.6 (d, J = ι6 Hz, 1H), 3.0 (d, J 9 Hz, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (d，J = 9 Hz, 1H)，1.8 (寬單 峰，2H)，1.6-1.2 (m, 4H)。 M.p. = 63_5-64°C。 藉由使鹼溶解於乙醚中、添加過量〗^^鹽酸乙醚溶液且 接著在減壓下濃縮來獲得呈鹽酸鹽形式之分析樣品。 M.P.=丨40-142。(：。 7·2 [(2-氮雜雙環[nq己j•基）（苯基）甲基】胺 在40°C ’ 4個氫氣大氣壓下，在帕爾瓶（parr b〇tUe)令， 在一刮勺尖（spatula tip)之10°/〇鈀/木炭存在下，將〇 43 g [(2-笨曱基·2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯基）甲基]胺 (IIb)(1.54 mmol)置放於20 ml乙醇及5 ml 1 N鹽酸中歷時3 小時。 在過濾催化劑且在減壓下濃縮濾液之後，使殘餘物溶解 於ml—轧甲烧及30 ml已用氨水驗化之水中。在萃取之 後’經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發。由此獲 得〇.24 §呈黃色油形式之[(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯 基）甲基]胺，其在冷卻時固化且原樣用於下一階段中。 Μ·Ρ. = 46.5-47〇C。 藉由使驗溶解於乙醚中、添加過量1 N鹽酸乙醚溶液且 接著在減壓下濃縮來獲得呈鹽酸鹽形式之分析樣品。 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10.12-8.71 (m, 4H), 146605.doc •24- 201036980 7.46-7.35 (m，6H)，4.83 (m，1H)，3.15 (m，2H), 2.72 (m， 1H), 2.10 (m，1H), 1.89 (m, 1H)，1.57 (寬三重锋，j = 93 Hz，1H)，1.36 (寬三重峰，J = 9·3 Hz，1H)。 Μ‘ρ· = 220-223°C (分解）。 7.3 N-[(2-氮雜雙環[2.1.1】己-1-基）（苯基）甲基】_2_(甲基硫 基）菸鹼醯胺 將0.22 g 2-(甲基硫基）於驗酸（j 27 mmol)、0.17 g經基苯 并三唑（1.27 mmol)及0.25 g 1-[3·(二甲基胺基）丙基]-3乙 〇 基碳化二亞胺鹽酸鹽（丨·2? mmol)置放於25 ml圓底燒瓶中 之2 ml二氯曱烷溶液中且在環境溫度下攪拌混合物15分 鐘。添加0.2 g(l.〇 mm〇i)[(2_氮雜雙環[21己小基）（苯 基）甲基]胺於2 ml二氯甲烷中之溶液且在環境溫度下攪拌 混合物隔夜。 隨後用10 ml二氯甲烷稀釋反應介質且接著相繼用水（5 ml) 1 N氫氧化納浴液（5 ml)及飽和氯化納溶液（5 mi)洗 務。 〇 經硫酸鈉乾燥有機相，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠 管柱層析，用二氣甲烷與氨性甲醇之混合物進行溶離來純 化殘餘物。由此獲得63 mg呈粉末形式之#_[(2_氮雜雙環 [2.1.1]己-1-基）（苯基）甲基]_2_(甲基硫基）菸鹼醯胺。 Μ·ρ· = 141-143。。。 NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H)，8.55 (dxd，J = 5 Hz及 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dxd，J 7.5 Hz及 1.8 Hz，1H)，7.43-7.18 (m，6H)，5·30 (d，J = 8·6 Hz， 146605.doc -25- 201036980 1H)，2.77 (m，2H)，2.63 (m, 1Η)，2·45 (s，3H), 1.70 (m, 1H) 1.64 (m，1H)，1.14 (m, 2H)。 表1中所述之其他化合物係根據實例1至7中所述之方 法’以適當之式（Ila)、（lib)或（lie)之胺，以適當之式 (VIII)之鋰化合物或以適當之式（III)之羧酸衍生物為起始 物來獲得。 一些本發明化合物之化學結構說明於下表1中。 在各行中： -「鹽」：「-」表示呈驗形式之化合物’ 「HC1」表示趟 小盟 酸鹽且括號内之數字指示（鹼：酸）比率； -該表中之化合物係以經一或多個水分子溶劑化之鹽酸峰 形式提供。 在R、R〗及R2之行中： -「C1」意謂氯； -「Br」意謂溴； -「CH3」意謂甲基； -「OCH3」意謂甲氧基； -「Ph」意謂苯基； _ 「CF3」意謂三氟曱基； -「Bn」意謂苯曱基； -在「R2」之行中，在取代基前面之數字指示在通式（I)中 之位置。 表1之化合物的物理性質、熔點及旋光性在表2中給出。 在表2中： 146605.doc •26- 201036980 -[aD]2(rc之行給出表中化合物在589 nM波長及20°C温度下 之旋光性的分析結果。括號内所示之溶劑對應於在量測旋 光性（°)中所用之溶劑，且字母「c」表示溶劑濃度（g/100 ml)。「N.A.」意謂不適合量測旋光性； -「LCMS MH+」之行給出藉由以質譜分析法（藉由LC-MS(液相層析串聯質譜分析）在Agilent LC-MSD捕集型裝置 上以正離子ESI模式進行量測，抑或藉由利用MS(質譜分 析）直接引入在Autospec M(EBE)裝置上使用DCI-NH3技術 Ο 或在Waters GCT型裝置上使用電子碰撞技術進行量測）分 析產物所觀測出之分子離子（M+H+)值或（M+)值。 4 5 Λβ \ 表1 3分 YR1 2 1 R Η R2 編 號 R Ri (iet)—Rj 鹽 立體化學 1 烯丙基 Ph 4,5-Br2-nS 吩-2-基 - 外消旋 2 Η Ph 4,5-8&amp;嘆吩-2-基 外消旋 3 Η Ph 2,5-Clr 噻吩-3-基 • 外消旋 4 Η Ph 4,5-Βγ2-1^ 吩-2-基 HC1 0：1) 對掌性右旋 5 Η Ph 4,5·Βγ2-售吩-2-基 HC1 (1：1) 對掌性左旋 6 Η 4-F-Ph 3-C1-4-CF3·0 比咬-2-基 外消旋 7 Η Ph 2-SCH3-吼啶-3-基 - 外消旋 146605.doc •27· 201036980 8 Η Ph 3-Cl-4-CF3-吡啶-2-基 - 外消旋 9 Η Ph 1-苯曱基-。引'朵-4-基 - 外消旋 10 Η 萘-2-基 3-Cl-4-CF3_° 比嗓-2-基 HC1 (1:1) 外消旋 11 Η 蔡-2-基 2-SCHr吡啶-3-基 HC1 (1:1) 外消旋 12 Η 3-OCH3-Ph 3-C1-4-CF3-。比淀-2-基 HC1 (1:1) 外消旋 13 Η 3-OCH3-Ph 2-SCH3-吡啶-3-基 HC1 (1:1) 外消旋 14 Η 3-CH3-Ph 2-SCH3-吡啶-3-基 HC1 (1:1) 外消旋 15 Η 3-CF3-Ph 3-(21-4-0?3-。比嗓-2-基 HC1 (1:1) 外消旋 16 Η 3-CHs-Ph 3-Cl-4-CFr 吡啶-2-基 HC1 (1:1) 外消旋 17 烯丙基 Ph 4,5-Br2-嗟吩-2-基 - 對掌性右旋 18 烯丙基 Ph 4,5-Βγ3-嗟吩-2-基 - 對掌性左旋 19 Bn Ph 2-C1-3-CF3-0 比瘦-2-基 HC1 (1:1) 外消旋 20 Bn Ph 2,5-(Cl)2-噻吩-3-基 HC1 (1:1) 外消旋 21 Η Ph 3,6-((31)2_11比唆-2- 基 HC1 (1:1) 外消旋 22 Η Ph 3-Cl-5-CF3-ntbn^-2-基 HC1 0：1) 外消旋 23 Η Ph 6-Cl-3-CF3-ntto^- 2_基 HC1 (1:1) 外消旋 146605.doc 28» 201036980 表2 編號 Μ.ρ.Γ〇 [aD]20C〇 LCMS MH+ 1 59-60 N.A. 495 2 189-190 N.A. 455 3 135-136 N.A. 367 4 211-213 +35.5 (MeOH) c=1.02 g/100 ml 455 5 227-228 -36.2 (MeOH) c=1.02 g/100 ml 455 6 183.5-184.5 N.A. 414 7 141-143 N.A. 340 8 153-154 N.A. 396 9 140-143 N.A. 422 10 199-200 N.A. 446 11 162-163 N.A. 390 12 119.5-120.5 N.A. 426 13 146-147 N.A. 370 14 195-196 N.A. 354 15 110-120 N.A. 464 16 150.5-151.5 N.A. 410 17 N.A. +39.2 (MeOH) c=0.475 g/100 ml 495 18 N.A. -36.4 (MeOH) c=0.457 g/100 ml 495 19 144-145 N.A. 486 20 165-166 N.A. 457 21 169.5-170.5 N.A. 362 22 133-134 N.A. 396 23 &gt;300 N.A. 396
對本發明化合物進行一系列藥理學試驗，該等試驗證實 本發明化合物作為具有治療活性之物質具備優勢。 研究在表現天然人類轉運體GlyTl之SK-N-MC細胞中的甘 胺酸轉運 在表現天然人類轉運體GlyTl之SK-N-MC細胞（人類神經 上皮細胞）中，藉由在測試化合物存在或不存在下量測所 併入之放射能來研究[14C]甘胺酸之攝取。在已用0.02%纖 I46605.doc -29- 201036980 維結合蛋白預處理之培養板中以單層形式培養細胞料小 時。在實驗當天，移除培養基且用Ki&lt;ebs_HEPEs(4_(2經乙 基）哌嗪-1-乙磺酸）緩衝液（pH 7 4)洗滌細胞。在37。〇下， 在緩衝液（對照組（eQntrGl bateh))以同濃度之測試化合物 或Π)福甘胺酸（測定非特異性攝取）存在下預培育1〇分鐘 之後，隨後添加10 μΜ [HC]甘胺酸（比活性：112 mCi/mm〇i)。在37°c下繼續培育10分鐘，且藉由用pH 7.4 Krebs-HEP^衝液洗務兩次來中止反應。接著在添加_ μΐ液體閃爍體且攪拌！小時之後估算併入細胞中之放射 能。用Microbeta Tri-LuxTMff數儀進行計數。根據心值 判定化〇物之有效性，^^值為使甘胺酸之特異性攝取降 低50%(由對照組與接受1〇福甘胺酸之組所併入之放射能 的差異來定義）的化合物濃度。 本發明化合物在此項測試中之I c 5 〇值為約0. 〇 i至i 〇 μ M。 本發明化合物之IC5。結果的一些實例展示於表3中。 表3 化合物 TClcn (nlVt^ 3 0 46 8 Oil 9 〇 35 12 0 097 15 〇 22 20 0.055 對根據通式（I)之本發明之對f性化合物及其外消旋體進 打的活體外試驗的結果證實其為存在於腦中之甘胺酸轉運 體GlyTl的抑制劑。 146605.doc -30- 201036980 此等結果表明本發明化合物可用於治疼愈 燎與神經退化疾病 或癡呆相關之認知及/或行為障礙；用於户 、σ環猜砷病，尤 其精神分裂症（缺陷型及產生型）；或由精神安定劑誘發之 急性或慢性錐體外症狀；用於治療各種 ^ 少叭之焦慮症、恐 慌發作、恐怖症或強迫症；用於治療各種形式之抑鬱症， 包括精神病性抑鬱症，·用於治療躁鬱症、躁狂症或情感障 礙；或用於治療由酒精濫用或戒斷所致之病症、性行為障 礙、飲食障礙、偏頭痛、疼痛或睡眠障礙。 〇 本發明化合物因此可用於製備藥物，尤其作為甘胺酸轉 運體GlyT 1抑制劑之藥物。 因此，根據另一態樣，本發明之標的為包含式⑴化合物 或其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽的藥物。 本發明之另一標的為醫藥組合物其包含有效劑量之至 ;一種呈鹼或醫藥學上可接受之鹽形式的本發明化合物， 其適當時與適合賦形劑形成混合物。 ❹ -玄等賦形劑係根據所需之醫藥$式及投藥方法來選擇。 因此本發明之醫藥組合物意欲用於口服、舌下、皮 下肌肉内、靜脈内、局部、氣管内、鼻内、經皮、經直 腸或眼内投藥。 單投藥开^式可例如為錠劑、明膠膠囊、顆粒、散劑、 〉谷液或懸浮液（〇 &amp;、、+ 、 (服4主射）、貼片或栓劑。軟膏、洗劑及 洗眼藥可預期用於局部投藥。 技…亥等單位形式以使得視醫藥劑型而定，每曰投藥量 為0.01至20毫克活性成分/公斤體重。 146605.doc -31 · 201036980 為了製備錠劑，將醫藥媒劑添加至經微米尺寸化或未經 微米尺寸化之活性成分中，該醫藥媒劑可由以下構成··稀 釋劑，諸如乳糖、微晶纖維素或澱粉；及調配佐劑，諸如 黏合劑（聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基曱基纖維素及其類似 物）、流動劑（諸如二氧化矽）或潤滑劑（諸如硬脂酸鎂、硬 脂酸、三茶樹酸甘油酯（glyceryl tribehenate)或硬脂醯反丁 烯二酸鈉）。亦可添加潤濕劑或表面活性劑，諸如月桂基 硫酸鈉。 製備技術可為直接壓疑、乾式造粒、濕式造粒或熱熔 融。 錠劑可為裸露的，用糖（例如用蔗糖）包覆，或用各種聚 合物或其他適當物f包覆。可對其進行設計以便可利用聚 合物基質或包衣中所用之特定聚合物實現活性成分之快 速、延緩或持續釋放。 為了製備明膠膠囊，將活性成分與無水醫藥媒劑混合 (間早混合、乾式或濕式造粒、或熱㈣）或與液體或半固 體醫藥媒劑混合。 明謬膠囊可為硬的。戈軟 歡的且已包覆有或未包覆有薄膜， 以便具有快速、持續或延緩活性（例如腸溶形式）。 呈糖漿或式或適於以滴劑形式投與之組合物可包 含活性成分連同甜味劑（較佳兔&amp;為θ 為無熱甜味劑）、對羥基 本甲西夂甲g日或對其贫田舱$ A , 二&quot;·本甲酸丙知（作為防腐劑）、香味增強 劑及著色劑。 水刀政性散劑及顆粒可包含活性成分與分散劑或潤濕劑 146605.doc 201036980 或分散劑（諸如聚乙㈣Μ酮）以及與甜味劑及香味校正 劑之混合物。 直腸投藥可藉助於用可在直腸溫度下熔融之黏合劑（例 如可可脂或聚乙二醇）製備的栓劑進行。 非經腸投藥係利用包含藥理學相容性分散劑及/或潤渴 1例如丙二醇或丁二醇）之水性懸浮液、等張生理食鹽水 /合液或可注射無菌溶液進行。
：視it況帛*多種媒劑或添加劑或者用聚合物 二::)糊精將活性成分調配成微膠囊形式(貼片或持續釋 本發明之局部組合物包含可與皮膚相容之介質。其尤发 可以水溶液'醇溶液或水/醇溶液、凝膠、具有乳脂或凝 =觀之油包水型或水包油型乳液、微乳液或氣溶膠之形 ; = 及/或非離子性脂質之囊泡分散液形式 備。 尘係根據所研究領域内習知之方法製 明化合物之單位投藥形式 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 舉例而言，呈键劑形式之本發 可包含以下組分： 本發明化合物 甘露糖醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米殿粉 羥丙基曱基纖維素 硬脂酸鎂 146605.doc -33- 201036980 就口服而言，每日和淑七、 次性服用 鉸與之活性成分的劑量 或分若干次服用時可達到mg/kg。 可能會存在宜採用較高或較低劑量 量並不脫離本發明之範嘴。根二：等劑 ^ yσ於各患者之劑 里係由醫師根據投藥方法及該患者之體重與反應來確定。 根據另一態樣，本發明亦係關於一種治療以上所指之病 理的方法，其包含投與患者有效劑量之本發明化合物或其 一種醫藥學上可接受之鹽。 146605.doc •34-

Claims (1)

  1. 201036980 七、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴之化合物’
    其中： R表示氫原子或選自（Ci_C6)烧基、（C3-C7)環炫基、苯 0 甲基或烯丙基之基團，該基團視情況經一或多個彼此獨 立地選自鹵素原子或（C3-C7)環烷基、烷基' (CV C6)烷氧基或羥基之基團取代； R!表示苯基或萘基，其視情況經一或多個彼此獨立地 選自鹵素原子或（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基 '鹵（(ν&lt;：6) 烷基、羥基、鹵（CVC6)烷氧基、（CVC6)烷硫基、（CVC6) 烧基-SO或（Ci-C6)烧基-S〇2基團之取代基取代； Het表示雜芳基； © R2表示一或多個選自氫原子、鹵素原子或鹵（CVCJ烷 基、（CVC6)烷基、（c3-c7)環烷基、（c3-c7)環烷基（Cl_c3) 烷基、（CVC6)烷氧基、苯f基、（Ci_c6)^硫基、（Ci_c6) 烷基-SO或（CVC6)烷基_s〇2基團之取代基； 該化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 2·如請求項1之通式（1)之化合物，其特徵在於： R表示氫原子、苯甲基或烯丙基； R,、Het及I如請求項J中所定義， 146605.doc 201036980 該化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 3. 如请求項1之通式（I)之化合物，其特徵在於： Rl表示苯基或萘基，其視情況經-或多個彼此獨立地 選自鹵素原子或（CrC6)烷基、（Ci_C6)烷氧基或fi(Ci_c6) 烷基之基團取代； R、Het及R2如請求項1中所定義， 該化合物呈驗形式或呈酸加成鹽形式。 4. 如請求項1之通式（I)之化合物，其特徵在於： Het表示吲哚、噻吩或吡啶基團； R、心及R2如請求項1中所定義， 該化合物呈驗形式或呈酸加成鹽形式。 5. 如請求項1之通式（I)之化合物，其特徵在於： R2表示一或多個選自氫原子、鹵素原子或鹵（Ci_C6)烷 基、苯甲基或（C^C6)烷硫基之取代基； R、如請求項i中所定義， 該化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 6. 如請求項1之通式（I)之化合物，其特徵在於： R表示氫原子、苯甲基或烯丙基； 1表示苯基或萘基，其視情況經一或多個彼此獨立地 選自南素原子或（c丨-C6)烷基、（C,_C6)烷氧基或鹵（CVC6) 烷基之取代基取代； Het表示吲哚、噻吩或吡啶基團； R2表示一或多個選自氫原子、鹵素原子或鹵（Ci_C6)烷 基、苯甲基或（C^C：6)烷硫基之取代基； 146605.doc 201036980 該化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 7·如請求項1或6之通式⑴之化合物，其特徵在於： R表示氫原子、苯甲基或烯丙基； Ri表示苯基或萘基，其視情況經一或多個彼此獨立地 選自氣原子或曱基、甲氧基或三氟甲基之取代基取代； Het表示，哚、π塞吩或„比π定基團； R2表示一或多個選自氫原子、溴原子或氯原子或三氟 甲基、甲硫基或苯甲基之取代基； 該化合物呈鹼形式或呈酸加成鹽形式。 8.如請求項1至7中任一項之化合物，其特徵在於其係選 自： Ν-[(2-烯丙基_2_氮雜雙環[21丨]己基）（苯基）甲基]_4,5_ 一溴°塞吩-2 -甲醯胺； N-[(2-氮雜雙環仏^己·卜基）（苯基）甲基]4,5_二溴噻 吩-2-甲醯胺； N-K2-氮雜雙環[2丄^己-^基）（苯基）甲基]·2,5·二氯噻 吩-3 -曱醯胺； (+)-Ν-[(2-氮雜雙環[2丄η己小基）（苯基）甲基μ,5_二漠 嗔吩-2-甲醯胺及其鹽酸鹽； (·ηη(2-氣雜雙環[2丄丨]已小基）（苯基）甲基]·4,5二漠 °塞吩-2-曱醯胺及其鹽酸鹽； 队[(2_氮雜雙環[2丄己小基）(4_氟苯基）甲基]_3_氯_4_ (三氟甲基）吡啶-2-甲醯胺； N_[U-氮雜雙環[2丄U己小基）（笨基）甲基]_2_(甲基硫基) 146605.doc 201036980 菸鹼醯胺； &gt;7-[(2-氮雜雙％[2.1.1]己_1_基）（苯基）甲基]_3_氣_4_(三氟 甲基）吡啶-2-甲醯胺； N-[(2-氮雜雙％[2.1.1]己_丨_基）（苯基）甲基]_卜苯甲基_1H_ 吲哚-4-甲醯胺； N-[(2-氮雜雙％ [2.1_1]己基萘_2_基）曱基]_3_氯_4_(三 氟甲基）°比啶-2-甲醯胺及其鹽酸鹽； N-[(2-氮雜雙裱[2.1.1]己基萘_2_基）曱基]_2_(曱基硫 基）於驗醯胺及其鹽酸鹽； N-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己基）(3_甲氧基苯基）甲基]_3_ 氣-4-(三氟曱基）吡啶_2_甲醯胺及其鹽酸鹽； ν-[(2_ι雜雙環[2.1.1]己_1_基）(3_甲氧基苯基）甲基]_2_ (曱基硫基）菸驗醯胺及其鹽酸鹽； N-[(2-氮雜雙環基）（間甲苯基）甲基]2_(甲基 硫基）於驗酿胺及其鹽酸鹽； N-[(2-氮雜雙環[之丄”己]•基）(3_(三氟甲基）苯基）甲基]_ 3-氯-4-(三氟曱基）吡啶_2_甲醯胺及其鹽酸鹽； &gt;^-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己_1_基）（間甲苯基）曱基]_3_氣_4_ (二氟甲基）。比°定-2-曱酿胺及其鹽酸鹽； (+)-N-[(2-烯丙基_2_氮雜雙環[2」己基）（苯基）曱基卜 4,5 -二演。塞吩-2-曱酿胺； ㈠-Ν-[(2-烯丙基_2_氮雜雙環[2」己小基）（苯基）甲基]_ 4,5-二溴噻吩-2-曱醯胺； Ν-[(2·苯曱基-2-氮雜雙環[21己小基）(3_(三氟曱基）苯 146605.doc 201036980 基）曱基]-3-氣-4-(三氟甲基）0比咬-2-甲酿胺及其鹽酸鹽； N-[(2-笨甲基-2-氮雜雙環[2.1.1]己_1_基）（苯基）甲基]_2,5_ 二氣噻吩-3-甲醯胺及其鹽酸鹽； N-[(2-氮雜雙環[^.1]己-i-基）（苯基）甲基]_3,6_二氯吡 啶-2-曱醯胺及其鹽酸鹽； N-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己_1_基）（苯基）曱基]_3_氣_5 (三氟 曱基）吡啶-2-甲醯胺； N-[(2-氮雜雙環[2.1.1]己-1-基）（苯基）甲基]_6_氣_3(三氟 曱基）吡啶-2-甲酿胺。 9. 一種製備如請求項1之通式⑴之化合物的方法，其特徵 在於使通式（II)之化合物：
    反應. 其中尺及心如請求項！中所定義，與通式（ΙΠ)之化合物
    所定義。 10. —種式（II)之化合物， 其中γ表示離去基或氣原子，且Het及^如請求項1中
    所定義。 其中R及Ri如請求項1中 146605.doc 201036980 11. 一種藥物，其特徵在於包含如請求項山中任一項之式 ⑴化合物或該化合物與醫藥學上可接受之酸之加成鹽： 12. -種醫藥組合物，其特徵在於包含如請求項⑴中任— 項之式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽以及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 13. -種如請求項⑴中任—項之式⑴化合物的用途，盆係 用於製備意欲用以治療與神經退化疾病或癡呆相關之認 知及/或行為障礙的藥物。 Μ. -種如請求項⑴中任—項之式⑴化合物的用途，其係 用於製備意欲用以治療精神病、精神分裂症(缺陷型及產 生型）或精神安定劑（ne_一㈣所誘發之急性或慢性錐 體外症狀的藥物。 15.—種如請求項⑴中任_項之式⑴化合物的用途，其係 用於製備意欲用以治療各種形式之焦慮症、恐慌發作、 恐怖症或強迫症的藥物。 16· 一種如請求項⑴中任—項之式⑴化合物的用途，其係 用於製備意欲用以治療以下之藥物：各種形式之抑鬱 症包括精神病性抑替症；躁鬱症、躁狂症或情感障 礙’或酒精濫用或戒斷所致之病症、性行為障礙、飲食 障礙或偏頭痛。 17. 一種如請求項⑴中任—項之式⑴化合物的用途，其係 用於製備意欲用以治療疼痛之藥物。 l8:t請ί項1至8中任一項之式⑴化合物的用途，其係 :氣備意欲用以治療睡眠障礙之藥物。 146605.doc 201036980 於治療與神經 ί 9.如請求項1至8中任一項之化合物，其係用 退化疾病或癡呆相關之認知及/或行為障礙 爪如請求項】至8中任-項之化合物，其係用於治療精神 病、精神分裂症（缺陷型及產生型）或精神安定劑所绣發 之急性或慢性錐體外症狀。 21.如請求項⑴中任一項之化合物’其係用於治療各種形 式之焦慮症、恐慌發作、恐怖症或強迫症。
    A如請求項丨至8中任一項之化合物，其係用於治療各種形 式之抑鬱症’包括精神病性抑鬱症；㈣症、躁狂症或 情感障礙；或酒精濫用或戒斷所致之病症、性 礙、飲食障礙或偏頭痛。 ' 23·如請求項⑴中任—項之化合物，其係用於治療疼痛。 24.如請求項⑴中任—項之化合物，其係用於治療睡眠障 礙。
    146605.doc 201036980 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ο
    〇 146605.doc
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