RU2349591C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK1-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK1-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2349591C2 RU2349591C2 RU2006114051/04A RU2006114051A RU2349591C2 RU 2349591 C2 RU2349591 C2 RU 2349591C2 RU 2006114051/04 A RU2006114051/04 A RU 2006114051/04A RU 2006114051 A RU2006114051 A RU 2006114051A RU 2349591 C2 RU2349591 C2 RU 2349591C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- pyrazin
- bis
- ylmethyl
- pyrido
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 6
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-indolyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YBWGEFPWQAMOLI-UHFFFAOYSA-N C1C=2N(CCN1)CC=CC=2 Chemical group C1C=2N(CCN1)CC=CC=2 YBWGEFPWQAMOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 4
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- SGOBRQQTFSDXQG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8-hexahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1NCCN2CCCC=C21 SGOBRQQTFSDXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1 UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- OEYLIAHCPVTOQW-WOJBJXKFSA-N (3r,9ar)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-3,4,6,8,9,9a-hexahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3CC(=O)CC[C@@H]3C2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 OEYLIAHCPVTOQW-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC1C(N1[C@](Cc2c[n]c3ccccc23)CN(C*2(CC3)OCCCO2)[C@]3C1)=O Chemical compound CC1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC1C(N1[C@](Cc2c[n]c3ccccc23)CN(C*2(CC3)OCCCO2)[C@]3C1)=O 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- YRBKSJIXFZPPGF-UHFFFAOYSA-N hexazine Chemical class N1=NN=NN=N1 YRBKSJIXFZPPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNYWHSZTYNGPE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(methylcarbamoylamino)-1,2-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)NC)SN=C1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 OJNYWHSZTYNGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFAWYUMHIQGAD-DNQXCXABSA-N 3-[[(3R,9aR)-2-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-7-pyrazin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]methyl]indole-1-carboxylic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C(=O)N2C[C@@H]3N(C[C@H]2CC2=CN(C4=CC=CC=C24)C(=O)O)C=C(CC3)C3=NC=CN=C3)C=C(C1)C(F)(F)F)(F)F OWFAWYUMHIQGAD-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- IBZDRDHRFDYPTQ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IBZDRDHRFDYPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUIUZBEQQSJIE-UHFFFAOYSA-N 5-oxopiperidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CN1C(O)=O RRUIUZBEQQSJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036353 Rett disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YEJQROJGOJVRDW-DHIUTWEWSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2SC=CN=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 YEJQROJGOJVRDW-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- BUEJXPTVKZWMKY-DNQXCXABSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyrazin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2N=CC=NC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 BUEJXPTVKZWMKY-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- BWSOSGUOYKZJIG-JWQCQUIFSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyridin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2N=CC=CC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 BWSOSGUOYKZJIG-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- HISSIULLCFGRJD-CLJLJLNGSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyridin-3-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2C=NC=CC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 HISSIULLCFGRJD-CLJLJLNGSA-N 0.000 description 1
- OHELXMXUCMTYHY-CLJLJLNGSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyridin-4-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2C=CN=CC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 OHELXMXUCMTYHY-CLJLJLNGSA-N 0.000 description 1
- KEYXXYVZBFDAPV-DNQXCXABSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyrimidin-2-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2N=CC=CN=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 KEYXXYVZBFDAPV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- RHSMLGKUOXZHOM-JWQCQUIFSA-N [(3r,9ar)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-7-pyrimidin-5-yl-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[1,2-a]pyrazin-2-yl]-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CN3C=C(CC[C@@H]3C2)C=2C=NC=NC=2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 RHSMLGKUOXZHOM-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC=C1 UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Изобретение относится к производным гексагидропиридо[1,2-а]пиразина, обладающим представляющей интерес антагонистической активностью по отношению к рецептору нейрокинина NK1. Изобретение относится также к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из этих соединений в качестве активного ингредиента, а также к применению этих композиций для лечения расстройств, в которые вовлечены рецепторы нейрокинина. Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (1), в которой символы имеют значения, приведенные в описании, 3 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к производным гекса- и октагидропиридо[1,2-a]пиразина, обладающим представляющей интерес антагонистической активностью по отношению к рецептору нейрокинина NK1. Изобретение относится также к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из этих соединений в качестве активного ингредиента, а также к применению этих композиций для лечения расстройств, в которые вовлечены рецепторы нейрокинина.
Из европейской патентной заявки ЕР 0655442 известны производные пиперазина с антагонистической активностью к нейрокинину. Производные пиперазина, обладающие этой биологической активностью, были также раскрыты в ЕР 0899270, который описывает ряд производных 2-(3-индолилметил)-1-бензоил-4-[(2-(бензиламино)этил)аминокарбонил)]пиперазина, имеющих NK1-антагонистическую активность.
Теперь было неожиданно найдено, что производные пиперазина являются NK1-антагонистами также, когда пиперазиновое кольцо и его заместитель N-4 являются конденсированными, давая в результате производные гекса- или октагидропиридо[1,2-a]пиразина.
Изобретение относится к соединениям общей формулы (1):
в которой:
R1 представляет фенил, 2-индолил, 3-индолил, 3-индазолил или бензо[b]тиофен-3-ил, причем эти группы могут быть замещены галогеном или алкилом (1-3С),
R2 и R3 независимо представляют галоген, Н, ОСН3, СН3 и CF3,
Q представляет необязательно замещенное ароматическое или гетероароматическое пяти- или шестичленное кольцо, соединенное связью углерод-углерод,
пиридо[1,2-а]пиперазиновый фрагмент может содержать или не содержать двойную связь или между атомами углерода 6 и 7, или между атомами углерода 7 и 8,
и их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.
Все, соединения, имеющие формулу (1), в которых асимметрические атомы углерода 3 и 9а, а также потенциально асимметрический атом углерода 7 находятся или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, также включены в изобретение.
В изобретение также включены пролекарства, т.е. соединения, которые, когда они введены пациентам любым известным путем, метаболизируются в соединения формулы (1), относящиеся к изобретению. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными амино- или гидроксигруппами. Такие соединения могут быть подвергнуты взаимодействию с органическими кислотами с получением соединений формулы (1), где присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, например, но не ограничиваясь этим, амидин, енамин, основание Манниха, гидроксилметиленовое производное, О-(ацилоксиметиленкарбамат)ное производное, карбамат, сложный эфир, амид или енаминон. Пролекарство является неактивным соединением, которое, когда оно абсорбировано, превращается в активную форму (Medicinal Chemistry, Princioles and Practice, 1994, ISNB 0-85186-494-5, Ed.: F.D.King, p. 216).
Подходящие соли присоединения кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами или с органическими кислотами.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой Q представляет необязательно замещенное шестичленное азотсодержащее гетероароматическое кольцо и в которой другие символы имеют значения, приведенные выше, включая все возможные стереоизомеры, перечисленные выше.
Еще более предпочтительными являются соединения, имеющие формулу (1), в которой R1 представляет 3-индолил, R2 и R3 представляют группы CF3 в положениях 3 и 5, и Q представляет необязательно замещенное шестичленное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, включая все возможные стереоизомеры, перечисленные выше.
При описании заместителей сокращение "алкил(С1-3)” означает метил, этил, н-пропил или изопропил. "Необязательно замещенная" означает, что группа может быть дополнительно замещена или не замещена одной или несколькими группами, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилокси, алкенилокси, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, тио, алкилтио, арилтио, циано, оксо, нитро, ацила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, карбоксила, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В контексте объяснения термина "необязательно замещенная", "алкил" означает С1-3алкил, "алкенил" означает С1-3алкенил, "алкинил" означает С1-3алкинил, "ацил" означает С1-3ацил и "арил" означает фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, фенил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, нафтил или азуленил, предпочтительно фенил, пиридил или нафтил. Предпочтительные необязательные заместители сами могут нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С1-3алкил, такой как, например, метил, этил и трифторметил, фтор, хлор, бром, гидроксил, С1-3алкилокси, такой как, например, метокси, этокси и трифторметокси, и амино. "Гетероароматический" означает содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S. "Пяти- или шестичленными кольцами" являются, например, фурановое, тиофеновое, пиррольное, оксазольное, тиазольное, имидазольное, пиразольное, изоксазольное, изотиазольное, 1,2,3-оксадиазольное, 1,2,3-триазольное, 1,3,4-тиадиазольное, пиридиновое, пиридазиновое, пиримидиновое или пиразиновое кольца.
Соединения по изобретению общей формулы (1), а также их соли, имеют NK1-антагонистическую активность и показывают хорошую биодоступность. Они используются при лечении расстройств, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с NK1-рецепторами, например нейрокинин-1 (вещество Р), или которые могут лечиться путем обработки этих систем. Например, при острой и хронической боли, рвоте, воспалительных заболеваниях, таких как менингит, артрит, астма, псориаз и (солнечные) ожоги; желудочно-кишечных расстройствах, в частности синдроме раздраженного толстого кишечника, воспалении кишечника (болезни Крона), язвенном колите; нарушениях, связанных с гипермоторикой мочевого пузыря или желудочно-кишечного тракта, воспалении мочевых путей; аллергических реакциях, таких как экзема и ринит; сердечно-сосудистых расстройствах, таких как гипертензия, атеросклероз, отек, стенокардия, ангина, очаговая головная боль и мигрень; кожных болезнях, таких как крапивница, красная волчанка и зуд; респираторных расстройствах, включая хроническую обструктивную болезнь легких, бронхоспазм, бронхопневмонию, бронхит, респираторный дистресс-синдром и кистозный фиброз; различных неопластических заболеваниях, психиатрических и/или неврологических расстройствах, таких как шизофрения и другие психотические расстройства; расстройствах настроения, таких как биполярные расстройства I, биполярные расстройства II и однополярные депрессивные расстройства, подобные малой депрессии, сезонному аффективному расстройству, послеродовой депрессивной дистимии и большой депрессии; тревожных расстройствах, включая расстройство панического типа (с агорафобией или без нее), социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство (с сопутствующим патологическим хроническим тиком или шизотипальным расстройством или без него), посттравматическое стрессовое расстройство и генерализованное тревожное расстройство; связанных с лекарствами расстройствах, включая расстройства применения лекарства (подобные зависимости и злоупотреблению) и индуцированные лекарствами расстройства (подобные отмене лекарства); расстройствах общего развития, включая аутистическое расстройство и расстройство Ретта; расстройстве с дефицитом внимания и дезраптивных расстройствах поведения, таких как расстройство с дефицитом внимания из-за гиперактивности; расстойство контроля над побуждениями, подобные агрессивности, патологической страсти к игре; нарушениях питания, подобных нервной анорексии и нервной булимии, тучности; расстройствах сна, подобных бессоннице; расстройствах с тиком, подобным болезни Туретта; синдроме усталых ног; расстройствах, отличающихся ухудшением познавательной способности и памяти, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и нейрореабилитация (посттравматические повреждения мозга).
Антагонистические свойства соединений изобретения по отношению к NK1 испытывали, используя методы, описанные ниже.
Фармакологические методы
Рецепторное связывание для NK1-рецепторов человека
Аффинность соединений к NK1-рецепторам человека оценивали, используя радиоактивные анализы рецепторного связывания. Препараты мембран готовили из фибробластных клеток яичника китайского хомячка (СНО), в которые был стабильно экспрессирован NK1 рецептор человека. Мембраны инкубировали с [3H]-веществом Р в отсутствие или в присутствии заданных концентраций соединений, разведенных в подходящем буфере в присутствии ингибитора пептидазы в течение 10 мин при 25оС. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли фильтрованием через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B с двумя 5 сек промывками. Связанную радиоактивность подсчитывали жидкостным сцинтилляционным счетчиком, используя счетчик Betaplate. Данные измеренной радиоактивности наносили на график как функцию концентрации замещающего испытуемого соединения, и кривые замещения рассчитывали по четырехпараметрической логистической регрессии, получая величины IC50, т.е. ту концентрацию замещающего соединения, при которой замещается 50% радиолиганда. Значения аффинности pK1 рассчитывали путем поправки величин IC50 на концентрацию радиолиганда и его аффинность к NK1-рецептору человека согласно уравнению Cheng-Prusoff:
pK1=-log[IC50/(1+S/Kd)],
в котором IC50 является таким, как описано выше, S представляет концентрацию используемого в опыте [3H]-вещества Р, выраженную в моль/л, и Kd представляет константу равновесной диссоциации [3H]-вещества Р для NK1-рецептора человека (в моль/л).
Измерения цАМФ
Влияние испытуемых соединений на образование циклического АМФ (цАМФ) оценивали, используя клетки фибробластов СНО, стабильно экспрессированные клонированным NK1-рецептором человека. В дополнение к сопряжению фосфолипазы С NK1-рецепторы человека способны также стимулировать аденилатциклазу, которая превращает АТФ в цАМФ. Для испытаний клетки выращивали в 24-луночных планшетах. Перед экспериментами среду заменяли не содержащей сыворотку культуральной средой α-DMEM, содержащей [3H]-аденин, который поглощался клетками и последовательно превращался в меченый аденозин, АМФ, АДФ и, наконец, в меченый АТФ. Спустя 2 ч клетки дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (рН 7,4) в присутствии 1 мМ изобутилметилксантина (ВМ; ингибитор фосфодиэстераз, которые гидролизуют цАМФ в АМФ). После этого клетки стимулировали 10 нМ вещества Р в отсутствие или присутствии испытуемых соединений при соответствующем разведении в PBS/ВМ в течение 20 мин. После стимулирования среду отсасывали и клетки экстрагировали 5% трихлоруксусной кислотой. Меченые АТФ и цАМФ извлекали из экстрактов, используя последовательную колоночную хроматографию. Экстракты разделяли ионообменной хроматографией через колонки DOWEX 50WX4, позволяющие извлекать АТФ. Колонки последовательно устанавливали наверх колонок с оксидом алюминия и элюировали водой. Извлечение цАМФ осуществляли элюированием колонок с оксидом алюминия 100 мМ имидазолом (рН 7,4). Подсчитывали радиоактивность и фракций АТФ, и фракций цАМФ, используя жидкостной сцинтилляционный счет, и отношения конверсии рассчитывали как:
v=[сАМФ]·100%/([АТФ]+[цАМФ]).
Соотношения концентрация-отклик строились нанесением на график превращения цАМФ как функции концентрации соединения, и значения IC50 рассчитывали по четырехпараметрической логистической регрессии. Величины антагонистической эффективности (рА2) рассчитывали, используя уравнение:
pA2=IC50/(1+[SP]/EC50),
в котором IC50 испытуемого соединения было получено из соотношений концентрация-эффект, [SP] представляет концентрацию вещества Р (в моль/л; обычно 10 нМ), и ЕС50 представляет эффективность вещества Р на клонированные NK1-рецепторы человека.
Индуцированное агонистом NK1 постукивание лапой песчанкой
Была продемонстрирована способность антагонистов NK1 противодействовать постукиванию лап, вызванному центрально введенными агонистами NK1 (Rupniak and Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265: 179); Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254:245)). Поэтому авторами изобретения была использована данная модель для оценки in vivo активности соединений по изобретению.
За 60 мин до анестезии N2O (0,8 л/мин), галотаном (3%) и О2 (0,8 л/мин) самцы песчанки (40-60 г; Charles River) получали инъекцию носителя или испытуемого соединения (р.о.). После успешного наркоза анестетик доводили до N2O (0,6 л/мин), галотана (1,5%) и О+2+ (0,6 л/мин) и делали надрез по средней линии скальпа. В церебровентрикулярное пространство вливали GR 73632 (АР - 0,5 мм, L - 1,2 мм и вертикаль -4,5 мм от брегмы). После выхода из анестезии (примерно 3-4 мин) в течение 5 минут регистрировали реакцию постукивания лапой. Предопределенный критерий антагонизма этой реакции был определен как подавление постукивания лапой в течение ≥5 мин.
Соединения по изобретению примерами которых являются соединения 1-6, имеют высокую аффинность к NK1 рецепторам с величинами рК1 ≥7,0 мин в описанном выше опыте по связыванию. Как подробно описано в приведенных примерах, некоторые из этих соединений были использованы как промежуточные для синтеза других соединений. Соединения по изобретению являются активными в пробе на цАМФ, их величины рА2 находятся в соответствии с их значениями рК1. Некоторые из соединений, входящих в изобретение, проходят через гематоэнцефалический барьер, как это явствует из их активности в опыте по индуцированному агонистом нейрокинина постукиванию лапы песчанки. Это свойство делает их полезными для лечения заболеваний ЦНС.
Соединения, имеющие формулу (1), и их соли могут быть получены согласно по меньшей мере одному из следующих способов, известных для соединений этого типа.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены общим способом, представленным на схеме 1.
Схема 1
Так, реакция эфира аминокислоты с 1-бензиловым эфиром 5-оксопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (H.C.Beyerman, P.Boekee Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 78, 648) по стандартным методикам сочетания пептидов, как они описаны M. Bodanszky, A. Bodanszky в The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994, ISBN: 0-387-57505-7, дающим дипептиды I, и использование хиральной аминокислоты, должны привести в результате к образованию диастереомеров, и они могут быть разделены на этой (или на последующей) стадии с использованием стандартных хроматографических методов. Защита кетона в I в виде циклического или ациклического кеталя, такого как кетали, описанные в T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, дает соединения формулы II, в которой А и В представляют циклический или ациклический кеталь. Эта реакция может быть проведена, следуя обычным методикам, которые широко известны в данной области. Удаление бензилоксикарбонильной группы в восстановительных условиях (H2, Pd/C) в растворителе, таком как метанол, с последующей катализируемой кислотой циклизацией дает дикетопиперазины формулы III. Восстановление соединения III активным гидридным реагентом, таким как литийалюминийгидрид, приводит к амину, который может быть ацилирован соответствующим хлорангидридом кислоты в условиях, которые общеизвестны специалистам в данной области, с получением соединения IV. Гидролиз кеталя для образования V может быть осуществлен способами, описанными в T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. В случаях, когда R1 содержит NH-группу, как, например, в индолильной или индазолильной группе, NH защищена третбутилоксикарбонильной группой, полученной способами, описанными в T. W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. После окончательной защиты R1 соединение V превращают в трифлат VI обработкой литийамидным основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития, в простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре (-70оС) с последующим добавлением бис(трифторметансульфонимида), такого как N-фенил-бис(трифторметансульфонимид). Трифлат VI может быть введен в сочетание с ароматическим или гетероароматическим станнаном в каталитических условиях на палладии в растворителе, таком как 1,4-диоксан, с получением соединения VII по настоящему изобретению. В альтернативном способе трифлат VI превращают в станнан VIII с гексаметилдиоловом в каталитических условиях на палладии в растворителе, таком как тетрагидрофуран; далее станнан VIII может быть введен в сочетание с соответствующим ароматическим или гетероароматическим галогенидом в каталитических условиях на палладии в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, с получением соединения VII. Соединения VI и VIII выделяли в виде смеси изомеров двойной связи или в виде одного изомера, для которого положение двойной связи не определяли. Соединения VII сначала образовывали как смеси изомеров двойной связи, которые могут быть изомеризованы в наиболее стабильную конфигурацию, в которой двойная связь находится между атомами углерода 6 и 7.
Подробности о соединениях, синтезированных таким путем, приведены в примерах ниже.
Конкретные примеры синтезов
ПРИМЕР 1 (см. схему 1)
К раствору 1-бензилового эфира 5-оксопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (93,5 г) в ацетонитриле (1 л) добавляли раствор диизопропилкарбодимида (53 мл) в ацетонитриле (50 мл) и смесь охлаждали до 5оС. К полученной суспензии добавляли частями гидрохлорид метилового эфира D-триптофана (85,5 г) и по каплям раствор диизопропилэтиламина (58,6 г) в ацетонитриле (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали дважды хлористоводородной кислотой (1М) и дважды водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смесь 1-бензилового эфира (2R,2'R)- и (2S,2'R)-2-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбомоил]-5-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (171,2 г), который использовали на следующей стадии.
ПРИМЕР 2
Смесь 1-бензилового эфира (2R,2'R)- и (2S,2'R)-2-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбомоил]-5-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (138,9 г), щавелевой кислоты (180 г) и 1,3-пропандиола (87 мл) в ацетонитриле (1,5 л) нагревали при 40оС в течение 20 часов. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1), получая смесь бензилового эфира (9R,2'R)- и (9S,2'R)-9-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-8-карбоновой кислоты, МН+ 536, Rf 0,07 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1).
ПРИМЕР 3
К раствору смеси бензилового эфира (9R,2'R)- и (9S,2'R)-9-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-8-карбоновой кислоты (92,8 г) в метаноле (1 л) добавляли 10% палладий на угле (приблизительно 5 г). Полученную смесь гидрировали Н2 (1 атм) в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и оставшийся раствор концентрировали в вакууме, получая смесь метилового эфира (2R,9'R)- и (2R,9'S)-2-[(1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-9-карбонил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (69,0 г). Rf 0,24 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5).
ПРИМЕР 4
Смесь метилового эфира (2R,9'R)- и (2R,9'S)-2-[(1,5-диокса-8-азаспиро[5,5]ундекан-9-карбонил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (69,0 г) и уксусной кислоты (9 мл) в ацетонитриле (900 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до приблизительно одной трети ее первоначального объема. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, получая (3R,9aS)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксан] (23,7 г, Rt 0,34 (Et2O/MeOH 9:1). Концентрирование фильтрата и очистка остатка флэш-хроматографией (SiO2, Et2O/MeOH 9:1) давали (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксан] (20,6 г; Rf 0,18 (SiO2, Et2O/MeOH 9:1).
ПРИМЕР 5
К суспензии литийалюминийгидрида (10,6 г) в ТГФ (500 мл) добавляли по каплям раствор (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксана] (20,6 г) в ТГФ (100 мл) и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения до 5оС по каплям добавляли воду (9,2 мл), 2М гидроксид натрия (водный, 18,4 мл) и снова воду (9,2 мл). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение еще одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая неочищенный (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксан] (19,7 г, Rf 0,16 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5)), который использовали как таковой на следующей стадии.
ПРИМЕР 6
К раствору (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксана] (19,7 г) в дихлорметане добавляли диизопропилэтиламин (9,6 мл) при комнатной температуре и при 5оС по каплям добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25), получая (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксан] (30,0 г), Rf 0,35 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25).
ПРИМЕР 7
Смесь (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксана] (30,0 г) в уксусной кислоте (150 мл) и 6М хлористоводородной кислоты (150 мл) нагревали при 40оС в течение трех суток. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дихлорметан (750 мл) и 2М гидроксид натрия (водный, 1700 мл). Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2), получая (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-он (21,7 г), Rf 0,12 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2).
ПРИМЕР 8
К суспензии (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-она (12,0 г), триэтиламина (2,93 г) и 4-диметиламинопиридина (600 мг) в ацетонитриле (125 мл) добавляли по каплям раствор ди-третбутилдикарбоната (6,4 г) в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия (5%), сушили, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH 98,5:1,5), получая третбутиловый эфир (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-оксооктагидропиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (11 г), Rf 0,46 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5).
ПРИМЕР 9
К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1,0 г) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли по каплям раствор третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-оксооктагидропиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (2,8 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при -70оС. После перемешивания при -70оС в течение 1,5 ч по каплям добавляли раствор N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (2,15 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После того, как добавление было завершено, раствору давали дойти до комнатной температуры в течение ночи, затем гасили метанолом (5 мл), концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (3,4 г). Rf 0,75 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 99:1).
ПРИМЕР 10
К смеси третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,9 г) в дегазированном 1,4-диоксане (40 мл) добавляли 4-трибутилстаннанилпиридин (0,67 г), хлорид лития (153 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (70 мг). Полученную смесь нагревали при 80оС в течение 20 часов. После этого растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате, промывали раствором фторида калия, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, диэтиловый эфир), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,25 г). Rf 0,57 (SiO2, диэтиловый эфир).
Подобным образом получали смеси:
третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-3-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-3-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты. Rf 0,06 (SiO2, диэтиловый эфир);
третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты. Rf 0,39 (SiO2, диэтиловый эфир);
третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-5-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-5-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты, Rf 0,84 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5).
ПРИМЕР 11
К смеси третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-трифторметансульфонилокси-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,76 г) в дегазированном тетрагидрофуране (40 мл) добавляли гексаметилдиолово (0,33 г), хлорид лития (0,26 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (35 мг). Полученную смесь нагревали при 65оС в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали раствором фторида калия. После добавления диэтилового эфира слои разделяли и органический слой промывали водным раствором хлорида аммония, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, диэтиловый эфир/гексаны 1:1), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,36 г). Rf 0,49 (SiO2, диэтиловый эфир/гексаны 1:1).
ПРИМЕР 12
К смеси третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-триметилстаннанил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,35 г) в дегазированном диметилформамиде (15 мл) добавляли 2-хлорпиразин (52 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (24 мг). Полученный раствор перемешивали при 100оС в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и обрабатывали раствором фторида калия. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, диэтиловый эфир), получая смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиразин-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиразин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,19 г). Rf 0,30 (SiO2, диэтиловый эфир).
Аналогичным образом получали смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиримидин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты, Rf 0,54 (SiO2, диэтиловый эфир).
Аналогичным образом получали смесь третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-тиазол-2-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-тиазол-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты, Rf 0,60 (SiO2, диэтиловый эфир).
ПРИМЕР 13
К смеси анизола (35 мг), третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,6,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты и третбутилового эфира (3R,9aR)-3-[2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-3-илметил]индол-1-карбоновой кислоты (0,20 г) в дихлорметане (2 мл) при 0оС добавляли трифторуксусную кислоту. Спустя 1,5 ч, при комнатной температуре смесь разбавляли дихлорметаном, гасили льдом и осторожно подщелачивали гидроксидом аммония. Слои разделяли, органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и нагревали при 50оС в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество перемешивали с гексанами в течение ночи и затем собирали фильтрованием, получая (3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиридин-4-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 1) (70 мг). Rf 0,51 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5).
Подобным образом получали следующие соединения:
(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиридин-3-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 2). Rf 0,74 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5).
(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиридин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 3). Rf 0,60 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5).
(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиримидин-5-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 4). Rf 0,62 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5).
(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиразин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 5). Rf 0,49 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93:7:0,5).
(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-пиримидин-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 6). Rf 0,85 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85:15:1).
(3R,9aR)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-[3-(1H-индол-3-илметил)-7-тиазол-2-ил-1,3,4,8,9,9a-гексагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 7). Rf 0,85 (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85:15:1).
| Пример замещения | Связи | Стереохимия | |||||||
| № | R 1 | R 2 | R 3 | Q | 6-7 | 7-8 | 3 | 7 | 9a |
| 1 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 4-пиридил | d | s | R | - | R |
| 2 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 3-пиридил | d | s | R | - | R |
| 3 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 2-пиридил | d | s | R | - | R |
| 4 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 5-пиримидил | d | s | R | - | R |
| 5 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 2-пиразинил | d | s | R | - | R |
| 6 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 2-пиримидил | d | s | R | - | R |
| 7 | 3-индолил | 3-CF3 | 3-CF3 | 2-тиазолил | d | s | R | - | R |
| s - одинарная связь; d - двойная связь | |||||||||
Пример композиций соединений, использованных в опытах на животных
Композиция соединения примера 3
Для перорального введения (p.o.): к желаемому количеству (0,5-15 мг) твердого вещества примера 3 в стеклянной пробирке добавляли некоторое количество стеклянных бусин и твердое вещество измельчали встряхиванием в течение 2 минут. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы в воде соединение диспергировали встряхиванием в течение 10 минут. рН доводили до 7 несколькими каплями NaOH (0,1н в воде). Оставшиеся частицы в суспензии дополнительно суспендировали, используя ультразвуковую баню.
Фармакологические данные
Claims (6)
1. Соединения общей формулы (1)
в которой R1 представляет 2-индолил или 3-индолил,
R2 и R3 независимо представляют галоген или CF3,
Q представляет незамещенное гетероароматическое пятичленное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1 атом азота и 1 атом серы, или шестичленное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1-2 атома азота, соединенное связью углерод-углерод,
пиридо[1,2-а]пиперазиновый фрагмент может содержать или не содержать двойную связь или между атомами углерода 6 и 7, или между атомами углерода 7 и 8,
все их стереоизомеры, а также их фармакологически приемлемые соли.
в которой R1 представляет 2-индолил или 3-индолил,
R2 и R3 независимо представляют галоген или CF3,
Q представляет незамещенное гетероароматическое пятичленное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1 атом азота и 1 атом серы, или шестичленное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1-2 атома азота, соединенное связью углерод-углерод,
пиридо[1,2-а]пиперазиновый фрагмент может содержать или не содержать двойную связь или между атомами углерода 6 и 7, или между атомами углерода 7 и 8,
все их стереоизомеры, а также их фармакологически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, имеющие формулу (1), в которой Q представляет шестичленное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, и другие символы имеют значения, приведенные выше, включая все возможные стереоизомеры.
3. Соединения по п.1, имеющие формулу (1), в которой R1 представляет 3-индолил, R2 и R3 представляют группы CF3 в положениях 3 и 5, и Q представляет шестичленное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, включая все возможные стереоизомеры.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора нейрокинина NK1, содержащая фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-3 в качестве активного ингредиента.
5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармакологически приемлемая соль в качестве антагониста рецептора нейрокинина NK1.
6. Применение соединения по одному из пп.1-3 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с NK1-рецепторами, например, вещество Р, или которые могут лечиться посредством воздействия на эти рецепторы.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50587303P | 2003-09-26 | 2003-09-26 | |
| EP03103566 | 2003-09-26 | ||
| EP03103566.0 | 2003-09-26 | ||
| US60/505,873 | 2003-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006114051A RU2006114051A (ru) | 2007-11-20 |
| RU2349591C2 true RU2349591C2 (ru) | 2009-03-20 |
Family
ID=34924105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006114051/04A RU2349591C2 (ru) | 2003-09-26 | 2004-09-23 | ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK1-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7244734B2 (ru) |
| EP (1) | EP1663238B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007506710A (ru) |
| AR (1) | AR045796A1 (ru) |
| AT (1) | ATE439132T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004275530B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0414644A (ru) |
| CA (1) | CA2539444A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA06003373A (ru) |
| RU (1) | RU2349591C2 (ru) |
| SA (1) | SA04250304B1 (ru) |
| TW (1) | TW200514785A (ru) |
| UA (1) | UA84300C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005030214A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2728787C2 (ru) * | 2014-04-04 | 2020-07-31 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| RU2785871C2 (ru) * | 2014-04-04 | 2022-12-14 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2465274C2 (ru) * | 2010-03-05 | 2012-10-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Инновационные фармакологические разработки" | Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства |
| US9708322B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for inhibiting serotonin reuptake transporter activity |
| MX2016007219A (es) | 2013-12-03 | 2016-09-16 | Intra-Cellular Therapies Inc | Metodos novedosos. |
| KR20230003461A (ko) | 2016-03-25 | 2023-01-05 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| JP7013454B2 (ja) | 2016-10-12 | 2022-02-15 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | アモルファス固体分散体 |
| MX2021013640A (es) | 2017-03-24 | 2022-08-31 | Intra Cellular Therapies Inc | Composiciones novedosas y metodos. |
| CN112584837A (zh) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
| CA3108558A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1125112A (en) * | 1966-01-07 | 1968-08-28 | Science Union & Cie | New derivatives of diazabicyclo-decane and process for preparing them |
| IL111730A (en) | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0982030A3 (en) * | 1998-08-17 | 2000-05-10 | Pfizer Products Inc. | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands |
| UA77515C2 (en) | 2002-04-04 | 2006-12-15 | Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity |
-
2004
- 2004-09-22 AR ARP040103401A patent/AR045796A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-22 TW TW093128700A patent/TW200514785A/zh unknown
- 2004-09-22 US US10/946,176 patent/US7244734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-22 SA SA04250304A patent/SA04250304B1/ar unknown
- 2004-09-23 AT AT04766840T patent/ATE439132T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 EP EP04766840A patent/EP1663238B1/en active Active
- 2004-09-23 MX MXPA06003373A patent/MXPA06003373A/es active IP Right Grant
- 2004-09-23 JP JP2006527417A patent/JP2007506710A/ja not_active Withdrawn
- 2004-09-23 RU RU2006114051/04A patent/RU2349591C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 UA UAA200604635A patent/UA84300C2/ru unknown
- 2004-09-23 AU AU2004275530A patent/AU2004275530B8/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 BR BRPI0414644-1A patent/BRPI0414644A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 WO PCT/EP2004/052277 patent/WO2005030214A1/en active Application Filing
- 2004-09-23 CA CA002539444A patent/CA2539444A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2728787C2 (ru) * | 2014-04-04 | 2020-07-31 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| RU2785871C2 (ru) * | 2014-04-04 | 2022-12-14 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0414644A (pt) | 2006-11-14 |
| AU2004275530B8 (en) | 2009-08-20 |
| WO2005030214A1 (en) | 2005-04-07 |
| AR045796A1 (es) | 2005-11-16 |
| US7244734B2 (en) | 2007-07-17 |
| US20050070548A1 (en) | 2005-03-31 |
| EP1663238B1 (en) | 2009-08-12 |
| RU2006114051A (ru) | 2007-11-20 |
| JP2007506710A (ja) | 2007-03-22 |
| ATE439132T1 (de) | 2009-08-15 |
| CA2539444A1 (en) | 2005-04-07 |
| AU2004275530A1 (en) | 2005-04-07 |
| TW200514785A (en) | 2005-05-01 |
| AU2004275530B2 (en) | 2009-07-30 |
| SA04250304B1 (ar) | 2009-03-11 |
| UA84300C2 (ru) | 2008-10-10 |
| MXPA06003373A (es) | 2006-06-08 |
| EP1663238A1 (en) | 2006-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007528394A (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬 | |
| NZ225706A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation | |
| RU2310656C2 (ru) | Производные диазабициклических алканов с nk1-антагонистической активностью | |
| RU2349591C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK1-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| BR112020015976A2 (pt) | Derivados de anel 6,5 heterobicíclico farmacêutico | |
| CA3003559A1 (en) | Fused thiazolopyrimidine derivatives as mnks inhibitors | |
| CN116546985A (zh) | 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2007513922A (ja) | ヒトｏｒｌ１受容体へのアゴニストとしてのヒドロノポール誘導体 | |
| RU2147303C1 (ru) | Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты | |
| ZA200602435B (en) | Hexa- and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives with NK1 antagonistic activity | |
| KR20060101474A (ko) | ＮＫ1 길항 작용을 갖는 헥사- 및옥타하이드로-피리도[1,2-ａ]피라진 유도체 | |
| JP2007099642A (ja) | 含窒素複素環化合物、その製造方法およびそれを用いた医薬組成物 | |
| CN114761406B (zh) | 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡啶并[1,2-a]吡嗪化合物 | |
| JP7283711B2 (ja) | モルヒナン誘導体を含む医薬組成物及びその鎮痛剤への使用 | |
| WO2024092222A1 (en) | Modulators of mas-related g-protein receptor d and related products and methods | |
| TWI308150B (en) | Unique diazabicyclo alkane derivatives with nk1 antagonistic activity | |
| Webb-Smith | 2) Patent Application Publication o Pub. No.: US 2020/0247822 A1 | |
| CA2615236A1 (en) | Substituted piperidine derivatives as somatostatin sst1 receptor antagonists | |
| NZ621436B2 (en) | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| NZ621436A (en) | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100924 |