RU2785871C2 - Органические соединения - Google Patents
Органические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785871C2 RU2785871C2 RU2018121522A RU2018121522A RU2785871C2 RU 2785871 C2 RU2785871 C2 RU 2785871C2 RU 2018121522 A RU2018121522 A RU 2018121522A RU 2018121522 A RU2018121522 A RU 2018121522A RU 2785871 C2 RU2785871 C2 RU 2785871C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disorder
- present
- compound
- depression
- dementia
- Prior art date
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 206010061920 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 36
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 32
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 claims description 28
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 21
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 11
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061215 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010022568 Intermittent explosive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011240 frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000008839 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 7
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003895 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006264 Korsakoff Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011585 Pick's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003055 Prion Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 102100002615 TKT Human genes 0.000 claims description 4
- 101700044444 TKT Proteins 0.000 claims description 4
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005885 Blunted affect Diseases 0.000 claims description 3
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007979 Treatment-Resistant Depressive Disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 206010004939 Bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy body Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 208000010309 Disruptive, Impulse Control, and Conduct Disorders Diseases 0.000 claims 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 91
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- -1 4-fluorophenyl(4-hydroxy)butyl group Chemical group 0.000 description 61
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 47
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 38
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 28
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 21
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N Citalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 18
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 17
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 14
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N Escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 13
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 12
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 11
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 10
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 10
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005426 Doxepin Drugs 0.000 description 9
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N Doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 9
- 229960001534 Risperidone Drugs 0.000 description 9
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N Risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 9
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N Sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 8
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 8
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 7
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N Clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002464 Fluoxetine Drugs 0.000 description 7
- 229960003987 Melatonin Drugs 0.000 description 7
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N Olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N Quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N Ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 7
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 7
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 description 7
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 7
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 7
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 7
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N (Z)-3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 6
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 6
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N Nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101700065588 TAC1 Proteins 0.000 description 6
- 102100002996 TAC1 Human genes 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 6
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 6
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 6
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N Eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 5
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 5
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 5
- 102000008834 Orexin receptor family Human genes 0.000 description 5
- 108050000742 Orexin receptor family Proteins 0.000 description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 5
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (R)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N Chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001076 Chlorpromazine Drugs 0.000 description 4
- USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N Dapoxetine Chemical compound C1([C@H](CCOC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)N(C)C)=CC=CC=C1 USRHYDPUVLEVMC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N Droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000394 Droperidol Drugs 0.000 description 4
- 229960002690 Fluphenazine Drugs 0.000 description 4
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine dihydrochloride Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N Fluvoxamine Chemical compound COCCCCC(=NOCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004038 Fluvoxamine Drugs 0.000 description 4
- 101700002119 GAL Proteins 0.000 description 4
- 102100006205 HTR2A Human genes 0.000 description 4
- 101710045394 HTR2A Proteins 0.000 description 4
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 4
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N Loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N Mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000300 Mesoridazine Drugs 0.000 description 4
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N Mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGDJYGBIQVUKKC-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1[C]2C(CC)=C(C)N=C2CCC1CN1CCOCC1 HGDJYGBIQVUKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 229960000762 Perphenazine Drugs 0.000 description 4
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N Pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N Prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N Ramelteon Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229960002073 Sertraline Drugs 0.000 description 4
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 4
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Tranquisan Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N Trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002324 Trifluoperazine Drugs 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- 229960005217 dapoxetine Drugs 0.000 description 4
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N dl-Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 4
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 4
- 230000002474 noradrenergic Effects 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 4
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 4
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 4
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 4
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 4
- 229960004660 thiothixene Drugs 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 4
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N Alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000836 Amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002519 Amoxapine Drugs 0.000 description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N Amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940006211 Anticholinergic mydriatics and cycloplegics Drugs 0.000 description 3
- 229940065524 Anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 3
- 229940039856 Aricept Drugs 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 206010003736 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 102100010720 BATF2 Human genes 0.000 description 3
- 101700013168 BATF2 Proteins 0.000 description 3
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N Bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001058 Bupropion Drugs 0.000 description 3
- 229960004205 CARBIDOPA Drugs 0.000 description 3
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N Carbidopa Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N Clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N Clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N Diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940052760 Dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 208000001187 Dyskinesias Diseases 0.000 description 3
- 229960002336 Estazolam Drugs 0.000 description 3
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N Estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940108366 Exelon Drugs 0.000 description 3
- 229960002200 Flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 3
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N Imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N Isocarboxazid Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100001420 MAOB Human genes 0.000 description 3
- 101710040126 MAOB Proteins 0.000 description 3
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical group C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003793 Midazolam Drugs 0.000 description 3
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N Midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 3
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 3
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N Nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001454 Nitrazepam Drugs 0.000 description 3
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N Oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 3
- 229960001685 Tacrine Drugs 0.000 description 3
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N Tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N Tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 229960003991 Trazodone Drugs 0.000 description 3
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N Trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N Triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N Vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000820 Zopiclone Drugs 0.000 description 3
- 239000012072 active phase Substances 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 201000006287 attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 3
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 3
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 201000007196 sexual disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 3
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 3
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N (3S,4R)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 GELRVIPPMNMYGS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- GELRVIPPMNMYGS-IMMCXTAPSA-N (4R,5S)-5-[1,3-benzodioxol-5-yloxy(dideuterio)methyl]-2,2-dideuterio-4-(4-fluorophenyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC([2H])([2H])NC[C@H]2C([2H])(OC=2C=C3OCOC3=CC=2)[2H])=CC=C(F)C=C1 GELRVIPPMNMYGS-IMMCXTAPSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALPGFMGJBNXESD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)butan-2-one Chemical compound CCC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ALPGFMGJBNXESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 2
- SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-piperidin-4-ylethyl)-1H-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCC1CCNCC1 SADQVAVFGNTEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanone Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- BQBQAWXALAGUIW-GHVWMZMZSA-N 6-[5-[[(2S)-2-(4-fluorophenyl)-4-methylpiperazin-1-yl]methyl]furan-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1([C@@H]2N(CC=3OC=C(C=3)C=3C=C4OC(O)=NC4=CC=3)CCN(C2)C)=CC=C(F)C=C1 BQBQAWXALAGUIW-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 2
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 2
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 2
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N Agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N Buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N Casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 2
- 229940047493 Celexa Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N Duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 108091003147 Electron Transport Complex IV Proteins 0.000 description 2
- 102000011686 Electron Transport Complex IV Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229950000789 Eplivanserin Drugs 0.000 description 2
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N Eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 2
- NMYAHEULKSYAPP-UHFFFAOYSA-N Eptapirone Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=NN1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 NMYAHEULKSYAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002850 Eptapirone Drugs 0.000 description 2
- 229960001578 Eszopiclone Drugs 0.000 description 2
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N Flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003528 Flurazepam Drugs 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100013818 HCRT Human genes 0.000 description 2
- 101710023151 HCRT Proteins 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K Iron(III) chloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N Ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N Lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 229940054157 Lexapro Drugs 0.000 description 2
- 229940009622 Luvox Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N Maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 2
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 2
- 229960001785 Mirtazapine Drugs 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N Modafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001158 Nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 229940001408 Paxil Drugs 0.000 description 2
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N Pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N Protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035613 Prozac Drugs 0.000 description 2
- 229950003077 Pruvanserin Drugs 0.000 description 2
- 229950009626 Ritanserin Drugs 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N Ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071773 Rozerem Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100992 Sarafem Drugs 0.000 description 2
- 229940099190 Serzone Drugs 0.000 description 2
- PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N Tasimelteon Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-GXFFZTMASA-N 0.000 description 2
- 241001516476 Vanda Species 0.000 description 2
- 229940001789 Viibryd Drugs 0.000 description 2
- 229950002976 Volinanserin Drugs 0.000 description 2
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N Zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940020965 Zoloft Drugs 0.000 description 2
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N Zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 2
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic Effects 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000002996 emotional Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 229950002473 indalpine Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 2
- 201000000978 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 229960000660 tasimelteon Drugs 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 2
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 2
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MXVCPIJILCKFBD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobut-1-ynyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C#CCCCl)C=C1 MXVCPIJILCKFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C#N IJVRPNIWWODHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 4-methyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@H](N)C(O)=O KRKRAOXTGDJWNI-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N Adrafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N Amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960005245 Asenapine Drugs 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N Asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003484 Asperger's disease Diseases 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N Biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 1
- 206010006360 Brief psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002802 Bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N Bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N Cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest pain Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N Corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 101700040453 DRD2 Proteins 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012256 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N Entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N Iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 Isethionic Acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N Lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010057840 Major depression Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N Methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036095 Microsomal Stability Effects 0.000 description 1
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004851 Pergolide Drugs 0.000 description 1
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 1
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229960003089 Pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N Pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940051845 Razadyne Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N Ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N Sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229950007903 Sarizotan Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N Sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 210000001768 Subcellular Fractions Anatomy 0.000 description 1
- 206010042635 Suspiciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N Tasmar Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N Trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N Zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 201000007185 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940013945 gamma-Aminobutyric Acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-UHFFFAOYSA-N procyclidine Chemical compound C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000026731 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic Effects 0.000 description 1
- 201000000261 schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания с вовлечением одного из путей серотонина 5-HT2A, дофамина D2 и/или транспортера обратного захвата серотонина (SERT), включающей соединение формулы I:
где: R1 представляет собой СH3 или CD3; R2 и R3 каждый независимо представляют собой H или D; R4 и R5 каждый независимо представляют собой H или D; при условии, что R2, R3, R4 и R5 не все представляют собой H, когда R1 представляет собой СH3, и где D представляет собой дейтерий, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, где композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I от 1 до 100 мг, а также к способу лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы с вовлечением 5-HT2A рецептора, транспортера серотонина (SERT) и/или путей, включающих сигнальные системы D1/D2 дофаминовых рецепторов, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Технический результат: изобретение обеспечивает соединения, которые частично ограничивают метаболизм кетона и/или N-метильного заместителя, путем введения атомов дейтерия в различных положениях. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящая международная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 61/975610, поданной 4 апреля 2014 года, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к определенным замещенным гетероцикл-конденсированным гамма-карболинам, в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли и/или в по существу чистой форме, как описано в настоящей заявке, их фармацевтическим композициям и способам применения для лечения заболеваний с вовлечением 5-HT2A рецептора, транспортера серотонина (SERT) и/или путей, включающих сигнальные системы D1/D2 дофаминовых рецепторов, например, заболеваний или расстройств, таких как тревожное расстройство, психоз, шизофрения, расстройства сна, сексуальные расстройства, мигрень, состояния, связанные с головной болью, социофобии, желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта и ожирение; депрессия и аффективные расстройства, связанные с психозом или болезнью Паркинсона; психоз, такой как шизофрения, связанный с депрессией; биполярное расстройство; и другие психиатрические и неврологические состояния, а также к комбинациям с другими средствами.
[0002] Психоз, в особенности шизофрения, поражает 1,1% населения во всем мире. Эта болезнь включает три фазы: продромальную фазу, активную фазу и остаточную фазу. Продромальная фаза представляет собой раннюю фазу, в которой наблюдают субклинические признаки и симптомы. Эти симптомы могут включать потерю интереса к обычным занятиям, попытки избегать общения с друзьями и членами семьи, спутанность сознания, проблемы с концентрацией, ощущение вялости и апатию. Активная фаза характеризуется обострениями позитивных симптомов, такими как бред, галлюцинации и мнительность. Остаточная фаза характеризуется негативными симптомами, такими как эмоциональное отчуждение, пассивная социальная самоизоляция и стереотипное мышление; и общими психопатологическими симптомами, включая активное социальное избегание, тревожное расстройство, напряженность и обеспокоенность соматическим здоровьем. Симптомы остаточной фазы также часто сопровождаются депрессией, когнитивной дисфункцией и бессонницей. В совокупности, эти симптомы остаточной фазы трудноизлечимы многими антипсихотическими препаратами, доступными в настоящее время на рынке, и поэтому их обычно наблюдают после того, как ослабевают симптомы активной фазы после лечения. Это фаза болезни, когда пациенты хотели бы вернуться к более продуктивной и полноценной жизни, но поскольку остаточные негативные симптомы и когнитивные нарушения не вылечены должным образом, то возвращение к такой функции становится невозможным. Сохраняется острая необходимость в антипсихотическом средстве, которое сможет вылечить не только симптомы активной или острой фазы, но также и симптомы остаточной фазы психоза, например, шизофрении. Кроме того, существует потребность в лекарственных препаратах для лечения этих симптомов, которые не имеют нежелательных побочных эффектов, вызываемых нецелевыми взаимодействиями с системами гистаминового H1 и ацетилхолинового мускаринового рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
[0003] Известно, что замещенные гетероцикл-конденсированные гамма-карболины являются агонистами или антагонистами 5-HT2 рецепторов, в особенности 5-HT2A и 5-HT2C рецепторов, в лечении расстройств центральной нервной системы. Эти соединения раскрыты в патентах США № 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680 и U.S. RE39679 в качестве новых соединений, полезных для лечения расстройств, ассоциированных с модуляцией 5-HT2A рецепторов, таких как ожирение, тревожное расстройство, депрессия, психоз, шизофрения, расстройства сна, сексуальные расстройства, мигрень; состояния, связанные с головной болью; социофобии, желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта и ожирение.
[0004] PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) и заявка на патент США серийный номер 10/786935 раскрывают способы получения замещенных гетероцикл-конденсированных гамма-карболинов и использование этих гамма-карболинов в качестве агонистов и антагонистов серотонина, полезных для контроля и профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как аддиктивное поведение и расстройства сна.
[0005] WO/2009/145900 раскрывает использование определенных замещенных гетероцикл-конденсированных гамма-карболинов для лечения комбинации психоза и депрессивных расстройств, а также расстройств сна, депрессивных и/или аффективных расстройств у пациентов с психозом или болезнью Паркинсона. В дополнение к расстройствам, связанным с психозом и/или депрессией, данная заявка на патент раскрывает и заявляет применение этих соединений в низких дозах для селективного антагонистического действия на 5-HT2A рецепторы, не затрагивая или минимально затрагивая дофаминовые рецепторы D2, и поэтому полезных для лечения расстройств сна без побочных эффектов на дофаминовые D2 путей или побочных эффектов нп другие пути (например, ГАМКA (гамма-аминомасляная кислота) рецепторов), связанных с обычными седативно-снотворными средствами (например, бензодиазепинами), включая, но не ограничиваясь этим, развитие лекарственной зависимости, мышечную гипотонию, слабость, головную боль, затуманенное зрение, головокружение, тошноту, рвоту, эпигастральный дистресс, диарею, боли в суставах и боли в груди.
[0006] Кроме того, было обнаружено, что эти замещенные гетероцикл-конденсированные гамма-карболиновые соединения эффективны для лечения не только острых симптомов, но также и остаточных симптомов психоза. Поэтому были раскрыты способы применения этих замещенных гетероцикл-конденсированных гамма-карболиновых соединений, либо в отдельности, либо в качестве вспомогательной терапии, для лечения остаточных симптомов психоза, в особенности шизофрении. Смотри, например, заявку на патент PCT/US2014/68443.
[0007] WO 2009/114181 раскрывает способы получения кристаллов аддитивной соли толуолсульфоновой кислоты определенных замещенных гетероцикл-конденсированных гамма-карболинов, например, аддитивной соли толуолсульфоновой кислоты 4-((6bR,10aS)-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8(7H)-ил)-1-(4-фторфенил)-1-бутанона.
[0008] WO 2011/133224 раскрывает пролекарства/метаболиты замещенного гетероцикл-конденсированного гамма-карболина для усовершенствованной лекарственной формы, например, лекарственной формы длительного/контролируемого высвобождения. Эта заявка раскрывает, что гетероцикл-конденсированный гамма-карболин, N-замещенный 4-фторфенил(4-гидрокси)бутильной группой, как продемонстрировано, обладает высокой селективностью в отношении транспортера серотонина (SERT) по сравнению с гетероцикл-конденсированным гамма-карболином, содержащим 4-фторфенилбутанон. Гидрокси группа на этих соединениях, однако, взаимопреобразуется в кетон и из кетона в плазме и головном мозге, что позволяет им служить в качестве резервуара для 4-фторфенилбутанонового лекарственного средства. Несмотря на то, что замещенные гетероцикл-конденсированные гамма-карболины и их применение являются известными, авторы настоящего изобретения с удивлением обнаружили, что определенные замещенные гетероцикл-конденсированные гамма-карболины, несмотря на то, что являются менее активными в испытаниях in-vitro, являются взаимно преобразующимися между этими менее активными соединениями и высокоактивным кетоновым лекарственным средством в плазме и головном мозге. Авторы настоящего изобретения также обеспечили пролекарства специфических замещенных гетероцикл-конденсированных гамма-карболинов, которые имеют измененный фармакокинетический профиль, например, измененные механизмы и/или скорость абсорбции и дистрибуции, и поэтому могут быть полезны для усовершенствованной лекарственной формы и/или для контроля длительности эффекта лекарственного средства в организме (например, для длительного или контролируемого высвобождения).
[0009] WO 2013/155505 раскрывает соединения, которые блокируют взаимопреобразование в vivo между гидрокси и кетоном, путем введения алкильного заместителя на углеродсодержащую гидроксильную группу, приводя, таким образом, к получению соединений, которые антагонизируют 5-HT2A рецепторы и также ингибируют транспортер обратного захвата серотонина.
[00010] Основные пути метаболизма ранее раскрытых соединений, представляют собой N-деметилирование, катализируемое посредством CYP 3A4, и восстановление кетона, катализируемое кетон-редуктазой. Известно, что N-деалкилирование при помощи ферментов цитохромоксидазы происходит через первоначальное окисление одного или нескольких атомов углерода в альфа-положении по отношению к атому азота. Семейство ферментов, которые катализируют восстановление кетона, является большим и разнообразным, и механизм не был абсолютно выяснен. Интересно, что, механистически, восстановление кетона может происходить либо в форме енольного таутомера кетона, либо кето-таутомера.
Сущность изобретения
[00011] Не будучи связанным теорией, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые частично ограничивают метаболизм кетона и/или N-метильного заместителя, путем введения атомов дейтерия в различных положениях. Считается, что из-за очень схожих свойств атомов дейтерия (2Н) по сравнению с нормальными атомами водорода (1Н) считается, что лекарственные соединения, в которых водород замещен дейтерием, как правило, обладают такой же биологической активностью, как и недейтерированный аналог. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает соединения, содержащие тридейтерированный N-метил, моно- или ди-дейтерированный метилен, смежный с N-метилом, или моно- или ди-дейтерированный метилен, смежный с кетоном, или любую комбинацию этих дейтерирований. Эти новые соединения будут антагонизировать 5-HT2A рецепторы, ингибировать транспортер обратного захвата серотонина и модулировать дофаминэргическое фосфорилирование белка аналогичным образом, как их природные водородные аналоги, но будут обладать улучшенным метаболическим профилем. Авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что дейтерирования некоторых метаболически лабильных положений улучшают стабильность в микросомах печени в vitro, тогда как дейтерирование 4-фторфенильного кольца (с получением соединения, содержащего 2,3,5,6-тетрадейтеро-4-фтор кольцо) не улучшает микросомальную стабильность.
[00012] В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:
где:
R1 представляет собой СH3 или CD3;
R2 и R3 каждый независимо представляют собой H или D;
R4 и R5 каждый независимо представляют собой H или D;
при условии, что R2, R3, R4 и R5 не все представляют собой H, когда R1 представляет собой СH3,
и где D представляет собой дейтерий;
в свободной форме или форме соли.
[0013] В следующем варианте осуществления первого аспекта, настоящее изобретение обеспечивает Соединение формулы I, как описано в следующих пунктах:
1.1 соединение формулы I, где R1 представляет собой СD3;
1.2 соединение формулы I, где R2 и R3 представляют собой D;
1.3 соединение формулы I, где R4 и R5 представляют собой D;
1.4 соединение формулы I, где R1 представляет собой СD3, и R2 и R3 оба представляют собой D;
1.5 соединение формулы I, где R1 представляет собой СD3, и R4 и R5 оба представляют собой D;
1.6 соединение формулы I, где R2 и R3 и R4 и R5 все представляют собой D;
1.7 соединение формулы I, где R1 представляет собой СD3, и R2 и R3 и R4 и R5 все представляют собой D;
1.8 соединение формулы I или в соответствии с любым из пунктов 1-1.7, где соединение представлено в по существу чистой диастереомерной форме (то есть, по существу свободно от других диастереоизомеров);
1.9 соединение формулы I или в соответствии с любым из пунктов 1-1.7, где соединение имеет диастереомерный избыток более чем 70%, предпочтительно более чем 80%, более предпочтительно более чем 90%, и наиболее предпочтительно более чем 95%;
в свободной форме или форме соли.
[0014] Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II:
где R1 - R5 такие, как определены выше в Формуле I, и где R6 - R9 каждый независимо выбран из H и D.
[0015] В следующем варианте осуществления первого аспекта, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I в свободной форме или форме соли, как описано в следующих пунктах:
4.1 соединение формулы I или в соответствии с любым из пунктов 1-1.9, где соль выбрана из группы, состоящей из солей хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной, азотной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, пальмоевой, малеиновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глютаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изетионовой и подобных кислот;
4.2 соединение формулы I или формулы 4.1, где соль представляет собой аддитивную соль фумаровой кислоты;
4.3 соединение формулы I или формулы 4.1, где соль представляет собой аддитивную соль фосфорной кислоты;
4.4 соединение формулы I или формулы 4.1, где соль представляет собой аддитивную соль толуолсульфоновой кислоты.
[0016] Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или в соответствии с любым из пунктов 1-1.9 или 4.1-4.4 (соединения по настоящему изобретению), в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, например, для обеспечения немедленного высвобождения или для обеспечения длительного или замедленного высвобождения.
[0017] В следующем варианте осуществления второго аспекта представлена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для длительного или замедленного высвобождения, например, лекарственная форма депо. В одном варианте осуществления лекарственная форма депо включает соединения по настоящему изобретению в полимерной матрице. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению диспергированы или растворены в полимерной матрице. В следующем варианте осуществления полимерная матрица включает стандартные полимеры, используемые в лекарственных формах депо, такие как полимеры, выбранные из полиэфира жирной гидрокси-кислоты и их производные, или полимер алкил альфа-цианоакрилата, полиалкиленоксалат, поли(орто-эфир), поликарбонат, полиорто-карбонат, поли(амино-кислота), сложный эфир гиалуроновой кислоты и их смеси. В следующем варианте осуществления полимер выбран из группы, состоящей из полилактида, поли d,l-лактида, полигликолида, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 и PLGA 90:10 полимера. В другом варианте осуществления полимер выбран из поли(гликолевой кислоты), поли-D,L-молочной кислоты, поли-L-молочной кислоты, сополимеров вышеуказанных кислот, поли(алифатических карбоновых кислот), сополиоксалатов, поликапролактона, полидиоксонона, поли(орто-карбонатов), поли(ацеталей), поли(молочной кислоты-капролактона), полиортоэфиров, поли(гликолевой кислоты-капролактона), полиангидридов и природных полимеров, включая альбумин, казеин и воски, такие как, глицерин моно- и дистеарат, и подобных. В конкретном варианте осуществления полимерная матрица включает поли (d,l-лактид-co-гликолид). Любая из композиций, описанных выше в настоящей заявке, может представлять собой фармацевтическую композицию, где указанная композиция представлена в смеси с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.
[0018] (Фармацевтические) лекарственные формы депо, как описано выше в настоящей заявке, являются особенно полезными для длительного или замедленного высвобождения, где соединения по настоящему изобретению высвобождаются при распаде полимерной матрицы. Эти композиции можно формулировать для контролируемого и/или длительного высвобождения соединений по настоящему изобретению (например, в виде депо-композиции) в течение периода до 180 дней, например, от около 14 до около 30 до около 180 дней. Например, полимерная матрица может разрушаться и высвобождать соединения по настоящему изобретению в течение периода около 30, около 60 или около 90 дней. В другом примере полимерная матрица может разрушаться и высвобождать соединения по настоящему изобретению в течение периода около 120 или около 180 дней.
[0019] В еще одном дополнительном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению, в частности, депо-композиции по настоящему изобретению, формулируют для введения путем инъекции.
[0020] В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению, как описано выше в настоящей заявке, в лекарственной форме длительного или замедленного высвобождения для перорального применения. Например, настоящее изобретение обеспечивает систему пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением (OROS) для доставки соединений по настоящему изобретению, например, аналогично системам, описанным в WO 2000/35419 и EP 1 539 115 (публикация США № 2009/0202631), содержание каждой из этих заявок включено во всей полноте посредством ссылки в настоящую заявку. Поэтому в одном варианте осуществления этого аспекта настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию или устройство, включающее (a) желатиновую капсулу, содержащую Соединение по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную выше в настоящей заявке; (b) многослойную оболочку, нанесенную на желатиновую капсулу, содержащую, в порядке от капсулы к наружной стороне: (i) барьерный слой, (ii) расширяемый слой и (iii) полупроницаемый слой; и (c) и отверстие, образованное или формируемое через оболочку. (Композиция P.1)
[0021] В другом варианте осуществления этого аспекта настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединения по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную выше в настоящей заявке, при этом желатиновая капсула окружена композитной оболочкой, включающей барьерный слой, контактирующий с внешней поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или формируемое в оболочке. (Композиция P.2)
[0022] В еще одном варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединение по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную выше в настоящей заявке, при этом желатиновая капсула окружена композитной оболочкой, включающей барьерный слой, контактирующий с внешней поверхностью желатиновой капсулы, расширяемый слой, контактирующий с барьерным слоем, полупроницаемый слой, охватывающий расширяемый слой, и выходное отверстие, образованное или формируемое в оболочке, где барьерный слой образует уплотнительную прокладку между расширяемым слоем и окружающей средой у выходного отверстия. (Композиция P.3)
[0023] В еще одном варианте осуществления третьего аспекта настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую желатиновую капсулу, содержащую жидкость, соединение по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, описанную выше в настоящей заявке, при этом желатиновая капсула окружена барьерным слоем, контактирующим с внешней поверхностью желатиновой капсулы, расширяемым слоем, частично контактирующим с барьерным слоем, полупроницаемым слоем, охватывающим по меньшей мере расширяемый слой, с выходным отверстием, образованным или формируемым в лекарственной форме, проходящим от внешней поверхности желатиновой капсулы до окружающей среды. В которое ее используют. (Композиция P.4). Расширяемый слой может быть образован в одном или нескольких дискретных участках, таких как, например, два участка, расположенные на противоположных сторонах или концах желатиновой капсулы.
[0024] В конкретном варианте осуществления третьего аспекта, соединения по настоящему изобретению в системе пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением (то есть, в Композиции P.1-P.4) представлены в жидкой лекарственной форме, при этом лекарственная форма может представлять собой чистое жидкое активное вещество, жидкое активное вещество в растворе, суспензии, эмульсии или самоэмульгирующуюся композицию или т.п.
[0025] Дополнительную информацию о системе пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением, включая характеристики желатиновой капсулы, барьерного слоя, расширяемого слоя, полупроницаемого слоя и отверстия, можно найти в заявке WO 2000/35419, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Другую систему пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением для соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно найти в EP 1539115 (публикация США № 2009/0202631), содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
[0026] Поэтому в другом варианте осуществления третьего аспекта, настоящее изобретение обеспечивает композицию или устройство, включающие (a) два или более слоев, где указанные два или более слоев включают первый слой и второй слой, при этом указанный первый слой включает соединение по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, описанную выше, указанный второй слой включает полимер; (b) внешнюю оболочку, окружающую указанные два или более слоев; и (c) отверстие в указанной внешней оболочке. (Композиция P.5)
[0027] В композиции P.5 предпочтительно используют полупроницаемую мембрану, окружающую трехслойное ядро: в этих вариантах осуществления первый слой называют первым лекарственным слоем, и он содержит низкое количество лекарственного средства (например, соединения по настоящему изобретению) и осмотический агент, такой как соль, средний слой, называемый вторым лекарственным слоем, содержит большее количество лекарственного средства, эксципиенты и не содержит соль; и третий слой, называемый слоем осмотического вещества, содержит осмотические агенты и не содержит лекарственное средство. По меньшей мере одно отверстие просверливается через мембрану на конце первого лекарственного слоя имеющей форму капсулы таблетки. (Композиция P.6)
[0028] Композиция P.5 или P.6 может включать мембрану, ограничивающую ячейку, при этом мембрана окружает внутренний защитный подслой, имеет по меньшей мере одно выходное отверстие, образованное или формируемое в ней, и по меньшей мере часть мембраны является полупроницаемой; расширяемый слой, расположенный в ячейке вдали от выходного отверстия и находящийся в жидкостной связи с полупроницаемой частью мембраны; первый лекарственный слой, расположенный рядом с выходным отверстием; и второй лекарственный слой, расположенный в ячейке между первым лекарственным слоем и расширяемым слоем, при этом лекарственные слои включают соединение по настоящему изобретению в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В зависимости от относительной вязкости первого лекарственного слоя и второго лекарственного слоя получают различные профили высвобождения. Это необходимо для определения оптимальной вязкости для каждого слоя. В настоящем изобретении вязкость модулируют путем добавления соли, хлорида натрия. Профиль доставки из ядра зависит от массы, лекарственной формы и толщины каждого из лекарственных слоев. (Композиция P.7)
[0029] В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает Композицию P.7, в которой первый лекарственный слой содержит соль, а второй лекарственный слой не содержит соль. Композиция P.5-P.7 необязательно может включать промотирующий текучесть слой между мембраной и лекарственными слоями. Композиции P.1-P.7 обычно называют композицией системы пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением.
[0030] В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ (Способ I) для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы I или любой из формул 1-1.9, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, описанного в любом из пунктов 4.1-4.4, или фармацевтической композиции, описанной выше.
[0032] В следующем варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I, который описан ниже в следующих формулах:
7.1 Способ I, где расстройство центральной нервной системы представляет собой одно или несколько расстройств, ассоциированных с деменцией, например, расстройства, ассоциированные с умеренными когнитивным нарушением и дементным состоянием, включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, фронто-темпоральную деменцию, супрануклеарный паралич, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, синдром Дауна, депрессию пожилых людей, синдром Вернике-Корсакова, кортико-базальные дегенерации и прионное заболевание, аутизм и синдром гиперактивности с дефицитом внимания, как раскрыто в WO 2013/155506, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте;
7.2 Способ I или 7.1, где расстройства, ассоциированные с деменцией, выбраны из группы, включающей (1) поведенческие или аффективные расстройства, такие как ажитацию/раздражение, агрессивное/буйное поведение, гнев, физические или эмоциональные всплески; (2) психоз; (3) депрессию; и (4) расстройства сна;
7.3 Способ I или 7.1, где расстройство центральной нервной системы представляет собой ажитацию/раздражение, агрессивное/буйное поведение, гнев, физические или эмоциональные всплески, как раскрыто в WO 2013/155504, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте;
7.4 Способ I, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, выбранное из группы, включающей ожирение, тревожное расстройство, депрессию (например, рефрактерную депрессию и большое депрессивное расстройство (MDD)), психоз, шизофрению, расстройства сна (в частности, расстройства сна, связанные с шизофренией и другими психиатрическими и неврологическими заболеваниями), сексуальные расстройства, мигрень, состояния, связанные с головной болью, социофобии, ажитацию при деменции (например, ажитацию при болезни Альцгеймера), ажитацию при аутизме и родственных аутических расстройствах и желудочно-кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта;
7.5 Способ I или любой из 7.1-7.4, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство с вовлечением серотонина 5-HT2A, системы дофаминовых D1/D2 рецепторов и/или путей транспортера обратного захвата серотонина (SERT), аналогично описанное в WO/2009/145900, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте;
7.6 Способ I или любой из 7.1-7.5, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство с вовлечением путей транспортера обратного захвата серотонина (SERT);
7.7 Способ I или любой из 7.1-7.6, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, выбранное из следующих: (i) психоз, например, шизофрения, у пациента, страдающего депрессией; (2) депрессия у пациента, страдающего психозом, например, шизофрения; (3) аффективные расстройства, ассоциированные с психозом, например, шизофрения или болезнь Паркинсона; и (4) расстройства сна, связанные с психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона; (5) депрессия; (6) тревожное расстройство; (7) посттравматическое стрессовое расстройство; или (8) расстройство импульсного контроля, например, интермиттирующее эксплозивное расстройство;
7.8 Способ I или любой из 7.1-7.7, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психоз, например, шизофрению, и указанный пациент представляет собой пациента, страдающего депрессией;
7.9 Способ I или любой из 7.1-7.8, где указанный пациент неспособен переносить побочные эффекты обычных антипсихотических препаратов, например, хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина, молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина, промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона;
7.10 Способ I или любой из 7.1-7.9, где указанный пациент неспособен переносить побочные эффекты обычных антипсихотических препаратов, например, галоперидола, арипипразола, клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона;
7.11 Способ I или любой из 7.1-7.10, где указанное расстройство представляет собой депрессию, и указанный пациент представляет собой пациента, страдающего психозом, например, шизофренией, или болезнью Паркинсона;
7.12 Способ I или любой из 7.1-7.6, где указанное расстройство представляет собой расстройство сна, и указанный пациент страдает депрессией;
7.13 Способ I или любой из 7.1-7.6, где указанное одно или несколько расстройств представляет собой расстройство сна, и указанный пациент страдает психозом, например, шизофренией;
7.14 Способ I или любой из 7.1-7.6, где указанное одно или несколько расстройств представляет собой расстройство сна, и указанный пациент страдает болезнью Паркинсона;
7.15 Способ I или любой из 7.1-7.6, где указанное одно или несколько расстройств представляет собой расстройство сна, и указанный пациент страдает депрессией и психозом, например, шизофренией или болезнью Паркинсона;
7.16 Способ I или любой из 7.1-7.6, где расстройство центральной нервной системы представляет собой остаточные симптомы психоза, например, шизофрении (например, остаточный подтип), бредовое расстройство (например, соматический тип), глубокую депрессию с психозом, биполярное расстройство с психотическими симптомами, кратковременное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство или психоз, вызванный медицинским состоянием или употреблением психоактивных веществ. Предпочтительно, пациент страдает от остаточных симптомов шизофрении;
7.17 Способ I или любой из 7.1-7.6, где симптомы остаточной фазы включают: негативные симптомы, такие как притупленный аффект, эмоциональное отчуждение, малоконтактность, пассивное или апатическое социальное отчуждение, затруднение абстрактного мышления, отсутствие спонтанности и плавного течения беседы и стереотипное мышление; общие психопатологические симптомы, такие как обеспокоенность соматическим здоровьем, тревожное расстройство, чувство вины, напряженность, манерность и «застывание» в определенной позе, депрессия, двигательная заторможенность, неконтактность, необычное содержание мыслей, дезориентирование, слабое внимание, отсутствие здравого смысла и проницательности, нарушение силы воли, ослабление контроля импульсивности, озабоченность и активное социальное избегание; когнитивное нарушение и расстройства сна (например, бессонница);
7.18 Любой из вышеперечисленных способов, где эффективное количество составляет 1 мг-1000 мг, предпочтительно 2,5 мг-50 мг, еще предпочтительнее 1-40 мг, например, 1-10 мг, например, 10 мг, 20 мг, более 20 мг, например, 30 мг, 40 мг;
7.19 Любой из вышеперечисленных способов, где эффективное количество составляет 1 мг-100 мг в сутки, предпочтительно 2,5 мг-50 мг в сутки, еще предпочтительнее 1-40 мг/сутки, например, 1-10 мг/сутки, например, 10 мг/сутки, 20 мг/сутки, более 20 мг/сутки, например, 30 мг/сутки, 40 мг/сутки;
7.20 Любой из вышеперечисленных способов, где требующее лечения состояние представляет собой дискинезию, например, у пациента, получающего дофаминэргические лекарственные препараты, например, лекарственные препараты, выбранные из леводопы и вспомогательных средств для леводопы (карбидопа, ингибиторы COMT, ингибиторы MAO-B), дофаминовых агонистов и антихолинергических средств, например, леводопы;
7.21 Любой из вышеперечисленных способов, где пациент страдает болезнью Паркинсона;
7.22 Любой из вышеперечисленных способов, где пациент не отвечает на лечение селективным ингибитором обратного захвата серотонина, например, выбранным из одного или нескольких из следующих: циталопрам (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); дапоксетин (Priligy); эсциталопрам (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); флуоксетин (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flutop, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); флувоксамин (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); индалпин (Upstene); пароксетин (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin, Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc); сертралин (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); вилазодон (Viibryd); или зимелидин (Zelmid, Normud);
7.23 Любой из вышеперечисленных способов, где пациент также принимает селективный ингибитор обратного захвата серотонина, например, выбранный из одного или нескольких из следующих: циталопрам (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); дапоксетин (Priligy); эсциталопрам (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); флуоксетин (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flutop, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); флувоксамин (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); индалпин (Upstene); пароксетин (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin, Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc); сертралин (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); вилазодон (Viibryd); или зимелидин (Zelmid, Normud);
7.24 Любой из вышеперечисленных способов, где пациент страдает расстройством аутического спектра, например, аутизмом или синдромом Аспергера;
7.25 Любой из вышеперечисленных способов, где пациенты страдают деменцией, например, расстройствами, связанными с умеренными когнитивными нарушениями и дементным состоянием, включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, фронто-темпоральную деменцию, супрануклеарный паралич, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, синдром Дауна, депрессию пожилых людей, синдром Вернике-Корсакова, кортико-базальные дегенерации и прионное заболевание, аутизмом и синдромом гиперактивности с дефицитом внимания;
7.26 Любой из вышеперечисленных способов, где пациент также получает ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) или антагонист рецептора N-Метил D-Аспартата (NMDA), в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
7.27 Способ 7.26, где ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) выбран из группы, включающей Такрин, ривастигмин (Exelon), донепезил (Aricept) и галантамин (Razadyne,, ранее называемый Reminyl)) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
7.28 Способ 7.26, где ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) представляет собой донепезил в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
7.29 Способ 7.26, где антагонист NMDA-рецептора представляет собой мемантин в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
7.30 Любой из вышеперечисленных способов, дополнительно включающий введение одного или нескольких других терапевтических средств, таких как дополнительные антипсихотические средства и/или антидепрессивные средства и/или снотворные средства;
7.31 Способ 7.30, где одно или несколько других терапевтических средств выбраны из антидепрессивных средств, таких как соединения, которые модулируют активность ГАМК (например, повышают активность и стимулируют трансмиссию ГАМК), агониста ГАМК-B, модулятора 5-HT (например, агониста 5-HT1A, антагониста 5-HT2A, обратного агониста 5-HT2A и т.д.), агониста мелатонина, модулятора ионных каналов (например, блокатора), антагониста и ингибитора обратного захвата серотонина-2 (SARIs), антагониста рецептора орексина, агониста H3, норадренергического антагониста, агониста галанина, антагониста CRH, гормона роста человека, агониста гормона роста, эстрогена, агониста эстрогена, нейрокинин-1 лекарственного средства; и антипсихотических средств, например, атипичных антипсихотических средств, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
7.32 Способ 7.30 или 7.31, где одно или несколько других терапевтических средств представляют собой антипсихотические средства, например, хлорпромазин, галоперидол, дроперидол, флуфеназин, локсапин, мезоридазин, молиндон, перфеназин, пимозид, прохлорперазин промазин, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, клозапин, арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, палиперидон, азенапин, луразидон, илоперидон, карипразин, амисульприд, зотепин, сертиндол, где одно или несколько других терапевтических средств вводят в качестве вспомогательного средства к соединению формулы I, или соединение формулы I представляет собой вспомогательное средство к одному или нескольким другим терапевтическим средствам.
[0033] В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает способ (Способ IP) для лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, описанного выше, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту:
7.4P соединения формулы I или любой из формул 1-1.9, в свободной форме или в форме (фармацевтически приемлемой) соли, описанной в любом из пунктов 4.1-4.4;
7.8P фармацевтической или депо-композиции, описанной выше; или
7.11P композиции системы пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением, описанной выше.
[0034] В следующем варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ IP, который более подробно описан в любой из формул 7.1-7.32.
[0035] В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I, IP или любой из 7.1-7.32, где расстройство представляет собой шизофрению или расстройство сна.
[0036] В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I, IP или любой из 7.1-7.32, где расстройство представляет собой депрессию или тревожное расстройство.
[0037] В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I, IP или любой из 7.1-7.32, где расстройство представляет собой посттравматическое стрессовое расстройство или расстройство импульсного контроля, например, интермиттирующее эксплозивное расстройство.
[0038] В конкретном варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I, IP или любой из 7.1-7.32, где расстройство представляет собой посттравматическое стрессовое расстройство или расстройство импульсного контроля, например, интермиттирующее эксплозивное расстройство у пациента, страдающего деменцией, например, сенильной деменцией, болезнью Альцгеймера, болезнью Пика, фронто-темпоральной деменцией, супрануклеарным параличом, деменцией с тельцами Леви, сосудистой деменцией, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона, рассеянным склерозом, амиотрофическим латеральным склерозом, синдромом Дауна, депрессией пожилых людей, синдромом Вернике-Корсакова, кортико-базальными дегенерациями, прионным заболеванием, аутизмом и/или синдромом гиперактивности с дефицитом внимания.
[0039] В еще одном варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I, IP или любой из 7.1-7.32, где депо-композицию по настоящему изобретению вводят для контролируемого и/или длительного высвобождения соединений по настоящему изобретению в течение периода от около 14 дней, около 30 до около 180 дней, предпочтительно в течение периода около 30, около 60 или около 90 дней. Контролируемое и/или длительное высвобождение является особенно полезным, чтобы избежать преждевременного прекращения лечения, особенно для антипсихотической лекарственной терапии, где невыполнение или несоблюдение режима приема лекарств является обычным явлением.
[0040] В пятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ (Способ II) для профилактики или лечения одного или нескольких расстройств сна, ажитации, агрессивного поведения, посттравматического стрессового расстройства и/или расстройства импульсного контроля, например, интермиттирующего эксплозивного расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения, описанного ниже:
8.1 соединения формулы I или в соответствии с любым из пунктов 1-1.9 в свободной форме или в форме (фармацевтически приемлемой) соли, описанной в любом из пунктов 4.1-4.4;
8.2 фармацевтической или депо-композиции, описанной выше;
8.3 композиции системы пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением, описанной выше.
[0041] В одном варианте осуществления пятого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ II или любой из 8.1-8.3, где расстройство представляет собой расстройства сна. В другом варианте осуществления пятого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ II, где расстройство представляет собой ажитацию, агрессивное поведение, посттравматическое стрессовое расстройство и/или расстройство импульсного контроля, например, интермиттирующее эксплозивное расстройство.
[0042] В следующем варианте осуществления пятого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ II, 8.1-8.3, где расстройство сна включает бессонницу поддержания сна, частые пробуждения и когда субъект просыпается неотдохнувшим;
8.11 Любой из вышеперечисленных способов, где расстройство сна представляет собой бессонницу поддержания сна;
8.12 Любой из вышеперечисленных способов, где эффективное количество составляет 1 мг-10 мг в сутки, например, 1-5 мг, предпочтительно 2,5-5 мг, в сутки, еще предпочтительнее 10 мг в сутки;
8.13 Любой из вышеперечисленных способов, где эффективное количество составляет 2,5 мг или 5 мг в сутки или 10 мг в сутки;
8.14 Любой из вышеперечисленных способов, где расстройство сна возникает у пациента, страдающего от или имеющего риск развития дискинезии, например, пациента, принимающего дофаминэргические лекарственные препараты, например, выбранные из леводопы и вспомогательных средств для леводопы (карбидопа, ингибиторы COMT, ингибиторы MAO-B), агонистов дофамина и антихолинергических средств, например, принимающего леводопу;
8.15 Любой из вышеперечисленных способов, где пациент страдает болезнью Паркинсона.
[0043] Соединения по настоящему изобретению обеспечивают эффективное лечение расстройств, связанных с 5-HT2A, SERT и/или D2 рецепторами без или с минимальными экстрапирамидальными побочными эффектами, как подробно раскрыто и заявлено в WO 2009/145900, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Поэтому соединения по настоящему изобретению, фармацевтические композиции по настоящему изобретению или депо-композиции по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с вторым терапевтическим средством, в частности, при более низких дозах, чем те, когда отдельные средства используют в качестве монотерапии, для повышения терапевтических активностей комбинированных средств, не вызывая при этом нежелательных побочных эффектов, обычно возникающих при введении традиционной монотерапии. Поэтому соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно, последовательно или также продолжительно с другим антидепрессантом, антипсихотическим средством, другими снотворными средствами и/или средствами, используемыми для лечения болезни Паркинсона или аффективных расстройств или деменции. В другом примере, побочные эффекты можно уменьшить или минимизировать путем введения Соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими вторыми терапевтическими средствами в свободной форме или форме соли, где дозы (i) второго терапевтического средства(средств) или (ii) обоих Соединения по настоящему изобретению и второго терапевтического средства меньше, чем если бы такое средство/соединение вводили бы в качестве монотерапии. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения дискинезии у пациента, получающего дофаминэргические лекарственные средства, например, выбранные из леводопа и вспомогательных средств для леводопы (карбидопа, ингибиторы COMT, ингибиторы MAO-B), дофаминовых агонистов и антихолинергических средств, например, таких, которые используют в лечении болезни Паркинсона.
[0044] Поэтому в шестом аспекте настоящее изобретение обеспечивает Способ I или IP или, например, в соответствии с любым из пунктов 7.1-7.32, или Способ II или в соответствии с любым из пунктов 8.1-8.15, дополнительно включающий одно или несколько терапевтических средств, выбранных из соединений, которые модулируют активность ГАМК (например, повышают активность и стимулируют трансмиссию ГАМК), агониста ГАМК-B, модулятора 5-HT (например, агониста 5-HT1A, антагониста 5-HT2A, обратного агониста 5-HT2A и т.д.), агониста мелатонина, модулятора ионных каналов (например, блокатора), антагониста/ингибитора обратного захвата серотонина-2 (SARIs), антагониста рецептора орексина, агониста или антагониста H3, норадренергического агониста или антагониста, агониста галанина, антагониста CRH, гормона роста человека, агониста гормона роста, эстрогена, агониста эстрогена, нейрокинин-1 лекарственного средства, антидепрессанта и антипсихотического средства, например, атипичного антипсихотического средство, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли (Способ I-A и II-A соответственно).
[0045] В другом варианте осуществления шестого аспекта Способ I-A и II-A, Способ I, Способ IP или, например, в соответствии с любым из пунктов 7.1-7.32, или Способ II или в соответствии с любым из пунктов 8.1-8.15, дополнительно включает одно или несколько терапевтических средств, выбранных из ингибитора холинэстеразы (например, ингибитора ацетилхолинэстеразы) или антагониста рецептора N-Метил D-Аспартата (NMDA), в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) выбран из группы, включающей Такрин, ривастигмин (Exelon), донепезил (Aricept) и галантамин (Razadyn, ранее называемый Reminyl)) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В следующем варианте осуществления ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) представляет собой донепезил в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления антагонист NMDA-рецептора представляет собой мемантин в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.
[0046] В следующем варианте осуществления шестого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ I-A или II-A, описанный ниже, дополнительно включающий одно или несколько терапевтических средств.
9.1 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство(средства) представляет собой соединения, которые модулируют активность ГАМК (например, повышают активность и стимулируют трансмиссию ГАМК);
9.2 Способ I-A или II-A или 9.1, где ГАМК соединение выбрано из группы, состоящей из одного или нескольких из доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, фиуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазапама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, Золпидема, габаксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) и эстазолама;
9.3 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой дополнительный антагонист 5HT2A;
9.4 Способ I-A или II-A или 9.3, где указанный дополнительн антагонист 5HT2A выбран из одного или нескольких из кетансерина, рисперидона, эпливансерина, волинансерина (Sanofi-Aventis, France), прувансерина, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, France), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA) и AVE8488 (Sanofi-Aventis, France); Способ I-A или II-A, 9.3 или 9.4, дополнительно выбранный из пимавансерина (ACP-103) и пизотифена;
9.5 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой агонист мелатонина;
9.6 Способ I-A или II-A или 9.5, где агонист мелатонина выбран из группы, состоящей из одного или нескольких из мелатонина, рамелтеона (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japan), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery) и агомелатина;
9.7 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой блокатор ионных каналов;
9.8 Способ I-A или II-A или 9.7, где указанный блокатор ионных каналов представляет собой один или несколько из ламотригина, габапентина и прегабалина.
9.9 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой антагонист рецептора орексина;
9.10 Способ I-A или II-A или 9.9, где антагонист рецептора орексина выбран из группы, состоящей из орексина, 1,3-биарилмочевины, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline) и бензамидного производного;
9.11 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина-2 (SARI);
9.12 Способ I-A или II-A или 9.11, где антагонист/ ингибитор обратного захвата серотонина-2 (SARI) выбран из группы, состоящей из одного или нескольких из Org 50081 (Organon -Netherlands), ритансерина, нефазодона, серзона и тразодона;
9.13 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство является агонистом 5HT1a;
9.14 Способ I-A или II-A или 9.13, где агонист 5HT1a выбран из группы, состоящей из одного или нескольких из репинотана, саризотана, эптапирона, буспирона и MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);
9.15 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой нейрокинин-1 лекарственное средство;
9.16 Способ I-A или II-A или 9.15, где нейрокинин-1 лекарственное средство представляет собой Казопитант (GlaxoSmithKline);
9.17 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой антипсихотическое средство;
9.18 Способ I-A или II-A или 9.17, где антипсихотическое средство выбрано из группы, состоящей из хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина, молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона и палиперидона;
9.19 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой антидепрессант;
9.20 Способ I-A или II-A или 9.19, где антидепрессант выбран из амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, имипрамина, изокарбоксазида, мапротилина, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, пароксетина, фенелазин сульфата, протриптилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина и венлафаксина;
9.21 Способ I-A или II-A, 9.17 или 9.18, где антипсихотическое средство представляет собой атипичное антипсихотическое средство;
9.22 Способ I-A или II-A, или любой из 9.17-9.21, где атипичное антипсихотическое средство выбрано из группы, состоящей из клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона и палиперидона;
9.23 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство выбрано из любого из способов 9.1-9.22, например, выбрано из группы, состоящей из модафинила, армодафинила, доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазапама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, Золпидема, габаксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), эстазолама, кетансерина, рисперидона, эпливансерина, волинансерина (Sanofi-Aventis, France), прувансерина, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, France), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, France), репинотана, саризотана, эптапирона, буспирона, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), мелатонина, рамелтеона (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japan), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery), агомелатина, ламотригина, габапентина, прегабалина, орексина, 1,3-биарилмочевины, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline), бензамидного производного, Org 50081 (Organon -Netherlands), ритансерина, нефазодона, серзона, тразодона, Казопитанта (GlaxoSmithKline), амитриптилина, амоксапина, бупропиона, циталопрама, кломипрамина, дезипрамина, доксепина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, имипрамина, изокарбоксазида, мапротилина, миртазапина, нефазодона, нортриптилина, пароксетина, фенелазина сульфата, протриптилина, сертралина, транилципромина, тразодона, тримипрамина, венлафаксина, хлорпромазина, галоперидола, дроперидола, флуфеназина, локсапина, мезоридазина молиндона, перфеназина, пимозида, прохлорперазина промазина, тиоридазина, тиотиксена, трифлуоперазина, клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона и палиперидона; В дополнение к терапевтическим средствам, перечисленным выше, Способ I-A или II-A, терапевтическое средство дополнительно выбрано из пимавансерина (ACP-103) и пизотифена;
9.24 Способ I-A или II-A где терапевтическое средство представляет собой агонист H3;
9.25 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой антагонист H3;
9.26 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой норадренергический агонист или антагонист;
9.27 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой агонист галанина;
9.28 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой антагонист CRH;
9.29 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой гормон роста человека;
9.30 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой агонист гормона роста;
9.31 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой эстроген;
9.32 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой агонист эстрогена;
9.33 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство представляет собой нейрокинин-1 лекарственное средство;
9.34 Способ I-A или II-A, где терапевтическое средство объединяют с соединениями формулы (I), и терапевтическое средство представляет собой средство для лечения болезни Паркинсона, такое как L-допа, ко-карелдопа, дуодопа, сталова, Симметрел, бензотропин, бипериден, бромокриптин, энтакапон, перголид, прамипексол, проциклидин, ропинирол, селегелин и толкапон;
9.35 Способ I-A или II-A, где соединения формулы (I) можно использовать для лечения расстройств сна, депрессии, психоза или любых их комбинаций у пациентов, страдающих перечисленными заболеваниями и/или болезнью Паркинсона;
9.36 Способ I-A или II-A, где расстройство выбрано из по меньшей мере одного или нескольких из психоза, например, шизофрении, депрессии, аффективных расстройств, расстройств сна (например, поддержания сна и/или наступления сна) или любой комбинации таких расстройств;
9.37 Любой из вышеперечисленных способов, где расстройство представляет собой расстройство сна;
9.38 Любой из вышеперечисленных способов, где расстройство представляет собой расстройство сна, связанное с психозом, например, шизофренией, или болезнью Паркинсона; в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.
[0047] В другом варианте осуществления шестого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ IP или Способ II, описанный выше, дополнительно включающий одно или несколько терапевтических средств, выбранных из соединений, которые модулируют активность ГАМК (например, повышают активность и стимулируют трансмиссию ГАМК), агониста ГАМК-B, модулятора 5-HT (например, агониста 5-HT1A, антагониста 5-HT2A, обратного агониста 5-HT2A и т.д.), агониста мелатонина, модулятора ионных каналов (например, блокатора), антагониста/ингибитора обратного захвата серотонина-2 (SARIs), антагониста рецептора орексина, агониста или антагониста H3, норадренергического агониста или антагониста, агониста галанина, антагониста CRH, гормона роста человека, агониста гормона роста, эстрогена, агониста эстрогена, нейрокинин-1 лекарственного средства, антидепрессанта и антипсихотического средства, например, атипичного антипсихотического средства, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли (Способ IP-A и II-A соответственно). В следующем варианте осуществления этого аспекта настоящее изобретение обеспечивает Способ IP-A или II-A, аналогично описанный в любом из пунктов 9.1-9.38.
[0048] В еще одном варианте осуществления шестого аспекта Способ IP или Способ II, описанный выше, дополнительно включает одно или несколько терапевтических средств, выбранных из ингибитора холинэстеразы (например, ингибитора ацетилхолинэстеразы) или антагониста рецептора N-Метил D-Аспартата (NMDA), в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления, ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) выбран из группы, включающей Такрин, ривастигмин (Exelon), донепезил (Aricept) и галантамин (Razadyn, ранее называемый Reminyl)), в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В следующем варианте осуществления, ингибитор холинэстеразы (например, ингибитор ацетилхолинэстеразы) представляет собой донепезил в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления антагонист NMDA-рецептора представляет собой мемантин в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.
[0049] В седьмом аспекте изобретения комбинацию Соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких вторых терапевтических средств, описанных в Способах I-A, II-A или любом из 9.1-9.38, можно вводить в виде фармацевтической композиции или депо-композиции, описанных выше. Подобным образом, комбинацию Соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких вторых терапевтических средств, описанных в Способах Ip-A, II-A или любом из 9.1-9.38, можно вводить в виде фармацевтической композиции или депо-композиции описанной выше. Комбинированные композиции могут включать смеси комбинированных лекарственных средств, а также две или более отдельные композиции лекарственных средств, при этом такие отдельные композиции можно, например, совместно вводить пациенту.
[0050] В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения Способы I-A, II-A, Ip-A, II-A или любой из 9.1-9.38 включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, Соединения по настоящему изобретению в комбинации с атипичным антипсихотическим средством, например, соединением, выбранным из клозапина, арипипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона, зипрасидона или палиперидона, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, например, где дозу атипичного антипсихотического средства снижают и/или побочные эффекты уменьшаются.
[0051] В другом варианте осуществления Способы I-A, II-A, Способы Ip-A, II-A или любой из 9.1-9.38 включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, Соединения по настоящему изобретению в комбинации с антидепрессантом, например, амитриптилином, амоксапином, бупропионом, циталопрамом, кломипрамином, дезипрамином, доксепином, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, флувоксамином, имипрамином, изокарбоксазидом, мапротилином, миртазапином, нефазодоном, нортриптилином, пароксетином, фенелазин сульфатом, протриптилином, сертралином, транилципромином, тразодоном, тримипрамином или венлафаксином, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, антидепрессант можно использовать в качестве вспомогательного лекарственного средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению.
[0052] В еще одном варианте осуществления, Способы I-A, II-A, Ip-A, II-A или любой из 9.1-9.38 включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, Соединения по настоящему изобретению в комбинации с соединением, которое модулирует активность ГАМК, например, соединением, выбранным из доксепина, алпразолама, бромазепама, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, флунитразепама, флуразепама, лоразепама, мидазолама, нитразепама, оксазепама, темазапама, триазолама, индиплона, зопиклона, эсзопиклона, залеплона, Золпидема, габаксадола, вигабатрина, тиагабина, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), эстазолама или любых их комбинаций, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли.
[0053] В другом конкретном варианте осуществления Способы I-A, II-A, Ip-A, II-A или любой из 9.1-9.38 включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, Соединения по настоящему изобретению в комбинации с доксепином в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли. Дозы доксепина могут варьировать в любых пределах, известных средним специалистам в данной области. В одном примере, 10 мг дозу доксепина можно использовать в комбинации с любой дозой соединения по настоящему изобретению.
[0054] В другом варианте осуществления, Способы I-A, II-A, Ip-A, II-A или любой из 9.1-9.38 включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, Соединения по настоящему изобретению в комбинации (в том числе как часть ежедневного режима введения) с атипичным стимулирующим средством, например, модафинилом, адрафинилом или армодафинилом. Схема введения Соединения по настоящему изобретению с таким лекарственным средством способствует более регулярному сну и избегает возникновения побочных эффектов, таких как психоз или мания, связанных с более высокими уровнями таких лекарственных средств, например, в лечении биполярной депрессии, когнитивного расстройства, связанного с шизофренией, и чрезмерной сонливости и усталости при таких состояниях, как болезнь Паркинсона и рак.
[0055] В восьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, как описано в следующих пунктах:
11.1 Соединение формулы I или в соответствии с любым из пунктов 1-1.9 в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли;
11.2 фармацевтическая композиция, описанная выше;
11.3 депо-композиция, описанная выше; или
11.4 композиции системы пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением, описанная выше,
(для получения лекарственного средства) для лечения или профилактики одного или нескольких расстройств, раскрытых выше, например, в любом из Способа I, любом из 7.1-7.32, Способа II, любом из 8.1-8.15, Способов I-A, II-A, любом из 9.1-9.38, Способа IP, Способов IP-A, или в любых способах, описанных в шестом или седьмом аспекте настоящего изобретения.
[0056] В девятом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, как описано, например, в следующих пунктах:
12.1 фармацевтическая композиция, описанная выше;
12.2 депо-композиция, описанная выше; или
12.3 композиции системы пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением, описанная выше,
Для применения в лечении или профилактике одного или нескольких расстройств, раскрытых выше, например, в любом из Способа I, любом из 7.1-7.32, Способа II, любом из 8.1-8.15, Способов I-A, II-A, любом из 9.1-9.38, Способа IP, Способов IP-A, или в любых способах, описанных в шестом или седьмом аспекте настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0057] Если не указано или явно не следует из контекста иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, имеют следующие значения:
a. ʺОстаточные симптомыʺ, в контексте настоящего изобретения, включают негативные симптомы и основные психопатологические симптомы, описанные в шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS) для шизофрении, описанных в Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Негативные симптомы включают: притупленный аффект, эмоциональное отчуждение, малоконтактность, пассивное/апатическое социальное отчуждение, затруднение абстрактного мышления, отсутствие спонтанности и плавного течения беседы и стереотипное мышление. Общие психопатологические симптомы включают следующие: обеспокоенность соматическим здоровьем, тревожное расстройство, чувство вины, напряженность, манерность и «застывание» в определенной позе, депрессия, двигательная заторможенность, неконтактность, необычное содержание мысли, дезориентирование, слабое внимание, отсутствие здравого смысла и проницательности, нарушение силы воли, ослабление контроля импульсивности, озабоченность и активное социальное избегание. Остаточные симптомы также могут включать депрессию, когнитивное расстройство и расстройства сна (например, бессонницу). Из этих остаточных симптомов, соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения пассивной социальной самоизоляции, стереотипного мышления, обеспокоенности соматическим здоровьем, тревожного расстройства, напряженности, активного социального избегания и депрессии. Поэтому соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для улучшения социальной интеграции и социальной функции у пациентов, страдающих шизофренией. Лечение этих остаточных симптомов также особенно эффективно у шизофренических пациентов, также страдающих депрессией.
[0058] Если не указано иное, соединения по настоящему изобретению, например, Соединения формулы I или любое из 1-1.9, или любое из 4.1-4.4 могут существовать в свободной форме или в форме соли, например, в форме кислотно-аддитивной соли. Кислотно-аддитивная соль соединения по настоящему изобретению, которое является достаточно щелочным, например, может представлять собой кислотно-аддитивную соль с, например, неорганической или органической кислотой, например, с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, лимонной, малеиновой, толуол сульфоновой, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, пальмовой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глютаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтионовой кислотой и т.п. Кроме того, соль соединения по настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, представляет собой соль щелочного металла, например натриевую или калиевую соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевую или магниевую соль, соль аммония или соль с органическим основанием, которое обеспечивает физиологически приемлемый катион, например, соль с метиламина, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)-амином. В конкретном варианте осуществления соль соединений по настоящему изобретению представляет собой аддитивную соль толуолсульфоновой кислоты. В другом конкретном варианте осуществления соль соединений по настоящему изобретению представляет собой аддитивную соль фумаровой кислоты. В конкретном варианте осуществления, соль соединений по настоящему изобретению представляет собой аддитивную соль фосфорной кислоты.
[0059] Соединения по настоящему изобретению предназначены для применения в качестве фармацевтических средств, поэтому фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Соли, которые на являются подходящими для фармацевтического применения, могут быть полезными, например, для выделения или очистки свободного Соединения по настоящему изобретению, и поэтому также включены.
[0060] Соединения по настоящему изобретению могут включать один или несколько хиральных атомов углерода. Соединения, таким образом, существуют в индивидуальной изомерной, например, энантиомерной или диастереомерной форме или в виде смесей индивидуальных форм, например, рацемических/диастереомерных смесей. Любой изомер может присутствовать, в котором асимметрический центр находится в (R)-, (S)- или (R,S)- конфигурации. Настоящее изобретение следует рассматривать как охватывающее как индивидуальные оптически активные изомеры, так и их смеси (например, рацемические/диастереомерные смеси). Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут представлять собой рацемическую смесь, или могут быть преимущественно, например, в чистой или по существу чистой изомерной форме, например, энантиомерный/диастереомерный избыток (ʺэиʺ) больше чем 70%, предпочтительно больше чем 80% эи, более предпочтительно больше чем 90% эи, наиболее предпочтительно больше чем 95% эи. Очистку указанных изомеров и разделение указанных изомерных смесей можно осуществить стандартными способами, известными в данной области техники (например, колоночной хроматографией, препаративной ТСХ, препаративной ВЭЖХ, с использованием псевдодвижущего слоя и подобными).
[0061] Геометрические по природе изомеры заместителей вокруг двойной связи или кольца могут присутствовать в цис (Z) или транс (E) форме, и обе изомерные формы охватываются объемом настоящего изобретения.
[0062] Альтернативно и/или дополнительно, соединения по настоящему изобретению могут быть включены в виде депо композиции, например, путем диспергирования, растворения или инкапсулирования соединения по настоящему изобретению в полимерноей матрице, описанной во втором и третьем аспекте, так, чтобы соединение непрерывно высвобождалось по мере разложения полимера в течение продолжительного времени. Высвобождение соединений по настоящему изобретению из полимерной матрицы обеспечивает контролируемое- и/или замедленное- и/или длительное высвобождение соединений, например, из фармацевтической депо-композиции, в организм субъекта, например теплокровного животного, такого как человек, которому вводят фармацевтическую депо композицию. Таким образом, фармацевтический депо препарат доставляет соединения по настоящему изобретению субъекту при концентрациях, эффективных для лечения конкретного заболевания или медицинского состояния в течение длительного периода времени, например, 14-180 дней, предпочтительно около 30, около 60 или около 90 дней.
[0063] Полимеры, полезные для полимерной матрицы, в композиции по настоящему изобретению (например, депо-композиции по настоящему изобретению) могут включать полиэфир гидрокси-жирной кислоты и его производные или другие вещества, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, полилимонная кислота, полияблочная кислота, поли-бета.-гидроксияблочная кислота, полимер, полученный путем раскрытия эпсилон.-капро-лактонового кольца, сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты, сополимер 2-гидроксияблочной кислоты-гликолевой кислоты, сополимер полимолочной кислоты-полиэтиленгликоля или сополимер полигликолевой кислоты-полиэтиленгликоля), полимер алкилальфа-цианоакрилата (например поли(бутил 2-цианоакрилат)), полиалкиленоксалат (например политриметиленоксалат или политетраметиленоксалат), полиортоэфир, поликарбонат (например полиэтиленкарбонат или полиэтиленпропиленкарбонат), полиортокарбонат, полиаминокислота (например поли-гамма.-L-аланин, поли-.гамма.-бензил-L-глютаминовая кислота или поли-γ-метил-L-глютаминовая кислота), эфир гиалуроновой кислоты и подобные, и можно использовать один или несколько из этих полимеров.
[0064] Если полимеры представляют собой сополимеры, они могут представлять собой любой из статистических, блок- и/или графт-сополимеров. Когда указанные выше альфа-гидроксикарбоновые кислоты, гидроксидикарбоновые кислоты и гидрокситрикарбоновые кислоты обладают оптической активностью в их молекулах, можно использовать любой из D-изомеров, L-изомеров и/или DL-изомеров. Из них можно использовать полимер альфа-гидроксикарбоновой кислоты (предпочтительно полимер молочной кислоты-гликолевой кислоты), его сложный эфир, эфиры поли-альфа-цианоакриловой кислоты и т.д. и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты (также называемый поли(лактид-альфа-гликолид) или поли(молочная-ко-гликолевая кислота) и далее указываемый как PLGA) являются предпочтительными. Таким образом, в одном аспекте полимер, полезный для полимерной матрицы, представляет собой PLGA. В контексте настоящего изобретения, термин PLGA включает полимеры молочной кислоты (также указываемые как полилактид, поли(молочная кислота) или PLA). Наиболее предпочтительно, полимер представляет собой биоразлагаемый полимер поли(d,l-лактид-ко-гликолид).
[0065] В предпочтительном варианте осуществления, полимерная матрица по настоящему изобретению представляет собой биосовместимое и биоразлагаемое полимерное вещество. Термин ʺбиосовместимыйʺ определяется как полимерное вещество, которое не является токсичным, не является карциногенным и не вызывает существенного воспаления в тканях организма. Вещество матрицы должно быть биоразлагаемым, при этом полимерное вещество должно разлагаться под воздействием процессов в организме на продукты, легко используемые организмом, и не должно накапливаться в организме. Продукты биоразложения также должны быть биосовместимыми с организмом в том смысле, что полимерная матрица является биосовместимой с организмом. Конкретные полезные примеры веществ полимерной матрицы включают поли(гликолевую кислоту), поли-D,L-молочную кислоту, поли-L-молочную кислоту, сополимеры вышеуказанных кислот, поли(алифатические карбоновые кислоты), сополиоксалаты, поликапролактон, полидиоксонон, поли(ортокарбонаты), поли(ацетали), поли(молочная кислота-капролактон), полиортоэфиры, поли(гликолевая кислота-капролактон), полиангидриды и природные полимеры, включая альбумин, казеин и воски, такие как, глицерин моно- и дистеарат и подобные. Предпочтительный полимер для использования при практическом осуществлении настоящего изобретения представляет собой dl-(полилактид-ко-гликолид). Предпочтительно, чтобы молярное отношение лактида к гликолиду в таком сополимере было в пределах от около 75:25 до 50:50.
[0066] Полезные PLGA полимеры могут иметь среднемассовую молекулярную массу от около 5000 до 500000 дальтон, предпочтительно около 150000 дальтон. В зависимости от скорости разложения, которая должна достигаться, можно использовать разную молекулярную массу полимеров. Для диффузионного механизма высвобождения лекарственного средства полимер должен оставаться в неизмененном виде до тех пор, пока все лекарственное средство не высвободится из полимерной матрицы, и затем разрушаться. Лекарственное средство также может высвобождаться из полимерной матрицы по мере биоразложения полимерного эксципиента.
[0067] PLGA можно получить любым традиционным способом, или может быть коммерчески доступным продуктом. Например, PLGA можно получить путем полимеризации с раскрытием кольца с использованием подходящего катализатора из циклического лактида, гликолида и т.д. (см. EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure).
[0068] Считают, что PLGA является биоразлагаемым посредством разложения всей твердой полимерной композиции в результате разрыва гидролизуемых и ферментативно расщепляемых сложноэфирных связей в биологических условиях (например, в присутствии воды и биологических ферментов, присутствующих в тканях теплокровных животных, таких как человек) с образованием молочной кислоты и гликолевой кислоты. Как молочная кислота, так и гликолевая кислота являются водорастворимыми, нетоксичными продуктами нормального метаболизма, которые далее могут подвергаться биоразложению с образованием диоксид углерода и воды. Иными словами, считают, что PLGA разлагается посредством гидролиза сложноэфирных групп в присутствии воды, например в организме теплокровного животного, такого как человек, с образованием молочной кислоты и гликолевой кислоты и созданием кислотного микроклимата. Молочная и гликолевая кислота являются побочными продуктами различных метаболических путей в организме теплокровного животного, такого как человек, в нормальных физиологических условиях и поэтому поэтому являются хорошо переносимыми и приводят к минимальной системной токсичности.
[0069] В другом варианте осуществления полимерная матрица, полезная для настоящем изобретении, может включать звездчатый полимер, где структура полиэфира имеет звездчатую форму. Эти полиэфиры содержат один полиольный остаток в виде центральной группы, окруженной цепями кислотных остатков. Полиольная группа может представлять собой, например, глюкозу или, например, маннит. Эти эфиры известны и описаны в GB 2145422 и в Патент США № 5538739, содержание которых включено посредством ссылки.
[0070] Звездчатые полимеры можно получить с использованием полигидрокси соединений, например, полиола, например, глюкозы или маннита, в качестве инициатора. Полиол содержит по меньшей мере 3 гидрокси группы и имеет молекулярную массу до около 20000 Дальтон, при этом по меньшей мере 1, предпочтительно по меньшей мере 2, например, в среднем 3 из гидрокси групп полиола находятся в форме сложноэфирных групп, которые содержат полилактидные или ко-полилактидные цепи. Разветвленные полиэфиры, например, поли (d,l-лактид-ко-гликолид), содержат центральную глюкозную группу, имеющую лучи линейных полилактидных цепей.
[0071] Депо-композиция по настоящему изобретению, описанная выше, может включать полимер в форме микрочастиц или наночастиц, или в жидкой форме, где соединения по настоящему изобретению диспергированы или инкапсулированы в нем. ʺМикрочастицыʺ означают твердые частицы, которые содержат соединения по настоящему изобретению либо в растворе, либо в твердой форме, где такое соединение диспергировано или растворено в полимере, который служит в качестве матрицы частиц. Путем правильного выбора полимерных веществ можно получить композицию в форме микрочастиц, где полученные микрочастицы демонстрируют как свойства диффузионного высвобождения, так и высвобождения в результате биоразложения.
[0072] В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению формулируют в виде микрочастиц подходящего размера для обеспечения медленной кинетики высвобождения после внутримышечной инъекции.
[0073] Когда полимер имеет форму микрочастиц, такие микрочастицы можно получить с использованием любого подходящего способа, такого как способ выпаривания растворителя или способ экстракции растворителем. Например, в способе выпаривания растворителя соединения по настоящему изобретению и полимер могут быть растворены в летучем органическом растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, галогенированном углеводороде, таком как хлороформ или метиленхлорид, галогенированном ароматическом углеводороде, циклическом эфире, таком как диоксан, сложном эфире, таком как этилацетат, нитриле, таком как ацетонитрил, или спирте, таком как этанол) и диспергированы в водной фазе, включающей подходящий стабилизатор эмульсии (например, поливиниловый спирт, PVA). Органический растворитель затем выпаривают с получением микрочастиц с соединением по настоящему изобретению, инкапсулированным в них. В способе экстракции растворителем соединения по настоящему изобретению и полимер можно растворить в полярном растворителе (таком как ацетонитрил, дихлорметан, метанол, этилацетат или метилформиат) и затем диспергировать в водной фазе (такой как раствор вода/PVA). Образуется эмульсия с получением микрочастиц с соединением по настоящему изобретению, инкапсулированным в них. Распылительная сушка представляет собой альтернативную технологию изготовления для получения микрочастиц.
[0074] Другой способ для получения микрочастиц по настоящему изобретению также описан в патенте США № 4389330 и патенте США № 4530840, содержание которых включено посредством ссылки.
[0075] Микрочастицы по настоящему изобретению можно получить любым способом, способным обеспечивать микрочастицы с размерами в пределах, приемлемых для использования в композициях для инъекций. Один предпочтительный способ получения описан в патенте США № 4389330. В этом способе активное вещество растворяют или диспергируют в подходящем растворителе. В среду, содержащую это вещество, добавляют полимерную матрицу в количестве по отношению к активному ингредиенту, которое обеспечивает продукт, имеющий желаемую нагрузку активного вещества. Необязательно, все ингредиенты продукта в форме микрочастиц могут быть смешаны вместе в растворяющей среде.
[0076] Растворители для соединений по настоящему изобретению и полимерной матрицы, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения, включают органические растворители, такие как ацетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и подобные; ароматические углеводородные соединения; галогенированные ароматические углеводородные соединения; циклические эфиры; спирты, такие как, бензиловый спирт; этилацетат; и подобные. В одном варианте осуществления растворитель для использования при практическом осуществлении настоящего изобретения может представлять собой смесь бензилового спирта и этилацетата. Дополнительную информацию, касающуюся получения микрочастиц, полезных для настоящего изобретения, можно найти в публикации патента США № 2008/0069885, содержание которой включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
[0077] Количество соединений по настоящему изобретению, включенных в микрочастицы, обычно находится в пределах от около 1% масс. до около 90% масс., предпочтительно от 30 до 50% масс., более предпочтительно от 35 до 40% масс. Под % масс. подразумеваются части соединений по настоящему изобретению в расчете на общую массу микрочастицы.
[0078] Фармацевтическое депо может включать фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, такой как смешиваемый с водой разбавитель или носитель.
[0079] Подробное описание композиции системы пероральной доставки с осмотически контролируемым высвобождением можно найти в EP 1 539 115 (Публикация США № 2009/0202631) и WO 2000/35419, содержание каждой из которых включено посредством ссылки во всей их полноте.
[0080] "Терапевтически эффективное количество" представляет собой любое количество соединений по настоящему изобретению (например, содержащееся в фармацевтическом депо), которое при введении субъекту, страдающему заболеванием или расстройством, является эффективным, чтобы вызвать ослабление, ремиссию или регрессию этого заболевания или расстройства за период времени, предусмотренный для лечения.
[0081] Дозы, используемые при практическом осуществлении настоящего изобретения, конечно будут варьироваться в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретного используемого соединения по настоящему изобретению, способа введения и требуемой терапии.
[0082] Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, в том числе перорально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно) или чрескожно, но предпочтительно их вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, например, в виде депо композиции, предпочтительно вводят парентерально, например, путем инъекции.
[0083] Как правило, удовлетворительные результаты для Способа I или любого из 7.1-7.32 или Способа IP или применения соединений по настоящему изобретению, описанного выше, например, для лечения комбинации заболеваний, такой как комбинация по меньшей мере депрессии, психоза, например, (1) психоза, например, шизофрении, у пациента, страдающего депрессией; (2) депрессии у пациента, страдающего психозом, например, шизофренией; (3) аффективных расстройств, ассоциированных с психозом, например, шизофренией, или болезнью Паркинсона; и (4) расстройств сна, связанных с психозом, например, шизофренией, или болезнью Паркинсона, как описано выше, как показано, достигаются при пероральном введении при дозах порядка от около l мг до 100 мг один раз в день, предпочтительно около 2,5 мг-50 мг, например, 2,5 мг, 5 мг, l0 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг, один раз в день, предпочтительно путем перорального введения.
[0084] Удовлетворительные результаты для Способа II или любого из 8.1-8.15, Способа II или применения соединений по настоящему изобретению, описанного выше, например, для лечения только расстройства сна или только ажитации, агрессивного поведения, посттравматического стрессового расстройства или расстройства импульсного контроля, например, только интермиттирующего эксплозивного расстройства, как показано, достигаются при пероральном введении при дозах порядка от около 1 мг до 10 мг один раз в день, например, около 2,5 мг-5 мг, например, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг или 10 мг, соединения по настоящему изобретению, в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, один раз в день, предпочтительно путем перорального введения.
[0085] Удовлетворительные результаты для Способа I-A или любого из 9.1-9.38 или Способа IP-A, как показано, достигаются при дозе меньше чем 100мг, предпочтительно меньше чем 50 мг, например, меньше чем 40 мг, меньше чем 30 мг, меньше чем 20 мг, меньше чем 10 мг, меньше чем 5 мг, меньше чем 2,5 мг, один раз в день. Удовлетворительные результаты для Способа II-A или любого из 9.1-9.38, как показано, достигаются при дозе меньше чем 10 мг, например, меньше чем 5 мг, или предпочтительно меньше чем 2,5 мг.
[0086] Для лечения расстройств, раскрытых в настоящей заявке, где депо-композицию используют для достижения большей продолжительности действия, дозы должны быть выше по сравнению с композицией с более коротким периодом действия, например, выше чем 1-100 мг, например, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 500 мг, 1000 мг, или выше чем 1000 мг. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения, схема введения для депо-композиции включает начальную пероральную дозу с мгновенным высвобождением вместе с депо высвобождением, чтобы обеспечить устойчивую концентрацию лекарственного средства в крови. Продолжительность действия соединений по настоящему изобретению можно контролировать, манипулируя с полимерной композицией, то есть, соотношением полимер:лекарственное средство и размером микрочастиц. Когда композиция по настоящему изобретению представляет собой депо-композицию, введение путем инъекции является предпочтительным.
[0087] Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную группу, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия форм свободного основания этих соединений с стехиометрическим количеством подходящей кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси таких двух растворителей; как правило, не-водные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными. Дополнительную информацию, касающуюся получения этих солей, например, соли толуолсульфоновой кислоты, в аморфной или кристаллической форме, можно найти в PCT/US08/03340 и/или Предварительной заявке США № 61/036069.
[0088] Фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, можно получить с использованием обычных разбавителей или эксципиентов (например, включающих, но не ограничивающихся этим, кунжутное масло) и методов, известных в области получения галеновых препаратов. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и т.п.
[0089] Все имеющиеся в настоящей заявке ссылки на дозировку, размер доз или терапевтически эффективное количество соединения или композиции по настоящему изобретению указаны в расчете на свободное основание или соединение в форме фармацевтически приемлемой соли в дозе.
[0090] In-vitro метаболизм соединения формулы Q и его метаболиты исследуют с использованием субклеточных фракций и выделенных гепатоцитов. Результаты показывают, что соединение формулы Q подвергается N-деметилированию до соединения формулы R через изоформу 3A4 P450 цитохромоксидазы (CYP 3A4), и что оба соединение формулы Q и соединение формулы R подвергаются восстановлению кетона через фермент кетон-редуктаза с образованием соединения формулы S и T, соответственно. Эти два восстановления оба катализируются в обратном направлении (окисление) посредством CYP 3A4. Эти результаты обобщенно представлены на схеме ниже:
[0091] Кроме того, in-vivo метаболизм соединения формулы Q исследуют после перорального введения крысам, собакам и человеку. Уровни в плазме после введения соединений формулы Q - T определяют для всех трех видов. Результаты исследований показывают, что метаболизм соединения формулы Q быстрый, и что N-деметил соединения являются высокополярными и быстро выводятся из организма. Результаты исследований плазмы человека в день 8 после 7-дневного введения (120 мг, 4 дозы/день) соединения формулы Q показаны ниже:
Аналит | Tмакс. (часы) | Cмакс. (нг/мл) | AUC (час*нг/мл) |
Соединение Q | 2,5 | 78 | 347 |
Соединение S | 3,5 | 79 | 906 |
Соединение R | 2,5 | 37 | 170 |
Соединение T | 6,0 | 38 | 517 |
Способы получения соединений по настоящему изобретению:
[0092] Промежуточные соединения соединений по настоящему изобретению можно получить, как описано в WO PCT/US08/03340 (WO 2008/112280); Заявке на патент США серийный номер 10/786935; патенте США № 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680 и U.S. RE39679, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Соли соединений по настоящему изобретению также можно получить аналогично тому, как описано в патенте США № 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680; U.S. RE39679; и WO 2009/114181, содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
[0093] Выделение или очистку диастереомеров соединений по настоящему изобретению можно осуществить обычными способами, известными в данной области техники, например, колоночной очисткой, препаративной тонкослойной хроматографией, препаративной ВЭЖХ, кристаллизацией, растиранием в порошок, методами псевдоподвижных слоев и т.п.
[0094] Соединения формулы I можно получить стандартными способами, известными специалистам в данной области техники. Патент США № 8309722, который включен посредством ссылки во всей его полноте, раскрывает синтез соединения формулы Q и всех промежуточных соединений для его получения:
[0095] Соединения по настоящему изобретению синтезируют такими же способами, которые раскрыты для синтеза соединения формулы Q. Примеры этих способов синтеза представлены ниже.
[0096] Например, Соединение B можно получить из Соединения A (раскрыто в Патенте США № 8309722) путем взаимодействия с d3-иодметаном в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ацетон. Следуя процедурам Патента США № 8309722, Соединение B затем можно преобразовать в Соединение формулы I, где R1 представляет собой СD3. Эту реакцию можно обобщенно представить на схеме реакций ниже:
[0097] Например, Соединение D можно получить из Соединения формулы C (раскрыто в Патенте США № 8309722 и в настоящей заявке) путем взаимодействия с комплексом d3-боран-THF в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран. Следуя процедурам Патента США № 8309722, Соединение D затем можно преобразовать в Соединение формулы I, где R2 и R3 представляют собой D. Эту реакцию можно обобщенно представить на схеме реакций ниже:
[0098] Например, соединение формулы I, где R4 и R5 представляют собой D, можно получить из Соединения формулы F (раскрыто в Патенте США № 8309722 и в настоящей заявке) путем взаимодействия с Соединением H, определенным ниже, в присутствии иодида калия и основания, такого как карбонат калия и триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как 3-пентанон. Следуя процедурам Патента США № 8309722, продукт может быть выделен и очищен. Эту реакцию можно обобщенно представить на схеме реакций ниже:
[0099] Соединение формулы H можно получить по существу в соответствии с процедурой, описанной J. R. Cabrero-Antonino (Chemistry: A European Journal, Vol 18, No. 35, p.11107-11114, 27 August 2012). Хлорид железа (III) и бисаминотрифлат серебра в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляют 1-(4-хлорбут-1-ин-1-ил)-4-фторбензол и оксид дейтерия. Смесь нагревают при 80°C в течение 18 часов с получением Соединения H. Эту реакцию можно обобщенно представить на схеме реакций ниже:
[00100] Соединение формулы II, где R4 и R5 представляют собой H, и R6-R9 представляют собой D, можно получить из Соединения формулы F (раскрыто в Патенте США № 8309722 и в настоящей заявке) путем взаимодействия с Соединением J, определенным ниже, в присутствии иодида калия и основания, такого как карбонат калия и триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как 3-пентанон. Следуя процедурам Патента США № 8309722, продукт может быть выделен и очищен. Эту реакцию можно обобщенно представить на схеме реакций ниже:
[00101] Соединение формулы J можно получить путем взаимодействия d5-фторбензола с 4-хлорбутаноилхлоридом в присутствии хлорида алюминия (III) в подходящем растворителе, таком как тетрахлорид углерода. Эту реакцию можно обобщенно представить на схеме реакций ниже:
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания с вовлечением одного из путей серотонина 5-HT2A, дофамина D2 и/или транспортера обратного захвата серотонина (SERT), включающая соединение формулы I:
где:
R1 представляет собой СH3 или CD3;
R2 и R3 каждый независимо представляют собой H или D;
R4 и R5 каждый независимо представляют собой H или D;
при условии, что R2, R3, R4 и R5 не все представляют собой H, когда R1 представляет собой СH3,
и где D представляет собой дейтерий,
в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, где композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I от 1 до 100 мг.
2. Способ лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы с вовлечением 5-HT2A рецептора, транспортера серотонина (SERT) и/или путей, включающих сигнальные системы D1/D2 дофаминовых рецепторов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
где:
R1 представляет собой СH3 или CD3;
R2 и R3 каждый независимо представляют собой H или D;
R4 и R5 каждый независимо представляют собой H или D;
при условии, что R2, R3, R4 и R5 не все представляют собой H, когда R1 представляет собой СH3,
и где D представляет собой дейтерий,
в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 1;
где указанное расстройство выбрано из группы, состоящей из тревожного расстройства, депрессии, психоза, шизофрении, ажитации, ажитации при деменции, посттравматического стрессового расстройства, расстройств импульсного контроля, интермиттирующего эксплозивного расстройства, одного или нескольких расстройств, связанных с деменцией, и остаточных симптомов психоза.
3. Способ по п. 2, в котором указанное расстройство выбрано из группы, состоящей из тревожного расстройства, депрессии (например, рефрактерной депрессии и (MDD)), психоза, шизофрении, ажитации, ажитации при деменции (например, ажитации при болезни Альцгеймера), посттравматического стрессового расстройства, расстройств импульсного контроля, интермиттирующего эксплозивного расстройства.
4. Способ по п. 2, в котором указанное расстройство представляет собой одно или несколько расстройств, ассоциированных с деменцией, например, расстройства, ассоциированные с умеренными когнитивными нарушениями и дементным состоянием, включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, фронто-темпоральную деменцию, супрануклеарный паралич, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, синдром Дауна, депрессию пожилых людей, синдром Вернике-Корсакова, кортико-базальные дегенерации и прионное заболевание, аутизм и синдром гиперактивности с дефицитом внимания.
5. Способ по п. 2, в котором указанное расстройство представляет собой шизофрению.
6. Способ по п. 5, в котором лечат остаточные симптомы или негативные симптомы шизофрении.
7. Способ по п. 2, в котором указанное расстройство представляет собой депрессию.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что депрессия представляет собой биполярную депрессию, рефрактерную депрессию или MDD (большое депрессивное расстройство).
9. Способ по п. 6, в котором указанные остаточные симптомы выбраны из негативных симптомов, таких как притупленный аффект, эмоциональное отчуждение, малоконтактность, пассивное или апатическое социальное отчуждение, затруднение абстрактного мышления, отсутствие спонтанности и плавного течения беседы и стереотипное мышление; общих психопатологических симптомов, таких как обеспокоенность соматическим здоровьем, тревожное расстройство, чувство вины, напряженность, манерность и «застывание» в определенной позе, депрессия, двигательная заторможенность, неконтактность, необычное содержание мысли, дезориентирование, слабое внимание, отсутствие здравого смысла и проницательности, нарушение силы воли, ослабление контроля импульсивности, озабоченность и активное социальное избегание; когнитивного нарушения и расстройств сна (например, бессонницы).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461975610P | 2014-04-04 | 2014-04-04 | |
US61/975,610 | 2014-04-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016143357A Division RU2728787C2 (ru) | 2014-04-04 | 2015-04-03 | Органические соединения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018121522A RU2018121522A (ru) | 2019-03-05 |
RU2018121522A3 RU2018121522A3 (ru) | 2021-11-17 |
RU2785871C2 true RU2785871C2 (ru) | 2022-12-14 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2349591C2 (ru) * | 2003-09-26 | 2009-03-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK1-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
WO2009145900A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods and compositions for sleep disorders and other disorders |
WO2013155504A1 (en) * | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2349591C2 (ru) * | 2003-09-26 | 2009-03-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕКСА- И ОКТАГИДРОПИРИДО[1,2-а]ПИРАЗИНА С NK1-АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
WO2009145900A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods and compositions for sleep disorders and other disorders |
WO2013155504A1 (en) * | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Peng Li et al., Discovery of a Tetracyclic Quinoxaline Derivative as a Potent and Orally Active Multifunctional Drug Candidate for theTreatment of Neuropsychiatric and Neurological Disorders, J. Med.Chem., 57, 2670−2682, 2014. L. E. Dyck, Effects of Deuterium Substitution on the Catabolism of PPhenylethylamine: An In Vivo Study, J. Neurochern. Val. 46. No. 2, 1986. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11560382B2 (en) | Organic compounds | |
US10844061B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 4-(6BR,10AS)-3-methyl-2,3,6B,9,10,10A-hexahydro-1h, 7H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-yl)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one and methods of treating conditions of the central nervous system | |
US9745300B2 (en) | Organic compounds | |
RU2733975C2 (ru) | Органические соединения | |
JP6242855B2 (ja) | 有機化合物 | |
WO2017165755A1 (en) | Organic compounds | |
IL303857A (en) | organic compounds | |
RU2785871C2 (ru) | Органические соединения |