BR112020015976A2 - Derivados de anel 6,5 heterobicíclico farmacêutico - Google Patents
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Abstract
a invenção se refere a derivados de anel 6,5 heterobicíclico de fórmula (i), processos para preparar os mesmos, composições farmacêuticas que contêm os mesmos e seu uso para o tratamento de afecções inflamatórias estimuladas por ativação de sting, como, porém, sem limitação, sle e atrofia geográfica.
Description
“DERIVADOS DE ANEL 6,5 HETEROBICÍCLICO FARMACÊUTICO”
[0001] A invenção se refere a derivados de anel 6,5 heterobicíclico, processos para preparar os mesmos, composições farmacêuticas que contêm os mesmos e seu uso para o tratamento de afecções inflamatórias estimuladas por ativação de STING, como, porém, sem limitação, SLE e atrofia geográfica.
[0002] Os derivados de anel 6,5 heterobicíclico podem ser úteis como antagonistas de STING (Estimulador de Genes de Interferon) que inibem a trajetória de STING.
[0003] A resposta do corpo para danos em tecido é fornecer uma resposta inflamatória. Em geral, isso é autolimitante e funciona para remover tecido danificado, combater quaisquer microrganismos infecciosos e restaurar o tecido para função normal. Essa resposta imune inata utiliza receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) que podem ser divididos naqueles que reconhecem produtos microbianos específicos (padrões moleculares associados a patógeno; PAMPs) e aqueles que reconhecem moléculas hospedeiras (padrões moleculares associados a danos; DAMPs). O valor em resposta a PAMPs é claro, mas responder a DAMPs é igualmente importante uma vez que amplifica a resposta inflamatória e permite que infecções sejam controladas precocemente antes de terem uma chance de sobrecarregar o hospedeiro.
[0004] DNA de vírus e bactérias e auto DNA (nuclear ou mitocondrial) podem servir como PAMPs e DAMPs, respectivamente (Paludan SR & Bowie AG (2013). Immune sensing of DNA. Immunity, 38:870–880). Diversos PRRs de DNA são reconhecidos, incluindo sintase de AMP de GMP cíclico (cGAS) no compartimento citoplasmático. cGAS parece mostrar pouca discriminação entre auto DNA ou DNA microbiano embora a extensão de ativação dependa do comprimento do DNA, de sua estrutura e se é ou não oxidado (Andreeva L et al (2017). cGAS Senses Long and HMGB/TFAM-bound U-Turn DNA by Forming Protein-DNA Ladders. Nature 549:394- 398). Na ausência de infecção ou danos em tecido, cGAS é silencioso, parcialmente devido ao fato de que auto DNA é compartimentalizado no núcleo e mitocôndria e, parcialmente, devido ao fato de que a atividade de enzimas de DNase que são responsáveis por baixos níveis fisiológicos de DNA vazam de células e organelas.
[0005] Quando cGAS se liga a DNA, o mesmo é submetido a uma alteração conformacional e adquire atividade de enzima que utiliza ATP e GTP como substratos e que produz o dinucleotídeo cíclico 2’,3’-cGAMP como um produto. 2’,3’-cGAMP se engata na proteína adaptadora STING que existe como um dímero no retículo endoplasmático. Uma alteração conformacional para STING aciona uma série de eventos, incluindo translocação para a rede trans Golgi, recrutamento da quinase de ligação de tanque, TBK1, e fosforilação de substratos IRF3, IKK e STAT 6 que levam à resposta de interferon do tipo 1, citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas (Li, Y (2017). Regulating STING in health and disease. Journal of Inflammation 14:11). A ativação também é ligada a trajetórias de morte celular, por exemplo, através de ativação de inflamassoma (Gaidt MM et al (2017). The DNA Inflammasome in Human Myeloid Cells Is Initiated by a STING-Cell Death Program Upstream of NLRP3. Cell 171:1110-1124).
[0006] Há exemplos que estimular artificialmente a trajetória de STING de cGAS pode ter valor. Por exemplo, fortalecimento da resposta imune de hospedeiro para infecção ou intensificação de respostas imunológicas para células tumorosas. Agonistas de STING estão sendo desenvolvidos para esses propósitos (Mullard A (2018). Can innate immune system targets turn up the heat on 'cold' tumours? Nat Rev Drug Discov. 17:3-5).
[0007] O reverso também é verdadeiro. Ao mesmo tempo que a ativação da trajetória de STING de cGAS é uma resposta importante para lesão e infecção de tecido, alterações inflamatórias induzidas por ativação excessiva da trajetória podem ser prejudiciais. As mutações em STING humano que dão origem a uma ativação constitutiva da proteína ocasionam SAVI (trajetória vascular associada a STING de bebês) ( Liu, Y (2014). Activated STING in a Vascular and Pulmonary Syndrome. The New England Journal de Medicine, 371:507–518) com crianças afetadas que têm erupção cutânea, ulceração de pele e doença pulmonar intersticial (todos os sintomas podem ser encontrados em SLE severo). E em SLE, medição de 2’,3’-cGAMP em células mononucleares de sangue periférico foram associadas a pacientes com pontuações mais altas de doença (An J et al (2017). Expression of Cyclic GMP-AMP Synthase in Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 69:800-807), indicando a trajetória de STING de cGAS como sendo ativa em pacientes com SLE mais severo e que sugerem o potencial terapêutico de inibidores de STING.
[0008] Há outras afecções em que trajetórias de detecção de DNA e a trajetória de STING de cGAS, em particular, podem ativar alterações patológicas e em que inibidores de STING podem ter utilidade. Danos extensivos em tecido, como visto em síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e em pacientes de cuidados críticos, são associados a sintomas similares à sepse que podem ser explicados por engate extensivo de receptores imunes inatos por DNA derivados de danos em tecido (Boyapati, RK et al. (2017). Advances in the understanding of mitocondrial DNA as a pathogenic factor in inflammatory diseases. F1000Research 6: 169). E, em tecidos em que processos de reparo são limitados, como o coração e o cérebro, a resposta inflamatória à lesão de tecido pode contribuir para danos em tecido. Evidência experimental sugere um papel de danificação para a trajetória de STING de cGAS em enfarte do miocárdio (King, KR et al (2017). IRF3 e interferons de tipo I fomentam uma resposta fatal ao enfarte do miocárdio. Nat. Med. 23:1481-1487) e expressão de cGAS e STING em células CNS (Jeffries AM & Marriott I (2017). Human microglia and astrocytes express cGAS-STING viral sensing componants. Neurosci Lett. 658:53-56) sugere que mecanismos similares poderiam ser ativos em derrame.
[0009] Embora a resposta inflamatória seja essencial para defesa de hospedeiro, há momentos em que o vigor da resposta de hospedeiro para um microrganismo infeccioso é, por si só, um problema. Por exemplo, a alta mortalidade de infecção de N5N1 (gripe aviária) é ocasionada pelo acúmulo local de exsudado nos pulmões de células danificadas atacadas pela própria resposta imune do paciente (Short KR et al (2016). Influenza virus damages the alveolar barrier by disrupting epithelial cell tight junctions. Eur Respir J. 47:954-66). Em tais circunstâncias, pode haver uma necessidade de limitar a extensão da resposta imune inata e inibidores, que podem incluir inibidores de STING, que poderiam ter valor nessas circunstâncias.
[0010] Outra área que recebe atenção se refere a degeneração de tecido. Muitas doenças são associadas a estresse mitocondrial e isso foi ligado à liberação no citoplasma de DNA mitocondrial que pode ativar a trajetória de STING de cGAS. Esse mecanismo leva à morte de células epiteliais pigmentados retinianas e ocasiona ocultação em atrofia geográfica (Kerur N et al (2018). cGAS drives noncanonical- inflammasome activation in age-related macular degeneration. Nat. Med. 24:50-61). O mecanismo também pode ser ativo em outras doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer e doenças degenerativas periféricas, como morte de condrócito em osteoartrite, perda de células de ilhota pancreática etc.
[0011] Desse modo, há uma necessidade clara de desenvolver antagonistas de STING para explorar seu potencial terapêutico em uma faixa de afecções humanas com alta necessidade médica não alcançada.
[0012] A presente invenção se refere a derivados de anel 6,5 heterobicíclico, processos para preparar os mesmos, composições farmacêuticas que contêm os mesmos e seu uso para o tratamento de afecções inflamatórias estimuladas por ativação de STING, como, porém, sem limitação, SLE e atrofia geográfica.
[0013] Um aspecto adicional da presente invenção consiste em compostos inovadores que demonstram a habilidade de antagonizar de modo funcional a ativação de STING.
[0014] Aspectos adicionais da invenção se tornarão evidentes a partir da especificação detalhada.
[0015] Em um aspecto, a presente invenção se refere a compostos de fórmula geral I, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou seu enantiômero e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos,
(I) em que - o núcleo central A, que é os anéis 6,5 heterobicíclicos, contém pelo menos um heteroátomo de O,N,S e C, em que átomos podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1- 6)alcoxi(C1-6)alquil-amina, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1- 6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3- 7)heterocicloalquila ou (C3-7)espiro-heterocicloalquila, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; - R1 representa alquila ou cicloalquil aminas, incluindo espirocicloalquil aminas e fundidas opcionalmente substituídas, incluindo (C1-3) aminoalquila, (C3-7) aminocicloalquila, (C1-3)alquilimidazol, (C1- 3)alquil isoindolina, (C1-3)alquilpiperazina, (C1-3)alquilpiperidina, (C1- 3)alquil imidazopiperazina, (C1-3)alqui(C4-7)aminocicloalquila, (C1- 3)alqui(C4-7)aminodicicloalquila; e - R2 representa arila, heteroarila, heterobicíclico, (C4-7) aminocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (C6-8) diaminocicloalquila, morfolino, (C4-7)cilcoalquilmetila, piperzinila, piperdinila.
R2 é opcionalmente substituído por grupos que incluem hidroxila, (C1-6)alquila, acetila, halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquil-amina, N- [(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3- 7)heterocicloalquila ou (C3-7)espiro-heterocicloalquil, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. - Exemplos do núcleo central A são selecionados a partir do grupo que consiste em
[0016] De preferência, o núcleo central A é selecionado a partir do grupo que consiste em
[0017] De acordo com outra modalidade da invenção, o núcleo central A é selecionado dentre:
Em que L, U, V, W, é C ou N;
X, T é C, N ou O; Y é C, N ou S; - R1 representa(C4-7)cicloalquila; (4-9-membros)-heterocicloalquila; cicloalquilamina fundida; heterocicloalquilamina fundida; espirocicloalquilamina; espiro-heterocicloalquilamina; (C1-3) aminoalquila; (C3-7) aminocicloalquila; (C1-3)alquilimidazol; (C1- 3)alquil isoindolina; (C1-3)alquilpiperazina; (C1-3)alquilpiperidina; (C1- 3)alquil imidazopiperazina; (C1-3)alqui(C4-7)aminocicloalquila; (C1- 3)alqui(C4-7)aminodicicloalquila; um grupo (C1-3)alquila substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre (C4-7)cicloalquila, (4-9- membros)-heterocicloalquila, cicloalquilamina fundida, heterocicloalquilamina fundida, espirocicloalquilamina, espiro- heterocicloalquilamina, (C1-C3) aminoalquila, (C3-C7) aminocicloalquila, (C1-C3)alquilimidazol, (C1-C3)alquil isoindolina, (C1- C3)alquilpiperazina, (C1-C3)alquilpiperidina, (C1-C3)alquil imidazopiperazina, (C1-C3)alqui(C4-C7)aminocicloalquila, (C1- C3)alqui(C4-C7)aminodicicloalquila;
[0018] R1 é opcionalmente substituído por Halogênio, hidroxila, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alquilcarboxi, (C1-C3)alquilamina, (C5-C6)heteroarila opcionalmente substituída por (C1-C3)alquila, Halogênio, (C3-C7) aminocicloalquila substituída por halogênio, arila, aril(C1-C3)alquila, aril(C1-C3)alquil(C1-C3)dialquilamina, arilóxi; - R2 representa H; Halogênio; arila; heteroarila; heterobicíclico; (C4- C7)aminocicloalquila; cicloalquila; heterocicloalquila; (C6-C8) diaminocicloalquila; morfolino; (C4-C7)cilcoalquilmetila; piperzinila; piperdinila;
[0019] R2 é opcionalmente substituído por grupos que incluem arila; heteroarila; hidroxila; (C1-C6)alquila; acetila; halogênio; ciano; (C1-C6) alquila; trifluorometila; difluorometila; (C2-C6) alquenila; hidróxi; (C1-C6)alcóxi; difluorometóxi; trifluorometóxi; trifluoroetóxi; (C1-C6)alquiltio; (C1-6)alquilsulfonila; amina; (C1- C6)alquilamina; di(C1-6)alquilamina; (C1-C6)alcóxi(C1-6)alquil-amina; N-[(C1-
6)alquil]-N-[hidróxi(C1-C6)alquil]amina; (C2-C6)alquilcarbonilamina; (C2- C6)alquiloxicarbonilamina; (C1-C6)alquilsulfonilamina; formila; (C2- C6)alquilcarbonila; carbóxi; (C2-C6)alcoxicarbonila: aminocarbonila: (C1- C6)alquilaminocarbonila; di(C1-C6)alquilaminocarbonila; aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3-7)heterocicloalquila ou (C3- 7)espiro-heterocicloalquila; qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos dentre hidroxila, halogênio, amina, metilamina, dimetilamina, (C1-3)alquila, (C1-3)alcóxi, sulfonila, (C1-3)carbonila, (C1- 4)alquilcarboxi, ciano, oxo, (C1-6)alquil(C5-10)heteroaril(C1-3)carbonila, sulfonila, metilsulfonila, piridinila; - R3 é selecionado independentemente a partir de cada um dentre H; halogênio; ciano; (C4-7)heterocicloalquila opcionalmente substituída por (metilsulfonil)arila, acetila, (C1-C3)alquilcarbonila; - R4 é selecionado dentre H; Halogênio; difluorometila; trifluorometila; fenila; ciano; (C1-3)alquila; amino(C1-3)alquila; (C4- C7)heterocicloalquila; (C4-C7)heteroarila, em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um grupo (C1-C3)alquila; (C4- C7)heteroaril-(C1-C3)alquila, em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um grupo (C1-C3)alquila; grupo (C4- C7)heteroarila opcionalmente substituído por (C1-C3)alquila, amina- carbonila, (C1-C3)-alquilamina-carbonila; (C1-C3)-alcoxicarbonila; (C1- C3)alquil-sulfonila; (C4-C7)heteroalquil-carbonila; (C1-C3)alquilamina- carbonila; di(C1-C3)alquilamina-carbonila;
[0020] R5 é selecionado dentre H; oxo; (C1-C3)alquila; (C4-C7)heterocicloalquil- (C1-C3)alquila; metoxicarbonila; Em que Quando T é O, X é N, então, L, U, V, W são C; Quando W e T são N, então, X, Y, V, U, L são C; Quando W e Y são N, então, L, T, X, V, U são C; Quando W, T, X são N, então, Y, V, U, L é C;
Quando W, T, Y são N, L, X, V, U é C; Quando V, W, T são N, L, X, Y, U é C; Quando U, T são N, então, L, X, Y, V, W são C; Quando L, T, X são N, então, Y, V, U são C; Quando W é N, Y é N ou S, então, T, X, V, U, L são C; Quando T é N e W, X, Y, V, U são C, então, R4 forma um anel carbocíclico de membros; e R1, R3 é metila, R2, R5 é H; Quando Y é N e L, U, V, W, T é C, então, R1 e R5 anel heterocíclico de 6 membros, um anel heterocíclico de 6 membros, R3, R4, é hidrogênio.
[0021] De acordo com uma modalidade adicional, o núcleo central A é selecionado dentre os seguintes: Em que
[0022] X é O, C, ou N, em que C é opcionalmente substituído por uma porção química oxo,
[0023] Y é C, S ou N,
[0024] A é C ou N, opcionalmente substituído por 1-C(1-4)-4-aril-piperazina ou 1- C(1-4)-4-heteroaril-piperazina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperazina ou 1-(4- C(1-4)- heteroaril)piperazina ou 1- C(1-4)-4-aril-piperidina ou 1- C(1-4)-4-heteroaril-piperidina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperidina ou 1-(4- C(1-4)-heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina;
[0025] R1 é selecionado dentre H, etil-azabiciclo[3.2.0]heptano; ou 2-susbtituído- 5-azaspiro[3.4]octano; ou etil-2-pirrolidina opcionalmente substituído por um ou mais (C1-3)alquila, ou (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil- ciclobutanamina e piperidina;
[0026] R2 é selecionado dentre 1-C(1-4)-4-aril-piperazina ou 1-C(1-4)-4-heteroaril- piperazina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperazina ou 1-(4- C(1-4)-heteroaril)piperazina ou 1- C(1- 4)-4-aril-piperidina ou 1- C(1-4)-4-heteroaril-piperidina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperidina ou 1- (4- C(1-4)-heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina;
[0027] R3, R4 é selecionado independentemente a partir de cada um dentre H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1- 6)alquil-amina, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3-7)heterocicloalquila ou (C3- 7)espiro-heterocicloalquila
[0028] R5 é selecionado dentre H, 2-(Pirrolidin-1-il)etila.
[0029] De acordo com uma modalidade adicional, o núcleo A é selecionado dentre os seguintes:
[0030] Em que R1, R2 R3, R4 e R5 são definidos como no presente documento.
[0031] Em uma modalidade específica, o núcleo central A é
[0032] Em geral,, R1 é etil-azabiciclo[3.2.0]heptano; ou 2-substituído-5- azaspiro[3.4.]octano; ou etil-2-metil-pirrolidina ou (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina e piperidina.
[0033] De preferência, R1 é 3-susbtituído-N-metil-ciclobutanamina.
[0034] Em outra modalidade preferencial, R1 é 5-azaspiro[3.4.]octano 2- substituído.
[0035] Em outra modalidade preferencial, R1 é (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina e piperidina.
[0036] Em geral, R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperazina ou 1-(4-substituído-aril)piperazina ou 1-(4-substituído-heteroaril)piperazina ou 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroaril-piperidina ou 1-(4- substituído-aril)piperidina ou 1-(4-substituído-heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina.
[0037] De preferência, R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4- heteroaril-piperazina, 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroarila.
[0038] Em uma modalidade específica adicional, compostos de fórmula I são aqueles em que - o núcleo central A é ; - R1 é etil-azabiciclo[3.2.0]heptano; ou 2-substituído-5- azaspiro[3.4.]octano; ou etil-2-metil-pirrolidina ou (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina e piperidina; - R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperazina ou 1-(4-substituído-aril)piperazina ou 1-(4-substituído- heteroaril)piperazina ou 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído- 4-heteroaril-piperidina ou 1-(4-substituído-aril)piperidina ou 4- substituído-1-(heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina.
[0039] Em uma modalidade adicional, compostos de fórmula são aqueles em que - O núcleo central A é
[0040] Em uma modalidade específica preferencial adicional, compostos de fórmula I são aqueles em que - o núcleo central A é ; - R1 é 2-substituído-5-azaspiro[3.4.]octano ou N-metil-ciclobutanamina 3- substituído ou 4-substituído-piperidina; - R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperazina, 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperidina.
[0041] De acordo com a modalidade adicional, compostos da invenção são aqueles em que o núcleo A é como definido acima e
[0042] R1 é selecionado dentre: 2-(pirrolidin-1-il)etila, 1-(metil)pirrolidin-3-ila, 3-(metilamina)-ciclobut-1-ila, piperid-3-ila, 2-[(4-metil)piperazin-1-il]etila, N-(isopropil)-eth-2-ila, 2-[(N,N-dimetil)amina]pirrolidin-3-ila, 2-(2-metilmetoxi-pirrolidin-1-il)etila, 3-metoxi-pirrolidin-1-il-etila, 2-(azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)etila, 2-(octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]pirid-1-il)etila, 2-[(6-metil)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]pirid-1-il]etila,
2-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)etila, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etila, 2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etila, 2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etila, 2-[3-(N,N-dimetilamina)-pirrolidin-1-i]etila, 2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-6-il)etila, 2-amina[N-benzil-N-metil]etila, 2-(3-fenoxipirrolidin-1-il)etila, 2-(2-fenilazetidin-1-il)etila, 2-[(fluorofenil)azetidin-1-il]etila, 2-(3-fenoxiazetidin-1-il)etila, 2-[(3-hidróxi,3-fenil)azetidin-1-il]etila, 3-(metilamina)ciclobut-1-ila, 2-[1-(metil)pirrolidin-3-il]etila, 3-dimetilamina-ciclobut-1-ila, (3S)-1-(metil)pirrolidin-3-ila, (3R)-1-(metil)pirrolidin-3-ila, cis-N-benzil-N-metil-amino-ciclobut-3-ila, trans-N-benzil-N-metil-amino-ciclobut-3-ila, 2-(1-benzilpirrolidin-3-il)etila, (3S)-1-benzilpirrolidin-3-ila, (3R)-1-benzilpirrolidin-3-ila, 2-(N,N,dimetilamina)-etila, 2-(1-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-il)etila, 2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)etila, 2-(pirrolidin-3-il)etila trans-(3-metilamina)-mas-1-ila, 3-piperazin-1-ila, 2-(oxolan-3-il)etila, 2-[(terc-butil-acetato)pirrolidin-3-il]-etila,
2-(pirrolidin-2-on-1-il)etila, (3R)-pirrolidin-3-ila, (3S)-pirrolidin-3-ila, 2-(5-azaspiro[3.4]oct-5-il)etila, piperidin-4-ila, (3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-ila, 1-(metil)piperidin-4-ila, trans-3-amina-ciclobut-1-ila, trans-N-metil-3 amina-ciclobut-1-ila, 2-azaspiro[3.3]heptan-6-ila, cis-1-(N-metilamina)ciclohex-4-ila, trans-1-(N-metilamina)ciclohex-4-ila, quinuclidin-3-ila, 1-metil-piperid-3-ila, 1-metil-piperid-4-ila, 3-(N,N-dimetilamina-carboxamida)azetidina-1-ila, 2-(3-imidazol-1-ilpirrolidin-1-il)etila, 3-(metanosulfonamido)azetidin-1-ila, 2-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-il)etila, 2-[4-(2-metilpirazol-3-il)-piperid-1-il]etila, 2-[4-(oxetan-3-il)-piperid-1-il]etila, 2-(3,4-di-hidro-1H-isoquinol-1-il)etila, N-metilaminociclobut-3-ila, 5-azaspiro[3.4]octan-2-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 4-(metil)piperid-4-ila, piperidin-4-ila, piperazyn-3-ila;
[0043] R2 é selecionado dentre: H,
Clorina, (3S)-3-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-ila, (2S)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-ila, 4-[2-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-ila, (2R)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-ila, 4-fenilpiperazin-1-ila, 4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-ila, 4-[3-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-ila, 4-(etilbenzoato)piperazin-1-ila, 4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-ila, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(piridin-3-il)piperazin-1-ila, 4-(piridin-4-il)piperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-ila, 4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-ila, 4-(4-acetilfenil)piperazin-1-ila, 4-(6-cianopiridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(acetilfenil)piperazin-1-ila, 4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1ila, 4-hidróxi-4-fenil-piperidin-1ila, 4-fenilpiperidin-1-ila, 4-fenil-4-ciano-piperidin-1-ila, 4-(3-metoxifenil)piperazin-1-ila, 4-(3-clorofenil)piperazin-1-ila, 4-(3-benzonitrila)piperazin-1-ila, 4-(tiofen-2-il)piperazin-1-ila, 4-(3-metilfenil)piperazin-1-ila, 4-(4-metilpiridin-3-il)piperazin-1-ila, 4-(4-metoxifenil)piperazin-1-ila,
4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ila, 4-(4-benzonitrila)piperazin-1-ila, 4-(4-clorofenil)piperazin-1-ila, 4-(4-metilfenil)piperazin-1-ila, 4-(3-metilpiridin-4-il)piperazin-1-ila, 4-isoquinol-1-il- piperazin-1-ila, imidazo[1,2-a]pirid-6-ila, imidazo[1,2-a]pirid-5-ila, 4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(1-acetil)piperazin-1-ila, 4-[(1-metilpiperidin-3-il)-1-acetil]piperazin-1-ila, 4-[(1-metilpiperidin-2-il)-1-acetil]piperazin-1-ila, 4-(2-metilfenil)piperazin-1-ila, 4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-ila, 4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-(1-oxoetila, 4-(feniletanona), piperazin-1-ila, 4-(3-tienil)piperazin-1-ila, 4-(6-acetil-3-piridil)piperazin-1-ila, 4-(1-metil-2-oxo-4-piridil)piperazin-1-ila, 4-(4-formilfenil)piperazin-1-ila, 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-ila, 4-(4-oxochroman-7-il)piperazin-1-ila, 4-[4-[(R)-metilsulfinil]fenil]piperazin-1-ila, 4-(2-metil-4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-ila, 4-(2-metil-1-oxo-3H-isoindol-5-il)piperazin-1-ila, 5-(metil-acetil)-pirid-3-il-piperazin-1-ila,
4-(metil-acetil)-pirazin-5-il-piperazin-1-ila, 4-(N,N-dimetilbenzilamida)piperazin-1-ila, 4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piperazin-1-ila, 4-(5-metilsulfonilpiridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-ila, 4-(4-piridin-2-ilfenil)piperazin-1-ila, 4-(4-acetil-piridin-2-ilfenil)piperazin-1-ila, 4-[4-(1-metilimidazol-2-il)fenil]piperazin-1-ila, (3S)-4-(4-acetilfenil)-3-metilpiperazin-1-ila, (2R)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-i, (2S)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-i, (3R)-4-(4-acetilfenil)-3-metilpiperazin-1-ila, (2S)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-ila, 4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-ila, 4-(4-acetil-3-hidroxi-fenil)piperazin-1-ila, 4-(4-acetil-3-fluoro-fenil)piperazin-1-ila, 4-(2-acetil-5-fluoro-fenil)piperazin-1-ila, 4-(4-acetil-pirimidin-2-il)piperazin-1-ila, 4-[(N,N-dimetilaminocarbonil)piridin-6-il]piperazin-1-ila, 4-[4-(2-metilpropanoil)fenil]piperazin-1-ila, 4-(1-oxotetralin-6-il)piperazin-1-ila, 4-[4-(1,4-dioxobut-1-il)fenil]-piperazin-1-ila, 4-[4-(terc-butilacetil)fenil]-piperazin-1-ila, 4-[4-(1,4-dioxoetil)fenil]-piperazin-1-ila, 4-[4-(3-(metil)1,4-dioxobut-1-il)fenil]-piperazin-1-ila, 4-(1-oxoindan-5-il)piperazin-1-ila, 4-(5-acetilpiridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(5-acetilpirimidin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(5-acetilpirazin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(6-acetilpiridazin-3-il)piperazin-1-ila,
4-(4-metilsulfonilciclohexil)piperazin-1-ila, 4-(1-metilsulfonil-4-piperidil)piperazin-1-ila, 4-etilpiperazin-1-ila, 4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil]piperazin-1-ila, 4-(o-tolil)piperazin-1-ila, 4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-piperazin-1-ila, 4-(ciclopentano-carbonil)piperazin-1-ila, 4-[2-(piridinil)-etanoil]piperazin-1-ila, 4-[(azetidinil)-carbonil]piperazin-1-ila, 4-[(fenil)-carbonil]piperazin-1-ila, 4-[(piridil)-carbonil]piperazin-1-ila, 4-[(piperidil)-carbonil]piperazin-1-ila, 4-(3-metoxi-2-piridil)piperazin-1-ila, 6-(4-acetilfenil)-3-piridila, 4-(4-metilsulfonilfenil)fenila, 4-[4-[(E)-N-metoxi-C-metil-carbonimidoil]fenil]piperazin-1-ila, metilcarbonilpiperazin-1-ila, 4-[4-(1,1-dimetoxietil)fenil]piperazin-1-ila, 4-(4-acetilfenil)fenila, 4-(4-acetil-2-metilfenil)piperazin-1-ila, 4-[4-(metoxicarbonil)fenil]piperazin-1-ila, 4-[4-(azetidina-1-carbonil)fenil]piperazin-1-ila;
[0044] R3 é selecionado dentre: H, Clorina, Flúor, 4-[(4-metilsulfonilfenil)]piperazin-1-ila piperazin-1-ila, ciano, 4-acetilpiperazin-1-ila;
[0045] R4 é selecionado dentre: H, metila, Bromo, trifluorometila, ciano, 2-(pirrolidin-1-il)etila, 1-metilpirazol-4-ila, 4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-ila, 3-piperazin-1-ila, fenila, dimetilaminocarbonila, metoxicarbonila, metilsufonila, 2-metilpiridin-3-ila 1-metilpirazol-3-ila, 1-metilpirazol-4-ila, 2-metilpirimidin-5-ila, morfolino-carbonila, metilaminocarbonila, 4-piperidila, 1-metilpirazol-5-ila, 1H-pirazol-5-ila, pirid-3-ila, oxetan-3-ila;
[0046] R5 é selecionado dentre: H, oxo, metila, 2-(pirrolidin-1-il)etila,
metoxicarbonila.
[0047] Os compostos específicos da presente invenção são aqueles notavelmente selecionados a partir do grupo que consiste em : 6-[(3S)-3-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[(2S)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[2-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[(2R)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-(4-fenilpiperazin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; etil 4-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzoato; 5-(4-{1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; N,N-dietil-2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}etanamina; 6-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(pirrolidin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(1-metilpirrolidin-3-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2- c]piridina; cis-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-
il)ciclobutanamina; trans-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; cis-3-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-N- metilciclobutanamina; trans-3-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-N- metilciclobutanamina; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[cis-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(6-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(6-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[cis-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 1-[4-(4-{5-fluoro-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il}piperazin-1-il)fenil]etanona; trans-3-(5-fluoro-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- N-metilciclobutanamina; 1-(4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperidin-4-il)etanona; 4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperidin-4-ol; 6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperidina-4-carbonitrila; 6-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzonitrila; 1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(tiofen-2-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(4-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzonitrila; 6-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(3-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)quinolina; 1-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)isoquinolina; 6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 5-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 6-[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)etanona; (1-metilpiperidin-3-il)(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin- 1-il)metanona; (1-metilpiperidin-2-il)(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin- 1-il)metanona; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; N-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)propan-2-amina; N,N-dimetil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}etil)pirrolidin-3-amina; 1-{2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etil}-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina;
1-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[2-(2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-metil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)octa- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 6-metil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)octa- hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina; 1-[2-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-(2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)- N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 5-(4-{1-[2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-6-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperazin-1- il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina;
5-(4-{1-[2-(5-azaspiro[3.4]oct-5-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(6-azaspiro[3.5]non-6-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; N-benzil-2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}- N-metiletanamina; 5-(4-{1-[2-(3-fenoxipirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(2-fenilazetidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(2-fluorofenil)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperazin-1- il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(3-fenoxiazetidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 1-(2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)-3- fenilazetidin-3-ol; trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3-(1H-pirazol-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; 5-(4-{1-[2-(1-metilpirrolidin-3-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; cis-N,N-dimetil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; trans-N,N-dimetil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il)ciclobutanamina;
1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; cis-N-benzil-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)ciclobutanamina; trans-N-benzil-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)ciclobutanamina; 5-(4-{1-[2-(1-benzilpirrolidin-3-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 1-[(3S)-1-benzilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[(3R)-1-benzilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-N,N- dimetiletanamina; 5-(4-{1-[2-(1-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-4-carbonitrila; 3-metil-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; trans-3-(3-bromo-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- N-metilciclobutanamina; 6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)piridina-2- carbonitrila; 2-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)piridina-3-
carbonitrila; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; cis-3-(4-cloro-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N- metilciclobutanamina; cis-N-metil-3-[6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutanamina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-pirazolo[3,4- b]piridina; 5-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 2-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-7-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina; 6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 5-(4-{1-[2-(piperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 5-(4-{1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(pirrolidin-3-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etanamina; 4-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]fenol; 6-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]piridina-3-carbonitrila; 5-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 5-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-imidazo[4,5- b]piridina; 1-(4-{1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)etanona;
6-piperazin-1-il-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina; trans-N-metil-3-[6-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutan-1-amina; 5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-piperazin-1-il-tieno[3,2-b]piridina; 1-(2-pirrolidin-1-iletil)-6-[4-(3-tienil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; cis-N,N-dimetil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 3-carboxilato de 1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina de cis-metila; trans-6-[4-(6-acetil-3-piridil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-metil-2-oxo-4-piridil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(4-formilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila; cis-N-metil-3-[3-metilsulfonil-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[7-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-c]piridin-1- il]ciclobutanamina; trans-6-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-oxochroman-7-il)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-[(R)-metilsulfinil]fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(2-metil-4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(2-metil-1-oxo-3H-isoindol-5-il)piperazin-1-
il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 3-carboxilato de 5-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]piridina trans-metila; 4-carboxilato de 2-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]piridina trans-metila; 2-carboxilato de 5-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]pirazina trans-metila; trans-4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]- N,N-dimetilbenzamida; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(5-metilsulfonilpiridin-2-il)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitril; 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[2-(oxolan-3-il)etil]pirrolo[2,3-b]piridina; 1-carboxilato de 3-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il]etil]pirrolidina terc-butila; 1-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]pirrolidin- 2-ona; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-piridin-2-ilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-N-metil-3-[6-[4-(4-piridin-2-ilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutan-1-amina; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(1-metilimidazol-2-il)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila;
6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-piperidin-4-ilpirrolo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[rel-(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[(3S)-4-(4-acetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[(3R)-4-(4-acetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[(2R)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[(2S)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; cis-1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona; trans-1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona; trans-N-metil-3-[3-(1-metilpirazol-4-il)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutan-1-amina; 1-[4-[4-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[3-(1-metilpirazol-3-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-c]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona;
trans-6-[4-(4-acetil-3-hidroxi-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(4-acetil-3-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(2-acetil-5-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-2-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]pirimidina-4-carboxamida; trans-6-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]- N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida; trans-6-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]-N- metilpiridazizna-3-carboxamida; trans-6-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida; Trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2-metilpropanoil)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; Trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-oxotetralin-6-il)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Ácido trans-4-[4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]-4-oxo-butanoico; Trans-6-[4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenil]piperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; Ácido trans-4-[4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]-2-metil-4-oxo-butanoico; Trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-oxoindan-5-il)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[4-(5-acetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[4-(5-acetilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila;
Trans-6-[4-(5-acetilpirazin-2-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[4-(6-acetilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; cis-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-morfolino-metanona; cis-N-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; trans-3-[6-cloro-4-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N- metil-ciclobutanamina; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilciclohexil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilciclo-hexil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-metilsulfonil-4-piperidil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(1-acetil-4-piperidil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(dimetilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila;
trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-3-[5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[3-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]pirazin-5- il]ciclobutanamina; 2- carboxilato de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina trans-metila; trans-1-[4-[4-[2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; trans-5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metilamina)ciclobutil]-1-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; 1-(1-metilpirazol-4-il)-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-(4- piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-(4-metil-4-piperidil)-1-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; trans-5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metilamina)ciclobutil]-1-fenil-imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-3-il)-3-(4-piperidil)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridina; (1R,3R)-3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclopentanamina; 1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina; (1R,3S)-3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-
il]ciclopentanamina; cis-N-metil-4-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclo- hexanamina; trans-N-metil-4-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclo- hexanamina; 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-quinuclidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(1-metil-3-piperidil)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(1-metil-4-piperidil)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; N,N-dimetil-1-[2-[6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]azetidina-3- carboxamida; 1-[2-(3-imidazol-1-ilpirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; N-[1-[2-[6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]azetidin-3- il]metanosulfonamida; 1-[2-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[2-[4-(2-metilpirazol-3-il)-1- piperidil]etil]pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[2-[4-(oxetan-3-il)-1- piperidil]etil]pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina; ciclopentil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 2-(2-piridil)-1-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]etanona; ciclobutil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; fenil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 4-piridil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 4-piperidil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 6-[4-(3-metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina; trans-N-metil-3-[5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutanamina; 3-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-5-piperazin-1-il-1,2-benzoxazol;
5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-piperazin-1-il-1,2-benzoxazol; trans-6-[6-(4-acetilfenil)-3-piridil]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)fenil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-6-[4-[4-[(E)-N-metoxi-C-metil-carbonimidoil]fenil]piperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 1-metil-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]espiro[indolina-3,4'-piperidina]; N-metil-3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-2,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutanamina; trans-1-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperazin-1-il]etanona; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(5-azaspiro[3.4]octan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-1-(5-azaspiro[3.4]octan-2-il)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[4-[3-bromo-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]etanona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)benzimidazol-2- ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(oxetan-3-il)-3-(4-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-2- ona; trans-1-[4-[4-[3-bromo-2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona; 2- carboxilato de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-ciano-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina trans-metila; Trans-6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-5-fluoro-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-[4-(1,1-dimetoxietil)fenil]piperazin-1-il]-5-fluoro-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila;
1-metil-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)pirrolo[2,3-c]piridina; trifluoracetato de trans-1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(3-piridil)pirrolo[2,3- b]piridin-6-il]piperazin-1-il]fenil]etanona; 7-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-2-piperidin-4-ilpirazolo[3,4-c]piridina; 7-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila; 1-[4-[4-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-b]indol-8-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 2-Carboxilato de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina de trans-metila; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-(4-metil-4-piperidil)-1-(oxetan-3-il)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; trans-5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3(metilamina)ciclobutil]-1-(oxetan-3- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-[4-(4-Acetilfenil)fenil]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetil-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Benzoato de 4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il] trans-metila; 6-[4-[4-(azetidina-1-carbonil)fenil]piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 1-[4-[4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-piperazin-1-il-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-piperidin-4-ilpirrolo[3,2-b]piridin-5-il]piperazin-1- il]fenil]etanona.
[0048] Os compostos específicos da presente invenção são aqueles notavelmente selecionados a partir do grupo que consiste em : 1-[4-[4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona, 1-[4-[4-[3-(2-metil-3-piridil)-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona, 6-[(2S)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina, 1-[4-[4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]piperazin-1- il]fenil]etanona, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(5-azaspiro[3.4]octan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila, 1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil]piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4- (4-acetil-3-hidróxi-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetil-3-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[(-4-(4-acetilfenil)-2-metil-piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila, 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metilamina)ciclobutil]-1-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-[4-(4-acetilfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(5-acetil-2-piridil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila.
[0049] Os parágrafos seguintes fornecem definições das diversas porções químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e se destinam a se aplicar de modo uniforme por todo o relatório descritivo e reivindicações, a menos que uma definição definida expressamente de outro modo forneça uma definição mais ampla.
[0050] Como usado no presente documento, o termo "C1-C6 alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático, saturado incluindo uma cadeia de carbono reta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos para "alquila" são metila, etila, n- propila e isopropila.
[0051] O termo "C1-C6 alcóxi" se refere a um grupo -O-R', em que R' é C1-C6 alquila, como definido acima.
[0052] O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0053] O termo "C1-C6 alquila substituída por halogênios ou hidróxi ou C1-C6 alcóxi" se refere a um grupo alquila, como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio, uma hidroxila ou um C1-C6 alcóxi.
[0054] O termo "C1-C6 alcóxi substituído por halogênios ou hidróxi ou C1-C6 alcóxi" se refere a um grupo alcóxi, como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio, uma hidroxila ou um C1-C6 alcóxi.
[0055] O termo "heterocilila” se refere a um anel saturado, que contém 1 a 3 heteroátomos, selecionados a partir de N, O ou S, por exemplo, morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila ou azetidinila.
[0056] O termo heteroarila se refere a um anel aromático insaturado, que contém de 1 a 3 heteroátomos, selecionados a partir de N, O, S, por exemplo, pirrola, imidazolula, pirimidinila.
[0057] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" de acordo com a invenção abrange formas de sal de base ou ácido não tóxicas, terapeuticamente ativas, que os compostos de fórmula I têm capacidade de formar.
[0058] A forma de sal de adição de ácido de um composto de fórmula I que ocorre em sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando-se a base livre com um ácido apropriado, como um ácido inorgânico, por exemplo, um hidroálico, como clorídrico ou hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou um ácido orgânico, como, por exemplo, acético, trifluoracético, oxálico, hidroxiacético, propanoico, lático, pirúvico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfônico, etanosulfônico, benzenosulfônico, p-toluenosulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico e similares.
[0059] A invenção também se refere a toda forma estereoisomérica, como forma enantiomérica e diastereoisomérica dos compostos de fórmula I ou misturas dos mesmos (incluindo, todas as misturas possíveis de estereoisômeros).
[0060] Em relação à presente invenção, referência a um composto ou compostos se destina a abranger esse composto, em cada uma de suas formas isoméricas possíveis e misturas dos mesmos, a menos que a forma isomérica particular seja referenciada especificamente.
[0061] Alguns dos compostos de fórmula I também podem existir em forma tautomérica. Tal forma, embora não explicitamente indicada na fórmula acima, se destina a estar incluída dentro do escopo da presente invenção.
[0062] Deve ser entendido que cada átomo individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas doravante, pode, de fato, estar presente na forma de qualquer um de seus isótopos de ocorrência natural, em que o isótopo (ou isótopos) mais abundantes são preferenciais. Desse modo, a título de exemplificação, cada individual átomo de hidrogênio presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas doravante, pode estar presente como um átomo de 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio), de preferência, 1H. De modo similar, a título de exemplificação, cada individual átomo de carbono presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas doravante, pode estar presente como um átomo 12C, 13C ou 14C, de preferência, 12C.
[0063] Outra modalidade da presente invenção se refere à composição farmacêutica que compreende uma quantidade detectável de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0064] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto, como listado acima para uso como um medicamento.
[0065] Em uma modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto como listado acima para uso como um medicamento no tratamento de afecções inflamatórias estimuladas por STING, como SLE (lúpus eritematoso disseminado) e atrofia geográfica.
[0066] A invenção se refere aos compostos para uso no tratamento de afecções inflamatórias estimuladas por ativação de STING.
[0067] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que contém um composto como listado acima, bem como excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0068] Em outra modalidade, a invenção se refere à síntese de intermediários, sal de adição de ácido, uma mistura racêmica ou seu enantiômero e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.
[0069] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a intermediários de síntese de fórmula geral II (II) em que R4 representa (C1-6)alquila, (C1-6)alcóxi ou oxo e R3 representa opcionalmente arila ou heteroarila substituída.
[0070] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a intermediários de síntese de fórmula geral III
(III) em que - X representa um halogênio (Br, Cl, I) adequado para acoplamento cruzado com intermediários de fórmula (II) ou acoplamento cruzado com um derivado de ácido borônico de heteroarila ou arila ; e - R1 representa alquil ou cicloalquil aminas opcionalmente substituídas, incluindo (C1-3) aminoalquila, (C3-7) aminocicloalquila, (C1- 3)alquilimidazol, (C1-3)alquil isoindolina, (C1-3)alquilpiperazina, (C1- 3)alquilpiperidina, (C1-3)alquil imidazopiperazina, (C1-3)alqui(C4- 7)aminocicloalquila, (C1-3)alqui(C4-7)aminodicicloalquila.
[0071] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a intermediários de síntese de fórmula geral IV (IV) em que R5 pode ser ou X ou R2.
[0072] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a intermediários de síntese de fórmula geral V (V) em que
- R4 representa (C1-6)alquila, (C1-6)alcóxi ou oxo ; e - R1 representa alquil ou cicloalquil aminas opcionalmente substituídas, incluindo (C1-3) aminoalquila, (C3-7) aminocicloalquila, (C1- 3)alquilimidazol, (C1-3)alquil isoindolina, (C1-3)alquilpiperazina, (C1- 3)alquilpiperidina, (C1-3)alquil imidazopiperazina, (C1-3)alqui(C4- 7)aminocicloalquila, (C1-3)alqui(C4-7)aminodicicloalquila.
[0073] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a intermediários de síntese de fórmula geral VI (VI) em que - R6 representa um substituinte de alquila ou cicloalquila que suporta um grupo funcional adequado para deslocamento por uma amina, por exemplo, 4-metilbenzenesulfonato; e - R2 representa arila, heteroarila, heterobicíclico, (C4-7) aminocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (C6-8) diaminocicloalquila, morfolino, (C4-7)cilcoalquilmetila, piperzinila, piperdinila. R2 é opcionalmente substituído por grupos que incluem hidroxila, (C1-6)alquila, acetila, halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquil-amina, N- [(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3-
7)heterocicloalquila ou (C3-7)espiro-heterocicloalquil, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0074] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a intermediários de síntese de fórmula geral VII (VII) em que - R7 representa uma amina primária ou secundária ; e - R2 representa arila, heteroarila, heterobicíclico, (C4-7) aminocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (C6-8) diaminocicloalquila, morfolino, (C4-7)cilcoalquilmetila, piperzinila, piperdinila. R2 é opcionalmente substituído por grupos que incluem hidroxila, (C1-6)alquila, acetila, halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquil-amina, N- [(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3- 7)heterocicloalquila ou (C3-7)espiro-heterocicloalquil, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0075] Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser preparados de modo análogo a métodos convencionais, como entendido pelo indivíduo versado na técnica de química orgânica sintética.
[0076] De acordo com uma modalidade, alguns compostos de fórmula geral I podem ser preparados reagindo-se intermediário (II) com intermediário (III) mediante condições de acoplamento cruzado Buchwald com uma base e catalisador de metal de transição adequados. Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser preparados reagindo-se intermediário (III) com um éster borônico ou ácido borônico de arila ou heteroarila apropriados mediante condições de acoplamento cruzado Suzuki. De modo alternativo, alguns compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados reagindo-se intermediário (IV) com um grupo R1 adequado que suporta ou um halogênio (Cl, Br,I) para alquilação direta ou um álcool para acoplamento de Mitsunobu. Nesse exemplo, se R5 for um halogênio em intermediário (IV), acoplamento cruzado Buchwald ou Suzuki com um grupo R2 adequado que suporta ou uma amina, ácido borônico ou éster borônico também será necessário produzir compostos de fórmula (I).
[0077] Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser preparados a partir de intermediário (V) por acoplamento cruzado Buchwald com um haleto de heteroarila ou aril-haleto adequados.
[0078] Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser preparados a partir de intermediário (V) por formação de ligação de amida ou formação de ureia por reação com um ácido, cloreto de ácido ou isocianato adequados mediante condições de acoplamento apropriadas.
[0079] De modo alternativo, compostos de fórmula geral (I) também podem ser preparados a partir de intermediário (VI) por deslocamento de amina de um grupo lábil no substituinte R6.
[0080] Os compostos de fórmula geral (I) também podem ser preparados a partir de intermediário (VII) por aminação redutiva que envolve condensação com um aldeído ou cetona seguido por redução da imina resultante.
[0081] Os exemplos a seguir ilustram como os compostos cobertos por fórmulas I e II podem ser sintetizados. Os mesmos são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos e não se destinam, nem devem ser interpretados, como limitantes à invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica observarão que variações e modificações de rotina dos exemplos a seguir podem ser realizadas sem exceder o espírito ou escopo da invenção.
[0082] Todas as reações que envolve, ar- ou reagentes sensíveis à umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio com o uso de solventes secos e cristais a menos que observado de outro modo.
ABREVIAÇÕES BOC: terc-butiloxicarbonila DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etila DMF: N,N-dimetilformamida MeOH: metanol DMSO: dimethilsulfóxido EtOH: etanol Et2O: éter dietílico MeCN: acetonitrila THF: tetra-hidrofurano DIPEA: N,N-diisopropiletilamina H2O: água LDA: diisopropilamida de lítio NH3: amônia Pd(OAc)2: acetato de paládio (II) MgSO4: sulfato de magnésio Na2SO4: sulfato de sódio K2CO3: carbonato de potássio NBS: N-bromosuccinimida NIS: N-iodosuccinimida DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno eq.: equivalentes SM: material de partida TFA: ácido trifluoracético DME: 1,2-dimetoxietano pTSA: Ácido p-toluenosulfônico TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônia min.: minutos h: hora r.t.: temperatura ambiente RT: tempo de retenção Br: amplo M: molar N: Normal ES+: Ionização Positiva de Eletroaspersão
SCX: troca de cátion de fase sólida N2: nitrogênio HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho LCMS: Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida salmoura: solução de cloreto de sódio aquoso saturada PdCl2(dppf)-DCM: [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd-Ruphos G3: Metilsulfonato de (2-Diciclo-hexilfosfino-2′,6′-diisopropoxi-1,1′- bifenil)[2-(2′-amina-1,1′-bifenil)]paládio(II) BINAP: (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila) Pd2dba3: Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) HATU: Hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[Bis(dimetilamina)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]pirídio FCC: cromatografia de coluna instantânea CMBP: (Cianometileno)trimetilfosforano CDI: 1,1'-carbonildiimidazol
[0083] Os compostos foram nomeados com o auxílio de ACD-ConsoleVersion
14.03 e/ou Biovia Draw 2016.
[0084] Todas as reações que envolve, ar- ou reagentes sensíveis à umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio com o uso de solventes secos e cristais a menos que observado de outro modo.
[0085] Exceto quando indicado de outro modo, dados de LCMS analíticos foram obtidos usando-se os métodos abaixo.
[0086] Todos os valores de Tempo de Retenção (RT) de LCMS citados estão em minutos. MÉTODO 1: pH 10 Gradiente: Tempo (min) A% B
0,00 95,00 5,00 4,00 5,00 95,00 5,00 5,00 95,00 5,10 95,00 5,00 Fluxo: 1 ml/min Solvente A: 10 mM de Formato de Amônio em água + 0,1 % de Solução de Amônia Solvente B: Acetonitrila + 5 % de água + 0,1 % de Solução de Amônia Coluna: XBridge C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 μm
MÉTODO 2: pH 10 Gradiente: Tempo (min) A% B 0,00 95,00 5,00 1,50 5,00 95,00 2,25 5,00 95,00 2,50 95,00 5,00 Fluxo 1 ml/min Solvente A: 10 mM de Formato de Amônio em água + 0,1% de Solução de Amônia Solvente B: Acetonitrila + 5 % de água + 0,1% de Solução de Amônia Coluna: XBridge C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 m
MÉTODO 3: pH 3 Gradiente: Tempo (min) A% B 0,00 98,00 2,00 0,3 98,00 2,00 3,00 5,00 95,00 4,00 5,00 95,00 4,10 98,00 2,00 5,10 98,00 2,00 Fluxo 0,8 ml/min Solvente A: Água + Acetonitrila + Ácido Fórmico (95/5/750µl/L)
Solvente B: Água + Acetonitrila + Ácido Fórmico (5/95/500µl/L) Coluna: Coluna Acquity UPLC HSS T3 C18 (1,8µm, 2,1 x 50 mm)
MÉTODO 4: pH 10 Gradiente: Tempo (min) A% B 0,0 95 5 0,1 95 5 2,6 5 95 2,75 5 95 2,8 95 5 3,0 95 5 Fluxo: 1 ml/min Solvente A = 10 mM de Formato de Amônio + 0,1 % de Solução de Amônia (pH10) Solvente B = MeCN + 5 % H2O + 0,1 % de Solução de Amônia (pH10) Coluna: Waters XBridge BEH C18 XP 2,5 µm 2,1 x 50 mm
MÉTODO 5: pH 3 Gradiente: Tempo (min) A% B 0,0 94 6 1,5 5 95 2,25 5 95 2,5 94 6 Fluxo: 1 ml/min Solvente A = 10 mM de Formato de Amônio em água + 0,1% de Ácido fórmico Solvente B = MeCN + 5 % H2O + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
MÉTODO 6: pH 10
Gradiente: Tempo (min) A% B 0,0 94 6 1,5 5 95 2,25 5 95 2,5 94 6 Fluxo: 1 ml/min Solvente A = 10 mM de Formato de Amônio em água + 0,1% de solução de amônia Solvente B = MeCN + 5 % H2O + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: Coluna X-Bridge C18 Waters 2,1 x 20 mm, 2,5 μM
MÉTODO 7: Gradiente: Tempo (min) A% B 0,0 100 0 2,0 2 98 3,0 2 98 3,2 100 0 4,0 100 0 Fluxo: 1,2 ml/min Solvente A = 5 mM de Solução de Bicarbonato de Amônio Solvente B = MeCN Coluna: Waters XBridge BEH C18 2,5 µm 3,0 x 50 mm
MÉTODO 8: Gradiente: Tempo (min) A% B 0,0 100 0 2,0 2 98 3,0 2 98 3,2 100 0 4,0 100 0 Fluxo: 1,2 ml/min Solvente A = 0,05% de Ácido fórmico em água/MeCN (95:5) Solvente B = 0.05% Acido fórmico em MeCN
Coluna: Waters X-Select CSH 2.5 µm 3,0 x 50 mm
MÉTODO 9: pH 10 Gradiente: Tempo (min) A% B 0,0 95 5 4,0 5 95 5,0 5 95 5,1 95 5 6,5 95 5 Fluxo: 1 ml/min Solvente A = 5 mM de Formato de Amônio + 0,1% de Solução de Amônia Solvente B = MeCN + 5% de Solvente A + 0,1% de Solução de Amônia Coluna: Waters XBridge BEH C18 2,5 µm 2,1 x 50 mm
MÉTODO 10: pH 3 Gradiente Tempo (min) A% B 0,0 95 5 1,2 0 100 1,30 0 100 1,31 95 5 Fluxo: 1,2 ml/min Solvente A = Água + 0,1% de Ácido fórmico Solvente B = MeCN + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: Coluna Kinetex Core-Shell C18, 2,1 x 50mm, 5µm
MÉTODO 11: pH 3 Gradiente
Tempo (min) A% B 0,0 95 5 5,3 0 100 5,80 0 100 5,82 95 5 7,00 95 5 Fluxo: 0,6 ml/min Solvente A = Água + 0,1% de Ácido fórmico Solvente B = MeCN + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: Coluna Phenomenex Kinetix-XB C18, 2,1 x 100mm, 1,7µm
MÉTODO 12: pH 3 Gradiente Tempo (min) A% B 0,0 95 5 1,83 0 100 2,25 0 100 2,26 95 5 Fluxo: 1,2 ml/min Solvente A = Água + 0,1% de Ácido fórmico Solvente B = MeCN + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: Coluna Kinetex Core-Shell C8, 2,1 x 50mm, 5µm
MÉTODO 13: pH 3 Gradiente Tempo (min) A% B 0,0 95 5 5,00 0 100 5,40 0 100 5,42 95 5 7,00 95 5 Fluxo: 0,6 ml/min Solvente A= Água + 0,1% de Ácido fórmico
Solvente B =: MeCN + 0,1% de Ácido fórmico Coluna: Coluna Waters Atlantis dC18, 2,1 x 100mm, 3µm PROCEDIMENTO GERAL 1
[0087] Uma mistura de 1-BOC-piperazina (1 equiv.), terc-butóxido de sódio (1,5 - 3 equiv.), ari-haleto (1.2 equiv.) e Pd-Ruphos G3 (0,1 equiv.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano pré-desgaseificado (0,15 - 0,3 M). A mistura de reação foi, então, aquecida a 100 °C até estar completa. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e, então, ou tratada com um processamento em meio úmido ou com filtragem através de celite. O solvente foi seco (com o uso de ou MgSO4, Na2SO4 ou um separador de fase) e, de modo subsequente, removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica para fornecer o produto ou usado diretamente na próxima etapa. O produto foi, então, dissolvido em DCM (4-5 ml) e TFA (0,5 - 1 ml) adicionado (ou a 0 °C ou em temperatura ambiente). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa (monitoramento de LCMS). Então, a reação foi filtrada através de uma eluição de cartucho de SCX primeiro com metanol, então, com amônia (2-7 M) em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 2
1. NaH, THF, DMF r.t., 15 min
2.
[0088] O heterociclo apropriado (1 equiv.) foi dissolvido em uma mistura de DMF e THF (1:1 ou 1:1,5). A solução foi resfriada para 0 °C e hidreto de sódio (1,2 ou 2,2 equiv.) cuidadosamente adicionado em porções. Após aproximadamente 5 min., o haleto de alquila (1.2 equiv.) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 0 °C ou em rt por 15 min. por uma hora, então, aquecida a 80 °C por um período que está na faixa entre 30 min a 6 h. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e arrefecida bruscamente com água e tratada com EtOAc e a camada orgânica separada. O solvente orgânico foi seco (com o uso de ou MgSO 4, Na2SO4 ou um separador de fase) e, de modo subsequente, removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica ou cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o produto. PROCEDIMENTO GERAL 3
[0089] Heteroarila ou haleto de arila (1 eq – 1,5 eq) e amina secundária, tipicamente uma 4-substituído-piperazina (1 eq.) foram dissolvidos em dioxano anidro pré-desgaseificado (0,1 - 0,2 M) e terc-butóxido de sódio (3 eq.) foi adicionado seguido por RuPhos Pd G3 (0,1 eq.). A mistura de reação foi desgaseificada e agitada a 80- 100 °C em um tubo vedado por 1-16 h. Reações de escala pequena (0,05 mmol) foram filtradas e diluídas com DMF (0,6 ml) e purificadas diretamente por cromatografia de coluna de fase reversa para produzir o produto desejado. Reações de escala maior (> 0,05 mmol) foram resfriadas para temperatura ambiente, filtradas através de um bloco de celite e/ou tratadas com um processamento em meio úmido. O solvente foi seco e concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por FCC ou por um cartucho de SCX seguido por cromatografia de coluna de fase reversa. PROCEDIMENTO GERAL 4
[0090] 6-bromo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,3 mmol), terc-butóxido de sódio (3 equiv., 98 mg, 1 mmol), Pd-Ruphos G3 (0,1 eq., 0,03 mmol) e a piperidina correspondente (1,2 eq., 0.34 mmol) foram dissolvidos em desgaseificada 1,4-dioxano (0,05 M, 7 ml). A mistura de reação foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. A reação foi, então resfriada, para temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite, concentrada sob vácuo, dissolvida em DMSO e submetida a cromatografia de coluna de fase reversa. PROCEDIMENTO GERAL 5
[0091] Uma mistura de amina (1,0-1,5 equiv.), terc-butóxido de sódio (1,4 equiv.), ari-haleto (1,0 equiv.) e BINAP (0,15 equiv.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0.2 M) e a mistura foi evacuada e aterrada com N2 três vezes para desgaseificar o solvente. Pd2dba3 (0,05 equiv.) foi, então, adicionado e a mistura de reação aquecida a 80-100 °C até estar completa. A mistura de reação foi resfriada para r.t. e, então, ou tratada com um processamento em meio úmido ou com filtragem através de Celite. O solvente foi seco (com o uso de ou MgSO4, Na2SO4 ou um separador de fase) e, de modo subsequente, removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica para fornecer o produto ou usado diretamente na próxima etapa. PROCEDIMENTO GERAL 6
[0092] O ácido carboxílico apropriado (0,05 mmol, 1 eq.) foi adicionado a uma solução de Intermediário 7 (15 mg, 0,05 mmol, 1 eq.) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (38 mg, 0,06 mmol, 1,2 eq) em DCM (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e diluída com DMF (0.45 ml) e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa para produzir o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 7
[0093] A amina apropriada (1,4 eq.), carbonato de potássio (6 eq.) e Intermediário 17 (1,0 eq.) em 1,4-dioxano foram agitados a 100 °C por um período de 6-12 horas. Reações de escala pequena (0,05 mmol) foram filtradas e purificadas por HPLC preparativo para produzir o produto desejado. Reações de escala maior (> 0,08 mmol) foram passadas através de uma lavagem de cartucho de SCX primeiro com MeOH, então, eluição com aprox. 2 M de NH3 em MeOH. A amônia na solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado bruto por HPLC de fase reversa para produzir o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 8
[0094] Uma mistura da amina apropriada (1,5 eq.) e Intermediário 15 (20 mg, 0,03 mmol, 1 eq.) em acetonitrila e trietilamina (0,02 ml, 0,14 mmol, 4 eq.) foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e purificada por HPLC para produzir o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 9
[0095] Uma mistura do álcool (1,5 eq.) e heterociclo (1 eq.) foi dissolvida em tolueno (0,25 M). Cianometilenotributilfoforano (1,5 eq) foi, então, adicionado e a mistura de reação aquecida a 90-110 °C por 3-12 horas. A mistura de reação bruta foi carregada em uma coluna de sílica e eluída com um gradiente de acetato de etila em hexano para fornecer o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 10
[0096] O aribrometo correspondente (1 eq.), ácido borônico (1,5 eq.) e K 2CO3 (2 eq.) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,1 M). H2O (1 M) foi adicionada e a mistura desgaseificada antes de PdCl2(dppf)-DCM (0.01 eq.) foi adicionada e aquecida a 90
°C até o material de partida ser consumido. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e EtOAc e H2O foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica seca com Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash de coluna de sílica com o uso de hexano para EtOAc como eluente para produzir o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 11
[0097] Intermediário 23 (70 mg, 0,11 mmol), éster borônico (2 eq., 0,22 mmol), K2CO3 (2 eq., 0,22 mmol) e complexo de PdCl2(dppf)-DCM (0,1 equiv., 0,01 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,1 M, 1 ml). H2O (0,1 ml) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por 1 min. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 100°C. A mistura foi, então, resfriada para temperatura ambiente e DCM (3 ml) e H 2O (2 ml) foram adicionados e as camadas separadas. TFA (1 ml) foi adicionado à camada de DCM e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna de SCX, enxaguada com MeOH e DCM, e o produto eluído com NH3 (7N em MeOH). Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o produto desejado. PROCEDIMENTO GERAL 12
[0098] A amina (1 eq.) foi dissolvida em uma mistura 1:1 de tetra-hidrofurano e etanol (2 ml) ou DCM (2 ml) ou DMF (0,13 M). O composto de carbonila (1-10 eq.) foi, então, adicionado, seguido por ácido acético (1-10 eq.) e triacetoxiboro de hidreto de sódio (3 - 4 eq.). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até estar completa. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em DCM e lavada com hidróxido de sódio aq. (2 M). O solvente orgânico foi separado, seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. De modo alternativo, a mistura de reação foi diluída em EtOAc e a fase orgânica lavada com água, salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para secagem em vácuo. O resíduo foi opcionalmente purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o produto desejado como uma base livre ou sal de ácido fórmico. PROCEDIMENTO GERAL 13
[0099] Amina protegida por Boc (1 eq.) foi tratada de acordo com o Método A ou o Método B:
[0100] Método A: Amina foi dissolvida em DCM (4-5 ml) e TFA (0,5 - 1 ml ou 20 eq.) adicionado. A mistura de reação foi agitada até estar completa. A reação foi diluída em DCM e lavada com 2 M de Na2CO3 aquoso. A fase orgânica foi, então, seca com Na2SO4 e concentrada para secagem em vácuo. De modo alternativo, a mistura de reação bruta foi purificada por filtragem através de uma lavagem de cartucho de SCX primeiro com metanol, então, eluição com aprox. 2 M de amônia em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. O produto foi opcionalmente purificado adicionalmente por HPLC prep.
[0101] Método B: 4N de HCl (10-50 eq.) em dioxano foi adicionado a uma solução de amina protegida por Boc (1 eq.) em DCM em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1-16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para secagem e o produto desejado foi usado como tal na próxima etapa como um sal de HCl ou purificado por HPLC prep para produzir o produto desejado como um sal de ácido fórmico ou base livre. PROCEDIMENTO GERAL 14
[0102] Uma solução de amina (1 eq.) e o heterociclo substituído por halogênio correspondente (1 eq.) foram aquecidos (80-140 °C) com ou sem carbonato de potássio (1.4 eq) em DMSO até a reação estar completa. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura (5 vezes), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O produto foi opcionalmente purificado adicionalmente por cromatografia de coluna ou por meio de trituração com um solvente apropriado. PROCEDIMENTO GERAL 15
[0103] A uma solução de nitroareno em MeOH foi adicionado zinco (6 equiv) e formato de amônio (5 equiv) a 0°C. Após adição completa, a mistura de reação resultante foi agitada em rt. Após consumo completo de material de partida (~15 min), o metanol foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi, então, dissolvido em acetato de etila e filtrado através de Celite. O Celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado coletado foi lavado com água (x 2), seco com sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O material bruto foi opcionalmente purificado por cromatografia de coluna. PROCEDIMENTO GERAL 16
[0104] A uma solução agitada de diamina em tolueno foi adicionado CDI (2 equiv) em temperatura ambiente em um tubo vedado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi opcionalmente purificado por cromatografia de coluna. PROCEDIMENTO GERAL 17
[0105] A uma solução agitada de arilimidazol-2-ona em MeCN foi adicionado iodeto de arila (1,5 equiv), K2CO3 (3 equiv) e N,N′-dimetiletilenediamina (5 equiv) em rt. A mistura foi desgaseificada usando-se gás argônio por 15 min. CuI (1,5 equiv) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada por 15 min. A reação foi agitada a 100 °C por 16h. Após resfriamento para rt, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila (x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi opcionalmente purificado por cromatografia de coluna. PROCEDIMENTO GERAL 18
[0106] Ácido carboxílico (1 equiv), amina (1,5 equiv) e HATU (1,3 equiv mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida e N,N-diisopropiletilamina. A mistura foi, então, agitada a rt sob N2 por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, água e salmoura, então, as camadas foram separadas e o aquoso foi ainda extraído com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na 2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi opcionalmente purificado por cromatografia de coluna PROCEDIMENTO GERAL 19
N N X=Cl, Br
[0107] Uma 1-substituíd a-{6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 eq) foi dissolvida em DMF anidro (0,5 M) e MeCN anidro (0,5 M) e resfriada para 0 °C com nitrogênio. Isocianato de clorosulfonila (1,15 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 °C sob nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida para rt e agitada em rt por 30 min. A reação foi resfriada para 0 °C e 1M de NaOH aq. foi adicionado gota a gota até a fase aquosa estar em pH 10. A suspensão de reação foi extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca com Na 2SO4. O produto bruto foi purificado por FCC (Biotage Isolera, SNAP Ultra, eluição de gradiente 10-100% EtOAc:Heptanos) para produzir o produto 3-ciano desejado. PROCEDIMENTO GERAL 20
N N X=Cl, Br Y=Br, I
[0108] NIS ou NBS (1 eq.) foi adicionado a uma solução de 1-substituído-1{6-halo- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 eq) em DMF anidro (0,05M) em rt. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 20 min. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água, salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada para secagem em vácuo para produzir o produto 3- halogenado desejado. PROCEDIMENTO GERAL 21
N N X=Cl, Br Y=Br, I
[0109] Uma mistura de haleto de arila (1 eq.), ácido aril borônico (1 eq.) e 2M de carbonato de sódio (3 eq.) em dioxano (0,12M) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 10 min, então, Tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,05 - 0,1 eq) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80-100 °C por 30 min no micro-ondas CEM 200W ou termicamente por 1-16 h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e lavada sucessivamente com água e salmoura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, a fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada para secagem em vácuo. O resíduo foi purificado por FCC (Biotage isolera, SNAP Ultra, eluição de gradiente 10- 100% EtOAc:Heptano para produzir o produto desejado. INTERMEDIÁRIO 1 1-(O-TOLIL)PIPERAZINA
[0110] 1-(o-tolil)piperazina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 1 com o uso de 1-BOC-piperazina (6 g, 32 mmol) e 2-bromotolueno (5 ml, 41 mmol) para produzir intermediário 1 (7,2 g, 82% de rendimento)
[0111] LCMS (Método 2, ES+) 1,56 min, 177 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 2 (3S)-3-METIL-1-(O-TOLIL)PIPERAZINA
[0112] (3S)-3-metil-1-(o-tolil)piperazina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 1 com o uso de 2-bromotolueno (170 mg, 1 mmol) e (S)-4-N-Boc-2- metilpiperazina (240 mg, 1,2 eq., 1,2 mmol) para produzir intermediário 2 (110 mg, 47% de rendimento).
[0113] LCMS (Método 2, ES+) 1,1 min, 191 m/z (M+H)+.
INTERMEDIÁRIO 3 (3R)-3-METIL-1-(O-TOLIL)PIPERAZINA
[0114] (3R)-3-metil-1-(o-tolil)piperazina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 1 com o uso de 2-bromotolueno (170 mg, 1 mmol) e (R)-4-N-Boc-2- metilpiperazina (240 mg, 1,2 eq., 1,2 mmol) para produzir intermediário 3 (122 mg, 52% de rendimento).
[0115] LCMS (Método 2, ES+) 1,1 min, 191 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 4 (2S)-2-METIL-1-(O-TOLIL)PIPERAZINA
[0116] (2S)-2-metil-1-(o-tolil)piperazina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 1 com o uso de 2-bromotolueno (170 mg, 1 mmol) e (S)-1-N-Boc-2- metilpiperazina (240 mg, 1,2 eq., 1,2 mmol) para produzir intermediário 4 (180 mg, 77% de rendimento).
[0117] LCMS (Método 2, ES+) 1,08 min, 191 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 5 5-PIPERAZIN-1-ILIMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0118] 5-piperazin-1-ilimidazo[1,2-a]piridina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 1 com o uso de 5-bromoimidazo[1,2-A]piridina (5 g, 25 mmol) e 1-boc-piperazina (4,7 g, 25 mmol) para produzir intermediário 5 (1,1 g, 55% de rendimento).
[0119] LCMS (Método 2, ES+) 0,35 min, 203 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 6 6-BROMO-1-(2-PIRROLIDIN-1-ILETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0120] 6-bromo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 2 com o uso de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10 g, 50 mmol) e cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (11 g, 63,4 mmol). A reação foi aquecida para 80 °C por 2 horas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica com o uso de eluição de gradiente de hexano para 1:1 hexano:EtOAc para produzir o intermediário 6 (12 g, 82% de rendimento).
[0121] LCMS (Método 2, ES+) 1,30 min, 295 & 297 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 7 6-PIPERAZIN-1-IL-1-(2-PIRROLIDIN-1-ILETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0122] Intermediário 6 (7 g, 23,8 mmol) foi tratado de acordo com o Procedimento Geral 1 seguido por Procedimento Geral 13 para produzir Intermediário 7 (4,5 g, 67% de rendimento).
[0123] LCMS (Método 2, ES+) 1,02 min, 300 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 8
(6-BROMOPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-il)-TRIISOPROPIL-SILANO
[0124] 6-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4 g, 20,3 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (100 ml) e DIPEA (11 ml, 63,1 mmol) foi adicionado seguido por trifluormetanosulfonato de triisopropilsilila (6,5 ml, 24 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada a r.t. por 30 min. antes de ser aquecida a 80°C de um dia para o outro. Trifluormetanosulfonato de triisopropilsilila(1,2 equiv., 24,4 mmol) foi adicionado e agitado a 80°C por um adicional de 3 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e solução de NH4Cl aq. e EtOAc foram adicionadas. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com o uso de eluição de gradiente de hexano para uma mistura 1:1 hexano:EtOAc para produzir Intermediário 8 (5,2 g, 72% de rendimento).
[0125] LCMS (Método 2, ES+) 1,96 min, 353 & 355 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 9 (6-CLOROPIRROLO[3,2-C]PIRIDIN-1-il)-TRIISOPROPIL-SILANO
[0126] 6-Cloro-5-azaindol (1 g, 6,42 mmol) foi parcialmente suspenso em 1,4- dioxano (30 ml). DIPEA (3,5 ml, 20 mmol) foi, então, adicionado seguido por trifluorometanosulfonato de triisopropilsilila (2,5 ml, 9,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 h 30 min e, então tratada, com um processamento em meio úmido. O solvente orgânico foi seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica para fornecer o composto de titulação (1,68 g, 84%).
INTERMEDIÁRIO 10 6-BROMO-1-[2-(1-PIPERIDIL)ETIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0127] 6-bromo-1-[2-(1-piperidil)etil]pirrolo[2,3-b]piridina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 2 com o uso de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (400 mg, 2 mmol) e hidrobrometo de 1-(2-bromoetil)piperidina (1,2 equiv., 2.39 mmol). O produto foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica com o uso de eluição de gradiente de hexano para hexano:EtOAc 1:1 para fornecer intermediário 10 (420 mg, 69% de rendimento).
[0128] LCMS (Método 2, ES+) 1,45 min, 308 & 310 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 11 2-(6-BROMOPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-il)-N,N-DIETIL-ETANAMINA
[0129] 2-(6-bromopirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N,N-dietil-etanamina foi preparada seguindo o Procedimento Geral 2 com o uso de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (400 mg, 2 mmol) e hidrobrometo de 2-bromo-N,N-dietilamina (1,2 equiv., 2.4 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica com o uso de eluição de gradiente de hexano para EtOAc para produzir Intermediário 11 (360 mg, 61% de rendimento).
[0130] LCMS (Método 2, ES+) 1,42 min, 296 &298 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 12
[6-(4-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-5-ilPIPERAZIN-1-IL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-il]- TRIISOPROPIL-SILANO
[0131] [6-(4-Imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]- triisopropil-silano foi preparado seguindo o Procedimento Geral 3 com o uso de Intermediário 8 (1,2 eq., 13 mmol) e Intermediário 5 (2,2 g, 11 mmol). O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica com eluição de gradiente de hexano para EtOAc para produzir Intermediário 12 (3,2 g, 61% de rendimento).
[0132] LCMS (Método 2, ES+) 1,90 min, 475 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 13 5-[4-(1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-il)PIPERAZIN-1-IL]IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0133] Intermediário 12 (3,15 g, 6,64 mmol) foi dissolvido em THF (0,25 M, 26 ml) e TBAF (8 ml, 1,2 eq., 7,96 mmol, 1 mmol/ml) adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e, então, H2O e Et2O foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com Et 2O. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em MeOH e filtrado através de uma coluna de SCX e lavada com MeOH e, então, eluído com NH3 (7N em MeOH) para fornecer Intermediário 13 (1,0 g, 44%).
[0134] LCMS (Método 2, ES+) 1,13 min, 319 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 14 TERC-BUTIL-[2-[6-(4-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-5-ILPIPERAZIN-1-il)PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-1-IL]ETOXI]-DIMETIL-SILANO
[0135] Intermediário 13 (2 g, 6,3 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (0,25 M) e DMF (0,25 M) e resfriada a 0 °C antes de hidreto de sódio (1,5 eq., 400 mg, 9,95 mmol) ser adicionado em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. antes de (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (1,2 eq., 8 mmol) ser adicionado. A mistura foi aquecida para 60 °C e agitada até a reação ser completa. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com H2O e EtOAc adicionado. As camadas foram separadas e a fase aq. extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluição de gradiente de EtOAc para 1:1 MeOH:EtOAc para produzir Intermediário 14 como um sólido branco (1 g, 44% de rendimento).
[0136] LCMS (Método 2, ES+) 1,78 min, 477 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 15
4-METILBENZENOSULFONATO DE 2-[6-(4-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-5- ILPIPERAZIN-1-IL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL]ETILA
[0137] Intermediário 14 (1 g, 2,098 mmol) foi dissolvido em THF (0,25 M, 102,3 mmol) e TBAF (3,1 ml, 3,15 mmol, 1 mmol/ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e, então, H2O e Et2O foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com Et 2O. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH e filtrado através de uma coluna de SCX e lavado com MeOH e, então, eluído com NH3 (7 N) em MeOH. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (0,25 M) e trietilamina (1,5 eq., 3 mmol) adicionado. A solução foi resfriada para 0 °C, e cloreto de p-toluensulfonil (1,2 eq., 2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com H2O e DCM e as camadas separadas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash de coluna de sílica com o uso de eluição de gradiente de hexano para EtOAc e, então, a 20% de MeOH em EtOAc para produzir Intermediário 15 (900 mg, 69% de rendimento)
[0138] LCMS (Método 2, ES+) 1,50 min, 517 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 16
TRIISOPROPIL-[6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-1-IL]SILANO
[0139] Triisopropil-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]silano foi preparado seguindo o Procedimento Geral 3 com o uso de Intermediário 8 (5 g, 14,2 mmol) e 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (1,2 eq., 17 mmol). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com eluição de gradiente de hexano para EtOAc e, então, até 30% de MeOH em EtOAc para fornecer Intermediário 16 (5,3 g, 73% de rendimento).
[0140] LCMS (Método 2, ES+) 1,98 min, 513 m/z (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 17 4-METILlBENZENOSULFONATO DE 2-[6-[4-(O-TOLIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL]ETILA
[0141] Intermediário 21 (0,3 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e trietilamina (0,2 ml, 1 mmol) foi adicionada seguido por p-toluenosulfonilcloreto (171 mg, 0,88 mmol). Após 2 h, uma segunda porção de trietilamina (0,2 ml, 1 mmol) foi adicionada seguida por uma segunda porção de intermediário 21 (0,3 g, 0,89 mmol) em diclorometano (5 ml) e uma segunda porção de p-toluenosulfonilcloreto (171 mg, 0,88 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada em rt de um dia para o outro e tratada com um processamento em meio úmido. O solvente orgânico foi seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi, então, purificado por cromatografia flash de coluna de sílica para fornecer o composto de titulação (0,51 g, quant.)
[0142] LCMS (Método 2, ES+) 1,63 min, 491 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 18
6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0143] Intermediário 16 (3 g, 5,9 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 M) e TBAF (8,8 ml, 1,5 eq., 8,8 mmol, 1 mmol/ml) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora, então, H2O e Et2O foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com Et2O. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por eluição de gradiente por cromatografia flash de hexano para EtOAc e, então, para uma mistura de 1:1 EtOAc:MeOH para produzir intermediário 18 (950 mg, 46% de rendimento).
[0144] LCMS (Método 2, ES+) 1,20 min, 357 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 19 3-BROMO-6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1H-PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA
[0145] Intermediário 16 (730 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em DCM (30 ml) e resfriado para 0 °C. N-bromosuccinimida (165 mg, 0,92 mmol) foi adicionada em porções em 20 min. A reação foi agitada nessa temperatura por um adicional de 10 minutos antes de ser arrefecida bruscamente com NaHCO 3 saturado e as camadas separadas. A fase aquosa foi, então, extraída com DCM. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo diretamente dissolvido em THF (10 ml). TBAF (1,6 ml, 1,2 eq., 1,6 mmol, 1 mmol/ml) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação bruta foi arrefecida bruscamente com solução aq. de NH4Cl e EtOAc adicionado. As camadas foram separadas. A fase aq. foi, então, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas com Na2SO4 e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por eluição de gradiente de cromatografia de DCM para 30% de MeOH em DCM para produzir Intermediário 19 (500 mg, 32% de rendimento).
[0146] LCMS (Método 2, ES+) 1,34 min, 434 & 436 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 20 2-(6-BROMOPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)ETOXI-TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANO
[0147] 2-(6-bromopirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etoxi-terc-butil-dimetil-silano foi preparado seguindo o Procedimento Geral 2 com o uso de 6-bromo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (2 g, 9,9 mmol) e (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (2,7 ml, 12 mmol) para produzir intermediário 20 (3,13 g, 88% de rendimento).
[0148] LCMS (Método 2, ES+) 1,78 min, 355 & 357 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 21 2-[6-[4-(O-TOLIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-il]ETANOL
[0149] Com o uso do procedimento geral 3, intermediário 1 (1,2 g, 6,8 mmol), intermediário 20 (2,7 g, 7,6 mmol) fornecem terc-butil-dimetil-[2-[6-[4-(o-tolil)piperazin- 1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etoxi]silano, que foi, então, dissolvido em THF (20 ml). TBAF (14 ml, 14 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e carregada em uma lavagem de cartucho de SCX primeiro com metanol, então, eluição com 2 M (aprox.) amônia em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash de coluna de sílica para fornecer o composto de titulação (1,37 g, 60% de rendimento).
[0150] LCMS (Método 2, ES+) 1,47 min, 337 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 22 6-[4-(O-TOLIL)PIPERAZIN-1-IL]-1H-PIRROLO[3,2-C]PIRIDINA
[0151] Com o uso do procedimento geral 3, intermediário 9 (455 mg, 1,47 mmol) e intermediário 1 (236 mg, 1,33 mmol) fornecem triisopropil-[6-[4-(o-tolil)piperazin-1- il]pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]silano, que foi dissolvido em THF (5 ml). TBAF (4 ml, 4 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação agitada a r.t. de um dia para o outro. A mistura de reação foi tratada com um processamento em meio úmido e a camada orgânica seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi passado através de uma lavagem de cartucho de SCX primeiro com metanol, então, eluição com aprox. 2 M de amônia em metanol. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de titulação (46 mg, 12% de rendimento em duas etapas).
[0152] LCMS (Método 2, ES+) 1,31 min, 293 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 23 N-[3-[3-BROMO-6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-1-IL]CICLOBUTIL]-N-METIL-CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0153] Intermediário 19 (500 mg, 1,15 mmol) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil- carbamato de cis-terc-butila (1,5 eq., 1,7 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 9 e purificado por cromatografia de coluna instantânea eluição de hexano para 70% de EtOAc em hexano para fornecer intermediário 23 (410 mg, 78%
de rendimento).
[0154] LCMS (Método 2, ES+) 1,73 min, 618 & 620 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 24 N-[3-(6-BROMO-4-CLORO-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINI-1-IL)CICLOBUTIL]-N-METIL- CARBAMATO DE CIS-TERC-BUTILA
[0155] 6-Bromo-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1.08 mmol, 100 % em massa) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (1,5 eq., 1,62 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 9 para produzir Intermediário 24 (430 mg, 96% de rendimento).
[0156] LCMS (Método 2, ES+) 1,84 min, 414 & 416 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 25 N-[3-[6-BROMO-3-(TRIFLUOROMETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL]CICLOBUTIL]- N-METIL-CARBAMATO DE CIS-TERC-BUTILA
[0157] 6-Bromo-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,38 mmol) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (1,5 eq., 0,6 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 9 para produzir intermediário 25 (160 mg, 86% de rendimento).
[0158] LCMS (Método 2, ES+) 1,84 min, 448 & 450 m/z (M+H)+.
INTERMEDIÁRIO 26 N-METIL-N-[3-[6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-1-IL]CICLOBUTIL]CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0159] 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Intermediário 18, 650 mg, 1,8 mmol) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis-terc-butila (1,5 eq., 2,7 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 9. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diretamente purificado por eluição de gradiente por cromatografia flash de hexano para EtOAc para produzir Intermediário 26 (610 mg, 62% de rendimento).
[0160] LCMS (Método 2, ES+) 1,61 min, 640 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 27 6-CLORO-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[3,2-C]piridina
[0161] 6-Cloro-5-azaindol (750 mg, 4,8 mmol) e cloridrato de 1-(2- cloroetil)pirrolidina (1 g, 5,76 mmol) foram reagidos com o uso de procedimento geral 2 para fornecer o composto de titulação (860 mg, 71%).
[0162] LCMS (Método 2, ES+) 1,06 min, 250 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 28
6-PIPERAZIN-1-IL-1-(2-PIRROLIDIN-1-ILETIL)PIRROLO[3,2-C]PIRIDINA
[0163] Com o uso do procedimento geral 1 e intermediário 27 (250 mg, 1,00 mmol), o composto de titulação foi obtido (250 mg, 83%).
[0164] LCMS (Método 2, ES+) 0,94 min, 300 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 29 a 32
1. NaH, THF, DMF r.t., 15 min
2.
60°C
[0165] Os intermediários 29 a 32 podem ser sintetizados a partir de 6-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina comercialmente disponível e o haleto de alquila apropriado com o uso do Procedimento Geral 2. Intermediários 29 a 32 analisados por Método 2 de LCMS. Interm. Estrutura Haleto de Nome de LCMS m/z Número alquila Composto (Método 2) (M+H)+ RT (min) Cloridrato de 6-bromo-1-[2-(2- 1-(2- metilimidazol-1- 305 e 29 Chloroetil)-2- 1,07 il)etil]pirrolo[2,3- 307 metil-1H- b]piridina imidazol N-[2-(6- N-Boc-2- bromopirrolo[2,3 340 e 30 cloetilamina -b]piridin-1- 1,40 242 il)etil]carbamato de terc-butila
4-[2-(6- 4-(2- bromopirrolo[2,3 Bromoetil)pip -b]piridin-1- 409 e 31 erazina-1- 1,50 il)etil]piperazina- 411 carboxilato de 1-carboxilato de terc-butila terc-butila 3-[2-(6- 3-(2- bromopirrolo[2,3 338 e bromoetil)pirr -b]piridin-1- 340 32 olidina-1- 1,54 il)etil]pirrolidina- [M- carboxilato de 1-carboxilato de tBu+H] terc-butila terc-butila INTERMEDIÁRIO 33 N-[2-[6-(4-IMIDAZO[1,2-A]PRIIDIN-5-ILPIPERAZIN-1-IL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1- IL]ETIL]CARBAMAO DE TERC-BUTILA
[0166] Procedimento Geral 3, com o uso de intermediário 30 (384 mg, 1,13 mmol) e intermediário 5 (240 mg, 1,18 mmol) forneceu o composto de titulação (252 mg, 48%).
[0167] LCMS (Método 2, ES+) 1,41 min, 462 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 34 a 42
[0168] Intermediários 34 a 42 foram sintetizados de acordo com o Procedimento
Geral 9 a partir de um heterociclo apropriado e álcool tabulados abaixo.
[0169] Intermediário 33 foi purificado por filtragem através de uma lavagem de cartucho de SCX primeiro com metanol, então, eluição com aprox. 2 M de amônia em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado.
[0170] Intermediários 34 a 42 foram analisados por Método 2 de LCMS. Intermediário
LCMS pirrolo- Nome de Íon de Estrutura Álcool RT pirimidina Composto Massa (min) N-[3-(6- N-(3- 6-bromo- bromopirrolo[2,3 hidroxiciclobutil) 1H- -b]piridin-1- 380 e 34 -N-metil- 1,65 pirrolo[2,3- il)ciclobutil]-N- 382 carbamato de b]piridina metil-carbamato trans-terc-butila de cis-terc-butila N-[3-(6- N-(3- bromopirrolo[2,3 6-bromo- hidroxiciclobutil) -b]piridin-1- 1H- 380 e 35 -N-metil- il)ciclobutil]-N- 1,62 pirrolo[2,3- 382 carbamato de metil-carbamato b]piridina cis-terc-butila de trans-terc- butila 6-bromo- 6-bromo-1-(1- 1H- 1-metil-3- metilpirrolidin-3- 36 1,31 280 e 282 pirrolo[2,3- pirrolidinol il)pirrolo[2,3- b]piridina b]piridina (3R)-3-(6- 6-bromo- (1S)-3- bromopirrolo[2,3 310 e 312 1H- hidroxipirrolidin -b]piridin-1- 37 1,57 [M- pirrolo[2,3- a-1-carboxilato il)pirrolidina-1- tBu+H]+ b]piridina de terc-butila carboxilato de terc-butila (3S)-3-(6- 6-bromo- (1R)-3- bromopirrolo[2,3 310 e 312 1H- hidroxipirrolidin -b]piridin-1- 38 1,54 [M- pirrolo[2,3- a-1-carboxilato il)pirrolidina-1- tBu+H]+ b]piridina de terc-butila carboxilato de terc-butila
4-(6- 6-cloro- 4- Cloropirrolo[3,2- 1H- hidroxipiperidin c]piridin-1- 39 1,37 336 pirrolo[3,2- a-1-carboxilato il)piperidina-1- c]piridina de terc-butila carboxilato de terc-butila 6-bromo- N-[3-(6-bromo-3- 1H- N-(3- ciano-pirrolo[2,3- pirrolo[2,3- hidroxiciclobutil) b]piridin-1- 349 e 351 40 B]piridina- -N-metil- il)ciclobutil]-N- 1,56 [M- 3- carbamato de metil-carbamato tBu+H]+ carbonitril cis-terc-butila de trans-terc- a butila 6-bromo- N-(3- N-[3-(6-bromo-3- 1H- hidroxiciclobutil) ciano-pirrolo[2,3- pirrolo[2,3- -N-metil- b]piridin-1- 41 B]piridina- 1,59 405 e 407 carbamatode il)ciclobutil]-N- 3- trans-terc- metil-carbamato carbonitril butilas de cis-terc-butila a N-[3-(6-bromo-5- fluoro- N-(3- pirrolo[2,3- 6-bromo- hidroxiciclobutil) 342 e 344 b]piridin-1- 42 5-fluoro-7- -N-metil- 1,62 [M- il)ciclobutil]-N- azaindol carbamato de tBu+H]+ metil-carbamato cis-terc-butila de trans-terc- butila INTERMEDIÁRIO 43 6-PIPERAZIN-1-ILPIRIDINA-2-CARBONITRILA
[0171] Intermediário 43 foi preparado com o uso de Procedimento Geral 1, de 6- bromo-2-piridinacarbonitrila (500 mg, 2,7 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc- butila (610 mg, 3,2 mmol), seguido por Procedimento Geral 13 para fornecer o composto de titulação após cromatografia de fase reversa (120 mg, 23%)
[0172] LCMS (Método 2, ES+) 0,51 min, 189 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 44 4-(5-CLOROTIENO[3,2-B]PIRIDIN-3-IL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-
[0173] Procedimento Geral 5, com o uso de 3-bromo-5-clorotieno[3,2-B]piridina (200 mg, 0,79 mmol) e 1-boc-piperazina (180 mg, 0,95 mmol) a 80 °C forneceu o composto de titulação (24 mg, 9%).
[0174] LCMS (Método 2, ES+) 1,53 min, 354 & 356 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 45 6-BROMO-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[0175] 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 g, 5,1 mmol) foi dissolvido em DCM (40 ml) e AlCl3 (3,5 equiv., 17,8 mmol) foi adicionado em r.t. em porções. A mistura foi agitada por 30 minutos antes de cloreto de tricloroacetila (1 equiv., 5,1 mmol) ser adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em r.t. Por 2 horas. H 2O e DCM foram adicionados e as camadas foram separadas. O solvente foi removido sob vácuo. O sólido foi dissolvido em MeOH (20 ml) e KOH (200 mg, 3,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas até consumo completo do material de partida. Então, a reação foi resfriada para r.t. e EtOAc e solução de HCl (2 M) aq. foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash com eluição de gradiente de hexano para EtOAc e, então, 10% de MeOH em EtOAc para produzir Intermediário 45 (420 mg, 24% de rendimento).
[0176] LCMS (Método 2, ES+) 1,01 min, 255 & 257 m/z. INTERMEDIÁRIO 46 6-BROMO-1-[3-[TERC- BUTOICARBONIL(METIL)AMINO]CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE CIS-METILA
[0177] Intermediário 45 (400 mg, 1.6 mmol) foi reagido com N-(trans-3- hidroxiciclobutil)-N-metilcarbamato de trans-terc-butila (1,5 equiv., 2,3 mmol) seguindo o Procedimento Geral 9. O produto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea eluição de gradiente de hexano para 70% de EtOAc em hexano para produzir Intermediário 46 (550 mg, 80% de rendimento).
[0178] LCMS (Método 2, ES+) 1,66 min, 438 & 440 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 47 1-[3-[TERC-BUTOXICARBONIL(METIL)AMINO]CICLOBUTIL]-6-[4-(4- METILSULFONILFENIL) PIPERAZIN-1-IL] PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-
[0179] Intermediário 46 (315 mg, 0,7 mmol) e 1-[4-metilsulfonil)fenil]piperazina foram reagidos após o Procedimento Geral 3 a 60 °C. A mistura foi resfriada a r.t. e H2O e EtOAc adicionados. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4 e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com o uso de eluição de gradiente de hexano para EtOAc e, então, EtOAc para 30% de MeOH em EtOAc para produzir Intermediário 47 (140 mg, 19% de rendimento) e Intermediário 48.
[0180] LCMS (Método 2, ES+) 1,54 min, 598 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 48 ÁCIDO CIS-6-BROMO-1-[3-[TERC- BUTOXICARBONIL(METIL)AMINO]CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-
[0181] Intermediário 48 foi obtido (180 mg, 34% de rendimento) como um subproduto da síntese de Intermediário 47.
[0182] LCMS (Método 2, ES+) 1,14 min, 424 & 426 m/z INTERMEDIÁRIO 49
N-[3-(3-CIANO-6-PIPERAZIN-1-IL-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)CICLOBUTIL]-N- METIL-CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0183] Uma solução de Intermediário 50 (3,4 g, 9,3 mmol) e piperazina (4,0 g, 46,0 mmol) foi dissolvida em uma mistura de sulfóxido de dimetila (15 ml), 2-propanol (5 ml) e etanol (3 ml). A mistura foi aquecida a 120 °C de um dia para o outro. Após resfriamento para rt, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (200 ml) e 50% de solução de bicarbonato saturado (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (200 ml), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo que solidificou na vertical para fornecer o produto como um sólido amarelo (3.4 g, 89%).
[0184] LCMS (Método 2, ES+) 1,23 min, 411 m/z (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 50 N-[3-(6-CLORO-3-CIANO-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)CICLOBUTIL]-N-METIL- CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0185] 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila (2,0 g, 10,7 mmol) e N-(3- hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis-terc-butila (2,6 g, 13,0 mmol) foram usados em Procedimento Geral 9 para fornecer o produto (3,4 g, 9,3 mmol, 86%).
[0186] LCMS (Método 2, ES+) 1,46 min, 305 & 307 m/z (M-tBu+H)+ INTERMEDIÁRIO 51 ÁCIDO TRANS-1-[3-[TERC-BUTOXICARBONIL(METIL)AMINO]CICLOBUTIL]-6-[4- (4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-
[0187] Procedimento geral 3 com Intermediário 46 e 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piperazina forneceu o produto em 15% de rendimento.
[0188] LCMS (Método 2, ES+) 1,19 min, 584 m/z (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 52 6-BROMO-3-METILSULFONil-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0189] 6-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1 g, 5,1 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em THF (0,05 M, 100 ml), e resfriada a -10 °C antes de terc-butóxido de potássio (626 mg, 1,1 equiv., 5,6 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 30 min antes de trietilborano (5,6 ml, 1,1 equiv., 5,6 mmol, 1 mol/l) foi adicionada. A reação foi agitada nessa temperatura por um adicional de 30 minutos. Então, cloreto de metnaosulfonila (0,45 ml, 1,2 equiv., 5,8 mmol) foi adicionado gota a gota a -10 °C e foi agitado durante o final de semana em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida bruscamente por adição de solução sat. de NH4Cl aq. e EtOAc. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado de hexano para 1:1 hexano:EtOAc para fornecer Intermediário 52 como um sólido branco (180 mg, 13% de rendimento).
[0190] LCMS (Método 2, ES+) 0,86 min, 275 & 277 m/z (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 53 N-[3-(6-BROMO-3-METILSULFONIL-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)CICLOBUTIL]-N- METIL-CARBAMATO DE CIS-TERC-BUTILA
[0191] Intermediário 52 (180 mg, 0,7 mmol) foi reagido com N-(trans-3- hidroxiciclobutil)-N-carbamato de trans-terc-butila (208 mg, 1,5 equiv., 1 mmol) seguindo o Procedimento Geral 9 para fornecer Intermediário 53 como um óleo amarelado (220 mg, 69% de rendimento).
[0192] LCMS (Método 2, ES+) 1,50 min, 458 & 460 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 54 N-[3-(7-BROMOPIRROLO[2,3-C]PIRIDIN-1-IL)CICLOBUTIL]-N-METIL- CARBAMATO DE CIS-TERC-BUTILA
[0193] 7-Bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (200 mg, 1 mmol) e N-(trans-3- hidroxiciclobutil)-N-metilcarbamato de trans-terc-butila (306 mg, 1,5 equiv., 1,45 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 9 para fornecer Intermediário 54 como um xarope amarelo (330 mg, 90% de rendimento).
[0194] LCMS (Método 2, ES+) 1,45 min, 380 & 382 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 55
4-(1-TRIISOPROPILSILILPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL)PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0195] Intermediário 8 (8,5 g, 24 mmol), 1-boc-piperazina (1,8 equiv., 43 mmol), terc-butóxido de sódio (3 equiv., 72 mmol) e metilsulfonato (2-diciclohexilfosfino-2',6'- diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amina-1,1'-bifenil)]paládio(II) (0,1 equiv., 2,4 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano desgaseificado (0,5 M). A mistura foi aquecida para 80 °C de um dia para o outro e, então, resfriada para temperatura ambiente. EtOAc e H2O foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi, então, ainda extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de DCM para 20% de MeOH em DCM para produzir Intermediário 55 como sólido amarelado (11 g, 94% de rendimento).
[0196] LCMS (Método 2, ES+) 2,12 min, 459 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 56 4-(3-BROMO-1-TRIISOPROPILSILIL-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL)PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0197] Intermediário 55 (4 g, 8,7 mmol) foi dissolvido em DCM (30 ml) e resfriado para 0 °C. NBS (1,1 g, 0,75 equiv.) foi adicionado em porções durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada na presença do banho de resfriamento por um adicional de 10 min antes de ser arrefecida bruscamente com bicarbonato saturado (20 ml) e diluída com DCM (20 ml). A camada de fase aquosa foi extraída com DCM, a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado de hexano para EtOAc produzindo um xarope (4,1 g, 87% de rendimento).
[0198] LCMS (Método 2, ES+) 2,27 min, 537 & 539 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 57 (3-BROMO-6-PIPERAZIN-1-IL-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)-TRIISOPROPIL-
[0199] Intermediário 56 (800 mg, 1,5 mmol) foi reagido seguindo o Procedimento Geral 13 para fornecer Intermediário 57 (420 mg, 65% de rendimento).
[0200] LCMS (Método 2, ES+) 1,63 min, 437 & 439 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 58 1-[4-(3-BROMO-1-TRIISOPROPiILSILIL-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL)PIPERAZIN- 1-IL]ETHANONA
[0201] Intermediário 57 (300 mg, 0,7 mmol) foi reagido com ácido acético (1,5 equiv., 1 mmol) de modo análogo para Procedimento Geral 6. H2O foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aq. foi lavada novamente com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de hexano para EtOAc para fornecer Intermediário 58 como um sólido branco (220 mg, 67% de rendimento)
[0202] LCMS (Método 2, ES+) 1,88 min, 479 & 481 m/z (M+H)+.
INTERMEDIÁRIO 59 N-[3-[6-(4-ACETILPIPERAZIN-1-IL)-3-BROMO-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1- IL]CICLOBUTIL]-N-METIL-CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0203] Intermediário 58 (200 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em THF (0,1 M) e TBAF (1,3 equiv., 0,5 mmol, 1 mmol/ml em THF) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos até o material de partida ser consumido. EtOAc e H2O foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi, então, reagido com N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de terc-butila seguindo o Procedimento Geral 9 para fornecer Intermediário 59 como um sólido amarronzado (100 mg, 47% de rendimento em duas etapas).
[0204] LCMS (Método 2, ES+) 1,54 min, 506 & 508 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 60 N-[3-(6-CLORO-3-CIANO-2-METIL-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)CICLOBUTIL]-N- METIL-CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0205] 6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi reagida com N-(3- hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis-terc-butila com o uso de Procedimento
Geral 9. O N-[3-(6-cloro-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila resultante foi dissolvido em 1:1 MeCN/DMF, resfriado para 0 °C, então, isocianato de clorosulfonila (5 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40 °C por 2 horas. Após resfriamento para rt, a mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc (2 x), lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia de coluna (10% de EtOAc/hexano) para fornecer o produto (35% em 2 etapas).
[0206] LCMS (Método 7, ES+) 2,34 min, 319 & 321 m/z (M-tBu+H)+ INTERMEDIÁRIO 61 N-(3-AMINOCICLOBUTIL)-N-METIL-CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0207] A uma solução agitada de N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis- terc-butila (3,00 g, 14,9 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados trietilamina (5,02 ml, 44,7 mmol) e cloreto de metnaosulfonila (1,50 ml, 19,4 mmol) a 0 °C, e mantida por 30 min para 0 °C. Após adição completa, a mistura de reação resultante foi agitada em rt por 1 h. Após consumo completo de material de partida, mistura de reação foi arrefecida bruscamente por água congelada (100 ml). A camada aquosa extraída com DCM (100 ml x 2). A camada orgânica coletada foi seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer metilsulfonato de cis-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutila] bruto (peso bruto: 4,2 g).
[0208] A uma solução agitada de cis-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil] metilsulfonato (4,20 g, 14,2 mmol) em DMF (30 ml), foi adicionado NaN3 (4,61 g, 70,9 mmol) a 0 °C. Após adição completa, a mistura de reação resultante foi agitada a 70 °C por 16 h. Após consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente por água congelada (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (100 ml) e salmoura (100 ml), a camada orgânica foi coletada e seca com sulfato de sódio, então, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter N-(3- azidociclobutil)-N-metil-carbamato de trans-terc-butila bruto (peso bruto: 4,3 g)
[0209] A uma solução agitada de N-(3-azidociclobutil)-N-metil-carbamato de trans- terc-butila (4,30 g, 17,6 mmol) em amônia metanólica (30 ml) foi adicionado 20% de paládio em carbono (1 g). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 36 horas em temperatura ambiente. Após consumo completo de material de partida, a mistura de reação foi filtrada em celite e lavada com metanol (100 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia de coluna (15% de metanol em DCM) para obter o produto (2,0 g, 9,57 mmol, 64% em 3 etapas).
[0210] LCMS (Método 7, ES+) 1,36 min, 201 m/z (M+H)+ INTERMEDIÁRIO 62 N-[3-(5-CLORO-2-OXO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-3-IL)CICLOBUTIL]-N-METIL- CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0211] A uma solução agitada de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina (1,00 g, 5,18 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado Intermediário 61 (1,30 g, 6,22 mmol) seguido por carbonato de sódio (1,63 g, 15,5 mmol) em rt. A mistura foi agitada em rt por 16 horas, então, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 2). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura (50 ml), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (1:1 EtOAc/hexano) para fornecer N-[3-[(6-cloro-3-nitro-2-piridil)amina]ciclobutil]-N-metil- carbamato de trans-terc-butila (1,30 g, ,.61 mmol, 70%).
[0212] N-[3-[(6-cloro-3-nitro-2-piridil)amina]ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans- terc-butila (1,30 g, 3,61 mmol) foi submetido a Procedimento Geral 15, seguido por Procedimento Geral 16 para fornecer o produto N-[3-(5-cloro-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3-il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (0,65 g, 1,84 mmol, 51% em duas etapas).
[0213] LCMS (Método 8, ES+) 1,87 min, 297 & 299 m/z (M-tBu+H)+ INTERMEDIÁRIO 63 4-(5-CLORO-2-OXO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-3-il)PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0214] A uma solução agitada de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina (5,00 g, 25,9 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (7,78 g, 38,9 mmol) seguido por carbonato de sódio (8,16 g, 77,7 mmol) em rt. A mistura foi agitada em rt por 16 horas, então, diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada com água (300 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (500 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (70% de EtOAc em hexano) para fornecer 4- [(6-cloro-3-nitro-2-piridil)amina]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,50 g, 18,2 mmol, 70%).
[0215] 4-[(6-cloro-3-nitro-2-piridil)amina]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,0 g, 11.2 mmol) foi submetido a Procedimento Geral 15, seguido por Procedimento Geral 16 para fornecer o produto 4-(5-cloro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,71 mmol, 24% em duas etapas).
[0216] LCMS (Método 7, ES+) 1,85 min, 297 & 299 [55%] m/z (M-tBu+H)+, 253 & 255 [100%] m/z (M-tBuCO2+H)+
INTERMEDIÁRIO 64 4-(5-CLORO-2-OXO-1H-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-3-IL)-4-METIL-PIPERIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0217] Carbonato de sódio (3,26 g, 31,1 mmol) e 4-amina-4-metil-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,67 g, 12,4 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2,6-dicloro-3-nitro-piridina (2 g, 10,4 mmol) em etanol (35 ml) em rt sob argônio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 70 °C por 24 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com água (100 ml X 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 50% de acetato de etila em hexano para fornecer 4-[(6-cloro-3-nitro-2-piridil)amina]-4-metil-piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,50 g, 5,76 mmol, 56%).
[0218] 4-[(6-cloro-3-nitro-2-piridil)amina]-4-metil-piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,50 g, 5,76 mmol) foi submetido a Procedimento Geral 15, então, Procedimento Geral 16 para fornecer 4-(5-cloro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-4- metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,70 g, 1,84 mmol, 32% em 2 etapas).
[0219] LCMS (Método 7, ES+) 2,07 min, 311 & 313 m/z (M-tBu+H)+ INTERMEDIÁRIO 65
N-[3-[6-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-BROMO-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1- IL]CICLOBUTIL]-N-METIL-CARBAMATO DE TRANS-TERC-BUTILA
[0220] 3-Bromo-6-cloro-7-azaindol (4,0 g, 16,8 mmol) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N- metil-carbamato de cis-terc-butila (4,1 g, 20,1 mmol) foram reagidos de acordo com o Procedimento Geral 9 para fornecer N-[3-(3-bromo-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans- terc-butila (7,6 g, quant).
[0221] N-[3-(3-bromo-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila (3,0 g, 7,2 mmol) e 1-(4-acetilfenil)piperazina (7,4 g, 36 mmol) foram reagidos de acordo com o Procedimento Geral 14 para fornecer 0,6 g de produto (14%).
[0222] LCMS (Método 2, ES+) 1,52 min, 582 & 584 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 66 1-METIL-5-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3- C]PIRIDINA
[0223] Uma solução de 5-bromo-1h-pirrolo[2,3-c]piridina (2,5 g, 13 mmol) em tetra- hidrofurano (25 ml) foi desgaseificada (3 x evacuada por 5 minutos, então, aterrada com N2), então, resfriada com um banho de gelo/salmoura. O hidreto de sódio (760 mg, 19 mmol) foi, então, adicionado em três porções e a mistura agitada por 30 minutos. Iodometano (1,04 ml, 16,5 mmol) foi, então, adicionado, a mistura agitada por 5 minutos, então, removida do banho de gelo e aquecida para rt. Após 1 hora, a reação foi arrefecida bruscamente com água (30 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O produto foi, então, purificado por cromatografia de coluna para fornecer 5-bromo-1-metil-1h-pirrolo[2,3-c]piridina (2,5 g, 11,3 mmol, 89%) como um óleo laranja que cristalizou em repouso.
[0224] 5-Bromo-1-metil-1h-pirrolo[2,3-c]piridina (1,0 g, 4,5 mmol) foi reagido com 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (1,2 g, 5,0 mmol) de acordo com o Procedimento Geral 5 para fornecer o produto (1,3 g, 3,6 mmol, 80%).
[0225] LCMS (Método 2, ES+) 1,12 min, 371 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIOS 67 a 69
[0226] Os intermediários 67 a 69 podem ser sintetizados a partir de 6-bromo-1H- pirrolo[2,3-b]piridina comercialmente disponível e o haleto de alquila apropriado com o uso do Procedimento Geral 2.
LCMS Interm. Haleto de Nome de m/z Estrutura (Método 2) Número alquila Composto (M+H)+ RT (min) 6-bromo-1-(2- 3-(2- tetra-hidrofurano- 295 e 67 bromoetil)tetra 1,29 3-iletil)pirrolo[2,3- 297 -hidrofurano b]piridina 3-[2-(6- 3-(2- bromopirrolo[2,3- bromoetil)pirrol b]piridin-1- 338 e 68 idina-1- 1,54 il)etil]pirrolidina-1- 340 carboxilato de carboxilato de terc-butila terc-butila
1-[2-(6- 1-(2- bromopirrolo[2,3- 308 e 69 bromoetil)pirrol b]piridin-1- 1,07 310 idin-2-ona il)etil]pirrolidin-2- ona INTERMEDIÁRIO 70 2-(4-BROMOFENIL)-1-METIL-IMIDAZOL
[0227] 2-(4-Bromo-fenil)-1H-imidazol (215 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (5 ml) e N,N-dimetilformamida (1 ml). A solução foi resfriada para 0 °C e hidreto de sódio (45 mg, 1,12 mmol, 60% em massa) adicionado. Após aprox. 5 min, iodometano (0,1 ml, 2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação (suspensão) agitada em RT por aprox. 3 horas. A suspensão foi resfriada para 0 °C e água adicionada. A solução clara foi agitada na presença do banho de resfriamento por 1 h, então, diluída com 50% de cloreto de amônio saturado (20 ml) e éter dietílico (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), seca (Na 2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o intermediário de titulação (215 mg, 96%).
[0228] LCMS (Método 2, ES+) 1,02 min, 239 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIO 71 1-[4-(2-PIRIDIL)FENIL]PIPERAZINA
[0229] 2-(4-Bromofenil)piridina (529 mg, 2,15 mmol) e (S)-4-N-boc-2- metilpiperazina (400 mg, 2,15 mmol) foram usadas em procedimento geral 3 para produzir 4-[4-(2-piridil)fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (736 mg, quantitativo). 4-[4-(2-piridil)fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (185 mg, 0,54 mmol) foi, então, usado no procedimento 13 para produzir o intermediário de titulação (139 mg, quantitativo)
[0230] LCMS (Método 2, ES+) 0,84 min, 240 m/z (M+H)+. INTERMEDIÁRIOS 72 a 73
[0231] Os intermediários 72 a 73 foram sintetizados de acordo com o Procedimento Geral 9 de um heterociclo apropriado e álcool tabulados abaixo e analisados por Método 5 de LCMS. Intermediário Número Nome de Nome de Íon de Estrutura Intermediário de LCMS RT (min) SM Composto Massa
SM 4-{6-bromo- 1H- 4- 6‐ bromo‐ pirrolo[2,3- hidroxipiperidina- 1H‐ b]piridin-1- 72 1-carboxilato de 2,13 324/326 pirrolo[2,3‐ il}piperidina- terc-butila b]piridina 1-carboxilato de terc-butila 4-(6-Cloro-3- 6-Cloro- ciano- 3-fluoro-4- 1H- pirrolo[2,3- hidroxi- 2,01/2,04 pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)- 73 piperidina-1- (2 323/325 b]piridina- 3-fluoro- carboxilato de diastereoisômeros) 3- piperidina-1- terc-butila carbonitrila carboxilato de terc-butila INTERMEDIÁRIOS 74 a 77
[0232] Os intermediários 74 a 77 foram preparados de acordo com o Procedimento Geral 19 e método 5 de LCMS. Exceto pelo intermediário 76 que foi analisado com o uso de método 10 de LCMS.
Intermediário Intermediário Número
LCMS de SM Nome de Íon de Estrutura Nome de SM RT Composto Massa (min) (3R)-3-{6- (3R)-3-{6-bromo-3- bromo-1H- ciano-1H- pirrolo[2,3- pirrolo[2,3-b]piridin- b]piridin-1- 74 37 1-il}pirrolidina-1- 2,03 335/337 il}pirrolidina-1- carboxilato de terc- carboxilato de butila terc-butila (3S)-3-{6- (3S)-3-{6-bromo-3- bromo-1H- ciano-1H- pirrolo[2,3- pirrolo[2,3-b]piridin- b]piridin-1- 75 38 1-il}pirrolidina-1- 2,03 335/337 il}pirrolidina-1- carboxilato de terc- carboxilato de butila terc-butila 4-{6-bromo-1H- (3R)-3-{6-bromo-3- pirrolo[2,3- ciano-1H- b]piridin-1- pirrolo[2,3-b]piridin- 76 il}piperidina-1- 72 1-il}piperidina-1- 1,33 349/351 carboxilato de carboxilato de terc- terc-butila butila 4-(6- 4-(6-Cloro-3-ciano- Cloropirrolo[3,2 pirrolo[3,2-c]piridin- -c]piridin-1- 77 39 1-il)piperidina-1- 1,92 361/363 il)piperidina-1- carboxilato de terc- carboxilato de butila terc-butila INTERMEDIÁRIOS 78 a 81
[0233] Os intermediários 78 a 81 foram preparados por meio de procedimento geral 14 seguido por procedimento geral 13, de 1-(4-fluorofenil)etanona e a N-Boc piperazina apropriada. Os intermediários foram analisados por método 6 de LCMS.
Intermediário Nome de LCMS Íon de Estrutura Piperazina Composto RT (min) massa (3S)-3- 1-[4-[(2S)-2- metilpiperazina- 78 metilpiperazin-1- 1,50 219 1-carboxilato de il]fenil]etanona terc-butila (3R)-3- 1-[4-[(2R)-2- metilpiperazina- 79 metilpiperazin-1- 1,49 219 1-carboxilato de il]fenil]etanona terc-butila (2R)-2- 1-[4-[(3R)-3- metilpiperazina- 80 metilpiperazin-1- 1,47 219 1-carboxilato de il]fenil]etanona terc-butila (2S)-2- 1-[4-[(3S)-3- metilpiperazina- 81 metilpiperazin-1- 1,47 219 1-carboxilato de il]fenil]etanona terc-butila INTERMEDIÁRIOS 82 a 85
[0234] Os intermediários 82 a 85 foram sintetizados de 6-Cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina, de acordo com o Procedimento Geral 9 de um heterociclo apropriado e álcool tabulados abaixo e analisados por Método 5 de LCMS, exceto pelo intermediário 85 que foi analisado por Método 12 de LCMS.
Intermediário Participante de Nome de LCMS RT Íon de Estrutura acoplamento de Composto (min) Massa álcool secundário N-metil-N- [(1s,3s)-3-{6- N-metil-N- cloro-1H- [(1r,3r)-3- 82 pirrolo[2,3- hidroxiciclobutil]c 2,13 336/338 b]piridin-1- arbamato de il}ciclobutil]carb terc-butila amato de terc- butila N-metil-N- [(1r,3r)-3-{6- N-metil-N- cloro-1H- [(1s,3s)-3- 280/282 83 pirrolo[2,3- hidroxiciclobutil]c 2,11 [M- b]piridin-1- arbamato de tBu+H]+ il}ciclobutil]carb terc-butila amato de terc- butila 4-{6-cloro-1H- 4- pirrolo[2,3- 280/282 hidroxipiperidina- b]piridin-1- 84 2,10 [M- 1-carboxilato de il}piperidina-1- tBu+H]+ terc-butila carboxilato de terc-butila N-[(1r,3r)-3-(6- N-metil-N- cloropirrolo[3,2- [(1s,3s)-3- c]piridin-1- 85 hidroxiciclobutil]c 1,21 336/338 il)ciclobutil]-N- arbamato de metil-carbamato terc-butila de terc-butila INTERMEDIÁRIOS 86 a 89
[0235] Os intermediários 86 a 89 foram preparados a partir do azaindol apropriado de acordo com procedimentos gerais 20.
[0236] Os intermediários 86 e 87 foram analisados com o uso de método 5 de LCMS.
[0237] Os intermediários 88 e 89 foram analisados com o uso de método 10 de LCMS. Intermediário LCMS RT Íon de Estrutura Azaindol Nome de Composto (min) Massa N-metil-N-[(1s,3s)-3- {6-cloro-3-iodo-1H- 86 82 pirrolo[2,3-b]piridin-1- 2,28 462/464 il}ciclobutil]carbamato de terc-butila N-metil-N-[(1r,3r)-3- {6-cloro-3-iodo-1H- 87 83 pirrolo[2,3-b]piridin-1- 2,26 406/408 il}ciclobutil]carbamato de terc-butila 4-(6-Cloro-3-iodo- pirrolo[2,3-b]piridin-1- 88 84 il)piperidina-1- 1,48 406/408 carboxilato de terc- butila N-[(1r,3r)-3-(6-cloro- 3-iodo-pirrolo[3,2- c]piridin-1- 89 85 1,34 462/464 il)ciclobutil]-N-metil- carbamato de terc- butila INTERMEDIÁRIOS 90 a 95
[0238] Os intermediários 90 a 95 foram preparados a partir do intermediário iodo arila correspondente e éster borônico/ácido comercial de acordo com os procedimentos gerais 21.
[0239] Os intermediários 90 e 93-95 foram analisados por método 10 de LCMS.
[0240] Os intermediários 91 a 92 foram analisados por método 5 de LCMS.
Intermediário
Iodo arila ácido LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto intermediário borônico/éster RT (min) Massa
N-metil-N-[(1s,3s)-3- [6-cloro-3-(1-metil- Ácido (1- 90 1H-pirazol-4-il)-1H- 86 metilpirazol-4- 1,34 416/418 pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)borônico il]ciclobutil]carbamat o de terc-butila
1-metil-4- N-metil-N-[(1r,3r)-3- (4,4,5,5- [6-cloro-3-(1-metil- 360/362 91 tetrametil- 1H-pirazol-4-il)-1H- 87 2,05 [M- 1,3,2- pirrolo[2,3-b]piridin-1- tBu+H]+ dioxaborolan- il]ciclobutil]carbamat 2-il)-1H-pirazol o de terc-butila
4-[6-cloro-3-(2-metil- 3-piridil)pirrolo[2,3- Ácido (2- b]piridin-1- 92 88 metilpiridin-3- 1,92 427/429 il]piperidina-1- il)borônico carboxilato de terc- butila
1-metil-3- 4-[6-cloro-3-(1- (4,4,5,5- metilpirazol-3- tetrametil- il)pirrolo[2,3-b]piridin- 93 88 1,34 416/418 1,3,2- 1-il]piperidina-1- dioxaborolan- carboxilato de terc- 2-il)pirazol butila
Intermediário Iodo arila ácido LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto intermediário borônico/éster RT (min) Massa 2-metil-5- 4-[6-Cloro-3-(2- (4,4,5,5- metilpirimidin-5- tetrametil- il)pirrolo[2,3-b]piridin- 94 88 1,30 428/430 1,3,2- 1-il]piperidina-1- dioxaborolan- carboxilato de terc- 2-il)pirimidina butila 1-metil-4- N-[(1r,3r)-3-[6-cloro- (4,4,5,5- 3-(1-metilpirazol-4- tetrametil- il)pirrolo[3,2-c]piridin- 95 89 1,27 416/418 1,3,2- 1-il]ciclobutil]-N- dioxaborolan- metil-carbamato de 2-il)pirazol terc-butila INTERMEDIÁRIO 96 N-METIL-N-[(1R,3R)-3-(6-{4'-ACETIL-[1,1'-BIFENIL]-4-IL}-3-CIANO-1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)CICLOBUTIL]CARBAMATO DE TERC-BUTILA
[0241] A mistura de N-[3-(6-cloro-3-ciano-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclobutil]-N- metil-carbamato de terc-butila (Intermediário 50) (84 mg, 0,23 mmol), ácido [4-(4- acetilfenil)fenil]borônico (50,0 mg, 0,21 mmol) e carbonato dissódico (45 mg, 0,42 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e foi desgaseificada por descarga com N 2 e, então,
complexo de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II) diclorometano (17,4 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C de um dia para o outro e, então, resfriada para RT, diluída com DCM (5 ml) e filtrada através de celite. Os sólidos foram lavados com DCM (2 x 5 ml) e os filtrados combinados foram concentrados para secagem sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por FCC (carregado com umidade em DCM para cartucho Biotage SNAP Ultra 10g, eluição 5% a 49% de EtOAc em heptano) para produzir 120 mg (84%) do composto de titulação como um sólido esbranquiçado.
[0242] LCMS (Método 10, ES+) 1,49 min, 521 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 97 4-[3-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL]PIPERAZINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0243] Uma mistura de 4-{3-bromo-1-[tris(propan-2-il)silil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 6-il}piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 4,09 mmol), intermediário 56 (936,59 mg, 4,5 mmol) (e 2M de carbonato de sódio (2M aq) (6,14 ml) em dioxano (12 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 10 min, então, Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (472 mg, 0,41 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C por 16h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e lavada sucessivamente com água e salmoura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca com Na 2SO4 e concentrada para secagem em vácuo. A purificação por FCC (Biotage Isolera, 100g SNAP KP-Sil, eluição de gradiente 10-100% de EtOAc:Heptanos, então, 0-20% de MeOH:EtOAc) fornece o composto de titulação 440 mg (27,3%) como um sólido amarelo.
[0244] LCMS (Método 12, ES+) 1,32 min, 383 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 98
4-(1-{1-[(BENZILOXI)CARBONIL]PIPERIDIN-4-IL}-3-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)- 1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL)PIPERAZINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0245] O composto de titulação foi preparado a partir do Intermediário 97 e 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de benzila por meio de Mitsunobu, de acordo com o Procedimento Geral 9.
[0246] LCMS (Método 10, ES+) 1,41min, 600 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 99 4-[3-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-6-(PIPERAZIN-1-IL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN- 1-IL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA
[0247] O composto de titulação foi preparado a partir do Intermediário 98 de acordo com o Procedimento Geral 13.
[0248] LCMS (método 5, ES+) 1,69 min, 500 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 100
4-[6-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-(1-METILPIRAZOL-4-IL)PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-1-IL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE BENZILA
[0249] O composto de titulação foi preparado a partir do Intermediário 99 e 1-(4- bromofenil)etanona de acordo com o Procedimento Geral 14.
[0250] LCMS (método 10, ES+) 1,38 min, 618 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 101 5-CLORO-1-(1-METIL-4-IL)PIRROLO[3,2-B]PIRIDINA
[0251] A mistura de 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (350 mg, 2,29 mmol), 4- bromo-1-metil-1H-pirazol (480 mg, 2,98 mmol), iodeto de cobre(1+) (87 mg, 0,46 mmol), quinolin-8-ol (67 mg, 0,46 mmol) e carbonato de dipotássio (476 mg, 3,44 mmol) foi suspenso em DMSO (6 ml) e foi agitada a 130 °C por 16 horas sob irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi resfriada para r.t e diluída com 10% de hidróxido de amônia de fase aquosa (20 ml), e, então, extraída com EtOAc (3 × 25 ml). O orgânico combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e evaporado em vácuo para secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica, eluição de gradiente de 15% a 100% de EtOAc e heptano para produzir o composto de titulação como sólido esbranquiçado (320 mg, 56% de rendimento).
[0252] LCMS (Método 10, ES+) 1,01 min, 233 & 235 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 102
3-BROMO-5-CLORO-1-(1-METIL-4-IL)PIRROLO[3,2-B]PIRIDINA
[0253] À solução de Intermediário 101 (320 mg, 1,38 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado NBS (269 mg, 1,51 mmol) em porções em 5 min em r.t e, então, agitada por 90 min. A mistura de reação diluída com DCM (10 ml), água (10 ml) e Na2CO3 saturado de fase aquosa (10 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 10 ml). O orgânico combinado foi seco com MgSO 4, filtrado e evaporado para secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica, eluição de gradiente de 15% a 100% de EtOAc e heptano para produzir o composto de titulação como sólido esbranquiçado (400 mg, 89% de rendimento).
[0254] LCMS (Método 10, ES+) 1,08 min, 311 & 313 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 103 3-BROMO-1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)-5-PIPERAZIN-1-IL-PIRROLO[3,2-B]PIRIDINA
[0255] À mistura de Intermediário 102 (260 mg, 0,83 mmol) e piperazina (1,08 g, 12,52 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado 4N HCl em dioxano (0,21 ml ) e, então, agitada a 136 °C por 16 horas sob irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e, então, extraída com EtOAc (4 × 25 ml). O orgânico combinado foi seco com MgSO4, filtrado e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica de NH, eluição de gradiente de EtOAc para 11% de MeOH em EtOAc para produzir o composto de titulação como goma marrom (235 mg, 70% de rendimento).
[0256] LCMS (Método 10, ES+) 0,87 min, 361 & 363 m/z [M+H]+
INTERMEDIÁRIO 104 1-[4-[4-[3-BROMO-1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-5- IL]PIPERAZIN-1-IL]FENIL]ETANONA
[0257] A mistura de Intermediário 103 (90% de pureza, 230 mg, 0,57 mmol), 1-(4- fluorofenil)etanona (158 mg, 1,15 mmol) e carbonato de dipotássio (207 mg, 1,5 mmol) em DMSO (3 ml) foi agitada a 130 °C por 19 horas sob irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi resfriada para r.t e diluída com DCM (25 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 × 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e evaporadas em vácuo para produzir um resíduo sólido bege. Esse sólido foi triturado com 50% de EtOAc em heptano (5 ml) e o sólido foi coletado por filtragem, lavado com 50% de EtOAc em heptano (2*3 ml) para fornecer o composto de titulação como sólido bege (250 mg, 82% de rendimento).
[0258] LCMS (Método 10, ES+) 1,21 min, 479, 481 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 105 4-(5-BROMO-1H-PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-3-IL)-3,6-DI-HIDRO-2H-PIRIDINA-1- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0259] À solução de 5-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (400 mg, 2,03 mmol) e 4-
oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (607 mg, 3,05 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (167 µl, 6,09 mmol) e, então, agitada em refluxo por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para r.t, diluída com água (40 ml) e extraída com EtOAc (3 × 30 ml). O orgânico combinado foi seco com MgSO 4, filtrado e evaporado em vácuo para secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica, eluição de gradiente de 12% a 100% de EtOAc e heptano para produzir o composto de titulação como sólido esbranquiçado (560 mg, 65% de rendimento).
[0260] LCMS (Método 10, ES+) 1,28 min, 378 & 380 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 106 4-[5-BROMO-1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-3-IL]-3,6-DI- HIDRO-2H-PIRIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0261] A mistura de intermediário 105 (460 mg, 1,09 mmol), 4-iodo-1-metil-1H- pirazol (342 mg, 1.,64 mmol), iodeto de cobre(1+) (21 mg, 0,11 mmol), quinolin-8-ol (16 mg, 0,11 mmol) e K2CO3 (227 mg, 1,64 mmol) em DMSO (6 ml) foi agitada a 110 °C por 36 min sob irradiação de micro-onda. A mistura foi, então, resfriada para r.t , diluída com 10% de hidróxido de amônio (20 ml), extraída com EtOAc (4 × 20 ml), seca MgSO4, filtrada e evaporado em vácuo para secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica, eluição de gradiente de 17% a 59% de EtOAc e heptano para produzir o composto de titulação como sólido amarelo (265 mg, 48% de rendimento).
[0262] LCMS (Método 10, ES+) 1,35 min, 458 & 460 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 107
4-[5-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)PIRROLO[3,2- B]PIRIDIN-3-IL]-3,6-DI-HIDRO-2H-PIRIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0263] Esse intermediário foi preparado seguindo o Procedimento Geral 21 com o uso de intermediário 106 e 1-(4-piperazin-1-ilfenil)etanona.
[0264] LCMS (Método 10, ES+) 1,37 min, 582 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 108 4-[5-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)PIRROLO[3,2- B]PIRIDIN-3-IL]PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0265] A solução de intermediário 107 (105 mg, 0,16 mmol) em MeOH/EtOAc (1:1, 15 ml) foi passada através de um cartucho de 10% de Pd/C em sistema de cubo H (20 °C, H2 pressão 5 bar) por 2 ciclos. A solução foi, então, evaporada em vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica de NH, eluição de gradiente de 18% para 100% de EtOAc em heptano] para produzir o composto de titulação como sólido marrom (40 mg, 31% de rendimento).
[0266] LCMS (Método 10, ES+) 1,29 min, 584 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 109
4-[4-[1-[3-[TERC-BUTOXICARBONIL(METIL)AMINO]CICLOBUTIL]-3-CIANO- PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL]PIPERAZIN-1-IL]BENZOATO DE METILA
[0267] Esse intermediário foi preparado seguindo o Procedimento Geral 3 com o uso de intermediário 40 e metil 4-(piperazin-1-il)benzoato.
[0268] LCMS (Método 2, ES+) 1,56 e 1,62 min, 545 m/z [M+H]+ INTERMEDIÁRIO 110 ÁCIDO 4-[4-[1-[3-[TERC-BUTOXICARBONIL(METIL)AMINO]CICLOBUTIL]-3- CIANO-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL]PIPERAZIN-1-IL]BENZOICO
[0269] Intermediário 109 (117 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (45 mg, 1,1 mmol) em ÁGUA (2 ml) adicionada. A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, e uma segunda porção de mono-hidrato de hidróxido de lítio (45 mg, 1,1 mmol) em água (0,5 ml) seguida por 1,4-DIOXANO (1 ml). A mistura de reação foi agitada em RT por 1 h, então, aquecida a 50 °C por ~ 2 horas. Então, deixada em descanso em RT por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com tampão de pH 4 e acetato de etila. A camada de fase aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer o composto de titulação (110 mg,
96%).
[0270] LCMS (Método 2, ES+) 1,12 min, 531 m/z [M+H]+ EXEMPLOS 1 a 16
[0271] Os compostos a seguir foram sintetizados com o uso de Procedimento Geral 3 a partir de haleto de heteroarila e a amina apropriada como observado na tabela abaixo. Exemplos 1 a 8, Exemplo 10 e Exemplos 15 a 16: Método 1 de LCMS EXEMPLO 9: MÉTODO 2 de LCMS EXEMPLOS 11 a 14: MÉTODO 4 de LCMS Exemplo Amina LCMS Haleto de Íon de Estrutura ou Nome de Composto RT heteroarila Massa Intermediário (min) 6-[(3S)-3-metil-4-(2- metilfenil)piperazin-1- Intermediário Intermediário 1 il]-1-[2-(pirrolidin-1- 3,73 404 4 6 il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[(2S)-2-metil-4-(2- metilfenil)piperazin-1- Intermediário Intermediário 2 il]-1-[2-(pirrolidin-1- 3,70 404 3 6 il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[2- 1-[2- (metilsulfonil)fenil]piper Intermediário 3 (metilsulfonil)fenil] azin-1-il}-1-[2- 2,80 454 6 piperazina (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[(2R)-2-metil-4-(2- metilfenil)piperazin-1- Intermediário Intermediário 4 il]-1-[2-(pirrolidin-1- 3,67 404 2 6 il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-(4-fenilpiperazin-1-il)- Intermediário 1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]- 5 1-fenilpiperazina 3,16 376 6 1H-pirrolo[2,3- b]piridina;
6-{4-[4- 1-(4- (metilsulfonil)fenil]piper Intermediário 6 metilsulfonilfenil)p azin-1-il}-1-[2- 2,66 454 6 iperazina (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
6-{4-[4- 1-(3- (metilsulfonil)fenil]piper Intermediário 7 metilsulfonilfenil)p azin-1-il}-1-[2- 2,68 454 6 iperazina.HCl (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
etil 4-(4-{1-[2-(pirrolidin- Etil éster ácido 4- Intermediário 1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 8 (piperazin-1-il)- 3,28 448 6 b]piridin-6-il}piperazin- benzoico 1-il)benzoato;
5-(4-{1-[2-(piperidin-1- il)etil]-1H-pirrolo[2,3- Intermediário Intermediário 9 b]piridin-6-il}piperazin- 2,51 430 5 10 1-il)imidazo[1,2- a]piridina; N,N-dietil-2-{6-[4- (imidazo[1,2-a]piridin-5- Intermediário Intermediário 10 il)piperazin-1-il]-1H- 2,30 418 5 11 pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}etanamina; 6-[4-(piridin-2- 1-(2- Intermediário il)piperazin-1-il]-1-[2- 11 2,84 377 piridil)piperazina 6 (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(piridin-3- 1-(3- Intermediário il)piperazin-1-il]-1-[2- 12 2,52 377 piridil)piperazina 6 (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(piridin-4- 1-(4- Intermediário il)piperazin-1-il]-1-[2- 13 2,45 377 piridil)piperazina 6 (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina;
6-(pirrolidin-1-il)-1-[2- Intermediário 14 pirrolidina (pirrolidin-1-il)etil]-1H- 2,85 285 6 pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(1-metilpirrolidin-3-il)- 1-[4- 6-{4-[4- Intermediário 15 (metilsulfonil)fenil] (metilsulfonil)fenil]piper 2,10 440 36 piperazina azin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina; 6-{4-[4- 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piper Intermediário 16 (metilsulfonil)fenil] azin-1-il}-1-[2- 1,87 454 27 piperazina (pirrolidin-1-il)etil]-1H- pirrolo[3,2-c]piridina; EXEMPLOS 17 a 29
[0272] Exemplos 17 a 29 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 3 seguido por Procedimento Geral 13 e analisados por Método 1 de LCMS. Exemplo Amina LCMS Haleto de Nome de Íon de Estrutura ou RT heteroarila Composto Massa Intermediário (min) cis-N-metil-3-(6- {4-[4- (metilsulfonil)fenil] 1-[4- Intermediário piperazin-1-il}-1H- 17 (metilsulfonil)fenil 1,84 440 34 pirrolo[2,3- ]piperazina b]piridin-1- il)ciclobutanamina ; trans-N-metil-3- (6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil] 1-[4- Intermediário piperazin-1-il}-1H- 18 (metilsulfonil)fenil 1,53 440 35 pirrolo[2,3- ]piperazina b]piridin-1- il)ciclobutanamina ; 6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil] 1-[4- Intermediário piperazin-1-il}-1- 19 (metilsulfonil)fenil 1,45 426 37 [(3R)-pirrolidin-3- ]piperazina il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina;
6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil] 1-[4- Intermediário piperazin-1-il}-1- 20 (metilsulfonil)fenil 1,69 426 38 [(3S)-pirrolidin-3- ]piperazina il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil] 1-[4- Intermediário piperazin-1-il}-1- 21 (metilsulfonil)fenil 1,23 440 39 (piperidin-4-il)-1H- ]piperazina pirrolo[3,2- c]piridina; cis-3-{6-[4- (imidazo[1,2- a]piridin-5- Intermediário Intermediário il)piperazin-1-il]- 22 1,52 402 5 34 1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il}-N- metilciclobutanam ina; trans-3-{6-[4- (imidazo[1,2- a]piridin-5- Intermediário Intermediário il)piperazin-1-il]- 23 1,55 402 5 35 1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il}-N- metilciclobutanam ina; 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi n-1-il]-1-[trans-3- 1-(4- Intermediário (metilamina)ciclob 24 acetilfenil)pipera 1,70 429 40 util]-1H- zina pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi n-1-il]-1-[cis-3- 1-(4- Intermediário (metilamina)ciclob 25 acetilfenil)pipera 1,74 429 41 util]-1H- zina pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila;
6-[4-(6- cianopiridin-2- il)piperazin-1-il]-1- [trans-3- Intermediário Intermediário 26 (metilamina)ciclob 1,74 413 43 40 util]-1H- pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(6- cianopiridin-2- il)piperazin-1-il]-1- [cis-3- Intermediário Intermediário 27 (metilamina)ciclob 1,85 413 43 41 util]-1H- pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila; 1-[4-(4-{5-fluoro- 1-[trans-3- (metilamina)ciclob 1-(4- Intermediário util]-1H- 28 acetilfenil)pipera 1,88 422 42 pirrolo[2,3- zina b]piridin-6- il}piperazin-1- il)fenil]etanona; trans-3-(5-fluoro- 6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil] 1-[4- Intermediário piperazin-1-il}-1H- 29 (metilsulfonil)fenil 1,80 458 42 pirrolo[2,3- ]piperazina b]piridin-1-il)-N- metilciclobutanam ina; EXEMPLOS 30 a 33
[0273] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do Intermediário 6 e a piperidina apropriada de acordo com o Procedimento Geral 4.
[0274] Exemplos foram analisados por Método 1 de LCMS. Exempl
LCMS Íon de Estrutura Piperidina Nome de Composto RT o Massa (min) 1-(4-Fenil-4- 1-(4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1- 30 piperidil)etanona; il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3,15 417 cloridrato 6-il}piperidin-4-il)etanona; 4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1- 4-hidroxi-4- 31 il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2,75 390 fenilpiperidina 6-il}piperidin-4-ol; 6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1-[2- 32 4-fenilpiperidina (pirrolidin-1-il)etil]-1H- 2,45 375 pirrolo[2,3-b]piridina; 4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1- 4-fenilpiperidina- 33 il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3,13 400 4-carbonitrila 6-il}piperidina-4-carbonitrila; EXEMPLOS 34 a 51
[0275] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do Intermediário 7 e o brometo de arila apropriado de acordo com o Procedimento Geral 3.
[0276] Exemplos 34 a 45 foram analisados por Método 3 de LCMS.
[0277] Exemplos 46 a 51 foram analisados por Método 1 de LCMS. Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) 6-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2- 34 1,83 406 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-1-[2- 35 2,05 410 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 36 1,84 401 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzonitrila;
1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(tiofen-2- 37 1,86 382 il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2- 38 1,86 390 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(4-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il]-1-[2- 39 1,20 391 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2- 40 1,56 406 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2- 41 1,62 406 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
4-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 42 1,80 401 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzonitrila;
6-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1-[2- 43 2,02 410 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2- 44 1,80 390 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(3-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il]-1-[2- 45 1,50 391 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
2-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 46 3,14 427 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)quinolina;
1-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 47 3,05 427 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)isoquinolina;
6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 48 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- 2,31 416 a]piridina;
5-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 49 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- 2,49 416 a]piridina;
6-[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2- 50 2,83 391 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2- 51 2,81 391 (pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
Exemplos 52 a 54
[0278] Exemplos 52 a 54 foram sintetizados a partir do Intermediário 7 e o ácido carboxílico apropriado de acordo com o Procedimento Geral 6 e analisados por Método 3 de LCMS. Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) 1-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 52 1,24 342 b]piridin-6-il}piperazin-1-il)etanona; (1-metilpiperidin-3-il)(4-{1-[2-(pirrolidin-1- 53 il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin- 0,90 425 1-il)metanona; (1-metilpiperidin-2-il)(4-{1-[2-(pirrolidin-1- 54 il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin- 0,94 425 1-il)metanona; EXEMPLOS 55 a 66
[0279] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do Intermediário 17 e a amina apropriada de acordo com o Procedimento Geral 7.
[0280] Exemplos 55 a 65: Método 3 de LCMS
[0281] Exemplo 66: Método 1 de LCMS Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(4- 55 metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 1,98 419 b]piridina; N-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H- 56 2,03 378 pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)propan-2-amina;
Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) N,N-dimetil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin- 57 1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)pirrolidin- 1,71 433 3-amina; 1-{2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etil}-6-[4-(2- 58 metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- 2,12 434 b]piridina; 1-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(2- 59 metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- 2,03 420 b]piridina; 1-[2-(2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)etil]-6-[4-(2- 60 metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- 2,04 402 b]piridina; 6-metil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]- 61 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)octa-hidro-1H- 2,02 459 pirrolo[2,3-c]piridina; 6-metil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]- 62 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)octa-hidro-1H- 2,18 459 pirrolo[3,4-b]piridina; 1-[2-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- 63 1(2H)-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]- 2,04 445 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-6-[4-(2- 64 metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- 1,98 406 b]piridina;
Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-{2-[(2R)-2- 65 metilpirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3- 2,08 404 b]piridina; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-{2-[3- 66 (piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3- 3,03 467 b]piridina; EXEMPLOS 67 a 81
[0282] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do Intermediário 15 e a amina apropriada de acordo com o Procedimento Geral 8.
[0283] Exemplos 67 a 81 foram analisados por Método 3 de LCMS. Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) 1-(2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5- 67 il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- 1,00 459 il}etil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 5-(4-{1-[2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-6-il)etil]- 68 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,27 442 il)imidazo[1,2-a]piridina;
5-[4-(1-{2-[3-(1-metil-1H-imidazol-2- 69 il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- 0,97 496 il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina;
5-[4-(1-{2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- 70 il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,22 496 il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina;
5-[4-(1-{2-[3-(4,4-difluoropiperidin-1- 71 il)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,34 521 il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina;
5-[4-(1-{2-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}- 72 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperazin-1- 1,06 471 il]imidazo[1,2-a]piridina;
5-(4-{1-[2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)etil]- 73 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,19 472 il)imidazo[1,2-a]piridina;
5-(4-{1-[2-(5-azaspiro[3.4]oct-5-il)etil]-1H- 74 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,31 456 il)imidazo[1,2-a]piridina;
5-(4-{1-[2-(6-azaspiro[3.5]non-6-il)etil]-1H- 75 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,37 470 il)imidazo[1,2-a]piridina;
N-benzil-2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5- 76 il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}- 1,35 466 N-metiletanamina;
5-(4-{1-[2-(3-fenoxipirrolidin-1-il)etil]-1H- 77 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,43 508 il)imidazo[1,2-a]piridina;
5-(4-{1-[2-(2-fenilazetidin-1-il)etil]-1H- 78 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,38 478 il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(2-fluorofenil)azetidin-1-il]etil}- 79 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperazin-1- 1,41 496 il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(3-fenoxiazetidin-1-il)etil]-1H- 80 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- 1,40 494 il)imidazo[1,2-a]piridina; 1-(2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5- 81 il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- 1,33 494 il}etil)-3-fenilazetidin-3-ol; EXEMPLOS 82 a 85
[0284] Intermediário 23 (70 mg, 0,11 mmol), éster borônico (2 eq., 0,23 mmol), K2CO3 (2 eq., 0,23 mmol) e complexo de PdCl2(dppf)-DCM (0,1 equiv., 0,01 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (0,1 M, 1 ml). H2O (1 M, 0,1 ml) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por 1 min. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 100 °C. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e DCM (3 ml) e H 2O (2 ml) foram adicionados e as camadas separadas. TFA (1 ml) foi adicionado à solução de DCM e a mistura de reação foi agitada em r.t. Por 2 horas. O resíduo foi filtrado através de uma coluna de SCX, lavagem com MeOH e DCM, e, então, eluição do produto com NH3 (7 N) em MeOH. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de fase reversa.
[0285] Exemplos 82 a 85 foram sintetizados a partir do Intermediário 23 e o éster borônico apropriado comercialmente disponível de acordo com o procedimento anterior.
[0286] Exemplos foram analisados por Método 1 de LCMS.
Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Éster borônico Nome de Composto RT Massa (min) 1-metil-4- trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H- (4,4,5,5- pirazol-4-il)-6-{4-[4- 82 tetrametil-1,3,2- (metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1,52 520 dioxaborolan-2- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)pirazol il]ciclobutanamina; 1-metil-5- trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H- (4,4,5,5- pirazol-5-il)-6-{4-[4- 83 tetrametil-1,3,2- (metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1,61 520 dioxaborolan-2- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)pirazol il]ciclobutanamina; 5-(4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2- trans-N-metil-3-[6-{4-[4- dioxaborolan-2- (metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3- 84 1,51 506 il)pirazol-1- (1H-pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3- carboxilato de b]piridin-1-il]ciclobutanamina; terc-butila 1-metil-3- trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H- (4,4,5,5- pirazol-3-il)-6-{4-[4- 85 tetrametil-1,3,2- (metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1,63 520 dioxaborolan-2- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)pirazol il]ciclobutanamina; EXEMPLOS 86 a 97
[0287] Exemplos 86 a 97 foram sintetizados a partir da amina apropriada e aldeído de acordo com o Procedimento Geral 12.
[0288] Exemplos 86 a 97 foram analisados por Método 1 de LCMS. Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Intermediário Aldeído Nome de Composto RT Massa (min)
5-(4-{1-[2-(1- metilpirrolidin-3- il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 86 Exemplo 115 formaldeído b]piridin-6- 1,11 430 il}piperazin-1- il)imidazo[1,2- a]piridina; cis-N,N-dimetil-3-(6- {4-[4- (metilsulfonil)fenil]pip 87 Exemplo 17 formaldeído 2,14 454 erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; trans-N,N-dimetil-3- (6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil]pip 88 Exemplo 18 formaldeído 2,20 454 erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; 1-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-6- {4-[4- 89 Exemplo 20 formaldeído 2,11 440 (metilsulfonil)fenil]pip erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina; 1-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-6- {4-[4- 90 Exemplo 19 formaldeído 2,14 440 (metilsulfonil)fenil]pip erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina; cis-N-benzil-N-metil- 3-(6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil]pip 91 Exemplo 17 benzaldeído 2,92 530 erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; trans-N-benzil-N- metil-3-(6-{4-[4- (metilsulfonil)fenil]pip 92 Exemplo 18 benzaldeído 2,91 530 erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina;
5-(4-{1-[2-(1- benzilpirrolidin-3- il)etil]-1H-pirrolo[2,3- 93 Exemplo 115 benzaldeído b]piridin-6- 2,74 506 il}piperazin-1- il)imidazo[1,2- a]piridina; 1-[(3S)-1- benzilpirrolidin-3-il]-6- {4-[4- 94 Exemplo 20 benzaldeído 2,88 516 (metilsulfonil)fenil]pip erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina; 1-[(3R)-1- benzilpirrolidin-3-il]-6- {4-[4- 95 Exemplo 19 benzaldeído 2,87 516 (metilsulfonil)fenil]pip erazin-1-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(4-metilpiperazin-1- Intermediário il)-1-[2-(pirrolidin-1- 96 formaldeído 1,67 314 7 il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 2-{6-[4-(imidazo[1,2- a]piridin-5- il)piperazin-1-il]-1H- 97 Exemplo 116 formaldeído 1,03 390 pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}-N,N- dimetiletanamina; EXEMPLO 98 5-(4-{1-[2-(1-OXA-6-AZASPIRO[3.4]OCT-6-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6- IL}PIPERAZIN-1-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0289] O Exemplo 98 foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 com o uso de Intermediário 15 (50 mg, 0,09 mmol) e 1-oxa-7-azaspiro[3,4]octano (17 mg, 1,5 eq.). A mistura de reação foi, então, aquecida a 80 °C de um dia para o outro em um frasco vedado. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e H 2O e DCM adicionados. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com DCM. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por eluição de gradiente de cromatografia de DCM para 30% de MeOH em DCM para produzir o Exemplo 98 (5 mg, 12% de rendimento).
[0290] LCMS (Método 1, ES+) 2,01 min, 458 m/z (M+H)+. EXEMPLO 99 6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0291] 6-bromo-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila (300 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em uma mistura de DMF:THF (10 ml, 1:1) A solução rosa foi resfriada para 0 °C e hidreto de sódio (79 mg, 0,11 mmol, 2,2 eq., 60% em massa) adicionado lentamente em porções em um período de 30 minutos. O cloridrato de 1- (2-cloroetil)pirrolidina (1,5 eq., 1.4 mmol) foi, então, adicionado cuidadosamente em porções e a mistura de reação agitada a 80 °C de um dia para o outro até que o material de partida fosse consumido. O bruto foi dissolvido em DCM e H2O adicionada. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com DCM. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante usado no Procedimento Geral 3 com 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piperazina (1,5 eq., 0,94 mmol). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluição de gradiente de DCM para 30% de MeOH em DCM e, então, novamente purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o Exemplo 99 (4 mg, 1% de rendimento).
[0292] LCMS (Método 1, ES+) 2,62 min, 479 m/z (M+H)+. EXEMPLO 100
6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-4-CARBONITRILA
[0293] 4-Ciano-6-bromo-7-azaindol (200 mg, 0,9 mmol) reagido com cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,5 eq., 1,35 mmol) seguindo o Procedimento Geral 2. H2O e EtOAc foram adicionados e as camadas separadas e a fase aq. foi extraída com EtOAc. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo usado seguindo o Procedimento Geral 3 sem qualquer purificação adicional com o uso de 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piperazina (1,5 equiv., 1,97 mmol). O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluição de gradiente de DCM para 30% de MeOH em DCM, e, então, novamente purificado por cromatografia de coluna de fase reversa fornece o Exemplo 100 (5 mg, 7% de rendimento).
[0294] LCMS (Método 1, ES+) 2,26 min, 479 m/z (M+H)+. EXEMPLO 101 3-METIL-6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1-[2-(PIRROLIDIN-1- IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0295] Intermediário 18 (100 mg, 0.28 mmol), hexa-hidrato de tetrafluoroborato de cobalto (0,1 mmol), tris[2-(difenilfosfino)etil]fosfina (0,1 mmol) e K2CO3 (1 mmol, 1 mmol) foram dissolvidos em metanol (1 ml). A mistura foi aquecida para 100 °C em um frasco vedado de um dia para o outro. A mistura de reação bruta foi filtrada com celite e os voláteis removidos sob vácuo. O resíduo foi submetido a alquilação seguindo o Procedimento Geral 2 com o uso de cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina
(1,5 equiv.). A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e H 2O adicionada. As camadas foram separadas e a fase aq. foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi filtrado com celite e enxaguado com DCM. Após remover o solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer Exemplo 101 (2 mg, 2% de rendimento).
[0296] LCMS (Método 1, ES+) 2,83 min, 468 m/z (M+H)+. EXEMPLO 102 TRANS-3-(3-BROMO-6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)-N-METILCICLOBUTANAMINA
[0297] Intermediário 26 (550 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em DCM (30 ml) e resfriado para 0 °C. NBS (165 mg, 0,92 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada em um banho de resfriamento por 10 min, então, arrefecida bruscamente com solução de NaHCO3 aq. Saturada (20 ml) e diluída com DCM (20 ml). A camada de fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml), os orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por eluição de gradiente por cromatografia flash de 20% de EtOAc para EtOAc e, então, para DCM em MeOH, fornecendo uma mistura de produtos bromados. O sólido branco foi dissolvido em DCM (0,25 M) e TFA (5 ml) e agitado em r.t. até estar finalizada a reação. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH e filtrados através de uma coluna de SCX, dimetilsulfóxido com MeOH e DCM e, então, eluição com NH3 (4M) em MeOH. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo que fornece o Exemplo 102 (7 mg, 1 % de rendimento).
[0298] LCMS (Método 1, ES+) 1,89 min, 518 & 520 m/z (M+H)+. EXEMPLO 103
6-(4-{1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL}PIPERAZIN-1- IL)PIRIDINA-2-CARBONITRILA
[0299] Uma mistura de Intermediário 7 (107 mg, 0,35 mmol), 2-ciano-6- fluoropiridina (44 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,71 mmol) foi dissolvida em dimetilsulfóxido (2 ml) e aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação resfriada foi, então, tratada com um processamento em meio úmido, o solvente orgânico seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. Um terço do resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o composto de titulação (19,5 mg, 14% de rendimento).
[0300] LCMS (Método 1, ES+) 2,53 min, 402 m/z (M+H)+. EXEMPLO 104 2-(4-{1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL}PIPERAZIN-1- IL)PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0301] Uma mistura de intermediário 7 (90 mg, 0,30 mmol) e 3-ciano-2- fluoropiridina (45 mg, 0,36 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2 ml) e trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) adicionada. A solução amarela resultante foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação resfriada foi, então, tratada com um processamento em meio úmido e a camada orgânica concentrada sob pressão reduzida. Metade do resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para fornecer o composto de titulação (31,2 mg, 25% de rendimento).
[0302] LCMS (Método 1, ES+) 2,39 min, 402 m/z (M+H)+. EXEMPLO 105
6-[4-(2-METILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H- PIRROLO[3,2-C]PIRIDINA
[0303] Exemplo 105 foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 2 com Intermediário 22 (46 mg, 0,16 mmol) e cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (33 mg, 0,19 mmol). A cromatografia de coluna de fase reversa para a purificação final forneceu o composto de titulação (16 mg, 26% de rendimento).
[0304] LCMS (Método 1, ES+) 2,61 min, 390 m/z (M+H)+. EXEMPLO 106 CIS-3-(4-CHLORO-6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL)-N-METILCICLOBUTANAMINA
[0305] Intermediário 24 (330 mg, 1 eq.) e 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (1,1 eq., 0,88 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 3. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com o uso de eluição de gradiente de hexano para EtOAc. O produto obtido foi dissolvido em DCM (5 ml) e TFA (1 ml) adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Então, a mistura foi filtrada através de uma coluna de SCX e enxaguada com DCM e MeOH. O produto foi eluído com NH3 (4N) em MeOH. Os voláteis foram removidos sob vácuo e, então, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para produzir o composto de titulação como um sólido branco (19 mg, 5% de rendimento).
[0306] LCMS (Método 1, ES+) 1,81 min, 474 m/z (M+H)+. EXEMPLO 107
CIS-N-METIL-3-[6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-3- (TRIFLUOROMETIL)-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL]CICLOBUTANAMINA
[0307] Intermediário 25 (160 mg, 0,36 mmol) e 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (1,1 eq., 0,4 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 3. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com o uso de eluição de gradiente de hexano para EtOAc. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (5 ml) e TFA (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e os voláteis removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com o uso de eluição de gradiente de hexano para EtOAc, e, então, 20% de MeOH em EtOAc para fornecer o Exemplo 107 (2 mg, 8% de rendimento).
[0308] LCMS (Método 1, ES+) 1,92 min, 408 m/z (M+H)+. EXEMPLO 108 6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H- PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINA
[0309] 6-bromo-1H-pirrolo[3,4-b]piridina (100 mg, 0,51 mmol) e cloridrato de 1-(2- cloroetil)pirrolidina (1,2 eq., 0,61 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 2. Após o processamento, a mistura foi reagida com 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piperazina (1,5 eq., 0,76 mmol) seguindo o Procedimento Geral 3. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para produzir o composto de titulação como um sólido branco (8 mg, 3% de rendimento).
[0310] LCMS (Método 1, ES+) 1,59 min, 455 m/z (M+H)+.
EXEMPLO 109 6-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-2-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-2H- PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINA
[0311] Exemplo 109 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 108 e isolado como um regioisômero alternativo durante a purificação.
[0312] LCMS (Método 1, ES+) 1,82 min, 455 m/z (M+H)+. EXEMPLO 110 5-(4-{1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[3,2-C]PIRIDIN-6-IL}PIPERAZIN-1- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0313] Intermediário 27 (75 mg, 0,30 mmol) e Intermediário 5 (75 mg, 0,37 mmol) foram reagidos com o uso de Procedimento Geral 3 para fornecer o composto de titulação (63 mg, 50% de rendimento).
[0314] LCMS (Método 1, ES+) 1,79 min, 416 m/z (M+H)+. EXEMPLO 111 2-[4-(IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-5-IL)PIPERAZIN-1-IL]-7-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]- 7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA
[0315] Uma mistura de 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina (120 mg, 0,76 mmol) e Intermediário 5 (117 mg, 0,58 mmol) foram suspensos em 1-butanol (3 ml) e ácido trifluoracético (0,07 ml, 0,9 mmol) adicionado. A mistura de reação foi, então, aquecida a 120 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma lavagem de cartucho de SCX primeiro com metanol, então, eluição com 2 M de amônia em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo parcialmente purificado com o uso de cromatografia de coluna de sílica. A mistura bruta foi, então, reagida com cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (102 mg, 0,59 mmol) de acordo com o Procedimento Geral 2 para fornecer o composto de titulação (38 mg, 15% de rendimento).
[0316] LCMS (Método 1, ES+) 1,92 min, 417 m/z (M+H)+. EXEMPLO 112 6-(4-{1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[3,2-C]PIRIDIN-6-IL}PIPERAZIN-1- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0317] O composto de titulação foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 com o uso de intermediário 28 (48 mg, 0,16 mmol) em vez de intermediário 7. A mistura de reação bruta foi diretamente filtrada através de celite seguido por filtragem de SCX. O cartucho de SCX foi lavado com metanol e o produto eluído com 2 M de amônia em metanol. A purificação final do resíduo por cromatografia de coluna de fase reversa fornece o composto de titulação (3 mg, 4% de rendimento).
[0318] LCMS (Método 1, ES+) 1,58 min, 416 m/z (M+H)+. EXEMPLO 113 5-(4-{1-[2-(PIPERAZIN-1-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL}PIPERAZIN-1-
IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0319] O uso do Procedimento Geral 3, Intermediário 31 (175 mg, 0,43 mmol) e Intermediário 5 (90 mg, 0,44 mmol) fornece 4-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-6- ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O mesmo foi, então, dissolvido em diclorometano (3 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 36 h, então, passada através de um cartucho de SCX, lavagem primeiro com metanol, então, eluição com 2 M de amônia em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto de titulação (10 mg, 8% de rendimento).
[0320] LCMS (Método 1, ES+) 1,69 min, 431 m/z (M+H)+. EXEMPLO 114 5-(4-{1-[2-(2-METIL-1H-IMIDAZOL-1-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6- IL}PIPERAZIN-1-IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0321] Intermediário 29 (100 mg, 0,28 mmol) e intermediário 5 (60 mg, 0,29 mmol) foram tratados de acordo com o Procedimento Geral 3 para fornecer o composto de titulação (17 mg, 13% de rendimento).
[0322] LCMS (Método 1, ES+) 1,82 min, 427 m/z (M+H)+. EXEMPLO 115 5-(4-{1-[2-(PIRROLIDIN-3-IL)ETIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL}PIPERAZIN-1- IL)IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA
[0323] Intermediário 32 (130 mg, 0,28 mmol) e Intermediário 5 (60 mg, 0,29 mmol) foram tratados de acordo com o Procedimento Geral 3 para fornecer 3-[2-[6-(4-
imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila, que foi dissolvido em DCM (4 ml) e tratados com TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas, então, passada através de um cartucho de SCX, lavagem primeiro com metanol, então, eluição com 2 M de amônia em metanol. A amônia em solução de metanol foi concentrada sob pressão reduzida e uma fração do resíduo (50 mg) purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto de titulação (11 mg).
[0324] LCMS (Método 1, ES+) 1,62 min, 416 m/z (M+H)+. EXEMPLO 116 2-{6-[4-(IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-5-IL)PIPERAZIN-1-IL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN- 1-IL}ETANAMINA
[0325] Intermediário 33 (110 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) e ácido trifluoracético (0,5 ml) adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h, então, passada através de uma eluição de cartucho de SCX com metanol, então, com 2 M de amônia em metanol. 20% do resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para produzir o composto de titulação (6 mg, 7% de rendimento)
[0326] LCMS (Método 1, ES+) 1,60 min, 362 m/z (M+H)+. EXEMPLOS 117 a 118
[0327] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do Intermediário 7 e o brometo de arila apropriado de acordo com o Procedimento Geral 3.
[0328] Exemplos foram analisados por Método 3 de LCMS. Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min)
4-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3- 117 1,16 391 b]piridin-6-il]piperazin-1-il]fenol; 6-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3- 118 b]piridin-6-il]piperazin-1-il]piridina-3- 1,68 401 carbonitrila; EXEMPLO 119 5-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-3-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-3H- IMIDAZO[4,5-B]PIRIDINA;
[0329] 5-bromo-1H-imidazol[4,5-b]piridina (150 mg, 0,75 mmol) e cloridrato de 1- (2-cloroetil)pirrolidina (1,2 eq., 0,8 mmol) foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 2. Após um processamento em meio úmido, o resíduo bruto foi reagido com 1- [4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (1,5 eq.) seguindo o Procedimento Geral 3. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para produzir Exemplo 119 (2 mg, 1% de rendimento).
[0330] LCMS (Método 1, ES+) 1,52 min, 455 m/z (M+H)+. EXEMPLO 120 5-{4-[4-(METILSULFONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL}-1-[2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL]-1H- IMIDAZO[4,5-B]PIRIDINA
[0331] Exemplo 120 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 119 e isolado como um regioisômero alternativo durante a purificação.
[0332] LCMS (Método 1, ES+) 1,61 min, 455 m/z (M+H)+. EXEMPLO 121 1-(4-{1-[TRANS-3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6- IL}FENIL)ETANONA
[0333] Intermediário 35 (100 mg, 0,3 mmol) e ácido 4-acetilfenilborônico (1,5 eq., 0,4 mmol), foram reagidos seguindo o Procedimento Geral 10. O resíduo foi dissolvido em DCM (0,05 M) e TFA (1 ml) foi adicionado a 0 °C, então, a reação foi agitada em ambiente por um adicional de 2 horas. O resíduo foi filtrado como uma coluna de SCX e lavado com DCM e MeOH, então, eluído com NH3 metanólico (4 M). O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir Exemplo 121 (35 mg, 42% de rendimento).
[0334] LCMS (Método 1, ES+) 1,71 min, 320 m/z (M+H)+. EXEMPLO 122 6-PIPERAZIN-1-IL-1-(2-PIRROLIDIN-1-ILETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0335] Exemplo 122 também é Intermediário 7. Sínteses e caracterização são descritos acima. EXEMPLOS 123 a 124
[0336] Exemplos 123 a 124 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 3 seguido por procedimento geral 13 e analisados por Método 1 de LCMS.
Exemplo Amina LCMS Haleto de Nome de Íon de Estrutura ou RT heteroarila Composto Massa Intermediário (min) trans-N-metil-3- [6-[4-(3- 1-(3- metilsulfonilfenil) metilsulfonil) Intermediário piperazin-1- 123 1,75 440 piperazina. 35 il]pirrolo[2,3- HCl b]piridin-1- il]ciclobutan-1- amina; 5-[4-(4- 1-[4- metilsulfonilfenil) (metilsulfonil Intermediário piperazin-1-il]-3- 124 1,64 458 )fenil]piperaz 44 piperazin-1-il- ina tieno[3,2- b]piridina EXEMPLO 125 1-(2-PIRROLIDIN-1-ILETIL)-6-[4-(3-TIENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA
[0337] Exemplo 125 foi preparado a partir do Intermediário 7 e 3-bromotiofeno de acordo com o Procedimento Geral 3 e analisado por Método 3 de LCMS.
[0338] LCMS (Método 3, ES+) 1,73 min, 382 m/z (M+H)+ EXEMPLO 126
CIS-N,N-DIMETIL-1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]-6-[4-(4- METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-
[0339] Intermediário 48 (20 mg, 0,05 mmol), dimetilamina (1,2 equiv., 0,06 mmol, 2 mmol/ml) e HATU (25 mg, 0,07 mmol, 1,4 equiv.) foram dissolvidos em DMF (0,25 ml, 0,25 M) e DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol, 4 equiv) foi adicionado. A mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente sob N2 até a reação ser finalizada (1h). Então, DCM e solução sat aq. de NH4Cl foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A fase aq. foi extraída com DCM, as camadas foram separadas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 1,4- dioxano (0,05 M) e foi reagido com 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (1,5 equiv., 0,07 mmol) seguindo o Procedimento Geral 3. A mistura de reação foi resfriada para r.t. e DCM e H2O foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na 2SO4 e os solventes foram removidos sob vácuo.
[0340] O resíduo foi dissolvido em DCM (5 ml) e TFA (1 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação bruta foi filtrada através de uma coluna de SCX e lavada com MeOH e DCM. O produto foi eluído com NH3 (4N) em MeOH. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia preparativa para fornecer o Exemplo 126 (8 mg, 34% de rendimento).
[0341] LCMS (Método 1, ES+) 1,44 min, 511 m/z (M+H)+ EXEMPLO 127
1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]-6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1- IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE CIS-METILA
[0342] Intermediário 47 (100 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (8 ml, 0,02 M) e resfriado para 0 °C. TFA (2 ml) foi adicionado e a mistura agitada em r.t. Por 2 h. A mistura foi filtrada através de uma coluna de SCX e a coluna lavada com MeOH e, então, eluída com 4 N de NH3 em MeOH. Após remover os voláteis, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna preparativa para produzir o Exemplo 127 (11 mg, 13% de rendimento).
[0343] LCMS (Método 1, ES+) 1,67 min, 498 m/z (M+H)+ EXEMPLOS 128 a 169
[0344] Os Exemplos 128 a 169 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 3, então, 13.
[0345] Os Exemplos 128 a 152 foram analisados por Método 1 de LCMS.
[0346] Os Exemplos 153 a 165 e o exemplo 168 foram analisados por Método 11 de LCMS.
[0347] Os Exemplos 166 a 167 e o exemplo 169 foram analisados por Método 13 de LCMS. Exemplo
LCMS Haleto de Nome de Íon de Estrutura Amina RT heteroarila Composto Massa (min)
trans-6-[4-(6- acetil-3- piridil)piperazin-1- 2-acetil-5- il]-1-[3- 128 49 1,50 430 bromopiridina (metilamina)ciclob util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-6-(4- imidazo[1,2- a]piridin-5- 5- ilpiperazin-1-il)-1- 129 49 bromoimidazo [3- 1,81 427 [1,2-a]piridina (metilamina)ciclob util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-(1-metil- 4-bromo-1- 2-oxo-4- 130 49 metilpiridin- 1,47 418 piridil)piperazin-1- 2(1H)-ona il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-6-[4-(4- formilfenil)piperaz (4-piperazin- in-1-il]-1-[3- 131 49 1- (metilamina)ciclob 2,08 415 ilfenil)metanol util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila cis-N-metil-3-[3- metilsulfonil-6-[4- 1-[4- (4- (metilsulfonil)f metilsulfonilfenil)p 132 53 1,34 518 enil]piperazin iperazin-1- a il]pirrolo[2,3- b]piridin-1- il]ciclobutanamina trans-N-metil-3- [7-[4-(4- 1-[4- metilsulfonilfenil)p (metilsulfonil)f 133 54 iperazin-1- 1,38 440 enil]piperazin il]pirrolo[2,3- a c]piridin-1- il]ciclobutanamina trans-6-[4-(4- hidroxifenil)pipera 1-(4- zin-1-il]-1-[3- 134 hidroxifenil)pi 40 (metilamina)ciclob 1,65 403 perazina util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-(4- 7- oxochroman-7- 135 49 bromocroman 2,03 457 il)piperazin-1- -4-ona il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob 1-bromo-4- util]-6-[4-[4-[(R)- [(R)- metilsulfinil]fenil]pi 136 49 1,87 449 metilsulfinil]be perazin-1- nzeno il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-(2-metil- 1-bromo-4- 4- metanosulfoni 137 49 metilsulfonilfenil)p 2,26 479 l-2- iperazin-1- metilbenzeno il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-(2-metil- 5-bromo-2- 1-oxo-3H- 138 49 metilisoindolin isoindol-5- 1,92 456 -1-ona il)piperazin-1- il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila 3-carboxilato de 5-[4-[3-ciano-1-[3- (metilamina)ciclob metil 5- util]pirrolo[2,3- 139 49 bromonicotina 1,98 446 b]piridin-6- to il]piperazin-1- il]piridina trans- metila 4-carboxilato de 2-[4-[3-ciano-1-[3- 2- (metilamina)ciclob Bromopiridina util]pirrolo[2,3- 140 49 2,07 446 -4-carboxilato b]piridin-6- de metila il]piperazin-1- il]piridina trans- metila 2-carboxilato de 5-[4-[3-ciano-1-[3- 5- (metilamina)ciclob bromopirazina util]pirrolo[2,3- 141 49 1,74 447 -2-carboxilato b]piridin-6- de metila il]piperazin-1- il]pirazina trans- metila trans-4-[4-[3- ciano-1-[3- (metilamina)ciclob 4-bromo-N,N- util]pirrolo[2,3- 142 49 dimetilbenza 1,81 458 b]piridin-6- mida il]piperazin-1-il]- N,N- dimetilbenzamida trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-[4-(2- 1-(4- oxopirrolidin-1- 143 49 bromofenil)pir 1,90 470 il)fenil]piperazin- rolidin-2-ona 1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-(5- 2-bromo-5- metilsulfonilpiridin 144 49 (metilsulfonil) 1,76 466 -2-il)piperazin-1- piridina il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitril
6-(4-imidazo[1,2- a]piridin-5- ilpiperazin-1-il)-1- 145 5 67 2,27 417 [2-(oxolan-3- il)etil]pirrolo[2,3- b]piridina
1-carboxilato de 3-[2-[6-(4- imidazo[1,2- a]piridin-5- 146 5 68 ilpiperazin-1- 2,80 516 il)pirrolo[2,3- b]piridin-1- il]etil]pirrolidina terc-butila 1-[2-[6-(4- imidazo[1,2- a]piridin-5- ilpiperazin-1- 147 5 69 1,36 430 il)pirrolo[2,3- b]piridin-1- il]etil]pirrolidin-2- ona trans-1-[3- (metilamina)ciclob 1-(3- util]-6-[4-(3- (metilsulfonil)f metilsulfonilfenil)p 148 40 2,07 465 enil)piperazin iperazin-1- a HCl il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob 1-[4- util]-6-[4-(4- (metilsulfonil)f metilsulfonilfenil)p 149 40 2,04 465 enil]piperazin iperazin-1- a il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-(4- piridin-2- 150 71 40 2,38 464 ilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-N-metil-3- [6-[4-(4-piridin-2- ilfenil)piperazin-1- 151 71 35 il]pirrolo[2,3- 1,94 439 b]piridin-1- il]ciclobutan-1- amina trans-1-[3- (metilamina)ciclob util]-6-[4-[4-(1- metilimidazol-2- 152 49 70 1,35 467 il)fenil]piperazin- 1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila 6-[4-(4- 1‐ [4‐ acetilfenil)piperazi (piperazin‐ n-1-il]-1-[(3R)- 153 1‐ 74 pirrolidin-3- 2,01 415 il)fenil]etan‐ il]pirrolo[2,3- 1‐ ona b]piridina-3- carbonitrila
6-[4-(4- 1‐ [4‐ acetilfenil)piperazi (piperazin‐ n-1-il]-1-[(3S)- 154 1‐ 75 pirrolidin-3- 2,00 415 il)fenil]etan‐ il]pirrolo[2,3- 1‐ ona b]piridina-3- carbonitrila 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi 1-(4- n-1-il]-1-piperidin- 155 piperazin-1- 76 2,08 429 4-ilpirrolo[2,3- ilfenil)etanona b]piridina-3- carbonitrila 6-[4-(4- 1‐ [4‐ acetilfenil)piperazi (piperazin‐ n-1-il]-1-piperidin- 156 1‐ 77 1,55 429 4-ilpirrolo[3,2- il)fenil]etan‐ c]piridina-3- 1‐ ona carbonitrila 6-[4-(4- metilsulfonilfenil)p 1-(4- iperazin-1-il]-1- 157 metilsulfonilfe 75 [(3S)-pirrolidin-3- 1,86 451 nil)piperazina il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi 1‐ [4‐ n-1-il]-1-[rel- (piperazin‐ (3R,4R)-3- 158 1‐ 73 2,15 448 fluoropiperidin-4- il)fenil]etan‐ il]pirrolo[2,3- 1‐ ona b]piridina-3- carbonitrila Trans-6-[(3S)-4- (4-acetilfenil)-3- metilpiperazin-1- il]-1-[3- 159 78 50 2,15 443 (metilamina)ciclob util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-6-[(3R)-4- (4-acetilfenil)-3- metilpiperazin-1- il]-1-[3- 160 79 50 2,18 443 (metilamina)ciclob util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-6-[(2R)-4- (4-acetilfenil)-2- metilpiperazin-1- il]-1-[3- 161 80 50 2,19 443 (metilamina)ciclob util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila trans-6-[(2S)-4-(4- acetilfenil)-2- metilpiperazin-1- il]-1-[3- 162 81 50 2,18 443 (metilamina)ciclob util]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila cis-1-[4-[4-[1-[3- (metilamina)ciclob util]-3-(1- 1-(4- metilpirazol-4- 484 163 piperazin-1- 90 2,06 il)pirrolo[2,3- ilfenil)etanona b]piridin-6- il]piperazin-1- il]fenil]etanona trans-1-[4-[4-[1- [3- (metilamina)ciclob 1-(4- util]-3-(1- 484 164 piperazin-1- 91 metilpirazol-4- 2,06 ilfenil)etanona il)pirrolo[2,3- b]piridin-6- il]piperazin-1- il]fenil]etanona trans-N-metil-3- [3-(1-metilpirazol- 4-il)-6-[4-(4- 1‐ (4‐ metilsulfonilfenil)p metanosulfoni 520 165 91 iperazin-1- 1,83 lfenil)piperazi il]pirrolo[2,3- na b]piridin-1- il]ciclobutan-1- amina 1-[4-[4-[3-(2- metilpiridin-3-il)-1- 1-(4- piperidin-4- 166 piperazin-1- 92 ilpirrolo[2,3- 2,67 495 ilfenil)etanona b]piridin-6- il]piperazin-1- il]fenil]etanona 1-[4-[4-[3-(1- metilpirazol-3-il)- 1-(4- 1-piperidin-4- 167 piperazin-1- 93 ilpirrolo[2,3- 3,17 485 ilfenil)etanona b]piridin-6- il]piperazin-1- il]fenil]etanona 1-[4-[4-[3-(2- metilpirimidin-5- 1-(4- il)-1-piperidin-4- 429 168 piperazin-1- 94 ilpirrolo[2,3- 2,00 ilfenil)etanona b]piridin-6- il]piperazin-1- il]fenil]etanona 1-[4-[4-[1-[3- (metilamina)ciclob util]-3-(1- 1-(4- metilpirazol-4- 169 piperazin-1- 95 2,45 484 il)pirrolo[3,2- ilfenil)etanona c]piridin-6- il]piperazin-1- il]fenil]etanona EXEMPLOS 170 a 186
[0348] Os Exemplos 170 186 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 14, então, 13.
[0349] Os Exemplos 170 A 182 foram analisados por Método 1 de LCMS. Os
Exemplos 183 a 186 foram analisados por Método 11 de LCMS.
Intermediário Exemplo
LCMS Haleto de Íon de Estrutura Nome de Composto RT heteroarila Massa (min) trans-6-[4-(4-acetil-3- hidroxi-fenil)piperazin- 4'-fluoro-2'- 1-il]-1-[3- 170 49 2,27 445 hidroxiacetofenona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila trans-6-[4-(4-acetil-3- fluoro-fenil)piperazin- 2',4'- 1-il]-1-[3- 171 49 2,09 447 difluoroacetofenona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila trans-6-[4-(2-acetil-5- fluoro-fenil)piperazin- 2',4'- 1-il]-1-[3- 172 49 2,18 447 difluoroacetofenona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila trans-2-[4-[3-ciano-1- [3- (metilamina)ciclobutil] 2-cloropirimidina-4- 173 49 pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,65 432 carboxamida il]piperazin-1- il]pirimidina-4- carboxamida trans-6-[4-[3-ciano-1- [3- 6-cloro-N,N- (metilamina)ciclobutil] 174 49 dimetilpiridina-2- pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,79 459 carboxamida il]piperazin-1-il]-N,N- dimetilpiridina-2- carboxamida trans-6-[4-[3-ciano-1- [3- 6-cloro-N- (metilamina)ciclobutil] 175 49 metilpiridazizna-3- pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,56 446 carboxamida il]piperazin-1-il]-N- metilpiridazizna-3- carboxamida trans-6-[4-[3-ciano-1- [3- (metilamina)ciclobutil] 6-cloro-N,N- 176 49 pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,68 459 dimetilnicotinamida il]piperazin-1-il]-N,N- dimetilpiridina-3- carboxamida Trans-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 6-[4-[4-(2- 1-(4-fluorofenil)-2- 177 49 metilpropanoil)fenil]pip 2,46 457 metilpropan-1-ona erazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carbonitrila Trans-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 6-[4-(1-oxotetralin-6- 178 49 6-fluoro-1-tetralona 2,19 455 il)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila Ácido trans-4-[4-[4-[3- ciano-1-[3- Ácido 3-(4- (metilamina)ciclobutil] 179 49 fluorobenzoil)propiô 1,49 487 pirrolo[2,3-b]piridin-6- nico il]piperazin-1-il]fenil]-4- oxo-butanoico Trans-6-[4-[4-(2,2- dimetilpropanoil)fenil]p 1-(4-fluorofenil)-2,2- iperazin-1-il]-1-[3- 180 49 2,65 471 dimetilpropan-1-ona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila
Ácido trans-4-[4-[4-[3- ciano-1-[3- Ácido 2-metil-4-oxo- (metilamina)ciclobutil] 181 49 4-(4'- 1,52 499 pirrolo[2,3-b]piridin-6- fluorofenil)butírico il]piperazin-1-il]fenil]-2- metil-4-oxo-butanoico Trans-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 6-[4-(1-oxoindan-5- 182 49 5-fluoro-1-indanona 2,02 441 il)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitril Trans-6-[4-(5- acetilpiridin-2- 183 1-(6-cloropiridin-3- il)piperazin-1-il]-1-[3- 1,80 49 430 il)etanona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila Trans-6-[4-(5- acetilpirimidin-2- 1-(2-cloropirimidin- il)piperazin-1-il]-1-[3- 184 49 1,86 431 5-il)etan-1-ona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila Trans-6-[4-(5- acetilpirazin-2- 185 1-(5-cloropirazin-2- il)piperazin-1-il]-1-[3- 49 1,82 431 il)etan-1-ona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila Trans-6-[4-(6- acetilpiridazin-3- 186 1-(6-cloropiridazin- il)piperazin-1-il]-1-[3- 49 1,79 431 3-il)etanona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila EXEMPLOS 187 a 188
[0350] Os Exemplos 187 a 188 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 18, então, 13 e analisados por Método 1 de LCMS.
carboxílico Exemplo
LCMS Ácido Íon de Estrutura Amina Nome de Composto RT Massa (min) cis-[1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 6-[4-(4- 187 51 morfolina metilsulfonilfenil)piperaz 1,40 553 in-1-il]pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-morfolino- metanona cis-N-metil-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 6-[4-(4- 188 51 metilamina metilsulfonilfenil)piperaz 1,30 497 in-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- carboxamida EXEMPLO 189
[0351] O Exemplo 189 foi preparado em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 9, 14, então, 13 e analisado por Método 1 de LCMS. Participante Intermediári Exemplo de LCMS Nome de Íon de Estrutura acoplamento Amina RT o Composto Massa de álcool (min) secundário trans-3-[6-cloro- 4-[4-(4- 3- 4,6-dicloro- 1-[4- metilsulfonilfenil) hidroxiciclob 1H- (metilsulfo piperazin-1- 474 e 189 utilcarbamat 1,79 pirrolo[2,3- nil)fenil]pi il]pirrolo[2,3- 476 o de cis-terc- b]piridina perazina b]piridin-1-il]-N- butila metil- ciclobutanamina EXEMPLOS 190 a 193
[0352] Os Exemplos 190 a 193 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 12, então, 13 e analisados por Método 1 de LCMS. Intermediário Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Cetona Nome de Composto RT Massa (min) trans-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 4- 6-[4-(4- 190 49 (metilsulfonil)ciclo- metilsulfonilciclo- 1,62 471 hexanona hexil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 4- 6-[4-(4- 191 49 (metilsulfonil)ciclo- metilsulfonilciclo- 1,75 471 hexanona hexil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila trans-1-[3- (metilamina)ciclobutil]- 1-N-(metilsulfonil)- 6-[4-(1-metilsulfonil-4- 192 49 1,75 472 4-piperidinona piperidil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila trans-6-[4-(1-acetil-4- piperidil)piperazin-1- 1-acetil-4- il]-1-[3- 193 49 1,60 436 piperidona (metilamina)ciclobutil] pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila EXEMPLO 194 TRANS-6-(4-ETILPIPERAZIN-1-IL)-1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0353] O Exemplo 194, foi isolado como um subproduto na síntese de UCB1711019 de Exemplo 192
[0354] LCMS (Método 1, ES+) 1,71 min, 339 m/z (M+H)+ EXEMPLOS 195 a 199
[0355] Os Exemplos 195 a 199 foram preparados de acordo com o Procedimento Geral 12 do procedimento modificado exemplificativo (exemplo de SM) e analisados por Método 11 de LCMS.
exemplificativ Exemplo o de SM Número
LCMS Nome de Íon de Estrutura nome de SM RT Composto Massa (min) 6-[4-(4- 6-[4-(4- acetilfenil)piperazin acetilfenil)piperazi -1-il]-1-(1- n-1-il]-1-piperidin- 195 155 metilpiperidin-4- 2,09 443 4-ilpirrolo[2,3- il)pirrolo[2,3- b]piridina-3- b]piridina-3- carbonitrila carbonitrila 6-[4-(4- 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi acetilfenil)piperazin n-1-il]-1-[(3S)- -1-il]-1-[(3S)-1- 154 196 pirrolidin-3- metilpirrolidin-3- 2,01 429 il]pirrolo[2,3- il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- b]piridina-3- carbonitrila carbonitrila 6-[4-(4- 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi acetilfenil)piperazin n-1-il]-1-[(3R)- -1-il]-1-[(3R)-1- 153 197 pirrolidin-3- metilpirrolidin-3- 2,01 429 il]pirrolo[2,3- il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- b]piridina-3- carbonitrila carbonitrila 1-[(3S)-1- 6-[4-(4- metilpirrolidin-3-il]- metilsulfonilfenil)p 6-[4-(4- iperazin-1-il]-1- metilsulfonilfenil)pip 198 [(3S)-pirrolidin-3- 157 1,83 465 erazin-1- il]pirrolo[2,3- il]pirrolo[2,3- b]piridina-3- b]piridina-3- carbonitrila carbonitrila 6-[4-(4- 6-[4-(4- acetilfenil)piperazi acetilfenil)piperazin n-1-il]-1-[(1r,3r)-3- -1-il]-1-[3- (metilamina)ciclob 199 24 (dimetilamina)ciclob 2,07 443 util]-1H- util]pirrolo[2,3- pirrolo[2,3- b]piridina-3- b]piridina-3- carbonitrila carbonitrila
EXEMPLOS 200 a 201
[0356] Os Exemplos 200-201 foram preparados em duas etapas de acordo com o Procedimento Geral 5 (Exemplo 200 usou um procedimento modificado com tolueno como solvente), então, Procedimento Geral 13.
[0357] O Exemplo 200 foi analisado por Método 1 de LCMS. O Exemplo 201 foi analisado por Método 9 de LCMS. Exemplo
LCMS Haleto de Íon de Estrutura Amina Nome de Composto RT heteroarila Massa (min) trans-1-[3- 4'-bromo- (metilamina)ciclobutil]- 2,2,2- 6-[4-[4-(2,2,2- 200 Intermediário 49 2,53 483 trifluoroac trifluoroacetil)fenil]piper etofenona azin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila trans-6-[4-(4- acetilfenil)piperazin-1- 1-(4-piperazin-1- Intermediá il]-2-metil-1-[3- 201 2,56 443 ilfenil)etanona rio 60 (metilamina)ciclobutil]pi rrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila Exemplos 202 a 205
[0358] Os Exemplos 202 a 205 foram preparados em três etapas de acordo com o Procedimento Geral 9, 5 então, 13. O Exemplo 202 foi analisado por Método 1 de LCMS. Os Exemplos 203 a 205 foram analisados por Método 9 de LCMS. Participante Exemplo de LCM Nome de Íon de Estrutura Heterociclo acoplamento Amina S RT Composto Massa de álcool (min) secundário trans-3-[5-[4-(4- 3- metilsulfonilfenil) 1-[4- 5-bromo-1H- hidroxiciclob piperazin-1- (metilsulfonil) 202 pirrolo[2,3- utilcarbamato il]pirrolo[2,3- 1,40 426 fenil]piperazi b]piridina de cis-terc- b]piridin-1- na butila il]ciclobutanamin a
Participante Exemplo de LCM Nome de Íon de Estrutura Heterociclo acoplamento Amina S RT Composto Massa de álcool (min) secundário trans-N-metil-3- N-(3- [3-[4-(4- hidroxiciclob 1-[4- metilsulfonilfenil) 3-bromo-5H- util)-N-metil- (metilsulfonil) piperazin-1- 203 pirrolo[2,3- 1,34 441 carbamato fenil]piperazi il]pirrolo[2,3- b]pirazina de cis-terc- na b]pirazin-5- butila il]ciclobutanamin a 2-carboxilato de N-(3- 6-[4-(4- 6-cloro-1H- hidroxiciclob 1-(4- acetilfenil)pipera pirrolo[2,3- util)-N-metil- piperazin-1- zin-1-il]-1-[3- 204 b]piridina-2- 2,98 462 carbamato ilfenil)etanon (metilamina)ciclo carboxilato de de cis-terc- a butil]pirrolo[2,3- metila butila b]piridina trans- metila trans-1-[4-[4-[2- N-(3- metil-1-[3- 6-cloro-2- hidroxiciclob 1-(4- (metilamina)ciclo metil-1H- util)-N-metil- piperazin-1- 205 butil]pirrolo[2,3- 2,46 418 pirrolo[2,3- carbamato ilfenil)etanon b]piridin-6- b]piridina de cis-terc- a il]piperazin-1- butila il]fenil]etanona EXEMPLOS 206 a 211
[0359] Os Exemplos 206 a 211 foram preparados em três etapas de acordo com o Procedimento Geral 17, 5 então, 13 e analisados por Método 9 de LCMS. Intermediário Exemplo Amina LCM haleto de arila º Íon de Estrutura (2 Nome de Composto S RT (1º Buchwald) Massa Buchwald) (min) trans-5-[4-(4- 1-(4- acetilfenil)piperazin- piperazin- 1-il]-3-[3- 4-iodo-1- 206 62 1- (metilamina)ciclobutil] 2,10 501 metil-pirazol ilfenil)etano -1-(1-metilpirazol-4- na il)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona
5-[4-(4- 1-(4- acetilfenil)piperazin- piperazin- 4-iodo-1- 1-il]-1-(1-metilpirazol- 207 63 1- 2,27 501 metil-pirazol 4-il)-3-(4- ilfenil)etano piperidil)imidazo[4,5- na b]piridin-2-ona 1-(1-metilpirazol-4-il)- 1-(4- 5-[4-(4- 4-iodo-1- metilsulfoni metilsulfonilfenil)piper 208 63 2,20 537 metil-pirazol lfenil)piper azin-1-il]-3-(4- azina piperidil)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona 5-[4-(4- 1-(4- acetilfenil)piperazin- piperazin- 1-il]-3-(4-metil-4- 4-iodo-1- 209 64 1- piperidil)-1-(1- 2,17 515 metil-pirazol ilfenil)etano metilpirazol-4- na il)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona trans-5-[4-(4- 1-(4- acetilfenil)piperazin- piperazin- 1-il]-3-[3- 210 62 iodobenzeno 1- 2,23 497 (metilamina)ciclobutil] ilfenil)etano -1-fenil-imidazo[4,5- na b]piridin-2-ona 5-[4-(4- 1-(4- acetilfenil)piperazin- piperazin- 3-iodo-1- 1-il]-1-(1-metilpirazol- 211 63 1- 2,19 501 metil-pirazol 3-il)-3-(4- ilfenil)etano piperidil)imidazo[4,5- na b]piridin-2-ona EXEMPLOS 212 a 217
[0360] Os Exemplos 212 a 217 foram preparados em duas etapas do intermediário 18 e um álcool secundário de acordo com o Procedimento Geral 9, então, 13 e analisados por Método 3 de LCMS.
LCMS Exemplo Álcool Íon de Estrutura Nome de Composto RT secundário Massa (min)
6-[4-(4- 1-boc-4- metilsulfonilfenil)piperazin-1- 212 1,47 440 hidroxipiperidina il]-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3- b]piridina (1R,3R)-3-[6-[4-(4- cis-3-N-boc- metilsulfonilfenil)piperazin-1- 213 aminociclopenta 1,49 440 il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- nol il]ciclopentanamina 6-hidroxi-2- 1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6- azaspiro[3.3]hep il)-6-[4-(4- 214 tano-2- 1,62 452 metilsulfonilfenil)piperazin-1- carboxilato de il]pirrolo[2,3-b]piridina terc-butila (1R,3S)-3-[6-[4-(4- trans-3-N-boc- metilsulfonilfenil)piperazin-1- 215 aminociclopenta 1,57 440 il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- nol il]ciclopentanamina Éster terc- cis-N-metil-4-[6-[4-(4- butílico de ácido metilsulfonilfenil)piperazin-1- 216 trans-(4-hidróxi- 1,60 468 il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- ciclohexil)-metil- il]ciclo-hexanamina carbâmico Éster terc- trans-N-metil-4-[6-[4-(4- butílico de ácido metilsulfonilfenil)piperazin-1- 217 cis-(4-hidróxi- 1,67 468 il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- ciclohexil)-metil- il]ciclo-hexanamina carbâmico EXEMPLOS 218 a 220
[0361] Os Exemplos 218 a 220 foram preparados a partir de intermediário 18 e um álcool secundário de acordo com o Procedimento Geral 9 e analisados por Método 3 de LCMS. Exemplo
LCMS Álcool Íon de Estrutura Nome de Composto RT secundário Massa (min) 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin- 218 quinuclidin-3-ol 1-il]-1-quinuclidin-3-il-pirrolo[2,3- 1,50 466 b]piridina 1-(1-metil-3-piperidil)-6-[4-(4- 3-hidroxi-1- 219 metilsulfonilfenil)piperazin-1- 1,45 454 metilpiperidina il]pirrolo[2,3-b]piridina 1-(1-metil-4-piperidil)-6-[4-(4- 1-metil-4- 220 metilsulfonilfenil)piperazin-1- 1,56 454 piperidinol il]pirrolo[2,3-b]piridina EXEMPLOS 221 a 227
[0362] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do intermediário citado e a amina apropriada de acordo com o Procedimento Geral 7 ou Procedimento Geral 8, dependendo do intermediário, e analisados por Método 3 de LCMS. Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Intermediário Nome de Composto RT Massa (min) N,N-dimetil-1-[2-[6-[4-(o- tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- 221 17 1,94 447 b]piridin-1-il]etil]azetidina-3- carboxamida
1-[2-(3-imidazol-1-ilpirrolidin- 222 17 1-il)etil]-6-[4-(o-tolil)piperazin- 2,11 456 1-il]pirrolo[2,3-b]piridina N-[1-[2-[6-[4-(o-tolil)piperazin- 1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- 223 17 1,93 469 il]etil]azetidin-3- il]metanosulfonamida 1-[2-(3-fluoro-3-metil- pirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(o- 224 17 2,07 422 tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5- ilpiperazin-1-il)-1-[2-[4-(2- 225 15 metilpirazol-3-il)-1- 1,25 510 piperidil]etil]pirrolo[2,3- b]piridina 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5- ilpiperazin-1-il)-1-[2-[4- 226 15 (oxetan-3-il)-1- 1,22 486 piperidil]etil]pirrolo[2,3- b]piridina 2-[2-[6-(4-imidazo[1,2- a]piridin-5-ilpiperazin-1- 227 15 1,35 478 il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina EXEMPLOS 228 a 233
[0363] Os compostos a seguir foram sintetizados a partir do Intermediário 7 e o ácido carboxílico apropriado de acordo com o Procedimento Geral 7 e analisados por Método 3 de LCMS.
Exemplo
LCMS Íon de Estrutura Nome de Composto RT Massa (min) ciclopentil-[4-[1-(2-pirrolidin-1- 228 iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,62 396 il]piperazin-1-il]metanona 2-(2-piridil)-1-[4-[1-(2-pirrolidin-1- 229 iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,11 419 il]piperazin-1-il]etanona ciclobutil-[4-[1-(2-pirrolidin-1- 230 iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,52 382 il]piperazin-1-il]metanona fenil-[4-[1-(2-pirrolidin-1- 231 iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,58 404 il]piperazin-1-il]metanona 4-piridil-[4-[1-(2-pirrolidin-1- 232 iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6- 1,20 405 il]piperazin-1-il]metanona 4-piperidil-[4-[1-(2-pirrolidin-1- 233 iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6- 0,85 411 il]piperazin-1-il]metanona
EXEMPLO 234 6-[4-(3-METOXI-2-PIRIDIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(2-PIRROLIDIN-1- ILETIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA
[0364] Preparada com o uso de Intermediário 7 e 2-cloro-3-metoxipiridina com o uso de Procedimento Geral 3.
[0365] LCMS (Método 3, ES+) 1,34 min, 407 m/z (M+H)+ EXEMPLO 235 TRANS-N-METIL-3-[5-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-1-IL]CICLOBUTANAMINA
[0366] Procedimento geral 9 com 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina e 3- hidroxiciclobutilcarbamato de cis-terc-butila seguido por procedimento geral 5 com 1- [4-(metilsulfonil)fenil]piperazina.
[0367] O intermediário N-[3-[5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutil]carbamato de trans-terc-butila (36 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em DMF (0,7 ml), então, NaH (4 mg, 0,1 mmol) foi adicionado sob nitrogênio. Após agitação por 5 minutos, MeI (0,006 ml, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por um adicional de 10 minutos. A mistura foi arrefecida bruscamente com salmoura (10 ml) e o produto foi extraído com DCM (3 x 10 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 10 ml), secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi, então, submetido a procedimento geral 13 para fornecer o produto desejado (7 mg).
[0368] LCMS (Método 1, ES+) 1,45 min, 440 m/z (M+H)+ EXEMPLO 236 3-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-5-PIPERAZIN-1-IL-1,2-
[0369] Uma solução de 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (216 mg, 0,90 mmol), 5- bromo-3-clorobenzo[d]isoxazol (200 mg, 0,82 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (0,15 ml, 1,0 mmol) em piridina (4,1 ml) foi aquecida a 100 °C por 3 dias. A mistura foi resfriada para rt, diluída com água (20 ml) e extraída com CHCl 3 (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na 2SO4) e concentrados em vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (hexano para EtOAc em 10 CVs) para fornecer 5-bromo-3-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]-1,2-benzoxazol (140 mg, 40%). Procedimento geral 5 com 1-boc-piperazina seguido por procedimento geral 13 forneceu o produto desejado (10 mg).
[0370] LCMS (Método 1, ES+) 1,39 min, 442 m/z (M+H)+ EXEMPLO 237
5-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-PIPERAZIN-1-IL-1,2-
[0371] Uma solução de 1-boc-piperazina (171 mg, 0,90 mmol), 5-bromo-3- clorobenzo[d]isoxazol (200 mg, 0,82 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 ml, 1,0 mmol) em piridina (4,1 ml) foi aquecida a 120 °C por 5 dias. A mistura foi resfriada para rt, diluída com água (10 ml) e salmoura (10 ml), então, extraída com CHCl3 (3 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna (hexano/EtOAc) para fornecer 152 mg 4-(5-bromo-1,2-benzoxazol-3-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila.
[0372] O intermediário foi reagido com 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (115 mg) com o uso de Procedimento Geral 5, seguido por Procedimento Geral 13 para fornecer 23 mg de produto.
[0373] LCMS (Método 1, ES+) 1,43 min, 442 m/z (M+H)+ EXEMPLO 238 TRANS-6-[6-(4-ACETILFENIL)-3-PIRIDIL]-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0374] Ácido 2-chloropiridina-5-borônico (50 mg, 0,305 mmol), Intermediário 40 (124 mg, 0,306 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,0154 mmol) em N,N-dimetilformamida desgaseificada (1,0 ml) foi agitado em rt por 40 min. A solução de carbonato de sódio desgaseificada (48,5 mg, 0,458 mmol) em água (0,5 ml) foi adicionada, então, a mistura foi aquecida a 80 °C sob N 2 por 2 horas. Um ácido 4- acetilfenilborônico (75 mg, 0,457 mmol) foi adicionado, então, a mistura de reação foi aquecida para 80 °C por um adicional de 16 horas. A mistura foi diluída com EtOAc
(20 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 20 ml), então, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 ml). As lavagens com salmoura foram novamente extraídas com DCM (2 x 10 ml), então, os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/EtOAc), então, submetido ao Procedimento Geral 13 para fornecer 2 mg de produto.
[0375] LCMS (Método 1, ES+) 2,05 min, 422 m/z (M+H)+ EXEMPLO 239 TRANS-1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]-6-[4-(4- METILSULFONILFENIL)FENIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0376] Um frasco de micro-onda seco por forno foi carregado com 4'-bromo-4- metanosulfonil-bifenil (85 mg, 0,273 mmol), bis(pinacolato)diboro (69 mg, 0,272 mmol), pré-catalisador XPhos de 2ª geração (19 mg, 0,024 mmol) e acetato de potássio (67 mg, 0,683 mmol) antes de secar 1,4-dioxano (1.2 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi evacuada e aterrada com N2 três vezes, então, agitada a 100 °C. Após 1 hora, a mistura foi resfriada para rt e uma solução de intermediário preparada de modo fresco 40 (100 mg, 0,247 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado e seco (0,5 ml) foi adicionado seguido por uma solução preparada de modo fresca e solução desgaseificada de fosfato de potássio tribásico (79 mg, 0,372 mmol) em água (0,5 ml). A mistura resultante foi agitada a 100 °C sob N 2 por 3 horas. A mistura foi resfriada para rt, diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com uma mistura 1:1 de água (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 20 ml),
então, os orgânicos combinados foram secos (Na 2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, então, submetido a Procedimento Geral 13 para fornecer 44 mg de produto.
[0377] LCMS (Método 1, ES+) 2,27 min, 457 m/z (M+H)+ EXEMPLO 240 TRANS-6-[4-[4-[(E)-N-METOXI-C-METIL-CARBONIMIDOIL]FENIL]PIPERAZIN-1-IL]- 1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0378] Intermediário 40 e 1-(4-acetilfenil)piperazina foram submetidos ao Procedimento Geral 3. Em seguida, o N-[3-[6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-ciano- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila resultante (10 mg, 0,0189 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (2 mg, 0,0239 mmol) foram dissolvidos em metanol (1,0 ml) e agitados a 50 °C. Após 3 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e submetida ao Procedimento geral 13 para fornecer 1 mg de produto.
[0379] LCMS (Método 1, ES+) 2,47 min, 458 m/z (M+H)+ EXEMPLO 241
1-METIL-5-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]ESPIRO[INDOLINA-3,4'- PIPERIDINA]
[0380] Uma solução de 5-bromospiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,52 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) foi desgaseificada, então, resfriada com um banho de gelo/salmoura. Hidreto de sódio (31 mg, 0,78 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 30 minutos. Iodometano (0,04 ml, 0,6 mmol, 1) foi, então, adicionado, a mistura agitada por 5 minutos, então, removido do banho de gelo e aquecido a 40 °C por 16 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água (20 ml) e o produto foi extraído com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O produto 5-bromo-1-metil-espiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila foi purificado por cromatografia de coluna (hexano/EtOAc), então, submetido ao Procedimento Geral 5 com 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina seguido por Procedimento Geral 13 para fornecer 17 mg de produto.
[0381] LCMS (Método 1, ES+) 1,44 min, 441 m/z (M+H)+ EXEMPLO 242 3:1 N-METIL-3-[6-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-2,3-DI- HIDROPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-1-IL]CICLOBUTANAMINA
[0382] O n-metil-n-(3-oxociclobutil)carbamato de terc-butila (269 mg, 1,35 mmol), triacetoxiboro de hidreto de sódio (603 mg, 2,70 mmol) e ácido acético (0,007 ml) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (1,2 ml) a 0 °C. Após 5 horas, a mistura foi diluída com EtOAc (30 ml) e água (10 ml), lavada com NaHCO3 sat. aq.(2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), seco (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer N-[3-(6-cloro-2,3-di- hidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de terc-butila (440 mg).
[0383] N-[3-(6-cloro-2,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclobutil]-N-metil- carbamato de terc-butila (200 mg) e 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (157 mg) foram submetidos ao Procedimento Geral 3, seguido por Procedimento Geral 13 para fornecer 74 mg de produto como uma razão 3:1 de isômeros.
[0384] LCMS (Método 1, ES+) 1,61 min, 442 m/z (M+H)+ [cis]; LCMS (Método 1, ES+) 1,66 min, 442 m/z (M+H)+ [trans] EXEMPLO 243 TRANS-1-[4-[1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]-6-[4-(4- METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-4-IL]PIPERAZIN- 1-IL]ETANONA
[0385] 4,6-Dicloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina e N-(cis-3-hidroxiciclobutil)-N- metilcarbamato de cis-terc-butila foram submetidos ao Procedimento Geral 9. O produto resultante foi, então, reagido com piperazina (5 equiv) com o uso de Procedimento Geral 14, seguido por Procedimento Geral 3 com 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piperazina para fornecer N-metil-N-[3-[6-[4-(4- metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-4-piperazin-1-il-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutil]carbamato de trans-terc-butila.
[0386] Cloreto de acetila (0,001 ml, 0,01 mmol) foi adicionado a uma solução de N-metil-N-[3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-4-piperazin-1-il-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutil]carbamato de trans-terc-butila (10 mg, 0,016 mmol) e trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol) em diclorometano (0,50 ml) e agitado em rt por 5 minutos. Ácido trifluoroacético (0,1 ml) foi, então, adicionado à mistura de reação. Após 30 minutos,
a mistura foi concentrada, neutralizada com NH3 em MeOH e purificada por HPLC prep para fornecer 3 mg de produto.
[0387] LCMS (Método 1, ES+) 1,56 min, 566 m/z (M+H)+ EXEMPLO 244 3:1 isômeros 6-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(5-AZASPIRO[3.4]OCTAN-2- IL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0388] Boro-hidreto de sódio (66 mg, 1,71 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-boc-5-aza-espiro[3.4]octano-2-ona (200 mg, 0,86 mmol) em etanol (10 ml) que foi, então, agitada em rt sob N2 por 30 minutos. A reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl sat. aq.(20 ml) e o etanol foi removido em vácuo. O produto foi, então, extraído com EtOAc (3 x 20 ml), seco (Na2SO4) e concentrado em vácuo para fornecer 2- hidroxi-5-azaspiro[3.4]octano-5-carboxilato de terc-butila (169 mg, 86%).
[0389] 2-hidroxi-5-azaspiro[3.4]octano-5-carboxilato de terc-butila (72 mg, 0,32 mmol) foi reagido com 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila (55 mg, 0,29 mmol) com o uso de Procedimento Geral 9 para fornecer 2-(6-cloro-3-ciano- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-5-azaspiro[3.4]octano-5-carboxilato de terc-butila (66 mg, 58%).
[0390] 2-(6-cloro-3-ciano-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-5-azaspiro[3.4]octano-5- carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,078 mmol) e 1-(4-acetilfenil)piperazina (18 mg, 0,088 mmol) foram submetidos ao Procedimento Geral 14 seguido por Procedimento Geral 13 para fornecer 3 mg de produto como uma mistura 3:1 de isômeros.
[0391] LCMS (Método 1, ES+) 2,28 min, 455 m/z (M+H)+ EXEMPLO 245
TRANS-1-(5-AZASPIRO[3.4]OCTAN-2-il)-6-[4-(4- METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-
[0392] 2-(6-cloro-3-ciano-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-5-azaspiro[3.4]octano-5- carboxilato de trans-terc-butila (30 mg, 0,078 mmol, consulte o Exemplo 244) e 1-[4- (metilsulfonil)fenil]piperazina (37 mg, 0,15 mmol) foram submetidos ao Procedimento Geral 14 seguido por Procedimento Geral 13 para fornecer 7 mg de produto.
[0393] LCMS (Método 1, ES+) 2,15 min, 491 m/z (M+H)+ EXEMPLO 246 TRANS-1-[4-[3-BROMO-1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN- 6-IL]PIPERAZIN-1-IL]ETANONA
[0394] Intermediário 59 (30 mg, 0,06 mmol) foi reagido seguindo o Procedimento Geral 13 para fornecer o produto como um sólido branco (22 mg, 91% de rendimento).
[0395] LCMS (Método 1, ES+) 1,59 min, 406 & 408 m/z (M+H)+. EXEMPLO 247
5-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)-3-(4- PIPERIDIL)BENZIMIDAZOL-2-ONA
[0396] Carbonato de sódio (3,59 g, 34.2 mmol) e 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,74 g, 13,7 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4-cloro- 2-fluoro-1-nitro-benzeno (2,00 g, 11,4 mmol) em DMF (30 ml) em rt sob argônio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 80 °C por 2 h. Após consumo completo de material de partida, água congelada (100 ml) foi adicionada e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água congelada (200 ml x 2) e solução de salmoura (200 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 15% de acetato de etila em hexano para fornecer 4-(5-cloro-2-nitro-anilino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,80 g, 10,7 mmol, 94%).
[0397] 4-(5-cloro-2-nitro-anilino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,8 g, 10,7 mmol) foi submetido ao Procedimento Geral 15, então, Procedimento Geral 16 para fornecer 4-(6-cloro-2-oxo-3H-benzimidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,50 g, 7,1 mmol, 66% em 2 etapas).
[0398] O produto foi preparado em três etapas adicionais de acordo com o Procedimento Geral 17 com 4-iodo-1-metil-pirazol, Procedimento Geral 5 com 1-(4- piperazin-1-ilfenil)etanona, então, Procedimento Geral 13 para fornecer 5-[4-(4- acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)benzimidazol-2-ona (41 mg, 6% em 3 etapas).
[0399] LCMS (Método 9, ES+) 2,03 min, 500 m/z (M+H)+
EXEMPLO 248 5-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(OXETAN-3-IL)-3-(4- PIPERIDIL)IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2-ONA
[0400] Carbonato de césio (1,35 g, 4,14 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de Intermediário 63 (500 mg, 1,38 mmol) e 3-iodooxetano (585 mg, 3,18 mmol) em DMF (10 ml) em rt. A mistura foi aquecida a 100 °C por 4 h. Após resfriamento para rt, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 2% de metanol em DCM para fornecer 4-[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,92 mmol, 66%).
[0401] A uma solução agitada de 4-[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-2-oxo-imidazo[4,5- b]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,46 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados 1-(4-piperazin-1-ilfenil)etanona(143 mg, 0,687 mmol) e fosfato de potássio tribásico (292 mg, 1,37 mmol) em rt. A mistura de reação foi desgaseificada com o uso de argônio por 15 min. Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (83,8 mg, 0,0916 mmol) e X-Phos (39,7 mg, 0,0916 mmol) foram, então, adicionados, e a mistura foi desgaseificada novamente com o uso de argônio por 15 min. Após aquecimento a 100 °C por 4 h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com água (100 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (150 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter produto bruto. A purificação por
HPLC prep forneceu 4-[5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(oxetan-3-il)-2-oxo- imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,26 mmol, 56%).
[0402] 4-[5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(oxetan-3-il)-2-oxo-imidazo[4,5- b]piridin-3-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,258 mmol) foi submetido a Procedimento Geral 13 para fornecer o produto (60 mg, 0,13 mmol, 49%).
[0403] LCMS (Método 9, ES+) 1,99 min, 477 m/z (M+H)+ EXEMPLO 249 TRANS-1-[4-[4-[3-BROMO-2-METIL-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL]PIPERAZIN-1- IL]FENIL]ETANONA
[0404] 6-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 1,20 mmol) e N-(3- hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis-terc-butila (266 mg, 1,32 mmol) foram reagidos com o uso de Procedimento Geral 9 para fornecer N-[3-(6-cloro-2-metil- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (400 mg, 1,06 mmol, 88%).
[0405] A uma solução agitada de N-[3-(6-cloro-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (300 mg, 0,796 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados 1-(4-piperazin-1-ilfenil)etanona (249 mg, 1,19 mmol) e fosfato de potássio tribásico (507 mg, 2,39 mmol) em rt. A mistura de reação foi desgaseificada com o uso de argônio por 15 min. Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (146 mg, 0,159 mmol) e X-Phos (69 mg, 0,159 mmol) foram, então, adicionados, e a mistura foi desgaseificada novamente com o uso de argônio por 15 min. Após aquecimento a 100 °C por 2 h, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (75 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. A purificação por HPLC prep forneceu N-[3-[6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (130 mg, 0,248 mmol, 31%).
[0406] A uma solução agitada de N-[3-[6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metil- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (130 mg, 0,248 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado NBS (37,5 mg, 0,211 mmol) a -50 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a -50 a -20 °C por 15 min. Após consumo completo de material de partida, a mistura foi arrefecida bruscamente com água (25 ml) e extraída com DCM (25 ml x 2). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura (50 ml), seca com sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para obter material bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 25% de EtOAc em hexano, então, submetido ao Procedimento Geral 13 para fornecer o produto (25 mg, 0,047 mmol, 19% em 2 etapas).
[0407] LCMS (Método 9, ES+) 2,76 min, 496 & 498 m/z (M+H)+ EXEMPLO 250 6-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-CIANO-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-2-CARBOXILATO DE TRANS-METILA
[0408] 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila (400 mg, 1,90 mmol) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis-terc-butila (459 mg, 2,28 mmol) foram reagidos com o uso de Procedimento Geral 9 para fornecer 1-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (650 mg, 1,61 mmol, 85%).
[0409] A uma solução agitada de 1-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]- 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (300 mg, 0,741 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados 1-(4-piperazin-1-ilfenil)etanona (232 mg, 1,11 mmol) e fosfato de potássio tribásico (472 mg, 2,22 mmol) em rt. A mistura de reação foi desgaseificada com o uso de argônio por 15 min. Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (136 mg, 0,148 mmol) e X-Phos (64,3 mg, 0,148 mmol) foram, então, adicionados, e a mistura foi desgaseificada novamente com o uso de argônio por 15 min. Após aquecimento a 100 °C por 2 h, a mistura de reação foi diluída com água (75 ml) e extraída com acetato de etila (75 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna com o uso de 30% de acetato de etila em hexano para fornecer 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]- 1-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (250 mg, 0,35 mmol, 48%).
[0410] A uma solução agitada de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (250 mg, 0,35 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado NBS (53,3 mg, 0,300 mmol) a - 50 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a -50 °C por 30 min. Após consumo completo de material de partida, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (50 ml x 3). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura (25 ml), seca com sulfato de sódio e purificada por cromatografia de coluna com o uso de 20% de EtOAc em hexano para fornecer 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-[3- [terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans- metila (100 mg, 0,14 mmol, 39%).
[0411] A uma solução agitada de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-[3- [terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans- metila (50 mg, 0,069 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado cianeto de cobre(I) (37 mg,
0,41 mmol) em rt. O teor foi aquecido a 130 °C por 16 h. Após resfriamento para rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (50 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (30 ml), seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna com o uso de 20% de EtOAc em hexano para fornecer 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1- il]-1-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]-3-ciano-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxilato de trans-metila (50 mg, 0,061 mmol, 89%).
[0412] O 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]-3-ciano-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (50,0 mg, 0.0611 mmol) foi submetido ao Procedimento Geral 13 para fornecer o composto de titulação (30 mg, 0,034 mmol, 55%).
[0413] LCMS (Método 9, ES+) 2,41 min, 487 m/z (M+H)+ EXEMPLO 251 TRANS-6-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-5-FLUORO-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0414] Intermediário 42 (300 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DMF (2,5 ml) e acetonitrila (2,5 ml). A solução foi resfriada para 0 °C e isocianato de clorosulfonila (0,07 ml, 0,84 mmol) foi adicionado e a reação agitada na presença do banho de gelo por 30 min, então, em rt por outras 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e uma segunda porção de isocianato de clorosulfonila (0,07 ml,
0.84 mmol) adicionada. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada por 15 min. O banho de gelo foi retornado e a reação cuidadosamente arrefecida bruscamente com água (10 ml). A solução bifásica foi agitada por 10 min, então, diluída com 50% de cloreto de amônio saturado (50 ml), éter dietílico (30 ml) e acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi extraída com água (50 ml), então, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante, 1- (4-acetilfenil)piperazina (184 mg, 0,90 mmol), RuPhos G3 (62 mg, 0,07 mmol) e terc- butóxido de sódio (217 mg, 2,26 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano desgaseificado (4 ml, 46,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por ~ 3 horas, então, deixada em rt de um dia para o outro. A mistura de reação foi passada através de uma eluição de tampão de celite com acetato de etila. O solvente foi removido e o purificado bruto por cromatografia de coluna instantânea para fornecer N-[3-[6-[4-(4- acetilfenil)piperazin-1-il]-3-ciano-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutil]-N-metil- carbamato de trans-terc-butila (253 mg, 61%).
[0415] O N-[3-[6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-ciano-5-fluoro-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (167 mg, 0,3 mmol) foi, então, tratado de acordo com procedimento geral 13 para fornecer o composto de titulação (110 mg, 80%)
[0416] LCMS (Método 1, ES+) 2,15 min, 447 m/z (M+H)+ EXEMPLO 252 6-[4-[4-(1,1-DIMETOXIETIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL]-5-FLUORO-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0417] O Exemplo 252 foi isolado como um subproduto durante a síntese de exemplo 251 (42 mg, 28%).
[0418] LCMS (Método 1, ES+) 2,56 min, 461 m/z (M+H)+
EXEMPLO 253 1-METIL-5-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-(1,2,3,6-TETRA- HIDROPIRIDIN-4-IL)PIRROLO[2,3-C]PIRIDINA
[0419] N-Iodosuccinimida (491 mg, 2,07 mmol) foi adicionado a uma suspensão de Intermediário 66 (641 mg, 1,73 mmol) em acetona (15 ml) e a mistura de reação agitada em rt por 30 min. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, diluída com DCM e lavada com bicarbonato saturado de fase aquosa. A camada de fase aquosa foi extraída com DCM, orgânicos combinados, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi, então, purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer 3-iodo-1-metil-5-[4-(4- metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-c]piridina (350 mg, 40%). Uma fração do produto iodado (100 mg, 0,20 mmol) foi misturada com pinacol éster de ácido N-boc- 1,2,5,6-tetra-hidropiridina-4-borônico (75 mg, 0,24 mmol), carbonato de potássio (60 mg, 0,43 mmol) e complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii) (17 mg, 0,02 mmol) e dissolvida em DMF pré- desgaseificado (1 ml). A mistura foi, então, aquecida a 100 °C por 1 h e deixada descansar em rt por 72 h. A mistura bruta foi passada através de uma eluição de cartucho de SCX com MeOH e acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer 4-[1- metil-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,04 mmol, 18%) que foi, então, tratado de acordo com o procedimento geral 13 para fornecer o composto de titulação (5 mg, 30%).
[0420] LCMS (Método 1, ES+) 1,36 min, 452 m/z (M+H)+. EXEMPLO 254 TRIFLUOROACETATO DE TRANS-1-[4-[4-[1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]-3-(3- PIRIDIL)PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6-IL]PIPERAZIN-1-IL]FENIL]ETANONA
[0421] A uma mistura de Intermediário 65 (21 mg, 0,04 mmol) e ácido piridina-3- borônico (11 mg, 0,09 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado (0,4 ml), Na2CO3 (0,1 ml, 2 M em dioxano) e Pd(PPh3)4 (7,8 mg, 0,007 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 140 °C por 2 h em um aparelho de micro-ondas. A mistura foi filtrada e enxaguada com 0,6 ml de MeCN/H2O (7/3) antes da injeção em HPLC prep e purificada com o uso de um modo básico. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido amarelo foi dissolvido em 1 ml de DCM/TFA (1/1). A mistura foi agitada em r.t. por 1 hora até a reação ser finalizada. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um sólido branco (4,4 mg, 20% de rendimento em duas etapas.)
[0422] LCMS (Método 3, ES+) 2,78 min, 481 m/z (M+H)+. EXEMPLOS 255 e 256
N 7-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-2-PIPERIDIN-4-ILPIRAZOLO[3,4- C]PIRIDINA E 7-[4-(4-METILSULFONILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-(4- PIPERIDil)PIRAZOLO[3,4-C]piridina
[0423] Uma mistura de 7-bromo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (266 mg, 1,34 mmol) e 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (405,52 mg, 2,0149 mmol) foi dissolvida em THF (13 ml). Trifenilfosfina (422 mg, 1,61 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (428 mg, 2,01 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, particionada entre EtOAc (50 ml) e NaHCO 3 aquoso (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e, então, colocada sob vácuo. O material bruto foi colocado em coluna com hexano/acetato de etila de 0 a 100% de eluição de gradiente e, então, a mistura 96:4 de regioisômeros foi misturada com 1-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazina (311 mg, 1,3 mmol). A mesma foi tratada com NaOtBu (297 mg, 3,1 mmol), RuPhos G3 (102,1 mg, 0,12 mmol) em 1,4- dioxano (12,4 ml), desgaseificada e agitada a 50 °C por 2 h, então, 90 °C por um adicional de 2 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (100 ml) e NaHCO 3 (100 ml). A camada orgânica foi separada e a aquosa lavada com EtOAc adicional. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio e, então, colocadas em vácuo para um óleo marrom. Os mesmos foram colocados em coluna com Hex/EtOAc de 10 a 100% para produzir um óleo marrom. O produto foi tratado com DCM (1 ml) e TFA (1ml), então, agitado por 30 min. A solução foi colocada em vácuo e particionada entre NaHCO3 e DCM. A camada orgânica foi separada e colocada em vácuo e os produtos isolados por HPLC de fase reversa.
Exemplo 255: LCMS (Método 1, ES+) 1,29 min, 441 m/z (M+H)+ Exemplo 256: LCMS (Método 1, ES+) 1,37 min, 441 m/z (M+H)+ EXEMPLO 257
N 6-[4-(4-ACETILPIPERAZIN-1-IL)FENIL]-1-[TRANS-3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0424] Intermediário 50 (68 mg, 0,18 mmol), ácido 4-(4-acetil-1- piperazinil)fenilborônico (70,14 mg, 0,28 mmol) e (XPhos) cloreto de paládio (II) fenetilamina (28 mg, 0,038 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3,8 ml) e fase aquosa de Na2CO3 (0,40 mmol), então, desgaseificado. A reação foi aquecida a 100 °C por 3 h e resfriada para temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água, então, separada e a camada orgânica foi colocada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (1,5 ml) e TFA (1,5 ml) foi adicionado. A reação foi agitada em r.t. Por 1 h. O produto foi capturado em uma coluna de SCX e eluída com NH3/MeOH (7M). A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o óleo foi triturado com MeCN. O sólido foi filtrado e seco para produzir o composto de titulação (40 mg) como um sólido branco.
[0425] LCMS (Método 1, ES+) 1,91 min, 429 m/z (M+H)+ EXEMPLO 258
1-[4-[4-[5-(1-METILPIRAZOL-4-IL)-1,2,3,4-TETRA-HIDROPIRIDO[4,3-B]INDOL-8- IL]PIPERAZIN-1-IL]FENIL]ETANONA
[0426] A uma solução de 8-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol (400 mg, 1,94 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado BOC anidro (0,534 ml, 2,32 mmol) em 0 °C. A mistura de reação foi agitada em rt por 10 min, então, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica com o uso de 30% de acetato de etila em hexano para fornecer 8-cloro-1,3,4,5-tetra-hidropirido[4,3- b]indol-2-carboxilato de terc-butila (420 mg, 1,34 mmol, 70%).
[0427] 8-cloro-1,3,4,5-tetra-hidropirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de terc-butila (1 equiv) foi submetido a um Procedimento Geral 17 modificado (com o intermediário citado em vez de arilimidazol-2-ona) com 4-iodo-1-metil-pirazol (1,5 equiv). O produto resultante foi, então, submetido ao Procedimento Geral 3 com 1-(4-piperazin-1- ilfenil)etanona, então, Procedimento Geral 13 para fornecer o produto de titulação (125 mg, 28% em 3 etapas).
[0428] LCMS (Método 9, ES+) 1,83 min, 455 m/z (M+H)+ EXEMPLO 259
6-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-BROMO-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-2-CARBOXILATO DE TRANS-METIL
[0429] 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila (400 mg, 1,90 mmol) e N-(3-hidroxiciclobutil)-N-metil-carbamato de cis-terc-butila (459 mg, 2,28 mmol) foram reagidos com o uso de Procedimento Geral 9 para fornecer 1-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]-6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (650 mg, 1,61 mmol, 85%).
[0430] A uma solução agitada de 1-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]- 6-cloro-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (300 mg, 0,741 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados 1-(4-piperazin-1-ilfenil)etanona (232 mg, 1,11 mmol) e fosfato de potássio tribásico (472 mg, 2,22 mmol) em rt. A mistura de reação foi desgaseificada com o uso de argônio por 15 min. Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (136 mg, 0,148 mmol) e X-Phos (64,3 mg, 0,148 mmol) foram, então, adicionados, e a mistura foi desgaseificada novamente com o uso de argônio por 15 min. Após aquecimento a 100°C por 2 h, a mistura de reação foi diluída com água (75 ml) e extraída com acetato de etila (75 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca com sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna com o uso de 30% de acetato de etila em hexano para fornecer 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]- 1-[3-[terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (250 mg, 0,35 mmol, 48%).
[0431] A uma solução agitada de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (250 mg, 0,35 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado NBS (53,3 mg, 0,300 mmol) a - 50 °C. A mistura de reação resultante foi agitada a -50°C por 30 min. Após consumo completo de material de partida, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (50 ml x 3). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura (25 ml), seca com sulfato de sódio e purificada por cromatografia de coluna com o uso de 20% de EtOAc em hexano para fornecer 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-[3- [terc-butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans- metila (100 mg, 0,14 mmol, 39%).
[0432] O 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-[3-[terc- butoxicarbonil(metil)amina]ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de trans-metila (45 mg, 0,07 mmol) foi submetido ao Procedimento Geral 13 para fornecer o produto de titulação (28 mg, 0,05 mmol, 74%).
[0433] LCMS (Método 9, ES+) 2,52 min, 540 & 542 m/z (M+H)+ EXEMPLO 260 5-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-(4-METIL-4-PIPERIDIL)-1-(OXETAN-3- IL)IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2-ONA
[0434] A uma solução agitada de Intermediário 64 (300 mg, 0,789 mmol) e 3- iodooxetano (218 mg, 1,18 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado carbonato de césio (771 mg, 2,37 mmol) em rt. A mistura foi aquecida a 100°C por 5 h, então, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 2% de metanol em DCM para fornecer 4-[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-2-oxo- imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 0,58 mmol, 73%).
[0435] O 4-[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butila foi submetido ao Procedimento Geral 3 com 1-(4-piperazin- 1-ilfenil)etanona, então, ao Procedimento Geral 13 para fornecer o produto de titulação (27% em duas etapas).
[0436] LCMS (Método 9, ES+) 2,19 min, 491 m/z (M+H)+ EXEMPLO 261 TRANS-5-[4-(4-ACETILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-3-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]- 1-(OXETAN-3-IL)IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-2-ONA
[0437] A uma solução agitada de Intermediário 62 (250 mg, 0,69 mmol) e 3- iodooxetano (191 mg, 1,04 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado carbonato de césio (677 mg, 2,08 mmol) em rt. A mistura foi aquecida a 100°C por 5 h, então, diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com o uso de 2% de metanol em DCM para fornecer N-[3-[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-2-oxo-
imidazo[4,5-b]piridin-3-il]ciclobutil]-N-metil-carbamato de trans-terc-butila (240 mg, 0,56 mmol, 80%).
[0438] O N-[3-[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-2-oxo-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]ciclobutil]-N- metil-carbamato de trans-terc-butila foi submetido ao Procedimento Geral 3 com 1-(4- piperazin-1-ilfenil)etanona, então, ao Procedimento Geral 13 para fornecer o produto de titulação (58% em duas etapas).
[0439] LCMS (Método 9, ES+) 2,03 min, 477 m/z (M+H)+ EXEMPLO 262 6-[4-(4-ACETILFENIL)FENIL]-1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3- B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0440] O composto de titulação foi preparado por meio de desproteção de boc de Intermediário 96, de acordo com o Procedimento Geral 13.
[0441] LCMS (Método 11, ES+) 2,42 min, 421 m/z [M+H]+. EXEMPLO 263 6-[4-(4-ACETIL-2-METILFENIL)PIPERAZIN-1-IL]-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0442] O composto de titulação foi preparado por aminação de Buchwald e de- Boc, de acordo com o Procedimento geral 3 e o Procedimento Geral 13 do intermediário 50 com 1-(4-bromo-3-metilfenil)etanona.
[0443] LCMS (Método 11, ES+) 2,30 min, 443 m/z [M+H]+ EXEMPLO 264 4-[4-[3-CIANO-1-[3-(METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6- IL]PIPERAZIN-1-IL]BENZOATO DE TRANS-METILA
[0444] O composto de titulação foi preparado com o uso de intermediário 109 de acordo com o Procedimento geral 13.
[0445] LCMS (Método 1) 2,16 min, 445 m/z [M+H]+ EXEMPLO 265 6-[4-[4-(AZETIDINA-1-CARBONIL)FENIL]PIPERAZIN-1-IL]-1-[3- (METILAMINO)CICLOBUTIL]PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[0446] A uma mistura de intermediário 110 (70 mg, 0,132 mmol) e N-etil-N- isopropil-propan-2-amina (46 ul, 0,264 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (75 mg, 0,198 mmol) em r.t e agitada por 5 min. Então, azetidina (18 ul, 0,264 mmol) foi adicionada e agitada em r.t por 30 min. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com água (0,2 ml). A mistura foi, então, evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por Biotage [carregada a úmido para cartucho SNAP KP NH de 11 g, eluente de 0% para 58% (10% de MeOH em DCM) em DCM]. As frações de produto foram evaporadas em vácuo para produzir o composto de titulação como sólido esbranquiçado.
[0447] LCMS (Método 11, ES+) 3,08 min, 470 m/z [M+H]+ EXEMPLO 266 1-[4-[4-[3-(1-METILPIRAZOL-4-IL)-1-PIPERIDIN-4-ILPIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-6- IL]PIPERAZIN-1-IL]FENIL]ETANONA
[0448] Uma suspensão de 10% de Pd/C (50% úmida) (41,3 mg, 0,04 mmol) e Intermediário 100 (80 mg, 0,13 mmol) em THF (4 ml) e EtOH (1 ml) foram evacuados e aterrados com nitrogênio três vezes e, então, evacuados e aterrados com hidrogênio três vezes. A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h em rt.
[0449] A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e papel de filtro de fibra de vidro, o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto bruto de titulação (65 mg) como uma goma marrom. O resíduo foi purificado por HPLC prep de alto pH. As frações que contêm produto foram combinadas e o solvente foi removido em vácuo para produzir 7 mg (12%) do composto de titulação como um sólido esbranquiçado.
[0450] LCMS (Método 11, ES+) 2,03 min, 484 m/z [M+H]+ EXEMPLO 267 1-[4-[4-[1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)-3-PIPERAZIN-1-IL-PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-5-
IL]PIPERAZIN-1-IL]FENIL]ETANONA
[0451] O composto de titulação foi preparado a partir do Intermediário 104 e piperazina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o Procedimento Geral 1.
[0452] LCMS (Método 11, ES+) 1,70 min, 485 m/z [M+H]+ EXEMPLO 268 1-[4-[4-[1-(1-METILPIRAZOL-4-IL)-3-PIPERIDIN-4-ILPIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-5- IL]PIPERAZIN-1-IL]FENIL]ETANONA
[0453] À solução de Intermediário 108 (40 mg, 0,05 mmol) em DCM (5 ml) / MeOH (2 ml) foi adicionado 4 N de HCl em dioxano (0,5 ml) e, então, agitada em r.t de um dia para o outro. A reação foi, então, evaporada em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo de baixo pH. A fração desejada foi basificada com 2 N de NH3 em MeOH e evaporada em vácuo para secagem. O resíduo foi, então, carregado para cartucho SCX 2 (1 g) em DCM / MeOH (1:1), e lavado com MeOH (10 ml). O cartucho foi, então, nivelado com 2 N de NH3 em DCM/MeOH (1:1) para liberação do produto. A fração desejada foi evaporada em vácuo para produzir o composto de titulação como sólido branco (13 mg, 52%).
[0454] LCMS (Método 11, ES+) 1,58 min, 484 m/z [M+H]+ . - ENSAIO BIOLÓGICO
[0455] A habilidade desses compostos é abrangida pela presente invenção para modular STING estimulado por 2’3’-cGAMP que sinalizam como investigados em ensaio celulares. Células permeabilizadas com HEK Blue ISG foram pré-incubadas com composto por 60 min a 37 °C, 5% de CO2. As células foram, então, estimuladas com 2’3’-cGAMP. O efeito de composto na produção induzida por 2’3’-cGAMP de interferons de Tipo I é indiretamente determinado por um ensaio de repórter de ISG54. Interferons de Tipo I produzidos pelas células foram medidos com o uso de reagente de detecção HEK Blue. A habilidade de o composto inibir produção estimulada por 2’3’-cGAMP de interferons de Tipo I de células HEK Blue ISG foi medida como pIC 50 WT (tipo selvagem).
[0456] A atividade de composto foi avaliada por dependência de STING com o uso de células de STING de HEK Blue ISG KO (tela de combate). 2’3’-cGAMP não induz produção de interferons de Tipo I de células que não possuem o receptor STING.
[0457] Na tela de combate, compostos foram testados para sua habilidade de modular a produção de interferons de Tipo I ao pré-tratar células de STING HEK Blue ISG KO permeabilizadas com composto por 60 min a 37 °C, 5% de CO 2 e, então, estimulação com interferon. O efeito de composto na produção induzida por interferon de interferons de Tipo I é indiretamente determinado por um ensaio de repórter de ISG54. Interferons de Tipo I produzidos pelas células foram medidos com o uso de reagente de detecção HEK Blue. A habilidade de o composto inibir produção estimulada por interferon de interferons de Tipo I de células de STING de HEK Blue ISG KO foi medida como pIC50 KO.
[0458] Todos os compostos farmaceuticamente ativos descritos no presente documento têm pIC50 superior a 4,5 em células de HEK Blue ISG e pIC50 mais pobres no ensaio de STING de HEK Blue ISG KO.
[0459] Os compostos da invenção mostram notavelmente um pIC50 em células de HEK Blue ISG que está na faixa de cerca de 4,5 a mais que 8,5, de preferência, de 5 a mais que 8,5
[0460] IC50 está na faixa de cerca de 30 µM a cerca de menos que 10 nM; a saber, de cerca de 30 µM a menos que 10 nM.
Claims (18)
1. Composto de fórmula geral I, ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica ou seu enantiômero e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos, (I) caracterizado pelo fato de que - o núcleo central A, que é os anéis 6,5 heterobicíclicos, contém pelo menos um heteroátomo de O,N,S e C, em que átomos podem ser opcionalmente substituídos por halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1- 6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1- 6)alquil-amina, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3-7)heterocicloalquila ou (C3- 7)espiro-heterocicloalquila, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; - R1 representa alquila ou cicloalquil aminas, incluindo espirocicloalquil aminas e fundidas opcionalmente substituídas, incluindo (C1-3) aminoalquila, (C3-7) aminocicloalquila, (C1-3)alquilimidazol, (C1-3)alquil isoindolina, (C1- 3)alquilpiperazina, (C1-3)alquilpiperidina, (C1-3)alquil imidazopiperazina, (C1- 3)alqui(C4-7)aminocicloalquila, (C1-3)alqui(C4-7)aminodicicloalquila; e - R2 representa arila, heteroarila, heterobicíclico, (C4-7) aminocicloalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (C6-8) diaminocicloalquila, morfolino, (C4- 7)cilcoalquilmetila, piperzinila, piperdinila. R2 é opcionalmente substituído por grupos que incluem hidroxila, (C1-6)alquila, acetila, halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquil-amina, N-[(C1-6)alquil]-N- [hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1- 6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1- 6)alquilaminosulfonila; (C3-7)heterocicloalquila ou (C3-7)espiro-heterocicloalquil, qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo central A é selecionado a partir do grupo que consiste em
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o núcleo central A é selecionado a partir do grupo que consiste em
.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo central A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Em que L, U, V, W, é C ou N; X, T é C, N ou O; Y é C, N ou S; - R1 representa(C4-7)cicloalquila; (4-9-membros)-heterocicloalquila; cicloalquilamina fundida; heterocicloalquilamina fundida; espirocicloalquilamina; espiro-heterocicloalquilamina; (C1-3) aminoalquila; (C3-7) aminocicloalquila; (C1- 3)alquilimidazol; (C1-3)alquil isoindolina; (C1-3)alquilpiperazina; (C1-
3)alquilpiperidina; (C1-3)alquil imidazopiperazina; (C1-3)alqui(C4-7)aminocicloalquila; (C1-3)alqui(C4-7)aminodicicloalquila; um grupo (C1-3)alquila substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre (C4-7)cicloalquila, (4-9-membros)-heterocicloalquila, cicloalquilamina fundida, heterocicloalquilamina fundida, espirocicloalquilamina, espiro-heterocicloalquilamina, (C1-C3) aminoalquila, (C3-C7) aminocicloalquila, (C1- C3)alquilimidazol, (C1-C3)alquil isoindolina, (C1-C3)alquilpiperazina, (C1- C3)alquilpiperidina, (C1-C3)alquil imidazopiperazina, (C1-C3)alqui(C4- C7)aminocicloalquila, (C1-C3)alqui(C4-C7)aminodicicloalquila; R1 é opcionalmente substituído por Halogênio, hidroxila, (C1-C3)alquila, (C1-C3)alquilcarboxi, (C1-C3)alquilamina, (C5-C6)heteroarila opcionalmente substituída por (C1-C3)alquila, Halogênio, (C3-C7) aminocicloalquila substituída por halogênio, arila, aril(C1-C3)alquila, aril(C1-C3)alquil(C1-C3)dialquilamina, arilóxi; - R2 representa H; Halogênio; arila; heteroarila; heterobicíclico; (C4- C7)aminocicloalquila; cicloalquila; heterocicloalquila; (C6-C8) diaminocicloalquila; morfolino; (C4-C7)cilcoalquilmetila; piperzinila; piperdinila; R2 é opcionalmente substituído por grupos que incluem arila; heteroarila; hidroxila; (C1-C6)alquila; acetila; halogênio; ciano; (C1-C6) alquila; trifluorometila; difluorometila; (C2-C6) alquenila; hidróxi; (C1-C6)alcóxi; difluorometóxi; trifluorometóxi; trifluoroetóxi; (C1-C6)alquiltio; (C1-6)alquilsulfonila; amina; (C1- C6)alquilamina; di(C1-6)alquilamina; (C1-C6)alcóxi(C1-6)alquil-amina; N-[(C1- 6)alquil]-N-[hidróxi(C1-C6)alquil]amina; (C2-C6)alquilcarbonilamina; (C2- C6)alquiloxicarbonilamina; (C1-C6)alquilsulfonilamina; formila; (C2- C6)alquilcarbonila; carbóxi; (C2-C6)alcoxicarbonila: aminocarbonila: (C1- C6)alquilaminocarbonila; di(C1-C6)alquilaminocarbonila; aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3-7)heterocicloalquila ou (C3- 7)espiro-heterocicloalquila; qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos dentre hidroxila, halogênio, amina, metilamina, dimetilamina, (C1-3)alquila, (C1-3)alcóxi, sulfonila, (C1-3)carbonila, (C1- 4)alquilcarboxi, ciano, oxo, (C1-6)alquil(C5-10)heteroaril(C1-3)carbonila, sulfonila, metilsulfonila, piridinila;
- R3 é selecionado independentemente a partir de cada um dentre H; halogênio; ciano; (C4-7)heterocicloalquila opcionalmente substituída por (metilsulfonil)arila, acetila, (C1-C3)alquilcarbonila; - R4 é selecionado dentre H; Halogênio; difluorometila; trifluorometila; fenila; ciano; (C1-3)alquila; amino(C1-3)alquila; (C4-C7)heterocicloalquila; (C4- C7)heteroarila, em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um grupo (C1-C3)alquila; (C4-C7)heteroaril-(C1-C3)alquila, em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um grupo (C1-C3)alquila; grupo (C4-C7)heteroarila opcionalmente substituído por (C1-C3)alquila, amina-carbonila, (C1-C3)-alquilamina- carbonila; (C1-C3)-alcoxicarbonila; (C1-C3)alquil-sulfonila; (C4-C7)heteroalquil- carbonila; (C1-C3)alquilamina-carbonila; di(C1-C3)alquilamina-carbonila; R5 é selecionado dentre H; oxo; (C1-C3)alquila; (C4-C7)heterocicloalquil- (C1-C3)alquila; metoxicarbonila; Em que Quando T é O, X é N, então, L, U, V, W são C; Quando W e T são N, então, X, Y, V, U, L são C; Quando W e Y são N, então, L, T, X, V, U são C; Quando W, T, X são N, então, Y, V, U, L é C; Quando W, T, Y são N, L, X, V, U é C; Quando V, W, T são N, L, X, Y, U é C; Quando U, T são N, então, L, X, Y, V, W são C; Quando L, T, X são N, então, Y, V, U são C; Quando W é N, Y é N ou S, então, T, X, V, U, L são C; Quando T é N e W, X, Y, V, U são C, então, R4 forma um anel carbocíclico de membros; e R1, R3 é metila, R2, R5 é H; Quando Y é N e L, U, V, W, T é C, então, R1 e R5 anel heterocíclico de 6 membros, um anel heterocíclico de 6 membros, R3, R4, é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que o núcleo A é selecionado dentre os seguintes:
Em que X é O, C, ou N, em que C é opcionalmente substituído por uma porção química oxo, Y é C, S ou N, A é C ou N, opcionalmente substituído por 1-C(1-4)-4-aril-piperazina ou 1- C(1-4)-4-heteroaril-piperazina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperazina ou 1-(4- C(1-4)- heteroaril)piperazina ou 1- C(1-4)-4-aril-piperidina ou 1- C(1-4)-4-heteroaril-piperidina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperidina ou 1-(4- C(1-4)-heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina; R1 é selecionado dentre H, etil-azabiciclo[3.2.0]heptano; ou 2-susbtituído- 5-azaspiro[3.4]octano; ou etil-2-pirrolidina opcionalmente substituído por um ou mais (C1-3)alquila, ou (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil- ciclobutanamina e piperidina; R2 é selecionado dentre 1-C(1-4)-4-aril-piperazina ou 1-C(1-4)-4-heteroaril- piperazina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperazina ou 1-(4- C(1-4)-heteroaril)piperazina ou 1- C(1-
4)-4-aril-piperidina ou 1- C(1-4)-4-heteroaril-piperidina ou 1-(4- C(1-4)-aril)piperidina ou 1- (4- C(1-4)-heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina; R3, R4 é selecionado independentemente a partir de cada um dentre H, halogênio, ciano, C1-6 alquila, trifluorometila, difluorometila, (C2-6) alquenila, hidróxi, (C1-6) alcóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, (C1-6) alquiltio, (C1-6) alquilsulfonila, amina, (C1-6) alquilamina, di(C1-6)alquilamina, (C1-6)alcoxi(C1- 6)alquil-amina, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amina, (C2-6) alquilcarbonilamina, (C2-6) alquiloxicarbonilamina, (C1-6) alquilsulfonilamina, formila, (C2-6) alquilcarbonila, carbóxi, (C2-6) alcoxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6) alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminosulfonila, (C1-6) alquilaminosulfonila ou di(C1-6)alquilaminosulfonila; (C3-7)heterocicloalquila ou (C3- 7)espiro-heterocicloalquila R5 é selecionado dentre H, 2-(Pirrolidin-1-il)etila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o núcleo central A é
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é etil-azabiciclo[3.2.0]heptano; ou 2-substituído-5- azaspiro[3.4.]octano; ou etil-2-metil-pirrolidina ou (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina e piperidina.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é 5-azaspiro[3.4.]octano 2-substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina e piperidina.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4- heteroaril-piperazina ou 1-(4-substituído-aril)piperazina ou 1-(4-substituído- heteroaril)piperazina ou 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperidina ou 1-(4-substituído-aril)piperidina ou 1-(4-substituído-heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4-heteroaril-piperazina, 1- substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroaril-piperidina.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo central A é ; - R1 é etil-azabiciclo[3.2.0]heptano; ou 2-substituído-5- azaspiro[3.4.]octano; ou etil-2-metil-pirrolidina ou (C4-7) cicloalquilaminas, incluindo 3-substituído-N-metil-ciclobutanamina e piperidina; - R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperazina ou 1-(4-substituído-aril)piperazina ou 1-(4-substituído-heteroaril)piperazina ou 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroaril-piperidina ou 1-(4- substituído-aril)piperidina ou 4-substituído-1-(heteroaril)piperidina com substituição opcional em grupos arila, heteroarila, piperazina ou piperidina.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que - o núcleo central A é
; - R1 é 2-substituído-5-azaspiro[3.4.]octano ou N-metil-ciclobutanamina 3- substituído ou 4-substituído-piperidina; - R2 é 1-substituído-4-aril-piperazina ou 1-substituído-4-heteroaril- piperazina, 1-substituído-4-aril-piperidina ou 1-substituído-4-heteroaril-piperidina.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: 6-[(3S)-3-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[(2S)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[2-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[(2R)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-(4-fenilpiperazin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; etil 4-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzoato; 5-(4-{1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; N,N-dietil-2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}etanamina; 6-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(pirrolidin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(1-metilpirrolidin-3-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2- c]piridina; cis-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; trans-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; cis-3-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-N- metilciclobutanamina; trans-3-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-N- metilciclobutanamina; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[cis-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(6-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(6-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[cis-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 1-[4-(4-{5-fluoro-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il}piperazin-1-il)fenil]etanona; trans-3-(5-fluoro-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-
N-metilciclobutanamina; 1-(4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperidin-4-il)etanona; 4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperidin-4-ol; 6-(4-fenilpiperidin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-fenil-1-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperidina-4-carbonitrila; 6-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 3-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzonitrila; 1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(tiofen-2-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(3-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(4-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 4-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)benzonitrila; 6-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(4-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(3-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)quinolina; 1-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)isoquinolina; 6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 5-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 6-[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 6-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)etanona; (1-metilpiperidin-3-il)(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin- 1-il)metanona; (1-metilpiperidin-2-il)(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin- 1-il)metanona;
6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; N-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)propan-2-amina; N,N-dimetil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il}etil)pirrolidin-3-amina; 1-{2-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]etil}-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[2-(3-metoxipirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[2-(2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-metil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)octa- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 6-metil-1-(2-{6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)octa- hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina; 1-[2-(5-metil-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-(2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)- N,N-dimetilpirrolidin-3-amina; 5-(4-{1-[2-(6-azabiciclo[3.2.0]hept-6-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-
il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)piperazin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperazin-1- il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(5-azaspiro[3.4]oct-5-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(6-azaspiro[3.5]non-6-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; N-benzil-2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}- N-metiletanamina; 5-(4-{1-[2-(3-fenoxipirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(2-fenilazetidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-[4-(1-{2-[3-(2-fluorofenil)azetidin-1-il]etil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperazin-1- il]imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(3-fenoxiazetidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 1-(2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)-3- fenilazetidin-3-ol; trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3-(1H-pirazol-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutanamina; 5-(4-{1-[2-(1-metilpirrolidin-3-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; cis-N,N-dimetil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1- il)ciclobutanamina; trans-N,N-dimetil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il)ciclobutanamina; 1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; cis-N-benzil-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)ciclobutanamina; trans-N-benzil-N-metil-3-(6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)ciclobutanamina; 5-(4-{1-[2-(1-benzilpirrolidin-3-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 1-[(3S)-1-benzilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 1-[(3R)-1-benzilpirrolidin-3-il]-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-N,N- dimetiletanamina; 5-(4-{1-[2-(1-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-4-carbonitrila;
3-metil-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; trans-3-(3-bromo-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)- N-metilciclobutanamina; 6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)piridina-2- carbonitrila; 2-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina; cis-3-(4-cloro-6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N- metilciclobutanamina; cis-N-metil-3-[6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutanamina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridina; 6-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-pirazolo[3,4- b]piridina; 5-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 2-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-7-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina; 6-(4-{1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 5-(4-{1-[2-(piperazin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 5-(4-{1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1- il)imidazo[1,2-a]piridina; 5-(4-{1-[2-(pirrolidin-3-il)etil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}piperazin-1-il)imidazo[1,2- a]piridina; 2-{6-[4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperazin-1-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etanamina;
4-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]fenol; 6-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]piridina-3-carbonitrila; 5-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-3H-imidazo[4,5- b]piridina; 5-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]piperazin-1-il}-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-imidazo[4,5- b]piridina; 1-(4-{1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il}fenil)etanona; 6-piperazin-1-il-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina; trans-N-metil-3-[6-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutan-1-amina; 5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-piperazin-1-il-tieno[3,2-b]piridina; 1-(2-pirrolidin-1-iletil)-6-[4-(3-tienil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; cis-N,N-dimetil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 3-carboxilato de 1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina de cis-metila; trans-6-[4-(6-acetil-3-piridil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-metil-2-oxo-4-piridil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(4-formilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila; cis-N-metil-3-[3-metilsulfonil-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridin-1-il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[7-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-c]piridin-1- il]ciclobutanamina; trans-6-[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila;
trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-oxochroman-7-il)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-[(R)-metilsulfinil]fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(2-metil-4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(2-metil-1-oxo-3H-isoindol-5-il)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 3-carboxilato de 5-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]piridina trans-metila; 4-carboxilato de 2-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]piridina trans-metila; 2-carboxilato de 5-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]pirazina trans-metila; trans-4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]- N,N-dimetilbenzamida; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(5-metilsulfonilpiridin-2-il)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitril; 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[2-(oxolan-3-il)etil]pirrolo[2,3-b]piridina; 1-carboxilato de 3-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin- 1-il]etil]pirrolidina terc-butila; 1-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]pirrolidin- 2-ona; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(3-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-piridin-2-ilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-
b]piridina-3-carbonitrila; trans-N-metil-3-[6-[4-(4-piridin-2-ilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutan-1-amina; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(1-metilimidazol-2-il)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3R)-pirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-piperidin-4-ilpirrolo[3,2-c]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[rel-(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[(3S)-4-(4-acetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[(3R)-4-(4-acetilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[(2R)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[(2S)-4-(4-acetilfenil)-2-metilpiperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; cis-1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona; trans-1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona; trans-N-metil-3-[3-(1-metilpirazol-4-il)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclobutan-1-amina; 1-[4-[4-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-
il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[3-(1-metilpirazol-3-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirrolo[3,2-c]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]etanona; trans-6-[4-(4-acetil-3-hidroxi-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(4-acetil-3-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(2-acetil-5-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-2-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]pirimidina-4-carboxamida; trans-6-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]- N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida; trans-6-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]-N- metilpiridazizna-3-carboxamida; trans-6-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]- N,N-dimetilpiridina-3-carboxamida; Trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2-metilpropanoil)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; Trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-oxotetralin-6-il)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Ácido trans-4-[4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il]fenil]-4-oxo-butanoico; Trans-6-[4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenil]piperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; Ácido trans-4-[4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-
il]piperazin-1-il]fenil]-2-metil-4-oxo-butanoico; Trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-oxoindan-5-il)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitril ; Trans-6-[4-(5-acetilpiridin-2-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[4-(5-acetilpirimidin-2-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[4-(5-acetilpirazin-2-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Trans-6-[4-(6-acetilpiridazin-3-il)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; cis-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridin-3-il]-morfolino-metanona; cis-N-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; trans-3-[6-cloro-4-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N- metil-ciclobutanamina; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilciclo-hexil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilciclo-hexil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(1-metilsulfonil-4-piperidil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(1-acetil-4-piperidil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-(4-etilpiperazin-1-il)-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-
carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; 1-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(dimetilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil]piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; trans-6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-3-[5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutanamina; trans-N-metil-3-[3-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]pirazin-5- il]ciclobutanamina; 2- carboxilato de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina trans-metila; trans-1-[4-[4-[2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; trans-5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metilamina)ciclobutil]-1-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; 1-(1-metilpirazol-4-il)-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-(4- piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-(4-metil-4-piperidil)-1-(1-metilpirazol-4- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; trans-5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metilamina)ciclobutil]-1-fenil-imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-3-il)-3-(4-piperidil)imidazo[4,5-
b]piridin-2-ona; 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridina; (1R,3R)-3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclopentanamina; 1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina; (1R,3S)-3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclopentanamina; cis-N-metil-4-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclo- hexanamina; trans-N-metil-4-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]ciclo- hexanamina; 6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-quinuclidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(1-metil-3-piperidil)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; 1-(1-metil-4-piperidil)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; N,N-dimetil-1-[2-[6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]azetidina-3- carboxamida; 1-[2-(3-imidazol-1-ilpirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; N-[1-[2-[6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]azetidin-3- il]metanosulfonamida; 1-[2-(3-fluoro-3-metil-pirrolidin-1-il)etil]-6-[4-(o-tolil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[2-[4-(2-metilpirazol-3-il)-1- piperidil]etil]pirrolo[2,3-b]piridina; 6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)-1-[2-[4-(oxetan-3-il)-1- piperidil]etil]pirrolo[2,3-b]piridina; 2-[2-[6-(4-imidazo[1,2-a]piridin-5-ilpiperazin-1-il)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil]-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina; ciclopentil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 2-(2-piridil)-1-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]etanona; ciclobutil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona;
fenil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 4-piridil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 4-piperidil-[4-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1-il]metanona; 6-[4-(3-metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-1-(2-pirrolidin-1-iletil)pirrolo[2,3-b]piridina; trans-N-metil-3-[5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutanamina; 3-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-5-piperazin-1-il-1,2-benzoxazol; 5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-piperazin-1-il-1,2-benzoxazol; trans-6-[6-(4-acetilfenil)-3-piridil]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)fenil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-6-[4-[4-[(E)-N-metoxi-C-metil-carbonimidoil]fenil]piperazin-1-il]-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 1-metil-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]espiro[indolina-3,4'-piperidina]; N-metil-3-[6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-2,3-di-hidropirrolo[2,3-b]piridin-1- il]ciclobutanamina; trans-1-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1- il]pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]piperazin-1-il]etanona; 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(5-azaspiro[3.4]octan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila; trans-1-(5-azaspiro[3.4]octan-2-il)-6-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; trans-1-[4-[3-bromo-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]etanona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)benzimidazol-2- ona; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(oxetan-3-il)-3-(4-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-2- ona; trans-1-[4-[4-[3-bromo-2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6-
il]piperazin-1-il]fenil]etanona; 2- carboxilato de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-ciano-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina trans-metila; Trans-6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-5-fluoro-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-[4-(1,1-dimetoxietil)fenil]piperazin-1-il]-5-fluoro-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 1-metil-5-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)pirrolo[2,3-c]piridina; Trifluoroacetato de trans-1-[4-[4-[1-[3-(metilamina)ciclobutil]-3-(3-piridil)pirrolo[2,3- b]piridin-6-il]piperazin-1-il]fenil]etanona; 7-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-2-piperidin-4-ilpirazolo[3,4-c]piridina; 7-[4-(4-metilsulfonilfenil)piperazin-1-il]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridina; 6-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-1-[trans-3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila; 1-[4-[4-[5-(1-metilpirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirido[4,3-b]indol-8-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 2-Carboxilato de 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-bromo-1-[3- (metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina de trans-metila; 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-(4-metil-4-piperidil)-1-(oxetan-3-il)imidazo[4,5- b]piridin-2-ona; trans-5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3(metilamina)ciclobutil]-1-(oxetan-3- il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona; 6-[4-(4-Acetilfenil)fenil]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila; 6-[4-(4-acetil-2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila; Benzoato de 4-[4-[3-ciano-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridin-6- il]piperazin-1-il] trans-metila; 6-[4-[4-(azetidina-1-carbonil)fenil]piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila;
1-[4-[4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1-piperidin-4-ilpirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-piperazin-1-il-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]piperazin-1- il]fenil]etanona; 1-[4-[4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-piperidin-4-ilpirrolo[3,2-b]piridin-5-il]piperazin-1- il]fenil]etanona.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que compreende: 1-[4-[4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona, 1-[4-[4-[3-(2-metil-3-piridil)-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-6-il]piperazin-1- il]fenil]etanona, 6-[(2S)-2-metil-4-(2-metilfenil)piperazin-1-il]-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina, 1-[4-[4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-(4-piperidil)pirrolo[3,2-b]piridin-5-il]piperazin-1- il]fenil]etanona, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(5-azaspiro[3.4]octan-2-il)pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila, 1-[3-(metilamina)ciclobutil]-6-[4-[4-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil]piperazin-1-il]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-(4-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4- (4-acetil-3-hidróxi-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetil-3-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[(-4-(4-acetilfenil)-2-metil-piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila, 5-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-3-[3-(metilamina)ciclobutil]-1-(1-metilpirazol-4-
il)imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-[4-(4-acetilfenil)-3-metil-piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]-2-metil-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3- b]piridina-3-carbonitrila, 6-[4-(5-acetil-2-piridil)piperazin-1-il]-1-[3-(metilamina)ciclobutil]pirrolo[2,3-b]piridina-3- carbonitrila.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com as reivindicações 1 a 16, em combinação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar afecções inflamatórias estimuladas por ativação de STING.
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