SK119795A3 - Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands - Google Patents

Description

Indolové deriváty ako 5-HT_1A a/alebo 5-HT₂ ligandy

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových farmakologicky účinných indolových derivátov a ich adičných solí s kyselinami, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom. Nové zlúčeniny majú centrálny serotonergný účinok a sú vhodné na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému (CNS).

⁵¹ Doterajší stav techniky > Je známe, že 1A a 2 serotonergné receptory (5-HT_1A a 5-HT₂) sa ukazujú ako dôležité pre mnoho funkcií v ludskom tele. Napríklad zmenená funkcia týchto receptorov sa zahrňuje do pôvodu a/alebo ošetrovania stavov úzkosti, depresie, psychóz, abnormálnych stavov spania a prijímania potravy, organických mentálnych chorôb a zmien krvného tlaku. Napriek jasnému zahrnutiu 5-HT_1Ä receptorov do takého velkého množstva patologických okolností, nie je jasné, prečo napríklad niektoré zlúčeniny pôsobiace na 5-HT_1A receptory prejavujú u ludí preferenčné anxiolytické účinky, zatial čo iné prejavujú „ preferenčný hypotenzný účinok. To isté sa prejavuje u 5-HT₂ anatgonistov. To je pravdepodobne v dôsledku heterogénnych y charakteristík, tak daleko neznámych, 5-HT_1A a 5-HT₂ receptorov. Preto je možné, že zlúčeniny pôsobiace ako 5-HT_1A a/alebo 5-HT₂ receptory môžu prejavovať široké rozsah terapeutických účinkov u človeka.

WO patent 92/06973 sa týka 5-substituovaných 3-(N-metyl-2-pyrolidinylmetyl)indolov. Je uvedené, že zlúčeniny sú vhodné na ošetrovanie depresie, stavov úzkosti a migrény. WO patent 92/13856 sa týka 5-heterolylindolov. Je uvedené, že tieto zlúčeniny sú vhodné na ošetrovanie migrény.

Európska patentová prihláška č.429 341 sa týka 5-substituovaných heterocyklických derivátov, okrem iného zlúčeniny pomenovanej ako 3-/N-(izotiazoldioxid-etyl)-1,2,3,6-(4-tetrahyd ropyridyl)metyl/indol. Je uvedené, že tieto zlúčeniny sú 5-HT reabsorbéry inhibítorov a sú vhodné na ošetrovanie depresie.

Podstata vynálezu

Pôvodcovia tohto vynálezu teraz syntetizovali novú skupinu štruktúrne typických zlúčenín, kéoré prejavujú afinitu k 5-HT_1A a/alebo 5-HT₂ receptorom. Uvedené zlúčeniny sú predmetom tohto vynálezu. Tieto nové zlúčeniny môžu byť vhodné na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, rovnako ako afektívnych chorôb (napríklad depresie a bipolárnych porúch), stavov úzkosti, porúch spánku a sexuálnych porúch, metálnych organických chorôb a mentálnych chorôb v detstve, agresivity, porúch pamäti spojených s vekom, mozgových záchvatov a kinetózy. Okrem toho sa tieto zlúčeniny môžu používať pri kardiovaskulárnych chorobách, ako je hypertenzia a trombóza.

Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca

v ktorom

R ' predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Rj predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 alebo 2 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo nižšiu alkylovú skupinu nesúcu prípadne substituovaný fenyl,

R₂ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nižšiu alkylovú skupinu nesúcu fenyl, fenoxyskupinu alebo anilínoskupinu, pričom každá skupina je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiný, amionoskupiny, atómu halogénu alebo trifluórmetylu, alebo R_o je /· ^z skupina zvolená zo skupín vzorca a a b t í ( C H ₂ ) n — C — x R₃ , s

R ( CH₂)n - Y kde n znamená celé

6
— C — X — R. II	(b)
0 číslo od 1 do 3,

R₃ znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu alebo trifluórmetylu, alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,

M predstavuje atóm kyslíka alebo atóm dusíka, alebo pokial väzba M-C je jednoduchá, predstavuje skupinu vzorca NH,

Z nie je prítomný, pokial M znamená atóm kyslíka, alebo predstavuje atóm vodíka, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca OR₄, kde R₄ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu nesúcu fenyl, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zvoleným z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, atómu halogénu alebo trifluórmetylu,

X nie je prítomný alebo predstavuje skupinu vzorca CH₂ alebo NR₅, /· kde R₅ znaméná atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

Y predstavuje skupinu vzorca CH alebo atóm dusíka,

R₆ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo

R₃ a Rg spolu s karbonylovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoria benzokondenzované cykloalkanóny vzorca c a d

kde m znamená celé číslo od 0 do 2 a p predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetyl, a ich adičné soli s kyselinami.

Na farmaceutické použitie je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako také alebo vo forme tautomérov alebo v ich adičnej soli s kyselinou, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska. Pod týmto pojmom sa rozumie soľ buď s anorganickými alebo s organickými kyselinami. Organické kyseliny, prijateľné z fyziologického hľadiska, ktoré sa môžu používať na výrobu solí, sú kyselina kyselina kyselina kyselina :

napríklad kyselina maleínová, kyselina citrónová, vinná, kyselina fumarová, kyselina metánsulfónová, octová, kyselina benzoová, kyselina jantárová, glukónová, kyselina izetionová, kyselina glycinová, mliečna, kyselina jablčná, kyselina slizová, kyselina glutamová, kyselina sulfámová a kyselina askorbová. Medzi vhodné anorganické kyseliny sa zahrňuje kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a kyselina fosforečná.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu obsahujú chirálne alebo prochirárne centrá, a preto môžu existovať v rôznych steroizomérnych formách vrátane enentiomérov typu (+) alebo (-) alebo v ich zmesiach. Tento vynález vo svojom rozsahu zahrňuje oba jednotlivé izoméry a ich zmesi.

Je zrejmé, že v prípade zmesí optických izomérov je možné tieto zmesi deliť bežným spôsobom metódami, ktoré sú založené na ich odlišných fyzikálno-chemických vlastnostiach, napríklad frakčnej kryštalizácii alebo tvorbou adičných solí s kyselinami, za použití vhodnej opticky aktívnej kyseliny, alebo chromatografickým delením, za použití vhodnej zmesi rozpúšťadiel.

V opise tohto vynálezu sa výrazom alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka rozumie skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Typické skupiny tohto druhu zahrňujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, n-hexyl, 2-metylpentyl a podobne. Výraz nižšia alkylová skupina označuje priamu alkylovú skupinu, ktorá obsahuje od 1 po 3 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl a propyl. Výraz nižšia alkoxyskupina sa vzťahuje k alkoxyskupine s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá má priamy reťazec, ako je metoxyskupina, etoxyskupina a propoxyskupina. Výraz halogén znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. Výhodnými atómami halogénu sú atóm fluóru, chlóru a brómu.

Pokiaí R predstavuje aralkoxyskupinu, môže ísť napríklad o benzyloxyskupinu.

V prípade, že R^ predstavuje cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 alebo 2 atómami uhlíka v alkylovej. časti, môže ísť napríklad o cyklopropylmetyl alebo cyklopentylmetyl / ! '

Ak R predstavuje acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, môže sa jednať napríklad o acetyl, propionyl, butyryl, pentoyl alebo hexoyl.

Ak R^ znamená nižšiu alkylovú skupinu nesúcu prípadne substituovaný fenyl, môže ísť o benzyl.

Ak R₃ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu, môže ísť napríklad o fenyl alebo fluórfenyl.

Ak R₃ a Rg spolu s karbonylovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoria benzokondenzované cykloalkanóny (všeobecného vzorca c a d), môže ísť napríklad o indalóny alebo tetralóny.

Ak R₃ je arylová skupina, môže ísť napríklad o fenyl, monofluórfenyl, difluórfenyl alebo trifluórmetylfenyl. Ak R₃ znamená heteroarylovú skupinu môže sa jednať o tienyl. Ak R₃ znamená cykloalkoalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, môže ísť napríklad o adamantylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená atóm vodíka, sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca. II

v ktorom

R má význam uvedený vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III ^R2 ^x (m), v ktorom ^Z

R₂ má význam uvedený vyššie a

X predstavuje atóm halogénu, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je dielyléter, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, s výhodou v dimetylformamide, pri teplote v rozsahu od 50 do 80 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrobiť zvyčajnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sa používajú ako východiskové látky, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV ·

v ktorom

R má význam uvedený vyššie^ debenzyláciou etylchloroformiátom, s nasledujúcou -hydrolýzou intermediárneho karbamátu všeobecného vzorca V

Výroba karbamátu sa uskutočňuje v ^Zinertnom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén,! s íýhodou v toluéne, pri teplote v rozsahu od približne 20 do zhruba 80 ’C. Nasledujúca hydrolýza karbamátu všeobecného vzorca V sa uskutočňuje pri zásaditých podmienkach. Vhodné zásady sú zásady anorganické, s výhodou hydroxid draselný. Pri hydrolýze by sa malo používať polárne rozpúšťadlo, ako je alkohol, výhodne etanol, pri teplote okolo 80 ’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV môžu byť naopak vyrobené hydridom uskutočnenou redukciou kvartérnych solí všeobecného vzorca VI

v ktorom

R má význam uvedený vyššie a

X predstavuje atóm halogénu.

Medzi vhodné redukčné činidlá sa zahrňujú hydridy, ako lítiumborhydrid a nátriumborhydrid, výhodne nátriumborhydrid. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, ako alkoholu, napríklad etanolu, izopropanolu alebo metanolu, výhodne metanolu, pri teplote v rozsahu od približne -10 do zhruba +10 C.

Kvartérne soli všeobecného vzorca VI môžu naopak vznikať kvarternizáciou zlúčenín všeobecného vzorca VII v ktorom

H (VII),

R má význam uvedený vyššie, benzylhalogenidom, v prítomnosti vhodných rozpúšťadiel, ako sú ketóny, napríklad metyletylketónu alebo dimetylketónu, s výhodou metyletylketónu, pri teplote v rozsahu od 60 do približne 90 C, výhodne pri vare rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu naopak vyrobiť reakciou horečnatej soli indolového derivátu všeobecného vzorca

VIII

(VIII), v ktorom

R má význam uvedený vyššie, s 3-chlórmetylpyridínom. Horečnatá soľ indolu sa najskôr vyrobí reakciou indolu všeobecného vzorca VIII s alkylmagnéziumhalogenidom alebo arylmagnéziumhalo.genidom, výhodne s etylmagneziumbromidom (J.I. De Gran a kol., J. Heterocyclic Chem. 67 /1966/). Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle pri teplote od približne -30 do 65 °C, s výhodou pri teplote približne 25 °C.

Medzi vhodné rozpúšťadlá sa zahrňuje dietyléter, tetrahydrofurán a iné alkylétery, pričom výhodne sa používa dietyléter.

Pri výhodnom uskutočnení sa roztok obchodne dostupného

3-chlórmetylpyridínu v inertnom rozpúšťadle (napríklad v /· diétylétery, tetrahydrofuráne alebo toluéne) pomaly pridáva k roztoku horečnatej soli indolu všeobecného vzorca VIII pri teplote v rozmedzí od približne 0 do zhruba 50 °C, výhodne pri teplote okolo 25 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu naopak tiež vyrobiť zvyčajnou Fischerovou syntérou indolu, ktorej sa zúčastní príslušný fenylhydrazín všeobecného vzorca IX

v ktorom

R má význam uvedený vyššie, a 3-pyridínpriopionaldehyd.

Fischerova reakcia sa zvyčajne uskutočňuje za kyslých podmienok v polárnom rozpúšťadle. Vhodné kyseliny na použitie pri reakcii zahrňujú kyselinu octovú, kyselinu bromovodíkovú a kyselinu chlorovodíkovú, pričom výhodnou kyselinou je kyselina chlorovodíková. Vhodným polárnym rozpúšťadlom môže byť alkohol, výhodne etanol. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 60 do približne 90 C, výhodne pri vare rozpúšťadla pod spätným chladičom. 3-Pyridínpropionaldehyd sa vyrába zvyčajnou oxidáciou reaktívneho alkoholu (D. Swern a kol., Tetrahedron 34, 1651 /1978/).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rj má akýkoľvek význam vymedzený vyššie s výnimkou atómu vodíka, sa môžu vyrobiť rakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená atóm vodíka, so zásadou, ako je natriumhydrid, hydroxid draselný a terc.-butoxid draselný, výhodne nátriumhydrid. Toho sa dosahuje adíciou zlúčeniny všeobecného vzorca X /·

R1 - X ! ! (x), v ktorom

má ktorýkoľvek z významov uvedených vyššie s výnimkou atómu vodíka a

X predstavuje atóm halogénu, v stechimetrickom množstve. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom polárnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, výhodne v dimetylformamide, pri teplote, ktorá je v rozmedzí od 0 ’C po teplotu miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R₃ znamená atóm vodíka, sa tiež môžu vyrobiť hydridom uskutočňovanou redukciou kvartérnych solí všeobecného vzorca XI v ktorom

(XI) ,

R a R2 majú význam uvedený vyššie a

X predstavuje atóm vodíka.

Medzi vhodné činidlá na redukciu hydridom sa zahrňuje lítiumbórhydrid a nátriumbórhydrid, výhodne nátriumbórhydrid.

Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, ako alkoholu, akým je etanol, izopropanol alebo metanol, výhodne v metanole, pri teplote, ktorá je v rozsahu od -10 do približne +10 °C.

Pokiaľ sú žiadúce zlúčeniny všeobecného vzorca I s 3-pyridinovým kruhom celkom nasýteným, redukcia kvartérnych solí všeobecného vzorca XI sa uskutočňuje katalytický pod vodíkovou atmosférou, výhodne pri tlaku približne 100 kPa. Medzi vhodné katalyzátory sa zahrňuje Raneyov nikel a oxid platičitý, výhodný je oxid platičitý. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, ako alkoholu, akým je etanol alebo metanol, s výhodou v metanole, pri teplote, ktorá je v rozmedzí od 0 do 40 ’C, výhodne pri teplote približne 25 °C.

Kvartérne soli všeobecného vzorca XI, používané ako východiskové látky pri spôsobe opísanom vyššie, sa môžu vyrobiť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Oba druhy týchto zlúčenín sú už vymedzené vyššie.

Je treba vziať do úvahy, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú vo význame R, R₃, R₂, R₃, R₄, R₅ a R_g skupiny, ktoré môžu dať vznik iným skupinám R, R^, R₂, R₃, R₄, ^r5 ^{a r}6' ^sú použiteľnými novými medziproduktami. Niektoré z týchto transformácií je možné uskutočňovať tiež v medziproduktoch zlúčenín všeobecného vzorca I.

Ďalej budú uvedené niektoré príklady takýchto premien, ktoré však vyčerpávajú všetky možnosti:

1) nitroskupinu je možné uskutočňovať redukciou na aminoskupinu,

2) aminoskupinu je možné previesť na acylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka acyláciou, pôsobením vhodného derivátu karboxylovej kyseliny,

3) aminoskupinu je možné previesť alkyláciou na aminoskupinu, ktorá je N-monosubstituovaná alebo N-disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou,

4) aminoskupinu je možné previesť na nižšiu alkoxykarbonylaminoskupinu časťou reakcií s vhodným reaktívnym mono- /· esterom nižšej alkylkarboxylovej kyseliny,

5) karboxylovú skupinu je možné previesť na nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo na karbamoylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alebo disubstituované na dusíkovom atóme alkylovou skupinou, reakciou vhodného reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny s príslušnými alkoholmi a amínmi,

6) karbamoylovú skupinu je možné previesť na kyanoskupinu dehydratáciou,

7) alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka je možné previesť na alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka oxidáciou,

8)

9) atóm vodíka v aromatickej zlúčenine je možné previesť na nitroskupinu nitráciou, atóm vodíka sa dá previesť na atóm halogénu halogenáciou,

10) zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R₃ znamená atóm vodíka, získanú podía spôsobu opísaného vyššie, je možné previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R-j^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyláciou vhodným alkylhalogenidom v prítomnosti silnej zásady, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, nátriumhydrid alebo kálimhydrid alebo terc.-butoxid draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 20 do 100 °C, pričom pokial sa použijú koncentrované vodné roztoky hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti v systéme nerozpustného organického rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, a v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako vhodnej kvartérnej amoniovej soli, pri teplote od 20 do 50 °C, /·

11) terciárnu aminoskupinu je možné previesť na kvartérny amoniový derivát reakciou s vhodným alkylačným činidlom, napríklad metylbromidom alebo metyljodidom.

Všetky tieto typy transformačných reakcií sú odborníkovi v obore dobre známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené spôsobom podlá vynálezu, je možné previesť pôsobením anorganických alebo organických kyselín na netoxické adičné soli s kyselinami, prijatelné z fyziologického hladiska, a to bežným spôsobom, napríklad tak, že sa zlúčeniny vo forme zásad nechajú reagovať s roztokom zodpovedajúcej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Príklady netoxických adičných solí s kyselinami, prijatelných z fyziologického hladiska, sú kyseliny tvoriace tieto soli, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina kyselina kyselina benzoová, mliečna, slizová, kyselina jantárová, kyselina glukonová, kyselina glycinová, kyselina jablčná, kyselina glutamová, kyselina izetionová, kyselina fosforečná, kyselina askorbová alebo kyselina sulfamová. Zvlášť výhodné kyseliny sú kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová a kyselina fumarová.

Zvlášť výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu, sú tieto zlúčeniny:

5-metoxy-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-1H

-indol (zlúčenina 1),

5-metoxy-3-[N-/2-(4-aminofenyl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 13),

5-metoxy-3-/N-(4 -fluórfenoxyetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indol (zlúčenina 2),

5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 9),

5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluoófenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetra-hydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 11),

5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 14),

5-metoxy-3-/N-2-(4-fluórbenzamido)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indol (zlúčenina 16),

5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluórfenyl)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 15) a

5-metoxy-3-[N-/4-(2-tienyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 32).

Ako už bolo uvedené vyššie, nové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu prejavujú zaujímavé farmakologické vlastnosti vďaka svojmu účinku na serotonergné receptory centrálneho nervového systému, zvlášť 5-HT_1A a/alebo 5-HT₂ receptorové podtypy. Preto nové zlúčeniny sú vhodné z komerčného hľadiska na prevenciu a liečbu porúch, pri ktorých sa vyžaduje zmena funkcionality 5-HT_1A a/alebo 5-HT₂ receptorov, ako je naznačené vyššie.

Biochemický a farmakologický profil predmetných zlúčenín podľa tohto vynálezu sa skúša hodnotením afinity zlúčenín k 5-HT_1A ^{a 5_ht}2 receptorom a ich účinnosť sa hodnotí na základe

a) vyvolania dobre známych príznakov správania v dôsledku stimulácie S-HT-^ receptorov a

b) ohodnotenie antagonizmu voči príznakom správania vyvolaným chipazinom stimulujúcim 5-HT₂ receptory.

Štúdie viazania receptorov ^z

Na stanoveniu afinity testovaných zlúčenín sa uskutočňuje štúdia receptorového viazania na 5-HT_1A a 5-HT₂ receptoroch.

Príprava tkaniva

Použijú sa samčie krysy kmeňa Sprague Dawley s hmotnosťou 200 až 250 g. Hippokampus týchto zvierat sa homogenizuje v 10 objemoch ladovo studeného TRIS pufru, s hodnotou pH 7,4. Homogenát sa zriedi v pomere 1:400 (hmotnosť/objem) rovnakého pufru, aby sa dosiahla konečná koncentrácia proteínu približne 200 μg/ml, filtruje a pred použitím inkubuje pri teplote 37 °C počas 10 minút.

Skúška viazania

Diskolačné experimenty sa uskutočňujú inkubáciou 980 μΐ homogenátu v prítomnosti 10 μΐ (1,0 až 1,5 nmol) [³H]-8OH-DPAT a rozdielnych koncentrácií testovaných zlúčenín rozpustených v 10 μΐ pri teste použitého pufru, pri teplote 30 °C počas 15 minút. Konečný objem zodpovedá 1 ml.

V prítomnosti 10 μΐ (100 μιηοΐ) 5-HT sa nestanoví žiadne špecifické viazanie. Oddelenie volného [³H]-8OH-DPAT od [³H]-8OH-DPAT viazaného na receptor sa uskutočňuje filtračným technickým postupom (GF/B filtre, Whatman). Prítomná rádioaktivita sa stanoví kvapalinovou scintilačnou spektroskopiou.

Analýza hodnôt

Hodnoty afinity Ki pre zlúčeniny sa získajú nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov na základe modelu jedného viazaného miesta. Hodnoty sa korigujú s ohľadom na obsadenie receptorov radioligandy podľa vzťahu /·

Ki = IC₅₀/(l + [C]/K_D), v ktorom [C] a K_D predstavujú koncentráciu a disociačnú konštantu použitého rádioligandu ([³H]-80H-DPAT).

5-HT₂ receptory

Príprava tkaniva

Použijú sa samčie krysy kmeňa Sprague Dawley s hmotnosťou 200 až 250 g. Mozgová kôra sa homogenizuje v 10 objemoch ľadovo chladného 0,32-molárneho roztoku sacharózy. Po odstredení homogenátu (odstredivá sila 1 000 g počas 10 minút) sa supernatant potom znova odstreduje za použitia odstredivej sily 48 000 g počas 15 minút. Výsledné pelety sa znova suspendujú v 10 objemoch 50 mmol TRIS pufru, o hodnote pH 7,4, inkubujú pri teplote 37 °C po dobu 10 minút a znova odstredujú za použitia odstredivej sily 48 000 g počas 15 minút. Zvyšok sa potom resuspenduje v 10 objemoch 50 mmol TRIS pufru s hodnotou pH 7,4.

Skúška viazania

Tkanivo sa zriedi v pomere 1:100 (hmotnosť/objem) v 50 mmol TRIS pufru, s hodnotou pH 7,4, aby sa dosiahla konečná koncentrácia proteínu približne 200 μg/ml.

Dislokačné experimenty sa uskutočňujú inkubáciou o

980 μΐ homogenátu za prítomnosti 10 μΐ (0,5 až 1,0) nmol) [ HJketanserínu a rozdielnych koncentrácií testovaných zlúčenín rozpustených v 10 μΐ pri teste použitého pufru, pri teplote “C počas 10 minút. Konečný objem zodpovedá 1 ml.

Za prítomnosti 10 μΐ (100 μπιοί) metyzergidu sa nezistí žiadne špecifické viazanie. Oddelenie volného [³H]-ketanzerínu od [³H]-ketanzerínu viazaného na repector sa uskutočňuje filtračným technickým postupom (GF/B filtre, Whatman). Prítomná /· rádioaktivita sa stanoví kvapalinovou scintilačnou spektroskopiou.

Analýza hodnôt

Hodnoty afinity Ki pre zlúčeniny sa získajú nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov na základe modelu jedného viazacieho miesta. Hodnoty sa korigujú s ohľadom na obsadenie receptorov rádioligandy podľa vzťahu

Ki = ic₅₀ /(1 + [C]/K_D), v ktorom [C] a Κθ predstavujú koncentráciu a disociačnú konštantu použitého radioligandu ([³H]-ketanzerín).

Výsledky vplyvu niektorých zlúčenín podlá tohto vynálezu na afinitu k 5-HT_1Ä a 5-HT₂ receptorov sú uvedené v tabulkách 1 a 2 ·

Tabuľka	1
Afinita	pre 5-HT1A receptory
	Zlúčenina	Ki (nmol)
		/·
	1	35
	2	10
	9	30
	11	30
	13	100
	14	80
	16	1
	17	1
	15	10
	32	30

Tabuľka 2 Afinita pre 5-HT2 receptory	Ki (nmol)
	Zlúčenina
	2	50
	9	15
	11	20
	13	50
	14	100
	15	10
	32	10

Nasledujúci znak tohto vynálezu poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I v hore uvedenom význame alebo jej adičnú sol s kyselinou, prijateľnou z fyziologického hľadiska, spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom, riedilom alebo pomocnou látkou. Pre farmaceutické podanie je možné spracovať zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich adničné soli s kyselinami, prijateľné z fyziologického hľadiska, na obvyklé farmaceutické prostriedky, ktoré sú v pevnej, kvapalnej alebo roztriekovateľnej forme. Tieto prostriedky môžu mať napríklad formu vhodnú pre perorálne, rektálne alebo parenterálne podanie alebo nasálnu inhaláciu. Medzi výhodné formy sa zahrňujú napríklad kapsule, tablety, potiahnuté tablety, ampule, čipky a nosný sprej.

Účinná zložka môže byť zapracovaná do pomocných látok alebo nosičov bežne používaných vo farmaceutických prostriedkoch, ako je napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, želatína, stearát horečnatý, kukuričný škrob, nosné prostredie vodnej alebo nevodnej povahy, polyvinylpyrolidón, manitol, semisyntetické glyceridy mastných kyselín, benzalkónchlorid, fosforečnan sodný, kyselina etyléndiamíntetraoctová a polysorbát 80.

Za účelom zvýšenia rozpustnosti zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich solí, ktoré sú prijateľné z fyziologického hľadiska, sa môžu vpraviť povrchovo aktívne látky, neionogénne povrchovo aktívne látky, ako je propylénglykol (PEG) 400, cyklodextríny, metastabilné polymorfy prostriedky, ako je bentonit. Okrem určité technické postupy pre prípravu a inertné absorbačné toho sa môžu použávať napríklad eutektických zmesí a/alebo tuhých disperzií, s využitím manitolu, sorbitolu, sacharózy, kyseliny jantárovej alebo fyzikálne modifikovaných foriem používajúcich polymérov rozpustných vo vode, polyvinylpyrolidónu a PEG 4000 až 20 000.

Prostriedky sa výhodne spracovávajú na dávkové jednotky, pričom každá dávka je prispôsobená k dodaniu jedinej dávky účinnej látky. Každá dávková jednotka obsahuje 0,01 do 100 mg a výhodne od 0,1 do 50 mg účinnej látky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedené príklady ilistrujú spôsob výroby nových zlúčenín podľa tohto vynálezu a odborníkovi v odbore umožnia, aby im úplne porozumel. Je však potrebné vziať do úvahy, že vynález nie je obmedzený iba na zvláštne príklady uvedené ďalej.

Popis 1

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu

Vyššie pomenovaná zlúčenina sa vyrobí analogickým spôsobom, ako je opísaný v J. Het. Chem. 3., ⁶⁷ /1966/ z 5-metoxyindolylmagnéziumbromidu a 3-chlórmetylpyridínu. Po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,1 ako elučného činidla, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 112 °C.

Analogicky sa vyrobia tieto zlúčeniny :

5-fluór-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indol, ktorý má teplotu topenia 108 ’C a

5-metyl-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indol, ktorý má teplotu topenia 110 ’C.

Popis 2

Spôsob výroby 5-benzyloxy-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu

Vyššie pomenovaná zlúčenina sa vyrobí podobným spôsobom, ako je opísané v Árch. Pharm. 308. 209 /1975/ z

5-benzyloxyindolylmagnéziumbromidu a 3-chlórmetylpyridínu. Po rekryštalizácii z acetonitrilu sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 148 ’C.

Popis 3

Spôsob výroby 5-bróm-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu

i) Spôsob výroby 3-pyridínpropionaldehydu /·

Vyššie pomenovaná zlúčenina sa vyrobí analogickým spôsobom, ako je opísané v Tetrahedron 34 , 1651 /1978/.

Zlúčenina sa použije ako taká, bez ďalšieho čistenia.

ii) Spôsob výroby 5-bróm-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu

Zmes 1 g (0,0074 mol) 3-pyridínpropionaldehydu a 1,8 g (0,0074 mol) hydrochloridu 4-brómfenylhydrazínu sa varí s 4,44 ml kyseliny octovej v 50 ml absolútneho etanolu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a vyrábaná zlúčenina sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po čistení velmi rýchlou chromátografiou na silikagéle za použitia zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla, získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 122 C.

Podía vyššie opísaného spôsobu a za použitia vhodne substituovaného fenylhydrazínu sa vyrobia tieto zlúčeniny :

5-chlór-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indol, ktorý má teplotu topenia 125 °C,

5-fluór-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indol, ktorý má teplotu topenia 109 °C,

5-metoxy-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indol, ktorý má teplotu topenia 112 °c.

Popis 4

Spôsob výroby 5-kyan-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu

Zmes zlúčeniny z popisu 3 [1,1 g (0,0038 mol) 5-bróm-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu] a 0,86 g (0,0096 mol) kyanidu meďnatého v 35 ml dimetylformamidu sa spracuje pri teplote 140 °C v priebehu 8 hodín. Reakčná zmes sa vyleje na ladovo chladný roztok hydroxidu amónneho a vyrábaná zlúčenina sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po vyčistení velmi rýchlou chromatografiou na silikagéle, sa zmesou metylénchloridu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučným činidlom, získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 125 °C.

Popis 5

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu

i) Spôsob výroby 3—/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-benzylpyridíniumbromidu

8,7 ml (0,073 mol) benzylbromidu sa pridá k miešanej zmesi zlúčeniny z popisu 1 [3,5 g (0,0146 mol) 5-metoxy-3-(3-pyridylmetyl )-lH-indolu] v 70 ml metyletylketónu. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Vyrábaná zlúčenina sa vyzráža ako žltá tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Zlúčenina sa použije ako taká, bez ďalšieho čistenia.

ii) Spôsob výroby 5-metoxy-3-(N-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu

1,5 g (0,0396 mol) nátriumbórhydridu v peletách sa vnesie do studenej (s teplotou 0 ’C), miešanej zmesi 5,8 g (0,0141 mol) 3-/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-benzylpyridíniumbromidu v 130 ml metanolu.Reakčná zmes sa mieša pri teplote

O °C počas 2 hodín. Vyrábaná zlúčenina sa vyzráža ako bielo ružová tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje studeným metanolom a vysuší za zníženého tlaku.

iii) Spôsob výroby 5-metoxy-3-(N-etoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu /·

5,74 ml (0,060 mol) etylchlórformiátu sa pridá k zmesi 4 g (0,012 mol) 5-metoxy-3-(N-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu v 430 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 75 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a požadovaná zlúčenina sa získa po odparení rozpúšťadla. Zlúčenina sa použije ako taká, bez ďalšieho čistenia.

iiii) Spôsob výroby 5-metoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu

Zmes 3,8 g (0,012 mol) 5-metoxy-3-(N-etoxykarbonyl-l,2,5,

6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu a 208 ml nasýteného (45 %) vodného roztoku hydroxidu draselného v 313 ml absolútne- ho etanolu sa varí pod spätným chladičom počas 12 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a etanol sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný alkalický vodný roztok sa zriedi vodou.Potom sa vyrábaná zlúčenina extrahuje niekoľkokrát etylacetátom.

Organický zníženého extrakt sa vysuší tlaku. Požadovaná síranom horečnatým a odparí za zlúčenina sa získa po triturácii tuhého odparku dietyléterom. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 139 až 145 “C.

Podía vyššie opísaného spôsobu, za použitia vhodného indolového derivátu už opísaného v popise 1 a popise 3, sa vyrobí ďalej uvedená zlúčenina :

5-bróm-3-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-ΙΗ-indol, ktorý má teplotu topenia 140 až 145 'C.

Popis 6

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(3-piperidylmetyl)-lH-indolu

i) Spôsob výroby hydrochloridu 5-metoxy-3-(3-piridylmetyl)-lH-indolu /

Roztok zlúčeniny z popisu 1 [3 g 5-metoxy-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu] v dietylétere sa nasýti plynným chlorovodíkom. Tým sa vyzráža tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa odfiltruje, premyje diétyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Zlúčenina sa použije ako taká, bez ďalšieho čistenia.

ii) Spôsob výroby 5-metoxy-3-(3-piperidylmetyl)-lH-indolu

Vyššie pomenovaná zlúčenina sa vyrobí analogickým spôsobom, ako je opísaný v Árch. Pharm. 308. 209 /1975/, z hydrochloridu 5-metoxy-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu. Zlúčenina má teplotu topenia 150 až 160 “C.

Popis 7

Spôsob výroby 3-/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-metylpyridíniumjodidu

10,4 ml (0,167 mol) metyljodidu sa vnesie do miešanej zmesi zlúčeniny z popisu 1 [5,3 g (0,022 mol) 5-metoxy-3-(3-piridylmetyl )-lH-indolu] v 150 ml acetónu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom sa odparí za zníženého tlaku. Výsledná tuhá látka sa premyje dietyléterom, čím sa získa požadovaná zlúčenina s hmotnosťou 7,5 g.

Podlá vyššie opísaného spôsobu a za použitia príslušného halogenidu a vhodného indolového derivátu už uvedeného v popise 1 sa môžu vyrobiť ďalej pomenované zlúčeniny :

3-/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-/2-(4-nitrofenyl)etyl/pyridíniumbromid,

3-/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-/(4 -fluórfenoxy)etyl/pyridínium bromid,

3-/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-propylpyridíniumbromid,

3-/(5-bróm-lH-3-indolyl)metyl/-l-metylpyridíniumbromid, /·

3—/(5-bróm-lH-3-indolyl)metyl/-1-etylpyridíniumbromid,

3-/(5-kyan-lH-3-indolyl)metyl/-l-metylpyridíniumbromid,

3-/(5-kyan-lH-3-indolyl)metyl/-l-etylpyridíniumbromid a

3-/(5-metyl-lH-3-indolyl)metyl/-l-etylpyridíniumbromid.

Všetky vyššie uvedené zlúčeniny sa používajú ako také, bez ďalšieho čistenia.

Príklad 1

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(N-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu (zlúčenina 1)

5,71 g (0,0396 mol) nátriumbórhydridu v peletách sa vnesie do studenej (s teplotou asi 0 C), miešanej zmesi zlúčeniny z popisu 7 [7,45 g (0,0196 mol) 3—/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-1-metylpyridíniumjodidu] v 150 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a rozpúšťadlo (metanol) sa odparí za zníženého tlaku. Vyrábaná zlúčenina sa extrahuje metylénchloridom z výsledného alkalického vodného roztoku. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Čistením surovej látky velmi rýchlou chromatografiou, za použitia silikagélu a zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 90 : 10 : 1, sa získa požadovaná zlúčenina. Roztok požadovanej zlúčeniny v dietylétere sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vyzráža sa biela tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí

- 27 -

filtráciou, premyje dietyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 3,5 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 192 °C.

Analýza pre Ci₆H_2ON₂O . HC1 :

nájdené :	64,71 % C, 7,29 % H, 9,36 % N, 12,00 % C1,
vypočítané :	65,63 % C, 7,23 % H, 9,50 % N, 12,11 % C1. /·
1H NMR	spektrum (DMSO + CDC13) δ : 10,9-10,3 (široký
signál, 2H),	7,23 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,70 (m,

1H), 5,75 (široký signál, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,8 - 2,2 (8H),

2,76 (d, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 257 m/z.

Podlá vyššie popísaného spôsobu a za použitia príslušnej pyridíniovej soli sa môžu vyrobyť tieto zlúčeniny :

5-metoxy-3-/N-(4'-fluórfenoxyetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indol (zlúčenina 2), ktorý má teplotu topenia 60 °C.

Analýza pre ^C23^H25^FN2°2 * ^{HC1 :}

nájdené :	64,96 % C, 6,52 % H, 6,65 % N,
vypočítané :	66,26 % C, 6,29 % H, 6,72 % N.

•'•H NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ : 12,43 (široký signál,

1H), 8,68 (široký signál, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,0 - 6,6 (7H),

5,84 (široký signál, 1H), 4,35 (široký signál, 2H), 3,82 (s,

3H), 3,9 - 1,8 (10H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 381 m/z.

5-metoxy-3-(N-propyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indol (zlúčenina 3), ktorý má teplotu topenia 80 až 85 °C.

Analýza pre ^ci8^H24^N2° :

nájdené :	74,10 % C, 8,57 % H, 9,30 % N,
vypočítané :	76,02 % C, 8,55 % H, 9,15 % N.

NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ : 10,59 (široký signál, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (ld, 1H), 6,95 (ld, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,52 (široký signál, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (široký signál, 2H), 2,81 (široký signál, 2H), 2,6 - 1,9 (6H), 1,34 (m, 2H), 0,80 (t, 3H), ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 285 m/z.

/

5-bróm-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-iH-indol (zlúčenina 4), ktorý má teplotu topenia 131 až 133 °C.

Analýza pre C₁₅H₁₇N₂Br :

nájdené : 58,98 % C, 5,64 % H, 9,10 % N, vypočítané : 59,03 % C, 5,61 % H, 9,18 % N.

-^-H NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ : 11,19 (široký signál,

1H), 10,81 (široký signál, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (d, 1H),

7,26 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,72 (široký signál, 1H), 3,6 3,2 (6H), 7,76 (s, 3H), 2,48 (široký signál, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 306 m/z.

5-bróm-3-(N-etyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indol (zlúčenina 5), ktorý má teplotu topenia 132 až 134 “C.

Analýza pre ^C16^H19^N2^{Br :} nájdené : 59,91 % C, 6,04 % H, 8,66 % N, vypočítané : 60,20 % C, 6,00 % H, 8,77 % N.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) δ : 9,25 (široký signál,1H), 7,69 (d, 1H), 7,3 - 7,1 (2H), 6,90 (d, 1H), 5,56 (široký signál,

1H), 3,35 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,49 (q, 2H),

2,24 (široký signál, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 320 m/z.

5-kyan-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indol (zlúčenina 6), ktorý má teplotu topenia 166 až 167 °C.

Analýza pre ^C16^H17^N3 nájdené : 75,80 % vypočítané : 76,46 %

C, 6,95

C, 6,82 % H, 16,30 % N, % H, 16,72 % N.

NMR spektrum (s, 1H), 7,4 - 7,2

1H), 3,40 (široký signál, (s, 3H), 2,5 - 2,2 (2H) ppm.

(cdci₃) (2H) δ : 9,46 (široký signál, 1H), 7,91 , 7,04 (d, 1H), 5,03 (široký signál,

2H), 2,87 (d, 2H),^Z2,57 (m, 2H) , 2,35

MS (C.I.): [M + H]⁺ 252 m/z.

.k

5-kyan-3- (N-etyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl) -lH-indol (zlúčenina 7), ktorý má teplotu topenia

105 až 107 °C.

Analýza pre ^ci7^Hi9^N3 nájdené : 76,86 % vypočítané : 76,95 %

C,

C,

7,35

7,22 % H, % H,

16,02

15,84 % N, % N.

NMR spektrum (d, 1H), 7,5

1H), 3,40 (s (CDC1₃)

7,93 (d, 1H), 7,5 - 7,3 signál, 1H), 3,40 (s, 2H) 2H), 2,27 (široký signál, : (2H) , , 2,93 (s, 2H) ,

10,10 (široký

6,99 (d, 1H),

2H), 2,62 (t,

1,08 (t, 3H) ppm.

signál, 1H),

5,62 (široký

2H), 2,52 (q,

MS (C.I.): [M + H]⁺ 266 m/z.

5-metyl-3-(N-metyl-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indol (zlúčenina 8), ktorý má teplotu topenia 96 až 105 C.

Analýza pre ^C16^H20^N2 nájdené : 69,10 % vypočítané : 69,42 % . HC1 :

C, 7,35

C, 7,65

H, 9,80 % N,

H, 10,12 % N.

NMR spektrum (široký signál, 1H) (široký signál, 1H), 1H), 3,0 - 2,7 (2H) (cdci₃)

7,3

3,76

2,66 : 12,56 (široký signál,1H), 8,29

7,2 (2H), 7,1 - 7,0 (2H), 5,87 (gem, 1H), 3,8 - 3,5 (3H), 3,13 (m, (d, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) ppm.

[M +

H]⁺ 241 m/z.

Príklad 2

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-(fluórfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 9)

Zmes zlúčeniny z popisu 5 [1,5 g (0,0062 mol)] 5-metoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu], 4,3 g (0,031 mol) uhličitanu draselného, 0,06 g (0,0004 mol) jodidu draselného a 1,3 ml (0,0064 mol) 2-(3-chlórpropyl-2-(4-fluórfenyl)-1,3-dioxolanu v 30 ml suchého dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 80 ’C po dobu 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, reakcia sa preruší vodou a reakčná zmes sa potom extrahuje dietyéterom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyjme 6 ml 37 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 30 ml metanolu. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a metanol ako rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný alkalický vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysúší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po vyčistení odparku velmi rýchlou chromatografiou na silikagele, za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla, sa získa 1,72 g požadovanej zlúčeniny. Roztok zlúčeniny v etanole sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vyzráža sa biela tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí filtráciou, premyje etanolom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina, ktorá má teplotu

topenia 95 až 97 ’C.
Analýza pre	C25H27FN2°2	. HC1 :
nájdené :	66,24 % C,	6,58 % H,	6,11 % N,
vypočítané	: 67,79 % C,	6,37 % H,	6,32 % N.

-’-H NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ : 12,18 (široký signál, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,3 - 6,7 (6H), 5,84 (široký signál, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,1 - 1,9 (14H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 407 m/z.

Podľa vyššie popísaného spôsobu a za použitia príslušného indolového derivátu, už popísaného v popise 5, sa môžu vyrobyt ďalej pomenované zlúčeniny.

5-bróm-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetylJ-lH-indol (zlúčenina 10), ktorý má teplotu /· topenia 237 °C.

Analýza pre	C24H24BrFN2° · HC1	•
nájdené :	58,23 % C, 5,18 %	H,	5,	63 %	N,
vypočítané :	58,61 % C, 5,12 %	H,	5,	70 %	N.
1H NMR	spektrum (DMSO) δ		11	,25	(s, 1H), 10,64 (široký
signál, 1H),	8,06 (m, 2H), 7,	69	(d,	1H)	, 7,4 - 7,3 (4H), 7,17

(m, 1H), 5,71 (široký signál, 1H), 3,77 (gem, 1H), 3,7 - 3,4 (4H), 3,3 - 3,0 (5H), 2,7 - 2,4 (1H), 2,26 (gem, 1H), 2,01 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 456 m/z.

3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 40).

Príklad 3

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluórfenyl)-3-oxopropyl/-l,

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 11)

0,9 ml (0,0063 mol) trietylamínu sa pridá k roztoku 1,2 g (0,0063) 3-chlór-4 -fluórpropiónfenónu v 10 ml dietyléteru. Výsledná zmes sa miesia pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Potom sa zmes filtruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku.

Odparok sa spracuje so zmesou zlúčeniny z popisu 5 [0,79 g mol) 5-metoxy-3-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-1Ha 0,8 metylénchloridu.

chladičom počas (0,0028 indolu] ml (0,0057 mol)

Reakčná zmes sa hodín. Reakčná trietylamínu v 20 ml potom varí pod spätným zmes sa potom odparí za zníženého tlaku a odparok sa trituruje 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa dekantuje a gumovitá tuhá látka sa dvakrát premyje

Hydrochlorid zlúčeniny premyje dietyléterom a acetónu v pomere 1:2.

vodou a trituruje s dietyléterom.

pomenovanej v nadpise sa odfiltruje, rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a Získa sa 0,86 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 186 až 188 °C.

/

Analýza pre ^C24^H25^FN2°2 ' ^{HC1 :} nájdené : 66,83 % C, 6,29 % H, 6,42 % N, vypočítané : 67,20 % C, 6,11 % H, 6,53 % N.

NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) δ : 10,79 (široký signál,

1H), 10,45 (široký signál, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,80 (široký signál, 1H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 393 m/z.

Podlá vyššie popísaného spôsobu a za použitia vhodného halogenidu sa vyrobí táto zlúčenina :

5-metoxy-3-[N-/3-(2,4-difluórfenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 12), ktorý má teplotu topenia 185 °C.

Analýza pre ^C24^H24^F2^N2°2 ^: nájdené : 69,15 % C, 5,97 % H, 6,63 % N, vypočítané : 70,33 % C, 5,89 % H, 6,82 % N.

Popis 8

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/2-(4-nitrofenyl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu

0,8 g (0,02111 mol) nátriumbórhydridu v peletách sa pridá k studenej (s teplotou približne 0°C), miešanej zmesi zlúčeniny z popisu 7 [1,75 g (0,0038 mol) 3-/(5-metoxy-lH-3-indolyl)metyl/-l-/2-(4-nitrofenyl)etyl/pyridíniumbromidu] v 50 ml metanolu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °c počas 2 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a rozpúštadlo (metanol) sa potom odparí za zníženého tlaku. Vyrábaná zlúčenina sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku, čím sa získa 1,38 g zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 4

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/2~(4-aminofenyl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indolu (zlúčenina 13)

0,97 g (0,0174 mol) práškového železa sa pridá k suspenzii zlúčeniny z popisu 8 [1,36 g (0,0035 mol) 5-metoxy-3-[N-/2-(4nitrofenyl)etyl/-l,2,5,6-trytshydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu] v 70 ml 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a reakcia sa preruší pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Výsledná zmes sa filtruje cez rozsievkovú zeminu (Celíte (^R)), premyje sa vodou a extahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vyšuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po vyčistení velmi rýchlou chromatografiou, za použitia silikagélu a zmesi metylénchloridu, metanolu a amónia v pomere 95 : 5 :

: 0,5 ako elučného činidla, sa zlúčenina pomenovaná v nadpise získa ako žltá tuhá látka s hmotnosťou 0,2 g, ktorá má teplotu topenia 76 až 79 ’C.

Analýza pre C₂₃H₂₇N₃O :

nájdené : 74,53 % C, 7,71 % H, 11,31 % N, vypočítané : 76,42 % C, 7,53 % H,

11,62 % N.

NMR spektrum (CDC1₃) δ

- 6,4 (6H), 6,57 (d, 2H), 5,58

3H), 3,38 (široký signál, 4H), signál, 2H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 262 m/z.

8,15 (široký signál,1H) 7,3 (široký signál, 1H), 3,83 (s,

3,2 - 2,5 (8H), 2,22 (široký

Popis 9

Spôsob výroby 1-(4-chlórbutyl)-4-fluórbenzénu

22,5 ml (0,141 mol) trietylsilanu sa prikvapká k studenej (s teplotou asi 0 C), miešanej zmesi 10 ml (0,0613 mol)

4-chlór-4 -fluórbutyrofenónu v 47 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou počas 6 hodín. Reakcia sa preruší roztokom chloridu sodného a reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme oleja.

Podlá vyššie opísaného spôsobu a za použitia príslušného acylhalogenidu sa môže vyrobiť ďalej pomenovaná zlúčenina :

l-(3-chlórpropyl)-4-fluórbenzén.

Všetky vyššie uvedené zlúčeniny sa používajú ako také, bez ďalšieho čistenia.

Príklad 5

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 14)

Zmes zlúčeniny z popisu 5 [1,4 g (0,0058 mol) 5-metoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu) 4g (0,0029 mol) uhličitanu draselného, katalytického množstva (0,030 g) jodidu draselného a zlúčeniny z popisu 9 [5,4 g (0,029 mol) l-(4-chlórbutyl)-4-fluórbenzénu] v 40 ml dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, reakcia sa preruší vodou a reakčná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po vyčistení velmi rýchlou chromatografiou na silikagéle, za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku ako elučného činidla v pomere 95

0,5, sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja. Roztok tohto oleja v metanole sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vyzráža sa tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí filtráciou, premyje hexánom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,66 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 65 až 70 C.

Analýza pre	C25H29FN2° * HC1	• •			/·
nájdené :	68,43 % C, 7,21	% H,	6,39	%	N,
vypočítané	: 70,00 % C, 7,05	% H,	6,53	%	N.
1H NMR	sketrum (DMSO +	CDC1	3) δ	J	12,42 (široký signál,
1H), 8,28	(široký signál,	1H) ,	7,3 ·		6,8 (8H), 5,87 (široký

signál, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,7 - 2,3 (12H), 1,8 - 1,2 (4H) ppm.

MS (C . I.): [M + H]⁺ 393 m/z.

Podlá vyššie opísaného spôsobu a za použitia príslušného halogenidu, vyrobeného podlá popisu 5, sa môže vyrobiť ďalej pomenovaná zlúčenina :

5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluórfenyl)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 15), ktorá má teplotu topenia 114 až 116 ’C.

Analýza pre ^C24^H27^N2^{OF :} nájdené : 76,16 % C, 7,20 % H, 7,40 % N, vypočítané : 76,16 % C, 7,19 % H, 7,40 % N.

^•H NMR spektrum (CDC1₃) δ : 8,23 (široký signál, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,2 - 6,9 (6H), 6,84 (m, 1H), 5,56 (široký signál,

1H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,90 (široký signál, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,18 (široký signál, 2H), 1,79 (m, 2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 379 m/z.

Popis 10

Spôsob výroby N-(2-brómetyl)-4-fluórbenzamidu ml (0,026 mol) 4-fluórbenzoylchloridu sa prikvapká k studenej (s teplotou asi 0 °C), miešanej zmesi 5 g (0,0236 mol) /· hydrobromidu 2-brómetylamínu a 21 ml (0,052 mol) 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Kryštalická látka sa začne zrážať z reakčnej zmesi takmer okamžite. Po 15 minútach od začiatku zrážania sa vyrobená látka zachytí filtráciou, trituruje dietyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa požadovaná zlúčenina, ako biela tuhá látka s hmotnosťou 4 g.

Podlá vyššie opísaného spôsobu a za použitia príslušného acylhalogenidu sa môžu vyrobiť (ďalej pomenované zlúčeniny :

N-(2-brómetyl)-2-tiofénkarboxamid a N-(2-brómetyl)-1-adamantánkarboxamid.

Všetky vyššie uvedené zlúčeniny sa používajú ako také, bez ďalšieho čistenia.

Príklad 6

Spôsob výroby 5-metoxy-3-N/-2-(4-fluórbenzomido)etyl/-l,2,5, 6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indolu (zlúčenina 16)

Pripraví sa zmes zlúčeniny z popisu 5 [1,5 g (0,0062 mol) 5 metoxy-3-(l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu]a zlúčeniny z popisu 10 [1,68 g (0,0068 mol) N-(2-brómetyl)-4-fluórbenzomidu] v suchom acetonitrile. Táto reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 8 hodín a potom sa odparí za zníženého tlaku. Čistením surovej látky velmi rýchlou chromatografiou za použitia silikagelu a eluovania zmesou metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 sa získa požadovaná zlúčenina. Roztok tejto požadovanej zlúčeniny v etanole sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vyzráža sa tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí

- 37 filtráciou, premyje dietyléterom a vysuší za zníženého tlaku.

Získa sa 0,3 g zlúčeniny.

Analýza pre ^C24^H26^N3°2^F · ^{HC1 :} nájdené : 63,87 % C, 6,27 % H, 9,13 % N, vypočítané : 64,93 % C, 6,13 % H, 9,47 % N.

/· ¹H NMR spektrum (CDC1₃) δ : 11,91 (široký signál, 1H),

8,79 (široký signál, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,4 - 6,7 (6H), 5,87 (široký signál, 1H), 4,4 - 3,1 (10H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (m,

2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 408 m/z.

Podlá vyššie popísaného spôsobu a za použitia príslušného

2-halogénetylamidu sa môžu vyrobiť ďalej pomenované zlúčeniny :

5-metoxy-3-[N-/2-(2-tiofénkarboxamido)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 17), ktorý má teplotu topenia 185 až 190 °C.

Analýza pre ^C22^H25^N3°2^S · ^{HC1 :} nájdené : 59,94 % C, 6,18 % H, 9,46 % N, vypočítané : 61,17 % C, 6,07 % H, 9,79 % N.

¹H NMR spektrum (DMSO) δ : 10,78 (široký signál, 1H),

10,27 (široký signál, 1H), 8,96 (t, 1H), 7,9 - 7,7 (2H), 7,23 (d, 1H), 7,3 - 7,1 (2H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,73 (Široký signál, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,0 - 3,0 (10H), 2,33 (m, 2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 396 m/z.

5-metoxy-3-[N-/2-(1-adamantankarboxamido)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 18), ktorý má teplotu topenia 128 C.

Analýza pre ^C28^H37^N3°2 :

nájdené : 75,18 % C, 8,30 % H, 9,40 % N, vypočítané : 75,13 % C, 8,33 % H, 9,39 % N.

		NMR spektrum (CDC13) δ :	7,99	(široký	signál,	1H) ,
7,24	(d,	1H), 7,03 (d, 1H), 6,97	(d, 1H),	6,84	(m,	1H) ,	6,25
(široký	signál, 1H), 5,62 (široký	signál,	1H), 3	,85	(s,	3H) ,
3,39	(s,	2H), 3,30 (m, 2H), 2,85	(m, 2H),	2,54	(t,	2H) ,	2,51

(t, 2H), 2,17 (široký signál, 2H), 2,01 (široký signál, 3H),

1,9 - 1,6 (12H) ppm.

/

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 448 m/z.

Príklad 7

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(N-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-1-pentylindolu (zlúčenina 19)

K suspenzii 0,22 g (0,0072 mol) nátriumhydridu (80 % disperzie v minerálnom oleji) v 30 ml suchého dimetylformamidu sa pridá po častich zlúčenina 1 z príkladu 1 [1,54 g (0,006 mol) 5 metoxy-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indominutách sa ďalej pridá ml suchého dusíkovou lu] pri teplote roztok 0,820 ml dimetylformamidu. atmosférou miestnosti. Po 30 (0,0066 mol) 1-brómpentánu v 5 Výsledná zmes sa mieša pod pri teplote miestnosti počas 8 hodín.

Reakcia sa preruší pridanín nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Po vyčistení veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 sa získa požadovaná zlúčenina s hmotnosťou 0,77 g.

Roztok tejto požadovanej zlúčeniny v etanole sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vyzráža sa tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí filtráciou, premyje etanolom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,84 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 135 C.

Analýza pre ^C21^H30^N2° ’ ^{HC1 :} nájdené : 67,79 % C, 8,77 % H, 7,5 % N, vypočítané : 69,5 % C, 8,61 % H, 7,22 % N.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) δ : 12,7 (široký signál, 1H), 7,3 - 6,8 (4H), 5,85 (široký signál, 1H), 4,03 (t, 2H) , 3,84 (s, 3H), 3,47 (široký signál, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,74 (široký signál, 3H), 2,40 (široký signál, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,5 - 1 (4H), 0,87 (t, 3H) ppm.

MS ( C.I.) ; [M + H]⁺ 327 m/z. ^Z

Podlá vyššie popísaného spôsobu a za použitia príslušného halogenidu sa môžu vyrobiť ďalej pomenované zlúčeniny :

5-metoxy-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-1- (cyklopropylmetyl)indol (zlúčenina 20), ktorý má teplotu topenia 95 až 98 °C.

Analýza pre c20H26N2° ·	C4H6°6
nájdené : 62,68	% C,	7,03 %	H,	6,15 % N,
vypočítané : 62,59	% C,	7,0 %	H,	6,08 % N.

·*·Η NMR spektrum (DMSO + CDC1₃) 8 : 7,31 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,66 (široký signál, 5H), 4,11 (s, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (široký signál, 2H), 3,23 (široký signál, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,25 (široký signál, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,6 - 0,2 (4H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 285 m/z.

5-metoxy-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-1-metylindol (zlúčenina 21), ktorý má teplotu topenia 126 °C.

Analýza pre C	17H22N2° *	HC1 :
nájdené :	65,65 % C,	7,42 %	H, 9,08 % N,
vypočítané :	66,55 % C,	7,56 %	H, 9,13 % N.
XH NMR	spektrum	(cdci3)	8 : 12,60 (široký signál, 1H),

7,3 - 6-7 (4H), 5,87 (široký signál, 1H), 3,84 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H), 4,0 - 2,7 (11H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 271 m/z.

Príklad 8

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-(hydroxyimino)butyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 22)

Zmes zlúčeniny 8 z príkladu 2 [0,9 g (¢0,0022 mol) 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu] a 0,61 g (0,0044 mol) hydrochloridu hydroxylamínu v 70 ml metanolu sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. Rozpúšťadlo, metanol, sa odparí za zníženého tlaku. Odporok sa vyjme 30 % vodným amoniakom a potom extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku, čistením surovej látky veľmi rýchlou chromatografiou za použitia silikagelu, pri eluovaní zmesou metylénchloridu, metanolu v pomere 93 : 7, sa získa požadovaná zlúčenina, ako svetlo žltá tuhá látka o hmotnosti 0,6 g. Zlúčenina má teplotu topenia 129 až 130 °C.

Analýza pre ^C25^H28^N3^FO2 ^:

nájdené	: 70,35 % C, 6,73	% H, 9,81 % N,
vypočítané : 71,24 % C, 6,70	% H, 9,97 % N.
XH	NMR spektrum (DMSO)	6 : 11,17 (s,	1H) ,	10,64	(s,	1H) ,
7,65 (m,	2H), 7,19 (m, 2H),	7,13 (d, 1H),	7,05	(d,	1H),	6,95
(d, 1H),	6,70 (m, 1H), 5,51	(široký signál	, 1H)	, 3,72	(s,	3H) ,
3,29 (s,	2H), 2,76 (s, 2H),	2,68 (t, 2H),	2,37	(t,	2H),	2,31
(t, 2H),	2,05 (široký signál,	2H), 1,57 (m,	2H)	ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 422 m/z.

Podľa vyššie popísaného spôsobu a za použitia príslušného hydroxylaminového derivátu sa môžu vyrobiť d’alej pomenované zlúčeniny :

5- metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-(benzyloxyimino)butyl/-1,2,5,

6- tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 23), ktorý má teplotu topenia 61 až 63 °C.

Analýza pre	C32H34N3FO2	. HC1	•
nájdené :	68,85 % C,	6,71 %	H,	6,11 % N,
vypočítané :	70,12 % C,	6,44 %	H,	6,47 % N.
XH NMR	spektrum	(cdci3)	δ	: 12,19 (široký signál, 1H),

8,41 (široký signál, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,4 - 6,8 (11H), 5,75 (široký signál, 1H), 3,83 (s, 3H) , 3,8 - 1,/(16H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 512 m/z.

[E] 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-(metoxyimino)-butyl/-1,

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 24), ktorý má teplotu topenia 86 až 90 °C.

59,21 % C, 6,41

61,53 % C, 6,20

Analýza pre ^C26^H30^N3^FO2 * ^C4^H6°6 ^: nájdené : vypočítané :

¹H NMR

7,30 - 7,15

5,62 (široký

3H), 3,5 ), 7,44 (m, 2H), ), 6,70 (m, 1H), (S, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,13 (široký δ : 1H) , , 1H), 4,13 (s, signál, 4H), spektrum (DMSO) (3H), 7,09 (d, signál (široký

10,70

6,95

2H) ,

3,33 signál, 2H), 2,8 - 2,4 (6H), 2,16 (široký signál, 2H), 1,6 (m,

2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 436 m/z.

[Z] 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluorfenyl)-4-(metoxyimino)-butyl/-l,

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 25), ktorý má teplotu topenia 176 až 181 “C.

Analýza pre ^c26^H30^N3^FO2 . C₄H₆O₆ : nájdené : 60,01 % C, 6,38 % H, 6,97 % N, vypočítané : 61,53 % C, 6,20 % H, 7,18 % N.

NMR spektrum (CDC1₃) δ : 8,31 (široký signál, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,1 - 6,9 (4H), 6,83 (m, 1H), 5,57 (široký signál, 1H), 3,92 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 3,36 (s, 2H),

2,91 (široký Signál, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,44 (t,

2Η), 2,19 (široký signál, 2H), 1,73 (m,2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 436 m/z.

Príklad 9

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-( 4-fluórfeny/')-4-hydroxybutyl/ -l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 26)

0,2 g (0,0053 mol) nátriumbórhydridu sa vnesie do studenej (s teplotou asi 5 °C), miešanej zmesi zlúčeniny 8 z príkladu 2 [1,08 g (0,0027 mol) 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl /-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indolu v 20 ml izopropanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 4 hodín. Reakcia sa preruší pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a rozpúšťadlo, izopropanol, sa odparí za zníženého tlaku. Z výsledného alkalického vodného roztoku sa extrahuje dietyléterom vyrábaná látka. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 0,8 g požadovanej zlúčeniny. Roztok tejto požadovanej zlúčeniny v dietylétere sa nasýti plynným chlorovodíkom. Získa sa zrazenina, ktorá je tvorená zlúčeninou pomenovanou v nadpise vo forme hydrochloridu, ktorý sa zachytí filtráciou, premyje dietyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,75 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 160 až 170 “C.

Analýza pre	C25H29FN2°2	. HC1 :
nájdené :	65,28 % C,	6,92 % H, 5,	6	% N,
vypočítané :	67,48 % C,	6,8 % H, 6,	3	% N.
1H NMR	spektrum (DMSO) δ : 10	,83	(s,	1H) ,	10,46 (široký
signál, 1H),	7,4 - 7,1	(6H), 6,97 (	d,	1H) ,	6,72	(m, 1H), 5,73

(široký Signál, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,8 - 3,3 (5H), 3,2 - 2,9 (3H), 2,53 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,9 - 1,5 (2H), 1,55 (m, 2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 409 m/z.

Podľa vyššie popísaného spôsobu sa môže vyrobyť ďalej pomenovaná zlúčenina :

5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypyrol/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 27), ktorý má teplotu topenia 70 °C.

/·

Analýza pre	C24H27N2OF * HC1	. h2	0 :
nájdené :	64,34 % C, 6,84	% H,	6,10 % N,
vypočítané :	64,21 % C, 6,74	% H,	6,24 % N.
1H NMR	spektrum (DMSO)	δ :	10,81 (S, 1H), 10	,59	(široký
signál, 1H),	7,4 - 7,1 (6H) (	5,97	(d, 1H), 6,71 (m,	1H)	, 5,71

(široký signál, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,9 - 3,7 (1H), 3,6 - 2,9 (7H), 2,51 - 2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 395 m/z.

Popis 11

Spôsob výroby 3-(2-chlóretyl)benzofuránu

i) Spôsob výroby 4-chlórbutyraldehyd-0-fenyloxímu

Zmes 5,7 g (0,038 mol) 2-(3-chlórpropyl)-[1,3]-dioxolanu, 50 ml tetrahydrofuránu a vodného chloridu kyseliny (1 : 1) sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Potom sa pridá 5 g (0,034 mol) hydrochloridu 0-fenylhydroxylamínu a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a potom sa vyrábaná zlúčenina extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Po vyčistení veľmi rýchlou chromátografiou na silikagele, za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla, sa získa požadovaná zlúčenina.

ii) Spôsob výroby 3-(2-chlóretyl)benzofuránu

Zmes 2,5 g (0,0126 mol) 4-chlórbutyraldehyd-0-fenyloxímu, ml kyseliny octovej a

-eterátu sa zohrieva na teplotu 100 potom preruší pridaním vody

Organický zníženého na silikagele, sa získa požadovaná zlúčenina.

sa extrahuje dietyléterom. horečnatým a odparí za rýchlou chromatografiou chloridu ako elučného činidla,

1,45 ml (0,0115 mol) °C počas 90 a vyrábaná extrakt sa bórtrifluoridminút. Reakcia zlúčenina sa vysuší síranom tlaku. Po vyčistení velmi ža použitia metylénPríklad 10

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/2-benzo-(3-furanyl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 28).

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 5, za použitia zlúčeniny z popisu 5 [5-metoxy-3-(1,

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu a zlúčeniny z popisu 11 [3-(2-chlóretyl)benzofuránu]. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 96 až 99 “C.

Analýza pre ^C25^H26^N2°2 * ^{HC1 :} nájdené : 69,4 %C, 6,70% H, 6,33% N, vypočítané : 70,99 % C, 6,43 % H, 6,62 % N.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) δ : 12,63 (široký signál, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,6 - 6,8 (9H), 5,87 (široký signál, 1H), 3,3 2,1 (15H) ppm.

MS ( C.I.) : [M + H]⁺ 387 m/z.

Popis 12

Spôsob výroby 3-trifluórmetyl-N-(2-chlóretylkarbonyl)anilínu

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrába známym Schotten-Baumannovým spôsobom za požitia 3-(trifluormetyl)anilínu a 3-chlórpropionilchloridu.

Zlúčenina uvedená vyššie sa použije ako taká, bez ďalšieho čistenia.

Príklad 11

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/3-(3 -trifluórmetylfenylamino)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmet^l ]-ΙΗ-indolu (zlúčenina 29)

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 5, za použitia zlúčeniny z popisu 5 [5-metoxy-3-(1,

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indolu] a zlúčeniny z popisu 12 [3-trifluórmetyl- n-(2-chlóretylkarbonyl)anilínu]. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 172 °C.

Analýza pre ^C25^H26^N3°2^F3 * ^{HC1 :} nájdené : 59,9 % C, 5,56 % H, 8,50 % N, vypočítané : 60,59 % C, 5,51 % H, 8,51 % N.

NMR spektrum (CDC1₃) δ : 11,39 (široký signál, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,4 - 7,2 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,81 (široký signál, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,9 - 3,8 (1H), 3,5 - 2,9 (9H), 2,77 - 2,31 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 458 m/z.

Príklad 12

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/3-(3 -(trifluórmetylfenylamino)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indolu (zlúčenina 30)

K miešanému roztoku zlúčeniny 29 z príkladu ,11 [1,7 g (0,0037 mol) 5-metoxy-3-[N-/3-(3 -trifluórmetylfenylamino)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indolu] v ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou opatrne pridá 0,3 g (0,0078 ml) lítiumalumíniumhydridu a výsledná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakcia sa potom preruší opatrným pridaním vody, vodného roztoku hydroxidu sodného a potom ďalšej vody a výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu rozsievkovej zeminy (Celi/.

Tuhé látky sa potom premyjú etylacetátom. Spojené filtráty sa potom premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku.

Po vyčistení surovej látky veľmi rýchlou chromatografiou, za použitia silikagélu a eluovania zmesou metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla, získame požadovanú zlúčeninu. Roztok tejto zlúčeniny v etanole sa nasýti plynným chlorovodíkom. Vyzráža sa tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí filtráciou, premyje hexánom a vysuší za zníženého tlaku. Zlúčenina má teplotu topenia 132 C.

Analýza pre ^C25^H28^N3^OF3 . HC1 : nájdené : 62,26 % C, 6,07 % H, 8,70 % N, vypočítané : 62,56 % C, 6,09 % H, 8,75 % N.

¹H NMR spektrum (DMSO) δ: 10,71 (široký signál, 1H), 10,5 (široký signál, 1H), 7,4 - 6,6 (8H), 5,77 (široký signál, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,9 - 1,9 (14H) ppm.

MS (C.I.): [M + H]⁺ 444 m/z.

Popis 13

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-aminobutyl/-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu

K miešanému roztoku zlúčeniny 22 z príkladu 8 [ľ g (0,0023 mol) 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-(hydroxyamino)butyl/-l,-

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu] v 80 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou

- 47 atmosférou pozorne pridá 0,45 g litiumaluminiumhydridu a výsledná zmes sa chladičom počas 8 hodín. Reakcia sa potom (0,0118 mol) varí pod spätným preruší opatrným pridaním vody, vodného roztoku roztoku hydroxydu sodného a potom ďalšej vody a výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu rozsievkovej zeminy (Celíte (^R)). Tuhé látky sa potom premyjú etylacetátom. Spojené filtráty sa potom préínyjú vodou, vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Po vyčistení surovej látky velmi rýchlou chromatografiou, za pooužitia sili kagelu a eluovania zmesou metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 92 : 8 : 0,8 ako elučného činidla, sa získa požadovaná zlúčenina s hmotnosťou 0,330 g.

Príklad 13

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-(4-fluórfenyl)-4-(acetylamino)butyl/-! ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 31)

Zmes zlúčeniny z popisu 13 [0,330 g (0,00081 mol) 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-aminobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu] v 40 ml metylénchloridu a 3 ml anhydridu kyseliny octovej sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Reakcia sa preruší pridaním vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vyrábaná látka sa extrahuje metylénchloridom. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Surová látka sa vyčistí velmi rýchlou chromatografiou, za použitia silikagélu a eluovania zmesou metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 94 : 6 : 0,6 ako elučného činidla. Roztok zlúčeniny v etanole sa spracuje so stechiometrickým množstvom kyseliny oxalovej v etanole. Tým sa vyzráža tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme oxalátu sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší za zníženého tlaku. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 92 °C.

Analýza pre ^C27^H32^N3°2^F · ^C2^H2°4 ^: nájdené : 63,2 % C, 6,70 % H, 7,2 % N, vypočítané : 64,55 % C, 6,35 % H, 7,79 % N.

•^H NMR spektrum (DMSO) -7,1 (6H), 6,96 (d, 1H),

1H), 4,75 (m, 1H), 3,74 (s, δ: 10,81 (s, 1H) 8,35 (d, 1H),7,4-

6,71 (m, 1H), 5,71 (široký signál,

3H), 3,52 (široký signál, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (široký signál, 2H), 3,00 (široký signál, 2H),

2,30 (široký signál, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,8 - 1,4 (4H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 450 m/z. ^Z

Príklad 14

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-(2-tienyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indolu (zlúčenina 32)

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 5, za použitia zlúčeniny z popisu 5 [5-metoxy-3-(1,

2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu] a obchodne dostupného halogenidu 4-chlór-2 -butyrotienónu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 140 až 150 °C.

Analýza pre ^C23^H26^N2°2^S · ^{HC1 :} nájdené : 63,9 % C, 6,1 % H, 6,0 % N, vypočítané : 64,1 % C, 6,31 % H, 6,5 % N.

NMR spektrum (DMSO) δ: 10,79 (s, 1H), 10,28 (široký signál, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,3 - 7,1 (3H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,75 (široký signál, 1H), 3,78 (gem,

1H), 3,75 (s, 3H), 3,6 - 2,9 (9H), 2,6 - 2,2 (2H), 1,99 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 395 m/z.

Podlá vyššie opísaného spôsobu, za použitia vhodného komerčne dostupného halogenidu sa získa ďalej uvedená zlúčeniny:

5-metoxy-3-[N-/4-(4-metoxyfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 33), ktorý má teplotu topenia 140 až 147 °C.

Analýza pre C₂₀H₂₆N₂O₂ . HC1 :

nájdené : 68,4 % C, 6,45 % H, 6,0 % N, vypočítané : 68,63 % C, 6,87 % H, 6,16 % N.

NMR spektrum (DMSO) S: 10,79 (široký signál, 1H), 8,36 (široký signál, 1H), 7,83 (d, 2H) 7,26 (d, 1H), 7,10 (d, 1H) ,

6,92 (d, 2H), 7,0 -6,9 (1H), 6,82 (m, 1H) , í>',86 (široký signál, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,9 - 3,7 (1H), 3,6 - 2,5 (10H), 2,38 (m,

1H), 2,17 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 419 m/z.

5-metoxy-3-/N- (3-etyl-3-oxopropyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 34), ktorý má teplotu topenia 156 až 160 ’C.

Analýza pre C	:20H26N2°2 ’ HC1	• •
nájdené :	66,03 % C, 7,2	% H, 7,1 % N,
vypočítané :	66,19 % C, 7,5	% H, 7,72 % N.
ΧΗ NMR	spektrum (DMSO)	δ: 10,80 (s, 1H),	10,49 (široký
signál, 1H),	7,21 (d, 1H) 7,17 (d, 1H), 6,97 (d,	1H), 6,72 (m,

1H), 5,72 (široký signál, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (gem, 1H), 3,6 - 3,2 (6H), 3,1 - 2,9 (3H), 2,45 (q, 2H), 2,26 - 2,2 (2H), 0,92 (t, 3H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 327 m/z.

5-metoxy-3- [ N-/4- (4-metylf enyl) -4-oxobutyl/-l ,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol (zlúčenina 35), ktorý má teplotu topenia 86 až 93 °C.

Analýza	pre	C26H30N2°2 ’ HC1
nájdené	• •	71,0 % C, 6,9	% H, 6,1	% N,
vypočítané	: 71,14 % C, 7,12	% H, 6,38	% N.
iH	NMR	spektrum (CDC13)	δ: 12,22	(široký	signál,	1H), 8,35
(S, 1H)	7,	80 (d, 2H), 7,3	- 7,2 (3H)	. 7,11	(s, 1H)	, 6,93 (d,

1Η) 6,82 (m, 1H) 5,87 (široký signál, 1H), 3,86 (gem, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,8 - 2,7 (10H), 2,41 (s, 3H), 2,5 - 2,2 (1H), 2,18 (m, 2H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 403 m/z.

Príklad 15 ^z

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(N-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-1-(fluórfenylJindolu (zlúčenina 36)

Zmes zlúčeniny z príkladu 1 [1 g (0,0039 mol) 5-metoxy-3-(N-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl)-lH-indolu], 0,6 ml (0,0058 mol) 1-fluór-4-jodobenzénu, 0,7 g (0,0051 mol) jemne práškového, bezvodého uhličitanu draselného, 0,3 g (0,0023 mol) bromidu medi a 0,002 g medeného bronzu v 20 ml

1-mety1-2-pyrolidónu sa zahrieva na teplotu 180 “C pod dusíkovou atmosférou počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu pod 100 °C sa zmes vyleje na zriedenú kyselinu chlorovodíkovú. Potom sa vzniknutá zmes mieša, vyzrážaná látka sa odfiltruje, premyje vodou a potom vysuší za zníženého tlaku.

Čistenie sa vykonáva rozpúšťaním v metylénchloride, spracovaním roztoku s aktívnym uhlím a nakoniec velmi rýchlou chromatografiou na silikageli, za použitia zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Roztok požadovanej zlúčeniny v dietylétere sa nasýti plynným chlorovodíkom. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí filtráciou, premyje diétyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Tak sa získa zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 200 °C.

Analýza pre ^C22^H23^N2^OF3 · ^Hc3- ^: nájdené : 67,9 % C, 6,2 % H, 7,01 % N, vypočítané : 68,3 % C, 6,5 % H, 7,24 % N.

^fH NMR spektrum (DMSO) δ: 10,43 (široký signál, 1H), 7,7 -

7,3 (6H), 7,11 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,85 (široký signál, 1H),

3,80 (S, 3H), 3,75 (gem, 1H), 3,6 - 3,4 (4H), 3,05 (m, 1H),

2,78 (d, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 351 m/z.

Príklad 16 /

Spôsob výroby 5-metoxy-3-(N-metyl-3-piperidylmetyl)-lH-indolu (zlúčenina 37)

Na miešanie roztoku zlúčeniny z popisu 6 [2 g (0,0082 mol) 5-metoxy-3-(3-piperidylmetyl)-lH-indolu] v 50 ml metanolu sa prikvapká 5,63 ml (0,082 mol) 40 % vodného formaldehydu. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a potom sa pridá 0,93 g (0,025 mol) nátriumbórhydridu.Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 90 minút. Reakcia sa potom preruší pridaním vody a rozpúšťadlo, metanol, sa odparí za zníženého tlaku. Vyrábaná látka sa extrahuje etylacetátom, organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku, potom sa zlúčenina trituruje dietyléterom a znova vysuší za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ako tuhá látka s hmotnosťou 1,8 g, ktorá má teplotu topenia 112 až 114 °C.

Analýza pre ^ci5^H22^N2° ^: nájdené : 74,3 % C, 8,84 % H, 10,73 % N, vypočítané : 74,38 % C, 8,58 % H, 10,84 % N.

NMR spektrum (CDC1₃) δ: 8,15 (široký signál, 1H), 7,3 6,7 (4H), 3,85 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,61 (d, 2H), 2,23 (s,

3H), 2,4 - 0,7 (7H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 259 m/z.

Príklad 17

Spôsob výroby 5-metoxy-3-/N-(a-2-tetralónmetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indolu (zlúčenina 38)

Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí známou Mannichovou reakciou, za použitia zlúčeniny z popisu 5 [5-metoxy-3-(1, 2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetylJ-ΙΗ-indolu] a obchodne dostupnej zlúčeniny α-tetralónu. Zlúčenina pomenovaná v nadpise má teplotu topenia 154 až 156 °C.

Analýza	Pre C26H28N2°2	. HC1 :			/
nájdené	: 70,89 % C,	6,71 % H,	6,	32 %	N,
vypočítané : 71,46 % C,	6,69 % H,	6,	41 %	N.
iH	NMR spektrum	(DMSO) S:	10	,80	(s, 1H), 10,26 (široký
signál,	1H), 7,88 (d,	1H), 7,57	(m,	1H)	,7,4 - 7,3 (2H), 7,23

(m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,9 - 2,8 (11H), 3,76 (s, 3H) 2,6 - 2,2 (3H), 1,88 (m, 1H) ppm.

MS (C.I.) : [M + H]⁺ 401 m/z.

Príklad 18

Spôsob výroby 5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluófenyl)-4-oxobutyl/-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indolu (zlúčenina 39)

Zmes zlúčeniny z popisu 6 [2 g (0,0082 mol) 5-metoxy-3-(3-pyridylmetyl)-lH-indolu], 0,68 g (0,0082 mol) hydrogénuhličitanu sodnéh, 0,087 g ( 0,00053 mol) jodidu draselného a 2,2 g (1,8 ml, 0,009 mol) 2-(3-chlórpropyl)-2-(4-fluórfenyl)-1,3-dioxalonu v zmesi 25 ml suchého dimetylformamidu a 25 ml tetrahydrofuránu sa varí pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po odparení za zníženého tlaku sa odparok podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagele, za použitia zmesi metylénchloridu metanolu a amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Roztok požadovanej zlúčeniny v etanole sa nasýti plynným chlorovodíkom a vyzráža sa tuhá látka. Zlúčenina pomenovaná v nadpise vo forme hydrochloridu sa zachytí filtráciou.

Ďalej budú uvedené príklady farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu, ktoré však nepredstavujú žiadne jeho obmedzenie.

Príklad 19

Tablety

Tablety je možné pripraviť z nasledujúcej zmesi:

- účinná látka	10 mg
- laktóza	187 mg
- kukuričný škrob	50 mg
- stearát horečnatý	3 mg

f

Spôsob prípravy

Účinná látka, laktóza a kukuričný škrob sa zmiesia a zmes sa homogénne zvlhčí vodou. Potom sa vlhká zmes pretlačí sitom a suší v lieskovej sušiarni, potom sa znova pretlačí sitom a pridá sa stearát horečnatý. Získaná zmes sa lisuje na tablety vždy s hmotnosťou 250 mg. Každá z takto pripravených tabliet obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad 20

Kapsuly

Kapsuly je možné pripraviť z nasledujúcej zmesi:

- účinná látka	10 mg
- laktóza	188 mg
- stearát horečnatý	2 mg

Spôsob prípravy

Účinná látka sa zmiesi s pomocnými zložkami a vzniknutá zmes sa pretlačí sitom a potom sa homogénne miesi vo vhodnom zariadení. Výsledná zmes sa plní do kapsulí z tvrdej želatíny v množstve 400 mg zmesi na kapsulu. Každá z týchto kapsulí obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad 21

Ampuly

Ampuly pre injekčné podanie sa pripravia z nasledujúcej zmesi:

/

- účinná látka 2 mg

- chlorid sodný 9 mg

Spôsob prípravy >

Účinná látka a chlorid sodný sa rozpustia v príslušnom množstve vody pre injekčné podanie. Výsledný roztok sa odfiltruje a plní sa do ampulí za sterilných podmienok.

Príklad 22

Čipky

Čipky sa môžu pripraviť za použitia nasledujúcej zmesi :

- účinná látka 25 mg

- semisyntetické glyceridy mastných kyselín 1175 mg

Spôsob prípravy

Semisyntetické glyceridy mastných kyselín sa roztavia a za stáleho miešania, až do dosiahnutia homogenity, sa pridáva účinná látka. Po ochladení na vhodnú teplotu sa hmota vyleje do foriem pre čipky s hmotnosťou 1200 mg. Každý čípok obsahuje 25 mg účinnej zložky.

Príklad 23

Nosný sprej

- účinná látka	80	mg
- benzalkonchlorid		0,1	mg
- chlorid sodný		8	mg
- kyselina etyléndiamíntetraoctová		1	mg
- fosforečnan sodný		10	mg
(pufor s hodnotou pH 6,5)
- polysorbát 80	/	10	mg
- dvojnásobne destilovaná voda
podía potreby do		2	ml

Spôsob prípravy

Jednotlivé zložky sa vnášajú do vhodného objemu dvojnásobne destilovanej do úplného rozpustenia dosiahnutí požadovaného vody za miešania, ktoré pokračuje až zložiek, pred ďalším pridaním. Po objemu sa roztok filtruje sterilným filtrom, vnesie do vhodných nádob a uzavrie vhodným dávkovacím systémom.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca. I r

   v ktorom (I)

   R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu alebo acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Rj predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 alebo 2 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo nižšiu alkylovú skupinu nesúcu prípadne substituovaný fenyl,

   R₂ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nižšiu alkylovú skupinu nesúcu fenyl, fenoxyskupinu alebo anilínoskupinu, pričom každá skupina je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, amionoskupiny, atómu halogénu alebo trifluórmetylu, alebo R₂ je skupina zvolená zo skupín vzorca a a b

   - 57 (CHJn — c — x _ _R

   Π ³ (o) h .

   ^(CH^~V-_C- X__R f ii ³ ω kde n znamená celé číslo od 1 do 3,

   R₃ znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu, z ktorej každá je prípadne substituovaná aspoň jedným substítuentom zvoleným z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu alebo trifluórmetylu, alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,

   M predstavuje atóm kyslíka alebo atóm dusíka, alebo pokial väzba M-C je jednoduchá, predstavuje skupinu vzorca NH,

   Z nie je prítomný, pokial M znamená atóm kyslíka, alebo predstavuje atóm vodíka, acylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca 0R₄, • kde R₄ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu nesúcu fenyl, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substítuentom zvoleným z nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, atómu halogénu alebo trifluórmetylu,

   X nie je prítomný alebo predstavuje skupinu vzorca CH₂ alebo nr₅, kde Rg znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,

   Y predstavuje skupinu vzorca CH alebo atóm dusíka, r₆ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo

   R₃ a Rg spolu s karbonylovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoria benzokondenzované cykloalkanóny vzorca c a d kde m znamená celé číslo od 0 do 2 a

   P predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetyl, a ich adičné soli s kyselina.
2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú vybrané zo súboru * zahrňujúceho ♦ 5-metoxy-3-(N-metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl) -1H-indol,

   5-metoxy-3-[N-/2-(4-aminofenyl)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol,

   5-metoxy-3-/N-(4 -fluórfenoxyetyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indol,

   5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol,

   5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluórfenyl)-3-oxopropyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmety1]-1H-indo1,

   5-metoxy-3-[N-/4-(4-fluórfenyl)butyl/-1,2,5,6-tettahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol,

   5-metoxy-3-/N-2-(4-fluórbenzamido)etyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl/-lH-indol,

   5-metoxy-3-[N-/3-(4-fluórfenyl)propyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-lH-indol a

   5-metoxy-3-[N-/4-(2-tienyl)-4-oxobutyl/-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmetyl]-ΙΗ-indol.
3. 3. Adičné soli s kyselinou, ktoré sú prijateľné z fyziologického hľadiska, zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2. !
4. 4. Soli podlá nároku 3, v ktorých kyselinou, ktorá je prijateľná z fyziologického hľadiska, je kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová alebo kyselina fumarová.
5. 5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R-^ znamená atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II (II) ·:

   v ktorom

   R má význam vymedzený v nároku 1, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) v ktorom

   X predstavuje atóm halogénu v prítomnosti zásady a v inertnom polárnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 50 do 80 “C.

   R₂ má význam vymedzený v nároku 1 a
6. 6. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde má akýkoľvek význam vymedzený v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rj znamená atóm vodíka, nechá reagovať so zásadou a potom so zlúčeninou všeobecného vzorca X /·

   R_x - X (X), v ktorom

   4 R^ má ktorýkoľvek z významov vymedzených v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka a

   V

   X predstavuje atóm halogénu, v inertnom polárnom rozpúšťadle pri teplote, ktorá je v rozmedzí od 0 °C do teploty miestnosti.
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zásada sa zvolí z nátriumhydridu, hydroxidu draselného a terc.-butoxidu draselného.

   ♦<
8. 8.

   Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa látku obsahujú účinné množstvo zlúčeniny I, ktorá je vymedzená v nároku 1, alebo kyselinou, prijateľné z fyziologického aspoň jedným farmaceutickým nosičom, pomocnou látkou.

   tým, že ako všeobecného jej adičné hľadiska, spolu s riedidlom alebo účinnú vzorca soli s
9. 9.

   Farmaceutické prostriedky podľa nároku 8, chorobami na použitie pri pacientov trpiacich chorobami centrálneho systému, zvlášť afektívnymi chorobami (napríklad a bipolárnymi poruchami), stavmi úzkosti, spánku a sexuálnymi poruchami, psychózou, narušením osobnosti, mentálnymi organickými chorobami v detstve, agresivitou, s vekom, mozgovými záchvatmi a ošetrovaní nervového depresiou poruchami schizofréniou, chorobami, mentálnymi poruchami pamäti spojenými kinetózou.
10. 10.Farmaceutické prostriedky podlá nároku 8, na použitie pri ošetrovaní pacientov trpiacich kardiovaskulárnymi chorobami, napríklad hypertenziou alebo trombózou.