HUT74090A - Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgyát új, farmakológiailag aktív indol származékok, ezek savaddiciós sói, az előállításukra szolgáló eljárások és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az új vegyületek centrális szerotonerg aktivitással rendelkeznek, és sikerrel alkalmazhatók a központi idegrendszer (central nervous system, CNS) kezelésére.

Ismeretes, hogy az 1A és a 2 szerotonerg receptorok (5-HT_1A; 5-HT₂) fontos szerepet töltenek be az állati szervezet számos funkciójában. Például ezen receptorok megváltozott működésének van szerepe a félelmi reakciók, depreszszió, pszichózis, alvási és táplálkozási rendellenességek, organikus mentális megbetegedések és a vérnyomás megváltozásának keletkezésében és kezelésében. Bár kétségtelen, hogy az 5-HT]__a receptoroknak szerepe van ilyen sok patológiás folyamatban, nem világos az, hogy az 5-HT_1A receptorokra ható egyik anyagnak miért van anxiolitikus hatása emberi páciensekben, míg a másik csökkenti a magas vérnyomást. Mindez vonatkozik az 5-HT₂ antagonistákra is. Ez valószínűleg az ^5_HT_1A és 5-HT₂ receptorok mindmáig ismeretlen heterogén tulajdonságainak a következménye. Ezért van az, hogy az 5-HT_1A és/vagy az 5-HT₂ receptorokra ható vegyületek gyógyhatásai széles skálán oszlanak el a humán gyógyászatban .

A WO Patent 9216973 beszámol az 5-szubsztituált 3 (N-metil-pirrolidin-2-il-metil)-indolokról. A vegyületeket hatásosnak nyilvánítja depresszió, szorongás, migrén ellen. A WO Patent 9213856 beszámol az 5-heteroil-indolokról és r

hasznosnak nyilvánítja azokat a migrén kezelésében.

A 429341 sz. EPA leír néhány S-szubsztituált heterociklusos származékot, többek között a 3 -[N-(izotiazol-dioxid-etil)-1,2,3,6 -tetrahidropiridin-4-il-metil] - indolt. Ezek a vegyületek a leírás szerint az 5-HT inhibitorok felvételét gátolják, és hatásosak a depresszió kezelésében.

Mi egy új, eltérő szerkezetű vegyületcsoportot szintetizáltunk, ez a találmány tárgya, mely vegyületek affinitást mutatnak az 5-HT_1A és/vagy az 5-HT₂ receptorokhoz. Az új vegyületeket alkalmazni lehet a CNS betegségek kezelésére. Ezek a következők: viselkedésbeli rendellenességek (pl. depresszió és dipoláris rendellenességek), szorongás, alvási és szexuális zavarok, pszichózis, schizofrénia, személyiségzavarok, mentális szervi rendellenességek, gyermekkori mentális rendellenességek, aggresszivitás, időskori memóriazavarok, agyi ictus, tengeribetegség. Ezen felül alkalmazhatók még kardiovaszkuláris rendellenességekben is, mint a magas vérnyomás és a trombózis.

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol

R jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aralkoxi-csoport, halogén, hidroxi-, ciano- vagy 1-6 szénatomos acil-csoport;

jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált aril-csoport, 3-6 szénatomos-cikloalkil-1-2 szénatomos alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport;

R2	jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-rövidszénláncú-alkil-, fenoxi- vagy anilino-csoport, ahol mindegyik csoport adott esetben szubsztituált lehet a következők közül egy vagy több csoporttal: rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, amino-, trifluormetil-csoport, vagy halogén;
R2	jelentése lehet még (a) vagy (b) csoport, ahol n jelentése 1-3 egész szám;
R3	jelentése aril- vagy heteroaril-csoport, és mindkettő szubsztituálva lehet egy vagy több következő csoporttal: rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-csoport, vagy halogén; R3 lehet még 1-6 szénatomos alkil- vagy 4-10 szénatomos cikloaikil-csoport;
M	jelentése oxigén vagy nitrogén, vagy ha a C-M kötés egyszeres, akkor jelentése NH;
Z	jelentése nem értelmezhető, ha M jelentése oxigén; vagy jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos acil-csoport, vagy -OR4, ahol R4 hidrogén vagy rövidszénláncú alkil-, vagy adott esetben szubsztituált fenil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, ahol a fenil-csoport szubsztituensei (egy vagy több) rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor- metil-csoportok vagy halogének lehetnek;
X	jelentése nem értelmezhető, vagy CH2 vagy NR^-csoport, ahol R5 hidrogén vagy rövidszénláncú alkil-csoport;
Y	jelentése CH vagy nitrogén;
R6	jelentése hidrogén, rövidszénláncú alkil- vagy aril- -csoport, vagy R3 és Rg a karbonil-csoporttal együtt,

r melyhez kapcsolódnak benzokondenzált cikloalkanonokat képeznek, melyeket a (c) és (d) képletekkel lehet leírni, ahol m jelentése 0 vagy 1 vagy 2;

P jelentése hidrogén, rövidszénláncú alkil- vagy trifluormetil-csoport, vagy halogén, és ezek savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célra ebben a formában, tautomerjei alakjában, vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóiként alkalmazhatjuk. A _Hsavaddíciós só mind a szerves, mind a szervetlen savak sóira vonatkozik. Fiziológiailag elfogadható'szerves savak, melyek sói alkalmazhatók, a következők; maleinsav, citromsav, borkősav, fumársav, metánszulfonsav, ecetsav, benzoesav; borostyánkősav, glukonsav, isetionsav, glicinsav, tej sav, almasav, mukonsav, glutaminsav, szulfaminsav, aszkorbinsav; az erre alkalmas szervetlen savak a sósav, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül néhánynak királis- vagy prochirális centruma van, és így különböző sztereoizomerek formájában létezhet, beleértve a (+) és (-) típusokat, vagy ezek keverékét is. Mind az egyes izomerek, mind keverékeik a találmány tárgyát képezik.

Minthogy optikai izomerek keverékéről van szó, azokat szét is lehet választani klasszikus rezolválási eljárásokkal, melyek az optikai izomerek eltérő fizikokémiai tulajdonságain alapulnak, tehát savaddíciós sóik frakcionált kristályosításával, vagy kromatográfiás eljárással, megfelelő oldószerkeverék alkalmazásával.

Ebben a leírásban az 1-6 szénatomos alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncra vonatkozik. Jellmező csoportok a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-, n-hexil-,

2-metil-pentil-csoport, és hasonlók. A rövidszénláncú alkil-csoport egyenesláncú, 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelöl, mint a metil-, etil- vagy a propil-csoport. A rövidszénláncú alkoxi-csoport egyenesláncú 1-3 szénatomos alkoxi-csoportokra vonatkozik, mint a metoxi-, etoxi-, és a propoxi-csoport. A halogén jelentése fluor, klór, bróm és jód. Előnyös halogének a fluor, klór és bróm.

Ha R jelentése aralkoxi-csoport, akkor az például ben ziloxi-csoport lehet.

Ha R-l jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- 1-2 szénatomos alkil-csoport, akkor a konkrét jelentés lehet például ciklopropil-metil- vagy ciklopentil-metil-csoport.

Ha R jelentése 1-6 szénatomos acil-csoport, akkor ez lehet például acetil-, propionil-, butiril·-, pentoil- vagy hexoil-csoport.

Ha R-]_ jelentése adott esetben szubsztituált fenil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, akkor az lehet például benzil-csoport.

Ha R]_ jelentése adott esetben szubsztituált aril-csoport, akkor az lehet például fenil- vagy fluorfenil-csoport.

Ha Rg és Rg a köztük lévő karbonil-csoporttal benzokondenzált cikloalkanon-csoportot [ (c), (d) képlet] képeznek, azok lehetnek például indaionok vagy tetralonok.

Ha Rg jelentése aril-, az lehet például fenil-, monovagy difluorfenil- vagy trifluormetil-fenil-csoport. Ha Rg f

• · · heteroaril; az lehet például tienil-csoport. Ha R₃ 4-10 szénatomos cikloalkil-csoport, az lehet például egy adamantil-csoport.

Az (I) képletű vegyületeket, ahol R]_ hidrogén, úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy R₂-X (III) képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R₂ jelentése a fenti, és X jelentése halogén. A reakció bázis mint nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, jelenlétében megy végbe. A reakcióhoz inért, poláros oldószert használunk, mint dietiléter, tetrahidrofurán vagy dimetilformamid, előnyösen dimetilformamid. A reakció 50°C és 80°C közötti hőmérsékleten játszódik le.

A (III) képletű vegyület a kereskedelemben hozzáférhető, vagy ismert módszerekkel előállítható.

A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű vegyületet a (IV) képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R jelentése a fenti, debenzilezéssel, etilklórformiát segítségével, az intermedier (V) képletű karbamát ezt követő hidrolízisével, ahol R jelentése a fenti

A karbamátot inért oldószerben, mint benzol, vagy toluol, előnyösen toluol, 20°C - 80°C hőmérsékleten állítjuk elő. Az (V) képletű karbamát, ezt követő hidrolízisét lúgos közegben vezetjük le. Alkalmas bázis a következő szervetlen bázis: előnyösen kálium-hidroxid. Poláris oldószer lehet az alkohol, előnyösen az etanol kb. 80°C hőmérsékleten.

A (IV) képletű vegyületet elő lehet állítani a (VI) képletű vegyület kvaterner sójából hidrid redukcióval, ahol a (VI) képletben R jelentése a fenti, és X jelentése halór gén. Az alkalmas hidrid redukálószerek a lítiumbórhidrid és

a nátriumbórhidrid, előnyösen nátriumbórhidrid. A reakciót poláris oldószer jelenlétében vezetjük le. Ilyen oldószerek az alkoholok, mint az etanol, izopropanol vagy a metanol, előnyösen a metanol. A reakció hőmérséklete -10°C és 10°C között van.

(VI) képletű kvaterner sót a (VII) képletű vegyület kvaternerezésével lehet előállítani, ahol R jelentése a fenti. A kvaternerezést egy benzilhalogeniddel végezzük alkalmas oldószer, azaz egy keton, például metil-etil-kton, dimetil-keton, előnyösen metil-etil-keEon jelenlétében 60°C és 90°C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer reflux hőmérsékletén.

A (VII) képletű vegyületet elő lehet állítani úgy, hogy a (VIII) képletű indol származék magnéziumsóját - ahol R jelentése a fenti - 3-klórmetil-piridinnel reagáltatjuk. Az indol magnéziumsóját úgy kapjuk, hogy a (VII) képletű indolt alkil- vagy aril-magnézium-halogeniddel, előnyösen etil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. [De Gran J.I. et al., J. Heterocyclic Chem., 3, 67 (1966)] . A reakciót rendszerint inért szerves oldószerben vezetjük le -30°C és 65°C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on.

Alkalmas oldószerek a dietiléter, a tetrahidrofurán, és további alkiléterek, előnyös a dietiléter.

Előnyösen a kereskedelemben kapható 3-klórmetilpiridint inért oldószerben (pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy toluolban) oldva lassan adagolunk a (VIII) képletű indol származék magnézium sójához, 0°C és 50°C közötti hő-

mérsékleten, előnyösen kb. 25°C-on.

indol

A (VII) képletű vegyületeket tipikus Fischer szintézissel is elő lehet állítani egy megfelelő, letú fenilhidrazinon, ahol R jelentése a fenti, piridin-propionaldehiden keresztül. A Fischer és képreakciót rendszerint savas közegben, poláris oldószerben végzik.

Alkalmas savak erre a célra az ecetsav, a brómhidrogénsav vagy a sósav, előnyös a sósav. Alkalmas poláros oldószerek az alkoholok, előnyös az etanol. A reakciót 60°C és 90°C közötti hőmérséklten vezetjük le, előnyös az oldószer reflux hőmérséklete. A 3-pírídin-propion-aldehidet hagyományos oxidációs eljárással állítjuk elő a megfelelő alkoholból. [D. Swern et al., Tetrahedron, 34, 1651 (1978)].

Az (I) képletű vegyületet, ahol R-]_ jelentése a fenti, hidrogén kivételével, elő lehet állítani úgy, hogy egy R·^ helyén hidrogént tartalmazó bázissal, mint nátriumhidrid, lát, előnyösen nátriumhidrid, képletű vegyült addíciója, hidrogén kivételével, és X je (I) kepletu vegyületet egy káliumhidroxid, káliumterbutireagáltatunk. Ezt követi a (X) ahol R-l jelentése a fenti, entése halogén. A (X) képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót inért poláris oldószerben vezetjük le, 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Alkalmazható oldószerek a dietiléter, tetrahidrofurán, dimetilformamid, előnyös a dimetilformamid.

Az (I) képletű vegyületet, ahol Rg_ jelentése hidrogén, elő lehet állítani a (XI) képletű kvaterner só hidrides re-

dukciójával.

A (XI) képletben R és R₂ jelentése a fenti, és X jelentése halogén. Alkalmas hidrid redukálószerek a lítiumbórhidrid és a nátriumbórhidrid, előnyös a nátriumbórhidrid. A reakciót poláros oldószerben, például egy alkoholban, azaz etanolban, izopropanolban vagy metanolban, előnyösen metanolban vezetjük le, -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten .

Ha olyan (I) képletű vegyületet akarunk előállítani, melyben a 3-piridin gyűrű teljesen telített, akkor a (XI) képletú kvaterner só redukcióját katalizátor jelenlétében, hidrogén atmoszférában végezzük, előnyösen 1 atm körüli nyomáson. Alkalmas katalizátor a Raney-nikkel, a platinaoxid, előnyös a platinaoxid. A reakciót poláris oldószer, mint alkohol, etanol vagy metanol, előnyösen metanol jelenlétében, 0°C és 40°C közötti, előnyösen 25°C hőmérsékleten vezetjük le.

A (XI) képletű kvaterner sót a (VI) képletű vegyület és a (III) képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő akkor, ha ezt használjuk az (I) képletű vegyület előállításához kiindulási anyagként.

Az (I) általános képletű vegyületek - ahol R, R-j_, R₂, és Rg jelentése adott, és ezek átalakíthatok más R, , R₂, R3, R4, R5 és Rg csoportokká - hasznos intermedierek. Ezen átalakítások közül néhány már az (I) képletű vegyület intermedierjein is elvégezhető.

Felsorolunk néhány ilyen átalakítást, melyekkel tér- 11 mészetesen nem merítjük ki a lehetőségeket:

1) a nitro-csoport redukcióval amino-csoporttá alakítható ;

2) az amino-csoport 1-6 szénatomos acilamino-csoporttá alakítható megfelelő karbonsav származékkal acilezve;

3) az amino-csoport N-mono- vagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilamino-csoporttá alakítható megfelelő al kilezéssel;

4) az amino-csoport rövidszénláncú alkoxikarbonil-amino-csoporttá alakítható megfelelő reakcióképes rövidszénláncú alkil-karbonsav-monoészter-szármázékkal reagáltatva;

5) a karboxil-csoport rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy -karbamoil-csoporttá alakítható, adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituálva, megfelelő reakcióképes karbonsav-alkohol

- származékokkal reagáltatva,

6) a karbamoil-csoport dehidratálással illetve -aminciano-csoporttá alakítható;

7) az 1-6 szénatomos alkiltiovagy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoport 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttá alakítható oxidációval;

8) egy aromás hidrogén nitrálással nitro-csoporttá alakítható;

9) egy hidrogén halogénezéssel halogénre cserélhető;

10) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol hidrogén, átalakíthatunk olyan (I) képletű vegyületté, ahol R]_ 1-6 szénatomos alkil-csoport, megfelelő alkilhalogeniddel

alkilezve, erős bázis, mint káliumhidroxid, nátrium- vagy káliumhidrid, kálium-tere-bútilát jelenlétében, aprotikus oldószerben, mint dimetilformamid vagy tetrahidrofurán, 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Ha a nátrium- vagy káliumhidroxidot tömény, vizes oldatként alkalmazzuk, a reakciót hagyományos módon, vízben nem oldódó szerves oldószer, mint metilénklorid jelenlétében végezzük, fázistranszfer katalizátor, mint egy megfelelő kvaterner ammóniumsó segítségével, 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten;

11) egy tercier amino-csoportot kvaterner ammónium-származékká lehet átalakítani, megfelelő alkilezőszer, mint metilbromid vagy metiljodid segítségével.

Ezeket az átalakításokat minden a témában jártas szakember jól ismeri.

A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek adott esetben átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal nem toxikus, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókká, például hagyományos módszerekkel. Ilyen hagyományos módszer az, ha a vegyületet bázis formában a megfelelő sav oldatával kezeljük, alkalmas oldószerben. A nem toxikus fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók előállítására alkalmas savak a következők: sósav, salétromsav, kénsav, maleinsav, fumársav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, ecetsav, benzoesav, borostyánkősav, glukonsav, tejsav, glicin(sav), almasav, muconsav (nyálkasav), glutaminsav, izetionsav, foszforsav, aszkorbinsav vagy szulfaminsav. Nagyon előnyösek a sósav, a maleinsav és a fumársav.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők:

5-metoxi-3-(N-metil-1,2,5,6 - tétrahidro-piridin-3-il-metil)-1H-indol (1. vegyület)

5-metoxi-3- [N-(2-(4-amino-fenil) -etil) -1,2,5,6 - tétrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (13. vegyület)

5-metoxi- 3 - [N-(4¹ - fluor-fenoxi-etil)-1,2,5,6 - tétrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (2. vegyület)

5-metoxi-3-[N-(4-(4 - fluor-fenil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -1H-indol (9. vegyület)

5-metoxi-3 - [N-(3 -(4 - fluor-fenil) -3 -oxo-propil) -1,2,4,5-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-lH-indol (11. vegyület)

5-metoxi-3- [N-(4-(4-(4 - fluor-fenil)-butil)-1,2,5,6-tetraidro-piridin-3-ilmetil)-1H-indol (14. vegyület)

5-metoxi-3-[N-2-(4-fluor-benzamido)-etil)-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (16. vegyület)

5-metoxi-3- [N-(3-(4 -fluor-fenil)-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (15. vegyület)

5-metoxi-3- [N-4-(2 -1ienil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (32. vegyület).

Mint előbb említettük, a találmány szerinti új (I) képletű vegyületeknek érdekes farmakológiai tulajdonságaik vannak annak következtében, hogy hatással vannak a CNS szerotonerg receptorokra, különösen az 5-HT_1A és/vagy az 5-HT2 receptor altípusokra. Ezért az új vegyületek előnyösen alkalmazhatók olyan rendellenességek megelőzésében és kezelésében, melyeket az 5-HT-^· és/vagy az 5-HT₂ receptorok megváltozott működése vált ki.

Összegeztük a találmány szerinti vegyületek biokémiai és farmakológiái profilját úgy, hogy kiértékeltük affinitásukat az 5-HT_1A és az 5-HT₂ receptorokhoz. Megállapítottuk, hogy a) kiváltják az 5-HT_2A receptorok stimulálásával kapcsolatos ismert viselkedési szindrómát, és b) kiváltják az antagonizmust a quipazin által stimulált 5-HT₂ receptorok által kiváltott viselkedési szindrómával szemben.

A receptorokhoz kötődés vizsgálata

Megvizsgáltuk az 5-HT_1A és az 5-HT₂ receptorokhoz kötődést, hogy megállapítsuk a tesztvegyületek affinitását.

5-ΗΤχΑ receptorok

- Szövetpreparátum

Patkányokat (hím Sprague Dawley, 200-250 g) használtunk a vizsgálatokhoz. Az állatok Hippocampus-át 10-szeres menynyiségű, jéghideg TRIS pufferrel (pH 7,4) homogenizáltuk. A homogenizátumot 1:400 (tömeg/térf.) arányban ugyanilyen pufferrel hígítottuk, hogy a végső protein koncentráció kb. 200 ^g/ml legyen, leszűrtük, és 37°C-on 10 percig inkubáltuk a felhasználás előtt.

- A kötődés erősségének meghatározása

Eltávolítás! kísérleteket végeztünk úgy, hogy a homogenizátumot (980 μΐ) [³H]-8-OH-DPAT (1,0-1,5 nM) (10 μΐ) jelenlétében inkubáltuk, és a tesztvegyület különböző menynyiségeit oldottuk fel a tesztpufferben, (10 μΐ) 30°C hőmérsékleten, 15 perc alatt (végtérfogat: 1 ml).

Nem-specifikus kötődést állapítottunk meg 100 μΜ 5-HT jelenlétében. A pH]-8-OH-DPAT-t, mely mentes volt a receptorokhoz kötődött [²H] - 8-OH-DPAT-tői, szűrési technikával elválasztottuk, (GF/B szúrók, Whatman). A minta radioaktivitását folyadék szcintillációs spektrometriával határoztuk meg.

- Adatanalízis

A vegyületek affinitási értékeit (Kj_) nem lineáris, legkisebb négyzetek regressziós analízisével egy egyes kötési hely modelljének alapján kaptuk? Az értékeket korrigáltuk a radioligandum megkötődés alapján a receptoron, a következő egyenlet szerint:

Ki = IC₅₀/(l + [C]/K_D), ahol [C] a koncentráció, K_D pedig az alkalmazott radioligandum ( pH]-8-OH-DPAT) disszociációs állandója.

5-HT2 receptorok

- Szövet preparátum

Patkányokat (hím, Sprague Dawley, 200-250 g) használtunk a vizsgálathoz. Az agykérget 10-szeres térfogatú jéghideg, 0,32 M szukróz oldatban homogenizáltuk. A homogenizátumot centrifugáltuk (1,000 x g 10 percig), majd a felülúszót recentrifugáltuk 48,000 x g 15 percig. A kapott pelletet reszuszpendáltuk 10-szeres térfogatú 50 mM TRIS pufferben (pH 7,4), 37°C-on 10 percig inkubáltuk, majd recentrifugáltuk 48,000 x g 15 percig. A maradékot reszuszpendáltuk 10-szeres térfogatú 50 mM TRIS pufferben (pH 7,4).

- A kötés erősségének vizsgálata

A szövetmintát 1:100 (tömeg/térf.) arányban meghígítjuk 50 mM TRIS pufferrel (pH 7,4) úgy, hogy kb. 200 μρ/πτί végső koncentrációt kapjunk.

Eltávolítási (hasítási) kísérleteket végeztünk úgy, hogy a homogenizátumot (980 μΐ) [³H]-Ketanserine (0,5-1,0 nM) (10 μΐ) jelenlétében inkubáltuk, úgy, hogy a tesztvegyületek különböző mennyiségeit oldottuk fel a pufferben (10 μΐ). Az inkubálás 37°C-on, 10 percig tartott. (A végső térfogat 1 ml) .

A nem specifikus kötést 100 μΜ metizergid (10 μΐ) jelenlétében határoztuk meg. A receptoron összegyűlt [³H]-ketanszerintől mentes [³H]-ketánszerint szűréssel választottuk el (GF/B szűrő, Whatman). A radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrometriával határoztuk meg.

- Adatanalízis

A vegyületek affinitási értékeit (Ki) nem lineáris legkisebb négyzetek regressziós analízisével egy egyes kötési hely modelljének alapján kaptuk. Az értékeket korrigáltuk a radioligandum megkötődés alapján a receptoron, a következő egyenlet szerint:

Ki	-ic50/(i +	[C]/KD), ahol [C]	a koncentráció,	KD pe-
dig az	alkalmazott	radioligandum (	[3H]-8-OH-DPAT)	disszo-
ciációs	állandója.
A	találmány	szerinti néhány	vegyület affinitási

eredményeit az 5-HT_1A és az 5-HT₂ receptorokhoz az 1. és a

2. táblázatban tüntettük föl.

1. Táblázat

Affinitás az 5-HT-j__a receptorhoz

Vegyület	Ki (nM)
1 .	35
2	10
9	30
11	30
13	100
14	80
16	1
17	1
15	10
32	30

2. Táblázat

Affinitás az 5-HT₂ receptorhoz

Vegyület	Ki (nM)
2	50
9	15
11	20
13	50
14	100
15	10
32	10

A találmány egy további tárgyát gyógyszerkészítmények képezik, melyek hatóanyagként legalább egy (I) képletű vegyületet tartalmaznak. A készítményekben a hatóanyag lehet a találmány szerinti vegyületek valamely fiziológiailag elfogadható savaddíciós sója is. A készítményekben a hatóanyagok egy vagy több gyógyszeripari hordozóval, hígítóval vagy kötőanyaggal vannak keverve. A gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikat hagyományos szilárd, folyékony vagy spray alakú gyógyászati készítményekbe inkorporáljuk. A készítmények készülhetnek orális, rektális, parenterális kezeléshez, vagy nazális belélegzéshez. Előnyös formák például a kapszulák, tabletták, bevonatos tabletták, ampullák, kúpok vagy nazális permetek.

Az aktív komponenseket a gyógyszeriparban hagyományosan használt kötő- és vivőanyagokkal keverhetjük, mint például a talkum, arab gumi, laktóz, zselatin, magnézium sztearát, búzakeményítő, vizes vagy nemvizes hordozók, polivinilpirrolidon, zsírsavak félszintetikus gliceridjei, benzalkónium-klorid, nátriumfoszfát, EDTA, és poliszorbát 80

Az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik oldhatóságának fokozására felületaktív anyagokat, nemionos felületaktív anyagokat, mint a PEG 400, cikloextrineket, metastabil polimorf anyagokat, inért adszorbenseket, mint a bentonit, inkorporálhatunk a készítménybe. Továbbá alkalmazhatunk néhány technikai fogást, például készíthetünk eutektikus keveréket és/vagy szilárd diszperziót mannitol, szorbitol, szaccharóz, boros19 tyánkősav, vagy ezek fizikailag módosított formái, vízoldható polimerek, PVP-t, PEG 4000-20000 formájában.

A készítményeket dózisegységekké alakítjuk, mindegyik dózisegység úgy van kialakítva, hogy az aktív anyag egy dózisának beadására legyen alkalmas. Mindegyik dózisegység hagyományosan 0,01 - 100 mg, előnyösen 0,1 - 50 mg aktív komponenst tartalmaz.

A következő példák 3. tL cl T cl lmány szerinti néhány új vegyület előállítását szemléltetik, és a szakember számára érthetőbbé teszik azt. A találmány nincs a példákra korlátozva.

1. Leírás

5-Metoxi-3-(piridin-3-ilmetil)-IH-indol

A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 3., 67 (1966)-bán ismertetett módon, 5-metoxi-indolil-magnézium-bromidból és

3-klórmetil-piridinből állítjuk elő. Flash kromatográfíával tisztítjuk, metilénklorid/metanol/ammónia (98:2:0,1) eluens alkalmazásával, szilikagélen. így kapjuk meg a kívánt vegyületet .

Op.: 112°C

Analóg módon állítjuk elő a következőket:

5-fluor-3-(piridin-3-ilmetil)-IH-indol; Op: 108°C

5-metil-3 -(piridin-3-ilmetil)-IH-indol; Op: 110°C

2. Leírás

5-Benziloxi-3 -(piridin-3-ilmetil)-IH-indol

A fenti vegyületet az Arch. Pharm. 308, 209 (1975) le20 írásával analóg módon állítjuk elő 5-benziloxi-indolil-magnézium-bromidból és 3-klórmetil-piridinből. Acetonitrilből átkristályosítva a kívánt vegyületet kapjuk. Op. 148°C.

3. Leírás

5-Bróm-3-(piridin-3-ilmetil·) -IH-indol

i) 3-Piridin-propionaldehid

A fenti vegyületet a Tetrahedron 34, 1651 (1978) leórásával analóg módon állítjuk elő. A vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel.

ii) 5-Bróm~3-(piridin-3-ilmetil)-IH-indol

Három órán keresztül reflux alkalmazásával forraljuk

3-piridin-propionaldehid (1 g; 0,0074 mól) és 4-brómfenilhidrazin (1,8 g; 0,0074 mól) keverékét ecetsav (4,44 ml) és abszolút etanol (50 ml) keverékében. A reakciót ezután leállítjuk telített vizes nátriumkarbonát hozzáadásával, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget (MgSO₄) szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt vegyületet flash kromatográfiás tisztítás után kapjuk. A tisztítás szilikagélen történik metilénklorid/metanol (98/2) eluenssel. Op: 122°C.

A fenti leírás szerint a megfelelően szubsztituált fenilhidrazin-származék alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

5-klór-3 -(piridin-3-ilmetil)-1H-indol, Op: 125°C;

- fluor-3 - (piridin-3-ilmetil)-1H-indol, Op: 109°C;

5-metoxi-3 -(piridin-3-ilmetil)-1H-indol, Op: 112°C.

4. Leírás

5-Ciano-3-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol

A 3. leírás szerinti vegyület [5-bróm-3 -(piridin-3-ilmetil)-1H-indol ] (1,1, g; 0,038 mól) és rézcianid (0,86 g; 0,0096 mól) keverékét dimetilformamidban (35 ml) 140°C-on tartjuk 8 órán keresztül. Az elegyet jég-ammóniumhidroxid oldatra öntjük, és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk (MgSO₄) és vákuuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával szilikagélen, metilénklorid/metanol (97/3) eluenssel tisztítva a kívánt vegyületet kapjuk. Op: 125°C.

5. Leírás

5-Metoxi-3- (1,2,5,6 -tétrahidro-piridin-3 -ilmetil) -1H-indol

i) 3-[(5-Metoxi-lH-indol-3-il)-metil]-1-benzil-pirimidinium-bromid

Az 1. leírás szerinti vegyületet [5-metoxi-3 -(piridin-3-ilmetil)-1H-indol] (3,5 g; 0,0146 mól) metil-etil-ketonban (70 ml) oldjuk, és kevertetés mellett benzilbromidot (8,7 ml; 0,073 mól) adunk hozzá. A reakcióelegyet reflux mellett forraljuk három órán keresztül. A kivált sárga csapadékot leszűrjük és dietiléterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk föl.

ii) 5-Metoxi- 3 - (N-benzil-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3 -ilmtil)-lH-indol

Metanolban (130 ml) oldunk 3 - [(5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-1-benzil-piridinium-bromidot, és keverés mellett

0°C-on hozzáadunk nátriumbórhidridet (1,5 g; 0,0396 mól) pelletek formájában. A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük két órán keresztül. A termék rózsaszínes fehér csapadék formájában kiválik, leszűrjük, hideg metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk.

iii) 5-Metoxi-3 - (N-etoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-lH-indol

Toluolban (4310 ml) oldunk 5-metoxi-3-(N-benzil-l,2,5,-

6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-IH-indolt (4 g; 0,012 mól), és etilklórformiátot (5,74 ml; 0,060 mól). A reakciókeveréket 75°C-on tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a kívánt terméket megkapjuk az oldószer bepárlása után. A vegyületet tisztítás nélkül dolgozzuk föl.

iiii) 5-Metoxi-3 -(1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-lH-indol

5-Metoxi-3 -(N-etoxikarbonil-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3 - ilmetil)-1H-indol (3,8 g; 0,012 mól), és telített (45 %) vizes káliumhidroxid oldat (208 ml) keverékét abszolút etanolban (313 ml) reflux mellett forraljuk 12 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, és az etanolt vákuumban bepároljuk. A maradék lúgos vizes oldatot vízzel hígítjuk. A terméket néhányszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves réteget szárítjuk (MgSO₄) és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket éteres triturálással kapjuk a bepárlás szilárd maradékából. Op: 139-145°C.

A fenti leírást követve és az 1. és 3. leírásban ismertetett megfelelő indol-származékot alkalmazva 5-bróm-3-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3 -ilmetil) -1H-indolt állítunk elő. Op: 140-145°C.

. Leírás

5-Metoxi-3-(piperidin-3-ilmetil)-lH-indol

i) 5-Metoxi-3- (piridin-3-ilmetil)-1H-indol-hidroklorid

Az 1. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol] (3 g) dietiléteres oldatát sósavgázzal telítjük. Csapadék válik ki. A címvegyületet szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. További tisztítás nélkül használjuk fel.

ii) 5-Metoxi-3-(piperidin-3-ilmetil)-lH-indol

A fenti vegyületet az Arch. Pharm. 308, 209 (1975) analóg eljárásával állítjuk elő 5-metoxi-3 -(piridin-3-ilmetil) -1H-indol-hidrokloridból.

Op: 150-160°C.

. Leírás

3- [(5-Metoxi-1H-indol-3-il) -metil] -1-metil-piridinium-

- j odid

Az 1. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3 - (piridin-3-ilmetil)-1H-indol] (5,3 g; 0,022 mól) acetonban (150 ml) kevertetett elegyéhez metiljodidot adunk (10,4 ml; 0,167 mól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel mosva a kívánt vegyületet (7,5 g) kapjuk.

A fenti leírás szerint a megfelelő halogenidet és a megfelelő indol-származékot használva (melyeket az 1. leírás szerint állítottunk elő), a következő vegyületeket kapjuk:

3-E(5-metoxi-lH-indol-3-il) -metil]-1-[2-(4-nitrofenil) -etil]-piridinium-bromid

3-[(5-metoxi-1H-indol-3-il) -metil] -1-[(4-fluorfenoxi)-

-etil]-piridinium-bromid

3-[(5-metoxi-1H-indol-3-il) -metil] -1-propil-piridinium-bromid

3- [(5-bróm-1H-indol-3-il) -metil] -1-metil-piridinium-bromid

3-[(5-bróm-lH-indol-3-il)-metil]-1-etil-piridinium-bromid

3-[(5-ciano-lH-indol-3-il)-metil]-1-metil-piridinium-bromid

3-[(5-ciano-1H-indol-3-il)-metil]-1-etil-piridinium-bromid

3-[(5-metil-lH-indol-3-il)-metil]-1-etil-piridinium-bromid.

A fenti vegyületeket mind további tisztítás nélkül dolgozzuk föl.

1. példa

5-Metoxi-3-(N-metil-1,2,5,6- tétrahidro-piridin-3 - ilmetil)-lH-indol (1. vegyület)

A 7. leírás szerinti vegyülethez [3-[(5-metoxi-1H-indol-3 -il)-metil]-1-metil-piridinium-jodid] (7,45 g; 0,0195 mól) metanolban (150 ml) kevertetve hidegen (-0°C) hozzáadunk nátriumbórhidridet pelletek formájában (5,71 g; 0,0396 mól). A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 2 órán keresztül, majd a reakciót leállítjuk telített, vizes nátriumkarbonát oldat hozzáadásával, és az oldószert (metanol) vákuumban bepároljuk. A terméket metilénkloriddal extraháljuk a maradék lúgos vizes oldatból. A szerves extraktumot (MgSO₄)

megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítva szilikagélen metilénklorid/metanol/ammónia (90/10/1) eluenssel a kívánt terméket kapjuk. Ezt dietil-

éterben oldjuk, majd sósavgázzal telítjük. Fehér,	szilárd
csapadék válik ki.	A cím szerinti	vegyület hidrokloridj át
szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel	mossuk és	vákuumban
szárítjuk (3,5 g).	Op: 192°C.
Analízis
C16H20N2°’HC1
C	Η N		Cl
talált %: 64,71	7,29 9,36		12 , 00
számított%: 65,63	7,29 9,50		12,11
ΧΗ NMR (DMSO+CDC13	): δ - 10,9-10,3	(b,	2H); 7,23	(d, 1H) ;
7,12 (d, 1H) ; 6,94	(d, 1H); 6,70 (m,	1H)	; 5,75 (b,	1H); 3,77

(s, 3H); 3,8-2,2 (8H); 2,76 (d, 3H).

MS (C.I.): [M+H)⁺ 257 m/z.

A fenti leírás szerint a megfelelő piridiniumsóból kiindulva a következő vegyületeket kapjuk:

5-metoxi-3 - [N-(4'- fluor-fenoxi-etil) -1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (2. vegyület)

Op: 60°C

Analízis: C23H25FN2O2·HCl

	C	H	N
talált %:	64,96	6,52	6,65
számított	%: 66,26	6,29	6,72
1H NMR (	DMSO+CDC13) δ	- 12,43	(b, 1H); 8,	68	(b,	1H) ;	7,29
(d, 1H);	7,0-6,6 (7H);	5,84 (b,	1H); 4,35	(b,	2H)	; 3,82	(s,

3Η); 3,9-1,8 (10Η).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 381 m/z.

- Metoxi - 3 - [N-propil -1,2,5, 6 -tetrahidro-piridin-3 - ilmetil]-IH-indol (3. vegyület)

Op: 80-85°C

Analízis: 0-^24^0

	C	H		N
talált %:	74,10	8,57		9,30
számitott%:	76,02	8 , 55		9 , 15
1H NMR (DMSO	+CDC13)	δ = 10,	59	(b, 1H) 7,21	(d,	1H) ;	7,03
(ld, 1H); 6,	95 (ld,	1H); 6,	70	(dd, 1H); 5,52	(b,	1H) ;	3,73
(s, 3H); 3,30	(b, 2h:	); 2,81	(b,	2H); 2,6-1,9	(6H)	; 1,34	(m,

2H); 0,80 (t, 3H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ m/z.

5-Bróm-3-[N-metil-1,2,5,6- tetrahidro-piridin-3 -ilmetil] -1H-indol (4. vegyület)

Op: 131-133°C

Analízis: Ο-^ςΗ-^γ^ΒΓ

C Η N

talált %:	58 , 98	5, 64	9,10
számított%:	: 59,03	5, 61		9 , 18
NMR (DMSO+CDC13)	δ = 11,	19	(b, 1H); 10,81	(b, 1H);	7,64
(d, 1H); 7,	.35 (d, 1H)	; 7,26	(d,	1H); 7,13	(m,	1H); 5,72	(b,
1H); 3,6-3,	.2 (6H); 2,	76 (s,	3H)	; 2,48 (b,	2H) .
MS (C.I.):	[M+H]+ 306	m/z .

5-Brőm-3 -ΓΝ-etil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]27

-1H-indol (5.	vegyület)
Op: 132-134°C
Analízis: C-^g	H]_ gN2Br
	C	H		N
talált %:	59, 91	6 , 04		8,66
számított%:	60,20	6,00		8,77
ΣΗ NMR (CDC13	) δ=9,25	(b,	1H) ;	7,6 9 (d, 1H) ; 7,3-7,1 (2H) ;
6,90 (d, 1H) ;	5,56 (b,	1H) ;	3,35	(S, 2H); 2,92 (s, 2H); 2,58
(t, 2H); 2,49	(g, 2H) ;	2,24	(b,	2H); 1,8 (t, 3H).
MS (C.I.): [M+H]+ 320 m/z.
5 -Ciano-3 - [N-	metil-1,22	,5,6-	tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -

-1H-indol (6.	vegyület)
Op: 166-167°C
Analízis: C16	H17N3
	C	H	N
talált %:	75,8	6 , 95	16,3
számított%:	76,46	6,82	16,72
1H NMR (CDC13	) δ=9,46	(b, 1H)	; 7,91 (s, 1H) ; 7,4-7,2 (2H) ;

7,04 (d, 1H); 5,03 (b, 1H); 3,40 (b, 2H); 2,87 (d, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,5-2,2 (2H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 252 m/z.

5-Ciano-3 - [N-etil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -1H-indol (7. vegyület)

Op: 105-107°C

Analízis:

« ·

	C	H	N
talált %:	76,86	7,35	16 , 02
számított	%: 76,95	7,22	15,84
1H NMR	(CDC13) δ =	10,10 (b,	1H); 7,93	(d, 1H); 7,5-7,3
(2H); 6,	99 (d, 1H);	5,62 (b,	1H); 3,40	(s, 2H); 2,93 (s,
2H); 2,62	(t, 2H); 2,	52 (q, 2H); 2,27 (b	, 2H); 1,08 (t, 3H).
MS (C.I.)	: [M+H]+ m/z
5-Metil-3	-ΓΝ-metil-l,	2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-
-1H-indol	(8. vegyület)
Op: 96-105°C
Aalízis :	C16H20N2’HC1
	C	H	N
talált %:	69,1	7,35	9,8
számított	%: 69,42	7,65	10,12
1H NMR	(CDC13) δ =	12,56 (b,	1H); 8,29	(b, 1H); 7,3-7,2
(2H); 7,	1-7,0 (2H);	5,87 (b,	1H); 3,76	(gém, 1H); 3,8-3,5
(3H) ; 3,	13 (m, 1H) ;	3,0-2,7	(2H); 2,66	(d, 3H); 2,33 (m,
1H); 2,45	(s, 3H).
MS (C.I.)	: [M+H] + 241	m/z .

2. példa

5-Metoxi-3-[N-(4 - (4 -fluorfenil)-4-oxo-butil) -1,2,5,6-tetrahidro-piridin -3 -ilmetil] - 1H-indol (9. vegyület)

Az 5. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-1H-indol ] (1,5 g; 0,0062 mól), káliumkarbonát (4,3 g; 0,031 mól), KI (0,06 g; 0,0004 mól) és 2-(3-klórfeníl)-2-(4-fluorfenil)-1,3-dioxolán (1,3

ml; 0,0064 mól) keverékét száraz dimetilformamidban (30 ml) 80°C-on tartjuk 6 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk (MgSO₄), majd vákuumban bepároljuk. A maradékot sósav (37 %; 6 ml) és metanol (30 ml) elegyében felvesszük. A kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített, vizes nátriumkarbonát oldat hozzáadásával leállítjuk, majd az oldószert (metanol) vákuumban bepároljuk. A maradék vizes lúgos oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk (MgSO₄), és vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen metilénklorid/metanol/ammónia (95/5/0,5) eluenssel, így kapjuk a kívánt terméket (1,72 g) .

A vegyületet etanolban oldjuk, és sósavgázzal telítjük. Fehér csapadék válik ki. A címvegyület hidrokloridját szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk .

Op: 95-97°C.

Analízis: C₂₅H₂₇FN₂O₂·HC1

	C	H	N
talált %:	66,24	6,58	6,11
számított%:	67,79	6,37	6,32
1H NMR (DMSO+CDC13)	δ = 12,18	(b, 1H) ;	8,59 (s,	1H) ;	7,88

(m, 2H) ; 7,3-6,7 (6H); 5,84 (b, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,1-1,9 (14H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 407 m/z.

A fenti eljárást követve, és az 5. leírásban ismerte30 tett megfelelő indol származékból kiindulva a következő vegyületet állítottuk elő:

5-Bróm-3 - [N-(4- (4-fluorfenil) -4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (10. vegyület)

Op: 237°C

Analízis:	C24H24BrFN2°’HC1	N
C	H
talált %:	58,23		5,18	5 , 63
számitott%	: 58,61		5, 12	5,70
XH NMR (	DMSO) δ =	11,	25 (s,	1H); 10,64 (b,	1H); 8,06	(m
2H); 7,69	(d, 1H); 7	,4-	7,3 (4H	); 7,17 (m, 1H)	; 5,71 (b,	1H)
3,77 (gém	, 1H); 3,7	-3 ,	4 (4H);	3,3-3,0 (5H);	2,7-2,4	(1H)
2,26 (gém,	1H); 2,01	(rr	i, 2H) .

3-[N-(4-(4-Fluorfenil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (40. vegyület)

3. példa

5-Metoxi-3 - [N- (3-(4-fluorfenil)-3-oxo-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol /11. vegyület)

Trietilamint (0,9 ml; 0,0063 mól) adunk 3-klór-4-fluor-propiofenon (1,2 g; 0,0063 mól) dietiléterrel (10 ml) készült oldatához. A kapott keveréket 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük az 5. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3 -(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-1H-indol] (0,79 g; 0,0028 mól), trietilamin (0,8 ml; 0,0057 mól) és metilénklorid (20 ml) keverékében. A reakcióelegyet reflux mellett forraljuk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot IN sósavval trituráljuk. A vizes oldatot dekantáljuk, és a gumiszerú maradékot kétszer mossuk vízzel, majd éterrel trituráljuk. A címvegyület hidrokloridja keletkezik. Ezt szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk, % arányú etilacetát/aceton elegyból átkristályosítjuk. A kívánt vegyületet 0,86 g mennyiségben kapjuk.

Op: 186-188°C

Analízis: ^24¾ 5FN2O2 · HCI

C Η N

talált%	: 66,83	6,29 6,42
számított%: 67,20	6,11 6,53
1H NMR	(DMSO+CDCI3) δ = 10,	79 (b, 1H); 10,45	(b, 1H)	; 8,08
(m, 2H)	; 7,40 (m, 2H); 7,23	(d, 1H); 7,18 (d,	1H); 6,	98 (d,
1H); 6,	72 (m, 1H); 5,80 (b,	1H) .
MS (C.I	.): [M+H]+ 393 m/z.
A	fenti leírás szerint	a megfelelő halogenidből	kiin-
dúlva a	következő vegyületet	állítottuk elő:

5-Metoxi-3- [N-(3-(2,4-difluorfenil)-3 -oxo-propil) -1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (12. vegyület)

Op:; 1850C

Analízis:	C24H24F2N2°2
	C	H	N
találta:	69,15	5 , 97	6 , 63

számítottá:

70,33 , 98 , 82 *4

8. Leírás

5-Metoxi-3-[N-(2-(4-nitrofenil)-etil·)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -lH-indol

Nátrium-bórhidridet (0,8 g; 0,0211 mól) adunk pelletek formájában a 7. leírás szerinti vegyület [3-[(5-metoxi-lH-indol-3-il)-metil]-1-(2-(4-nitrofenil)-etil)-piridínium-bromid] (1,75 g; 0,0038 mól) metanolban (50 ml) készült, hidegen (~ 0°C) kevertetett oldatához. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0°C-on kevertetjük. A reakciót ezután leállítjuk telített vizes nátriumkarbonát oldat hozáadásával, majd az oldószert (metanol) vákuumban bepároljuk. A terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk (MgSO₄) és vákuumban bepároljuk. A kívánt vegyületet kapjuk

1,38 g mennyiségben. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

4. példa

5-Metoxi-3 - [N-(2- (4-aminofenil)-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3 -ilmetil1 ~1H-indol (13. vegyület)

Vasport (0,97 g; 0,0174 mól) adunk a 8. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3-[N-(2-(4-nitrofenil) -etil) -1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol] (1,36 g; 0,0035 mól) és 10 %-os vizes sósavoldat (70 ml) szuszpenziójához. A reakcióelegyet reflux mellett melegítjük 3 órán keresztül, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és telített vizes nátriumkarbonát oldat hozzáadásával leállítjuk a reakciót. A kapott elegyet diatómaf öldön (Celite^·) leszűrjük, vízzel mossuk, metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk (MgSO₄) és vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen, metilénklorid/metanol/ammónia (95/5/0,5) eluenssel, és sárga, szilárd anyagként (0,2 g) kapjuk a címvegyületet.

Op: 76-79°C

Analízis: C23H27N3O

	C	H	N
talált%:	74,53	7,71	11,31
számitott%:	76,42	7, 53	11,62
TH NMR (CDCI3) δ =	8,15	(b,	1H); 7,3	-6,3 (6H); 6,57 (d.	2H) ;
5,58 (b, 1H); 3,83	(s ,	3H) ;	3,38 (b,	4H) ; 3,2-2,5 (8H) ;	2,22

(b, 2H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 262 m/z.

9. leírás

1-(4-Klór-butil) -4 - fluor-benzol

Trietilszilánt (22,5 ml; 0,141 mól) adunk cseppenként

4-klór-4 '-fluor-butirofenon (10 ml,· 0,0613 mól) trifluorecetsavban (47 ml) készült, hidegen (~ 0°C) kevertetett oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük tovább nitrogén atmoszférában 6 órán keresztül. A reakciót sóié hozzáadásával leállítjuk, és dietiléterrel extraháljuk a kapott elegyet. A szerves réteget megszárítjuk (MgSO₄) vákuumban bepároljuk. Sárga olajként kapjuk a kívánt vegyületet .

A fenti eljárás szerint a megfelelő savhalogenidet használva a következő vegyületet állítottuk elő:

1-(3 -Klór-propil)- 4 -fluorbenzol.

A fenti vegyületeket tisztítás nélkül dolgozzuk fel.

5. példa

5-Metoxi-3-[N-(4-(4-fluorfenil)-buti!)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (14. vegyület)

Az 5. leírás szerinti vegyület (5-metoxi-3 -(1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-ÍH-indol] (1,4 g; 0,0058 mól), káliumkarbonát (4 g; 0,0029 mól), katalitikus mennyiségű káliumjodid (0,030 g) és a 9. leírás szerinti vegyület [1-(4-klórbutil)-4-fluorbenzol] (5,4 g; 0,029 mól) dimetilformamidban (40 ml) készült oldatát 80°C-on tartjuk 6 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk (MgS0₄) és vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen metilénklorid/metanol/ammónia (95/5/0,5) eluenssel. így kapjuk a kívánt vegyületet olaj alakjában. Az olaj metanolos oldatát sósavgázzal telítjük. Csapadék válik ki. A címvegyület hidrokloridját szűréssel összegyűjtjük, hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk (0,66 g).

Op: 65-70°C

Analízis: C₂5¾gFN₂O·HC1

	C H	N
talált%:	68,43 7,21	6,39
számított%:	70,00 7,05	6,53
ΣΗ NMR (DNSO+CDC13)	δ = 12,42 (b, 1H);	: 8,28 (b, 1H);	• 7,3-6,8

·* · ·* • ·· * · *·· » * · • « · · ·

(8H); 5,87 (b, 1H	); 3,82 (s, 3H); 3,7-2,3	(12H); 1,8-1,2
(4H) :
MS (C.I . ) : [M+H] +	393 m/z.
A fenti leírás	szerint az 5. leírásban	ismertetett meg-
felelő halogenidek	felhasználásával a következő vegyületet
készítettük el:
5-Metoxi-3-ΓΝ-	(3-(4-fluorfenil)-propil)	-1,2,5,6 -tetra-

hidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (15. vegyület)

Op: 114-116°C

Analízis: C24H27N2OF

	C	H	N
talált%:	76 , 16	7,20	7,40
számított%:	76,16	7,19	7,40
ΤΗ NMR (CDC13)	δ = 8,23	(b, 1H)	; 7,22 (d, 1H)	; 7,2-6,9
(6H); 6,84 (m,	1H); 5,56	(b, 1H) ;	3,84 (s, 3H);	3,37 (s,

2H); 2,90 (b, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,52 (t, 2H); 2,39 (m, 2H);

2,18 (b, 2H); 1,79 (m, 2H).

MS (C.I.) : [M+H]⁺ 379 m/z.

10. leírás

N-(2-Bróm-etil)-4-fluor-benzamid

2-Bróm-etil-amin-hidrobromid (5 g; 0,0236 mól) és 10 %-os vizes nátriumhidroxid (21 ml; 0,052 mól) hidegen (~ 0°C) kevertetett oldatához csappenként hozzáadunk 4-fluor-benzoil-kloridot (3 ml; 0,026 mól). Csaknem azonnal kristálykiválás indul meg. Tiizenöt perces keverés után a terméket leszűrjük, dietiléterrel trituráljuk és vákuumban megszárítjuk. Fehér, szilárd terméket kapunk (4 g).

A fenti eljárás szerint a megfelelő savhalogenidet használva kiindulási anyagként, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

N- (2-brómetil) - 2-1iofén-karboxamid;

N-(2-brómetil)-1-adamantán-karboxamid.

A fenti vegyületeket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel.

6. példa

5-Metoxi-3-[N-(2-(4-fluorbenzamido)-etil-1,2,5,6 - tét rahidro-piridin-3-ilmetil]-IH-indol (16. vegyület)

Elkészítjük az 5. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3 -(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-1H-indol] (1,5 g; 0,0062 mól) és a 10. leírás szerinti vegyület [N-(2-brómetil) -4-fluor-benzamid) (1,68 g; 0,0068 mól) keverékét száraz acetonitrilben. A reakcióelegyet 8 órán keresztül reflux mellett melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfíával tisztítjuk szilikagél és metilénklorid/metanol/ammónia (95/5/0,5) eluens segítségével. így kapjuk a kívánt terméket. A termék etanolos oldatát sósavgázzal telítjük. A címvegyület hidrokloridját leszűrjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk (0,3 g).

Analízis: C24H2 gN^C^F · HCl

C Η N

talált% :	63,87	6,27	9, 13
számítottá:	64 , 93	6,13	9,47
NMR (CDC13)	δ = 11,91	(b, 1H);	8,79 (b, ΙΗ),	8, 05	(m,

3H); 7,4-6,7 (6H); 5,87 (b, 1H); 4,4-3,1 (10H); 3,83 (s, • · ·♦ ·· · ·* *» « ·*· · ·· • · * · 9· *·· *· ··· ·«

3Η); 2,55 (m, 2H).

MS (C.I.) : [M+H]⁺ 408 m/z.

A fenti eljárással a megfelelő 2-halo-etil-amidot alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:

5-Metoxi-3-[N-(2-(2 -tiofen-karboxamido)-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]- 1H-indol (17. vegyület

Op: 185-190°C

Analizis : ^-22^25^3θ2^ ’HCl

C talált%:59,94 számított%:61,17 ¹H NMR (DMSO) δ = 10,78

H	N
6,18	9,46
6 , 07	9,79
1H) ;	10,27 (b, 1H);	8,96 (t,

1H); 7,9-7,7 (2H); 7,23 (d, 1H); 7,3-7,1 (2H); 6,98 (d,1H);

6,71 (m, 1H); 5,73 (b, 1H); 3,74 (s, 3H); 4,0-3,0 (10H);

2,33 (m, 2H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 396 m/z.

5-Metoxi-3 -[N-(2 -(1-adamantán-karboxamido)-etil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (18. vegyület)

Op: 128°C

Analízis: C2gH₃₇N₃O2

	C	H	N
találta:	75 , 18	8 , 30	9,	40
számított%:	75,13	8 , 33	9,	39
ΤΗ NMR (CDC13	) 5=7,99 (b,	1H); 7,	24 (d,	1H) ,	7,	03 (d,	1H) ;
6 , 97 (d, 1H) ;	6,84 (m, 1H);	6,25 (b,	1H) ;	5 , 62	(b,	1H) ;	3 , 85
(s, 3H); 3,39	(s, 2H); 3,30	(m, 2H)	; 2,85	(m,	2H)	; 2,54	(t,
2H); 2,51 (t,	2H); 2,17 (b,	2H); 2,	01 (b,	3H) ,	; 1,	9-1,6	(12H)

MS (C.I.): [M+H]⁺ 448 m/z.

• *· • te » · • · · • · · • ·· ·· . példa

5-Metoxi-3-(N-metil-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3 -ilmetil) -1-pentil-indol (19. vegyüle t)

Nátriumhidrid (80 %-os diszperzió ásványolajban; 0,22 g; 0,0072 mól) száraz dimetilformamidban készült (30 ml) szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadjuk részletekben az 1. példa 1. vegyületét (5-metoxi-3 - (N-metil-1,2,5,6 - tét rahidro-piridin-3-ilmetil)-1H-indol) (1,54 g; 0,006 mól).

Harminc perc elteltével hozzáadjuk még 1-bróm-pentán (0,820 ml; 0,0066 mól) száraz dimetilformamidban (5 ml) készült oldatát. A kapott elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük 8 órán keresztül A reakciót leállítjuk telített nátriumkarbonát oldat hozzáadásával, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk (MgSO^.) és vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk, szilikagél és metilénklorid/metanol/ammónia eluens segítségével. A termék a kívánt vegyület termék etanolos oldatát sósavgázzal telítjük. Fehér dék válik ki. A címvegyület hidrokloridját leszűrjük,

g) · A csapaetanollal mossuk, vákuumban szárítjuk (0,84 g) .

Op: 135°C

Analízis: C₂₁H₃qN₂OHCI

C Η N

talált%:		67,79	8,	77	7, 5
számitott%:		69,5	8,	61	7,72
1H NMR (CDC13)	δ =	12,7 (b,	1H) ;	7,3	-6,8 (4H); 5,85 (b,	1H) ;
4,03 (t, 2H);	3,84	(s, 3H);	3,47	(b,	4H); 3,23 (m, 2H);	2,74

•· ··· • * (b, 3Η) ; 2,40 (b, 2Η); 1,80 (m, 2H); 1,5-1 (4H); 0,87 (t,

3H) .

MS (C.I . ) : [M+H]⁺ 327 m/z.

A fenti eljárás szerint a megfelelő halogenid alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

5-Metoxi- 3 -(N-metil-1,2,5,6 -tétrahidro-piridin-3 -ilmetil)-1-(ciklo-propil-metil)-indol (20. vegyület)

Op: 9 5 - 9 8 ° C

Analízis: C₂q^H26^N2°’^C4^H6°6

C Η N

talált%:		62,68	7,	03	6,15
számitott%:		62 , 59	7,	0	6 , 08
1H NMR (DMSO+CDC13	) δ = 7,31	(d,	1H) ;	7,15 (s, 1H);	6 , 95	(d,
1H); 6,75 (m,	1H) ;	5,66 (b,	5H) ;	4,11	(s, 2H); 3,94	(d,	2H) ;
3, 75 (s, 3H) ;	3,35	(b, 2H);	3,23	(b,	2H) ; 2,82 (m,	2H) ;	2,53
(s, 3H); 2,25	(b,	2H); 1,18	(m,	1H) ;	0,6-0,2 (4H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 285 m/z.

5-Metoxi-3 -[N-metil-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]

-1-metil-indol (21. ve gyűlet)

Op: 126°C

Analízis: C₁₇H₂₂N₂O·HC1

	C	H	N
találta:	65 , 65	7,42	9 , 08
számítottá:	66,55	7,56	9,13

^ΤΗ NMR (CDC1₃) Ő = 12,6 (b,

1H) ; 7,3-6,7 (4H) ; 5,87 (b, 1H) ;

4,0-2,7 (UH) .

MS (C.I.): [M+H]⁺ 271 m/z.

8. példa

5-Metoxi-3-[N- [4-(4-fluorfenil) -4-(hidroxi-imino) -buti!] -1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -lH-indol (22. vegyület)

A 2. példa 8. vegyületének (5-metoxi-3 -[N-(4 -(4 - fluorfeni 1) -4-oxo-butil)-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3 -ilmetil] -lH-indol) (0,9 g; 0,0022 mól) és hidroxilamin-hidrokloridnak (0,61 g; 0,0044 mól) metanolban (70 ml készült oldatát 4 órán keresztül reflux mellett melegítjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 %-os vizes ammónia-oldatban felvesszük, és étilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk (MgSO₄), majd vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen metilénklorid/metanol (93/7) eluenssel. A kívánt termék halványsárga szilárd anyag (0,6 g).

Op: 129-130°C

Analízis: C25H2gN₂FO2

C Η N

találta:		70,35	6,73 9,	81
számított%:		71,24	6,70 9,	97
1H NMR (DMSO) δ	=11,17 (	S, 1H); 10,64	(s, 1H) ; 7,6 5	(m,
2H); 7,19 (m,	2H) ;	7,13 (d,	1H); 7,05 (d,	1H); 6,95 (d,	1H) ;
6,70 (m, 1H) ;	5,51	(b, 1H);	3,72 (s, 3H);	3,29 (s, 2H);	2,76
(s, 2H); 2,68	(t,	2H); 2,37	(t, 2H); 2,31	(t, 2H); 2,05	(b,

A fenti eljárás szerint a megfelelő hidroxilamin szár2H) ; 1,57 (m, 2H) .

MS (C.I.): [m+H]⁺ 422 m/z.

mazékokat alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:

5-Metoxi-3- [N- [4- (4 -f luorfen.il) -4- (benzil-oxi-imino) -butil] -1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -1H-indol (23. vegyület )

Op: 61-63°C

Analízis: C₃₂H₃₄N₃FO₂·HCl talált%

H

N

C

NMR (CDC1₃) δ =

2H); 7,4-6,8 (11H)

68,85		6,71	6,	11
70 , 12		6,44	6,	47
12, 19	(b,	1H) ;	8,41	(b,	1H) ;	7,56 (m,
; 5,75	(b,	1H) ;	3,83	(s,	. 3H)	; 3,8-1,2

(16H) .

MS (C.I.): [M+H]⁺ 512 m/z.

[E] 5-Metoxi-3- [N-[4-(4-fluorfenil) -4-(metoxi-imino) -butil]-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol 24. vegyület)

Op: 86-90°C

Analízis: C26H3QN3FO2·C4H6O6
	C	H	N
talált%:	59,21		6,41	6, 90
számitott%:	61,53		6,20	7,18
1H NMR (DMSO)	Ő = 10,70 (	s,	1H) ;	7,44 (m,	2H) ;	7,	30-7,15
(3H); 7,09 (d,	1H); 6,95	(d,	1H) ;	: 6,70 (m,	1H) ;	5,	62 (b,

1H); 4,13 (S, 2H); 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,5 (b, 4H);

3,33 (s, 2H); 3,13 (b, 2H); 2,8-2,4 (6H); 2,16 (b, 2H); 1,6 (m, 2H).

MS (C.I.) : [M+H] ⁺ 436 m&z.

[Z] 5-Metoxi-3-[Ν-[4-(4-fluorfenil) -4-(metoxi-imino)-butil] -1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3 -iímetil]-1H-indol (25. vegyület)

Op: 176-181°C

Analízis: C₂₆H₃₀N₃FO₂C₄H₆O_s

C Η N

talált%:	60,01	6,38 6,97
számitott%:	61,53	6,20 7,18
τΗ NMR (CDC13)	δ - 8,31 (b,	1H); 7,57 (m 2H); 7,21	(d,	1H) ;
7,1-6, 9 (4H) ;	6,83 (m, 1H);	5,57 (b, 1H); 3,92 (s,	3H) ;	3,84
(s, 3H); 3,36	(s, 2H); 2,91	(b, 2H); 2,70 (t, 2H);	2,53	(t,
2H); 2,44 (t,	2H); 2,19 (b,	2H); 1,73 (m, 2H).

MS (C.I.): [M+H[⁺ 436 m/z.

9. példa

5-Metoxi-3- [4-(4-(4-fluorfenil) -4-hidroxi-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (26. vegyület)

Nátriumbórhidridet (0,2 g; 0,0053 mól) adunk a 2. példa 8. vegyületének (5-metoxi-3 -[N-(4 -(4-fluofenil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3 -ilmetil] -1H-indol) (1,08 g; 0,0027 mól) izopropanolban (20 ml) készült, hideg (~5°C), kevertetett elegyéhez. Ezt az elegyet 5°C-on kevertetjük 4 órán keresztül. A reakciót ezután leállítjuk telített nátriumkarbonát oldat hozzáadásával, majd az oldószert (izopropanol) vákuumban bepároljuk. A maradék lúgos vizes oldatból dietiléterrel extraháljuk a terméket. A szerves réteget megszárítjuk (MgSO₄) és vákuumban bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk (0,8 g). A terméket dietiléterben oldjuk és sósavgázzal telítjük. A kivált csapadékot, mely a címvegyület hidrokloridja, leszűrjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk (0,75

g) ·

Op: 160-170°C

Analízis: C25H29FN2O2-HC1

N

C

H

talált%:	65,28	6,92 5,6
számítottá:	67,48	6,8 6,3
ΤΗ NMR (DMSO) Ő = 10,83	(s, 1H); 10,46 (b,	1H); 7,4	-7,1
(6H); 6,97	(d, 1H); 6,72	(m, 1H); 5,73 (b,	1H); 4,52	(t,
1H) ; 3,75 (s,	3H); 3,8-3,3	(5H); 3,2-2,9 (3H)	; 2,53 (m,	1H) ;
2,23 (m, 1H) ;	1,9-1,5 (2H) ,	: 1,55 (m, 2H).

MS (C.I.): [M+H] ⁺ 409 m/z.

A fenti leírás szerint tettük el:

5-Metoxi-3- [N- (4 - fluorfenil)-3-hidroxi-propil) -1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (27. vegyület)

Op: 70°C

Analízis: C₂₄C₂₇N₂OF·HC1H₂O

	C	H	N
talált%:	64,34	6 , 84	6 , 10
számítottá:	64,21	6 , 74	6,24
ΤΗ NMR (DMSO)	δ = 10,81	(s, 1H);	10,59 (b, 1H);	7,4-7,1

(6H) ; 6,97 (d, 1H); 6,71 (m, 1H); 5,71 (b, 1H); 4,62 (m, 1);

3,74 (s, 3H); 3,9-3,7 (1H); 3,62-2,9 (7H); 2,51-2,25 (m,

2Η); 1,98 (m, 2H).

MS (C.I. ) : [M+H]⁺ 395 m/z.

11. leírás

3- (2-Klőr-etil)-benzofurán

i) 4-Klór-bútilaldehid-O-fenil-oxim

- (3-Klór-propil) - [1,3 ] -dioxolán (5,7 g; 0,038 mól), tetrahidrofurán (50 ml) és vizes savklorid (1/1) keverékét szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztüli Ezután O-fenil-hidroxilamin hidrokloridot (5 g; 0,034 mól) adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjűk 48 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot megszárítjuk (MgSO₄), majd vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, hexán/etilacetát (95/5) eluenssel. A kívánt terméket kapjuk.

ii) 3-(2-Klórétil)-benzofurán

4- Klór-butiraldehid-O-fenil-oxim (2,5 g; 0,0126 mól), ecetsav (50 ml) és bór-trifluorid-éterát (1,45 ml; 0,0115 mól) elegyét 100°C hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül. A reakciót viz hozzáadásával leállítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot megszárítjuk (MgSO₄) és vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen metilénklorid eluenssel. így a kívánt vegyületet kapjuk.

10. példa

5-Metoxi-3-[N-(2- (benzofuran-3-il) -etil)-1,2,5,6-tetrahidro-piriéin-3 -ilmetil]-1H-indol (28. vegyület)

A címvegyületet az 5. példában leírt módon állítjuk elő az 5. leírásban [5-metoxi-3-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-ΙΗ-indol] és a 11. leírásban [3 -(2-klóretil)-benzofurán] ismertetett kiindulási anyagokból.

Op: 96-99°C

Analízis: C₂₅H₂₆N₂O₂·HCI

	C	H	N
talált%:	69,4	6 , 70	6,33
számitott%:	70,99	6,43	6,62
τΗ NMR (CDC13) δ	= 12,63	(b, 1H) ;	8,54 (
(9H); 5,87 (b, 1H);	3,3-2,1	(15H)

MS (C.I.): [M+[⁺ 387 m/z.

12. Leírás

Trifluormetil-N-(2-klóretilkarbonil) -anilin

A címvegyületet az ismert Schotten-Baumann eljárás szerint állítjuk elő, 3 -(trifluormetil) -anilinből és 3-klór-propionil-kloridból kiindulva.

A kapott címvegyületet további tisztítás nélkül dolgozzuk föl.

11. példa

5-Metoxi-3-[N-(3-(3'-trifluormetil-fenil-amino)-3-oxo-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -1H-indol (29. vegyület)

A célvegyületet az 5. példában leírt módon állítjuk elő az 5. leírásban ismertetett vegyületből [5-metoxi-3(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-1H-indol] és a 12. leírásból [3-trifluormetil-N-(2 - klórétil-karbonil)-anilin] ismertetett vegyületből.

Op: 172°C

Analízis: C₂5H2gN₃OF₃·HC1

		C	H	N
talált%:		59,9	5,56	8,50
számított%:		60,59	5,51	8,51
ςΗ NMR (CDC1	3) δ	= 11,39	(b, 1H) ;	1,28 (s, 1H);	: 8,27	(s
1H); 8,08 (s,	1H)	; 7,76 (m,	. 1H); 7	,4-7,2 (m, 3H)	; 7,01	(s
1H); 6,91 (d,	1H) ;	6,81 (m,	1H); 5,	81 (b, 1H); 3,	81 (s ,	3H)
3,9-3,8 (1H);	3,5-	2,9 (9H) ;	2,77-2,	31 (m, 2H) .

MS (C.I . ) : [M+H]⁺ 458 m/z.

12. példa

5-Metoxi-3-[N-(3-[3¹ -trifluormetil-fenil-amino)-propil) -1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (30. vegyület)

A 11. példa 29. vegyületét [5-metoxi-3 -[N-(3 -(3'-trifluormetil-fenil-amino)- 3 -oxo-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol] (1,7 g; 0,0037 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd óvatosan lítium-alumínium-hidridet (0,3 g; 0,0078 ml), és a kapott reakcióelegyet reflux mellett melegítjük, 16 órán keresztül. A reakciót leállítjuk felváltva adagolt vízzel, vizes nátriumhidroxid-

dal és ismét vízzel. A reakcióelegyet diatómaföldön [Celite^R] szűrjük.

A szilárd szüredéket etilacetáttal mossuk. Az egyesített folyadék fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO₄), majd vákuumban bepároljuk.

Flash kromatográfiával szilikagélen metilénklorid/metanol/ammónia (95/5/0,5) eluenssel tisztítjuk, és megkapjuk a kívánt vegyületet. A termék etanolos oldatát sósavgázzal telítjük. A címvegyúlet hidrokloridja válik ki. Ezt szűrőn összegyűjtjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk.

Op: 132°C

	C	H	N
talált% :	62,26	6, 07	8,70
számított%:	62 , 56	6 , 09	8,75
ΤΗ NMR (DMSO)	δ = 10,71 (b,	1H); 10,5	(b, 1H);	• 7,4-6,6 (8H)

/

13. Leírás

5-Metoxi-3- [N-(4-(4 - fluorfenil) -4-amino-bútil))-1,2,-

5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -IH-indol

A 8. példa 22. vegyületet [5-metoxi-3 - [N-[4-(4 - fluorfeni 1) -4 -(hidroxi-imino) -butil] -1,2,5,6-tetrahidro-piridin- 3-ilmetil] -1H-indol] (1 g; 0,0023 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (80 ml) oldjuk, szobahőmérsékleten kevertetve nitrogénatmoszférában óvatosan hozzáadunk lítium-alumínium-hidridet (0,45 g; 0,0118 mól) és az elegyet reflux hőmérsékleten tartjuk 8 órán keresztül. A reakciót leállítjuk víz, vizes nátriumhidroxid oldat, majd ismét víz egymást követő adagolásával, majd a kapott elegyet diatómaföldön (Celite^R) átszűrjük, majd a szűrés maradékát etilacetáttal mosuk. Az egyesített folyadék fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO₄), majd vákuumban beároljuk. Flash kromatográfiával szilikagélen metilénklorid/metanol/ammónia (92/8/0,8) segítségével tisztítjuk. így kapjuk meg a kívánt vegyületet (0,330 g).

13. példa

5-Metoxi-3-ΓΝ- (4-fluorfenil) -4-(acetil-amino)-butil] -1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -lH-indol (31. vegyület )

A 13. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3-[N-[4-(4- fluorfenil)-4-amino-butil)] -1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3 -ilmetil]-lH-indol] (0,330 g; 0,00081 mól) metilénkloridos (40 ml) oldatának és ecetsavanhidridnek (3 ml) a keverékét szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertetjük. A reakciókeverékhez vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk, és ezzel leállítjuk a reakciót. A kapott elegyet metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk (MgSCg), majd vákuumban bepároljuk. Flash kromatográfiával szilikagélen metilénklorid/metanol/ammónia (94/6/0,6) eluenssel tisztítjuk, majd a kapott vegyület etanolos oldatát sztöchiometrikus mennyiségű, etanolban oldott oxálsavval kezeljük. Szilárd anyag válik ki. A címvegyület oxalátját szűréssel összegyűjtjük, etilaceáttal mossuk, és vákuumban

	- 49 -	♦·♦ ·· ··« ··
szárítjuk.
Op: 92°C
Analízis: 02γ	H32N3O2F’C2H2°	4
	C	H	N
találta:	63 , 2	6,	70	7,2
számított%:	64,55	6 ,	35	7,79
ΣΗ NMR (DMSO)	δ = 1,81 (s,	1H) ;	8,35	(d, 1H);	7,4-7,1	(6H) ;
6,96 (d, 1H) ;	6,71 (m, 1H) ;	5,71	(b,	1H) ; 4,75	(m, 1H);	3,74
(s, 3H); 3,52	(b, 2H); 3,39	(s,	2H) ;	3,14 (b,	2H); 3,00	(b,
2H); 2,30 (b,	2H); 1,83 (s,	3H) ;	1,8	-1?4 (4H).
MS (C.I.): [M+H]+ 450 m/z.

. példa

5-Metoxi-3-[N-(4-(2 -tienil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilmetil]-1H-indol (32. vegyület)

A címvegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő az 5. leírás szerinti vegyület [5-metoxí-3-(l,2,5,6-tetrahídro-pirídin-3-ilmetil)-1H-indol] és a kereskedelemben kapható halogén-származék, a 4-klór-2'-butirotienon segítségével.

Op: 140-150°C

Analízis: ' HC1

	C	H	N
talált%:	63 , 9	6,1	6 ,	0
számított%:	64,1	6,31	6 ,	5
ΤΗ NMR (DMSO)	δ = 10,79	(s, 1H);	10,28	(b, 1H);	8,02 (m,

1H); 7,93 (m, 1H); 7,3-7,1 (3H); 6,98 (d, 1H); 6,71 (m, 1);

5,75 (b, 1H), 3,78 (gém, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,6-2,9 (9H);

2,6-2,2 (2H); 1,99 (m, 2H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 395 m/z.

A fenti eljárás szerint, a megfelelő, kereskedelemben hozzáférhető halogenid alkalmazásával a következő vegyületeket állítottuk elő:

5-Metoxi- 3 - [N-(4 - (4-metoxifenil) - 4-oxo-bútil) -1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol (33. vegyület)

Op: 140-147°C

Analizis : G.2q^r26^2^2

	C	H		N
találta:	68,4	6 ,	45	6 , 0
számított%:	68,63	6 ,	87	6 , 16
NMR (DMSO) δ =	10,79 (b,	1H) ;	8 , 36	(b, 1H); 7,8	3 (d,	2H) ;
7,26 (d, 1H); 7,10	(d, 1H) ;	6 , 92	(d,	2H); 7,0-6,9	(1H) ;	6,82
(m, 1H); 5,86 (b,	1H); 3,87	(s,	3H) ;	3,9-3,7 (1H)	; 3,	6-2,5

(10H); 2,38 (m, 1H); 2,17 (m, 2H).

MS (C.I.): [M+H]⁺ 419 m/z.

5-Metoxi-3 - [N-(3-etil-3-oxo-propil)-1,2,5,6 - tetrahidro-piridin-3-ilmetil) -lH-indol vegyület)

Op: 156-160°C

Analízis: C20^H26^N2°2’^HC1

	C	H	N
talált%:	66 , 03	7,2	7,1
számított%:	66 , 19	7 , 5	7,72
TH NMR (DMSO)	δ = 10,80 (s, 1H);	10,49 (b, 1H); 7,21

(d,

	- 51 -		• · · • ·	• · · · • · · ·
1H); 7,17 (d, 1H); 6,97 (d	, 1H); 6,72	(m, 1H)	; 5,72	(b, 1H) ;
3,75 (s, 3H); 3,70 (gém,	1H); 3,6-3,2	(6H) ;	3,1-2,	9 (3H) ;
2,45 (q, 2H); 2,26-2,2 (2H	) ; 0,92 (t,	3H) .
MS (C.I.): [M+H]+ 327 m/z.
5-Metoxi-3-ÍN-(4-(4-metil-	fenil)-4-oxo	-bútil)	-1,2,5,	6-tét-
rahidro-piridin-3 -ilmetil]	-1H-indol (35. vegyület)
Op: 86-93°C
Analízis: C2gH2qN2O2·HCI
C	H	N
találta: 71,0	6,9	β,Ι
számított%: 71,14	7, 12	6,38
1H NMR (CDC13) δ = 12,22	(b, 1H); 8,	35 (s,	1H) ; 7	,80 (d,
2H) ; 7,3-7,2 (3H) ; 7,11 (s	, 1H); 6,93	(d, 1H)	; 6,82	(m, 1H) ;
5,87 (b, 1H); 3,86 (gém,	1H); 3,82 (s	, 3H) ;	3,8-2,7	(10H);
2,41 (s, 3H) ; 2,5-2,2, (1H	) ; 2,18 (m,	2H) :

MS (C.I.): [M+H]⁺ 403 m/z.

15. példa

5-Metoxi-3-[N-metil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -1-(4-fluorfenil)-indol (36. vegyület)

Az 1. példa 1. vegyületet [5-metoxi-3 -(N-metil-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-ΙΗ-indol] (1 g; 0,0039 mól) és az l-fluor-4-jódbenzolt (0,6 ml; 0,0058 mól), finoman elporított vízmentes K₂C0₃-ot (0,7 g; 0,0051 mól), rézbromidot (0,3 g; 0,0023 mól) és rézbronzot (0,002 g) l-metil-2-pirrolidonban (20 ml) nitrogén atmoszférában 180°C-on tartunk 4 órán keresztül. Lehűlés után (100°C alá) a keveréket hígított sósavra öntjük. Az elegyet kevertetjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk.

A tisztításhoz a csapadékot metilénkloridban oldjuk, aktív szénnel kezeljük, végül flash kromatográfiával szilikagélen, metilénklorid/metanol/ammónia (95/5/0,5) eluenssel tisztítjuk. A kívánt vegyületet dietiléterben oldjuk, és sósavgázzal telítjük. A címvegyület hidrokloridját összegyűjtjük szűréssel, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk.

L

Op: 20°C

Analízis: 022^23^2^^3Ή01

c	H	N
talált%: 67,9	6,2	7,01
számított%: 68,3	6,5	7,24
1H NMR (DMSO) δ = 10,43 (b,	1H) ;	7,7-7,3 (6H); 7,11 (d, 1H);
6,84 (m, 1H); 5,85 (b, 1H)	; 3,80	(s, 3H); 3,76 (gém, 1H);
3,6-3,4 (4H); 3,05 (m, 1H);	2,78	(d, 3H); 2,50 (m, 1H); 2,30
(m, 1H) .
MS (C.I.): [M+H]+ 351 m/z.

16. példa

5-Metoxi-3-(N-metil-piperidin-3-ilmetil)-lH-indol (37. vegyület)

A 6. leírás szerinti terméket [5-metoxi-3-(piperidin-3-ilmetil)-1H-indol] (2 g; 0,0082 mól) metanolban (50 ml) oldjuk, és cseppenként hozzáadunk vizes formaldehid oldatot (40 %) (5,63 ml; 0,082 mól). A reakcióelegyet reflux mellett melegítjük 2 órán keresztül, majd 10°C-ra lehűtjük, és nátriumbórhidridet (0,93 g; 0,025 mól) adunk hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán keresztül. A reakciót leállítjuk víz hozzáadásával, majd az oldószert (metanol) vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot szárítjuk (Mg S0₄) és vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot dietiléterrel trituráljuk, és vákuumban szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet (1,8 g).

Op: 112-114°C

Analízis: C-_]_gH22^N2⁽-⁾

	C	H	N
találta:	74,3	8,84	10,73
számított%:	74,38	8,58	10,84

^TH NMR (CDC1₃) δ = 8,15 (b, 1H); 7,3-6,7 (4H) ; 3,85 (s, 3H) ;

2,80 (m, 2H); 2,61 (d, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,4-0,7 (7H).

MS (C.I.): [M+H] ⁺ 259 m/z.

17. példa

5-metoxi-3 -[N-a-tetralon-2-ilmetil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol (38. vegyűlet)

A címvegyületet az ismert Mannich-reakcióval állítjuk elő, az 5. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3-(1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil)-ΙΗ-indol] és a kereskedelemben kapható α-tetralon segítségével.

Op: 154-156°C

Analízis: 025^3^03 · HC1

c	H		N
talált%: 70,89	6,71		6,32
számított%: 71,46	6,69		6,41
1H NMR (DMSO) δ = 10,80 (s	, 1H) ;	10,	26 (b,	1H); 7,88 (d,
1H); 7,57 (m, 1H); 7,4-7,3 (	2H); 7,23	(m, 1H)	; 7,17 (s, 1H);
6,98 (d, 1H); 6,71 (d, 1H)	; 3,76	(m,	1H) ;	3 , 9-2,8 (UH) ;

3,76 (s, 3H); 2,6-2,2 (3H); 1,88 (m, 1H).

MS (C.I.): [M+H] ⁺ 401 m/z.

c

18. példa

5-Metoxi-3- [N- (4-(4-fluorfenil)-4-oxo-butil)-piperidin-3-ilmetil]-lH-indol (39. vegyűlet)

A 6. leírás szerinti vegyület [5-metoxi-3 -(piperidin-3-ilmetil)-lH-indol] (2 g; 0,0082 mól), nátrium-hidrogén-karbonát (0,68 g; 0,0082 mól), káliumjodid (0,087 g; 0,0053 mól) és 2-(3-klórpropil)-2-(4-fluorfenil)-1,3-dioxolán [2,2 g; 1,8 ml); 0,009 mól] keverékét vízmentes dimetilformamid (25 ml) és tetrahidrofurán (25 ml) elegyében reflux mellett melegítjük 5 órán keresztül. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot flash kromatoráfiával szilikagélen metilénklorid/metanol/ ammónia (95/5/0,5) eluenssel tisztítva megkapjuk a kívánt vegyületet. A vegyület etanolos oldatát sósavgázzal telítjük, mire csapadék válik ki. A címvegyület hidrokloridját szűréssel összegyűjtjük.

A következőkben gyógyszerkészítményekre adunk példákat, de ezek nem korlátozzák a találmányt.

19. példa

Tabletták

- hatóanyag mg laktóz

187 mg

- kukorica keményítő mg

- magnézium-sztearát mg

Az elkészítés módja:

hatóanyagot, laktózt és a keményítőt összekeverjük, és egyenletesen megnedvesítjük vízzel.

A nedves masszát szitán átnyomjuk, tálcán megszárítjuk, majd ismét átengedjük egy szitán, és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Ezután a keverékből 250 mg-os tablettákat préselünk. A tabletták hatóanyag tartalma 10 mg.

20. példa

Kapszulák

- hatóanyag	10	mg
- laktóz	188	mg
- magnézium-sztearát	2	mg

Az elkészítés módja: a hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, a keveréket szitán átengedjük, és alkalmas módon homogenizáljuk. A kapott keveréket zselatin kapszulákba töltjük (200 mg/kapszula); minden kapszula hatóanyag tatalma 10 mg.

21. példa

Ampullák

- hatóanyag mg nátriumklorid mg * ·· ♦ ·» ·· · *· · · • ·«· « · * • · · « · · ♦ · · · · ··· ··

Az elkészítés módja.· A hatóanyagot és a nátriumkloridot megfelelő mennyiségű, injekció készítéséhez alkalmas vízben oldjuk. A kapott oldatot szűrjük, és steril körülmények között ampullákba töltjük.

Kúpok

- hatóanyag 25 mg

- zsírsavak félszintetikus gliceridjei 1175 mg

Az elkészítés módja: A zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk, hozzáadjuk a hígítóanyagot, és homogenizáljuk. A megfelelő hőmérsékletre lehűtve 1200 mg-os kúpoknak megfelelő kúpformába öntjük. Mindegyik kúp 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

23. példa

Permet nazális használatra

- hatóanyag	80	mg
- benzalkónium-klorid	0,1	mg
- nátriumklorid	8	mg
- EDTA	1	mg
- nátriumfoszfát (pH 6,5 puffer)	10	mg
poliszorbát 80	10	mg
- kétszer desztillált víz
(aqua bidestillata)	q.s.	2 ml-ig

Az elkészítés módja: Az egyes komponenseket a megfelelő mennyiségben adagoljuk a kétszer desztillált vízbe, majd a teljes feloldódásig kevertetjük az elegyet. Miután a térfo-

- 57 gatát beállítottuk, az oldatot sterilező szűrőn átszűrjük, megfelelő tartályokba töltjük, és alkalmas adagoló szerkezettel lezárjuk.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyület, ahol

   R jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benziloxi-csoport, halogén, ciano- vagy 1-6 szénatomos acil-csoport;

   jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fluorfenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-1-2 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil- vagy fluorfenil-csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkil-csoport;

   R₂ jelentése H, 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, mely szubsztituálva lehet fenil-, fenoxi- vagy anilino-csoporttal, mely utóbbiak egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak a következők közül: 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, amino-, halogén, vagy trifluormetil-csoport; vagy R₂ lehet az (a) vagy (b) csoport, ahol n 1-3 egész szám;

   Rg jelentése fenil- vagy tienil-csoport, mindegyik csoport adott esetben szubsztituálva lehet egyszeresen vagy többszörösen 1-3 szénatomos alkil-csoporttal, halogénnel vagy trifluormetil-csoporttal; Rg lehet még 1-6 szénatomos alkil- vagy 4-10 szénatomos cikloalkil-csoport ;

   M lehet oxigén vagy nitrogén, vagy ha a C-M kötés egyszeres, akkor lehet NH-csoport is;

   Z nem értelmezhető (nincs jelentése) ha M oxigén, vagy ♦ · · jelentése Η, 1-6 szénatomos acil-csoport, vagy -0R₄ csoport, ahol R₄ jelentése H, 1-3 szénatomos alkil-csoport, mely adott esetben szubsztituálva lehet egyszeresen vagy többszörösen 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénnel vagy trifluormetil -csoporttal ;

   X-nek nincs jelentése, vagy -CH₂ vagy -NR₅ csoportot jelent, ahol R^ hidrogén vagy rövidszénláncú alkil-csoport;

   Y jelentése CH vagy nitrogén;

   Rg jelentése hidrogén, 1-3 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, vagy R₃ és Rg együtt karbonil-csoport, melyhez (c) vagy (d) benzokondenzált cikloalkanon-csoportok kapcsolódnak, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2;

   P jelentése H, 1-3 szénatomos alkil-csoport, halogén vagy trifluormetil-csoport, a következő megkötésekkel:

   ha R jelentése benziloxi-csoport és R₂ metil- vagy benzil-csoport, akkor R₄ nem lehet hidrogén;

   ha R hidroxi és R₂ hidrogén vagy metil- csoport, akkor R₄ nem lehet hidrogén;

   és ezek savaddíciós sói.
2. 2. Az (I) képletű vegyületek közül a következők:

   5-metoxi-3-(N-metil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3 -ilmetil)-IH-indol,

   5-metoxi- 3 -[N-(2 - (4-aminofenil)-etil)-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-IH-indol,

   5-metoxi-3 -[N-(4'-fluorfenoxi-etil)-1,2,5,6 -tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-IH-indol,

   5-metoxi-3 -[N-(4 -(4-fluorfenil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tet60 rahidro-piridin-3 -ilmetil]-1H-indol,

   5-metoxi-3 -[N-(3 -(4-fluorfenil)-3-oxo-propil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-1H-indol,

   5-metoxi-3 -[N-(4 -(4 -(4 - fluorfenil)-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil] -1H-indol,

   5-metoxi-3 -[N-(2 -(4 - fluor-benzamid)-etil)-1,2,5,6-tétrahidro-piridin-3 -ilmetil]-1H-indol,

   5-metoxi-3 -[N-(3 -(4-fluorfenil)-porpil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol,

   5-metoxi-3- [N-(4-(2-tienil)-4-oxo-butil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-ilmetil]-lH-indol.
3. 3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói.
4. 4. A 3. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy a fiziológiailag elfogadható savak a sósav, a malonsav és a fumársav.
5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R-]_ jelentése hidrogén, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, az R₂-X (III) képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol R₂ az 1. igénypont szerinti, és X jelentése halogén - bázis és egy inért, poláris oldószer jelenlétében 50-80°C hőmérsékleten.
6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R-j, jelentése az 1. igénypont szerinti, hidrogén kivételével, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol R^ jelentése H, egy R-^-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol

   Λ · · * • ·· · ·· · ·· · · « ··· · # · • · · · · · ··· ·· ··· ··

   R-]_ jelentése az 1. igénypont szerinti, hidrogén kivételével, és X jelentése halogén, inért poláros oldószerben 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis nátriumhidrid, káliumhidroxid vagy kálium-terc-butilát.
8. 8. Hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóit és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat, hígítókat és segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények.
9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmények alkalmazása központi idegrendszeri zavarokban, különösen viselkedészavarokban (pl. depresszió, bipoláris rendellenességek) szorongásban, alvászavarban, szexuális zavarokban, pszichózisban, sckizofréniában, személyiségzavarokban, mentális szervi zavarokban, gyermekkori mentális zavarokban, agresszivitásban, időskori memóriazavarokban, cerebrális ictuszban és tengeribetegségben szenvedő betegek kezelésére.
10. 10. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmények alkalmazása kardiovaszkuláris rendellenességekben, például magas vérnyomásban vagy trombózisban szenvedő betegek kezelésére .