KR20140146192A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20140146192A
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compounds
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샤론 메이츠
로버트 데이비스
펭 리
로렌스 웨노글
리차드 에이. 레르너
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리 형태, 고체 형태, 약학적으로 허용가능한 염 형태 및/또는 실질적으로 순수한 형태의, 특정의 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린, 이의 프로드러그, 이의 약학 조성물, 및 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D2　수용체 신호전달 시스템을 수반하는 경로와 관련된 질환의 치료에서 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 모두 2012년 4월 14일자에 출원된 미국 가출원 제61/624,293호, 제61/624,292호 및 제61/624,291호; 및 모두 2012년 7월 14일자에 출원된 미국 가출원 제61/671,723호 및 제61/671,713호로부터 우선권을 주장하며, 이들 출원 각각의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다.
기술분야
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은, 유리 형태, 약학적으로 허용가능한 염의 형태 및/또는 실질적으로 순수한 형태의, 특정의 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린(carbolines), 이의 약학 조성물, 및 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D2　수용체 신호전달 시스템을 수반하는 경로에 관련된 질환, 예를 들면, 불안(anxiety), 정신병, 정신 분열증, 수면장애, 성(sexual) 장애, 편두통, 머리 통증(cephalic pain)과 관련된 병태, 사회공포증, 위장 장애 예컨대 위장관 운동 기능 장애 및 비만과 같은 질환 또는 장애; 정신병 또는 파킨슨병과 관련된 기분장애 및 우울증; 정신병 예컨대 우울증과 관련된 정신 분열증; 양극성 장애; 및 다른 정신과적 및 신경학적 병태의 치료에 사용하는 방법, 및 다른 제제(agents)와의 조합(병용)에 관한 것이다.
치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린은 중추 신경계 장애를 치료함에 있어 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 작용제(agonist) 또는 길항제(antagonist)인 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 재발행 제RE39680호, 및 미국 재발행 제RE39679호에서, 5-HT2A 수용체 조절과 관련된 장애 예컨대 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신 분열증, 수면장애, 성 장애, 편두통, 머리 통증과 관련된 병태, 사회공포증, 위장 장애 예컨대 위장관 운동 기능 장애, 및 비만의 치료에 유용한 신규 화합물로서 개시되어 있다.
PCT/US08/03340(WO2008/112280) 및 미국 출원 제10/786,935호는 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린의 제조 방법, 및 중추 신경계 장애 예컨대 중독행동 및 수면장애의 제어 및 예방을 위해 유용한 세로토닌 작용제 및 길항제로서의 이러한 감마-카르볼린의 용도를 개시한다.
WO/2009/145900은 정신병 또는 파킨슨병을 앓고있는 환자에서 수면장애, 우울장애 및/또는 기분장애뿐만 아니라 정신병과 우울장애의 조합의 치료를 위한 특정의 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린의 용도를 개시한다. 정신병 및/또는 우울증과 관련된 장애 이외에, 이 특허 출원은 도파민 D2　경로의 부작용 또는 일반 진정-수면성 약물(예를 들면, 벤조디아제핀)과 관련된 다른 경로(예를 들면, GABAA수용체)의 부작용(약물 의존, 근육긴장저하, 허약, 두통, 흐린시력, 현기증, 구역질, 구토, 상복부 쓰림, 설사, 관절 통증, 및 가슴 통증의 발생을 포함하며 이에 한정되지 않음) 없이 수면장애의 치료를 위해 유용한, 도파민 D2　수용체에 영향을 미치지 않거나 최소한으로 영향을 미치면서 5-HT2A　수용체를 선택적으로 길항시키도록 하는 낮은 용량으로 이들 화합물의 사용을 개시하고 청구한다.
WO2009/114181은 특정의 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린의 톨루엔설폰산 부가염 결정, 예를 들면, 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논의 톨루엔설폰산 부가염의 제조 방법을 개시한다.
WO2011/133224는 개선된 제제, 예를 들면, 서방출(extended/controlled release) 제제를 위한 치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린의 프로드러그/대사산물을 개시한다. 이 출원은 4-플루오로페닐(4-히드록시)부타닐 모이어티로 N-치환된 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린이 4-플루오로페닐부타논을 함유하는 헤테로사이클 융합된 감마-카르볼린에 비해 세로토닌 수송체(SERT)에 대해 높은 선택성을 가지는 것으로 확인되었음을 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물 상의 히드록시기는 혈장 및 뇌에서 케톤으로 그리고 케톤으로부터 상호-전환되어, 4-플루오로페닐부타논 약물에 대한 저장소(reservoir)로서 작용하도록 한다.
최초로, 본 발명은 히드록시 및 케톤 간의 생체내 상호전환을 차단하는 화합물을 제공함으로써, 5-HT2A 수용체를 길항시키고 또한 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하는 화합물을 생성한다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리(free) 형태 또는 염(salt) 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
X는 N(H), N(C1-4알킬) 또는 O이고;
R1은 H 또는 C1-6알킬(예를 들면, 메틸)이고;
R2는 H 또는 OR3 이고, 여기서 R3은 H 또는 C1-6알킬(예를 들면, 메틸)이며;
단, R1 및 R2는 둘다 H인 것은 아니고, R1 및 R3 은 둘다 H인 것은 아니다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 포뮬러(formulae)에 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다:
유리 또는 염 형태의
1.1 R2가 OR3인 화학식 I의 화합물;
1.2 R1이 C1-6알킬(예를 들면, 메틸)인 화학식 I 또는 1.1의 화합물;
1.3 R1이 메틸인 화학식 I, 1.1 또는 1.2의 화합물;
1.4 R2 가 OR3 이고 R3이 C1-6알킬(예를 들면, 메틸)인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.3의 임의의 화합물;
1.5 R2가 OR3이고 R3이 메틸인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.4의 임의의 화합물;
1.6 X가 N(H), N(C1-4알킬) 또는 O인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.5의 임의의 화합물;
1.7 X가 O인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.6의 임의의 화합물;
1.8 X가 N(H)인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.6의 임의의 화합물;
1.9 X가 N(C1-4알킬)인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.6의 임의의 화합물;
1.10 X가 N(CH3)인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.6의 임의의 화합물;
1.11 하기 화합물인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.10의 임의의 화합물:
Figure pct00002
;
1.12 하기 화합물인 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.11의 임의의 화합물:
Figure pct00003
1.13 화합물이 실질적으로 순수한 부분입체이성체 형태(즉, 다른 부분입체이성체가 실질적으로 없는)인 화학식 I 또는 1.11-1.12의 임의의 화합물;
1.14 화합물이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과 및 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체이성체 순도(diasteromeric excess)를 가지는 화학식 I 또는 1.1-1.13의 임의의 화합물.
제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 포뮬러에 기재된 바와 같은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다:
4.1 염이 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모(pamoic)산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물;
4.2 염이 푸마르산 부가염(addition salt)인 화학식 I 또는 포뮬러 4.1의 화합물;
4.3 염이 인산 부가염인 화학식 I 또는 포뮬러 4.1의 화합물;
4.4 염이 톨루엔설폰산 부가염인 화학식 I 또는 포뮬러 4.1의 화합물.
제2 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.14 또는 4.1-4.4의 임의의 화합물(본 발명의 화합물)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제2 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 서방출 또는 지연방출 제제, 예를 들면, 데포(depot) 제제를 위한 것이다. 일 실시양태에서, 데포 제제는 본 발명의 화합물을 폴리머 매트릭스(polymeric matrix)에 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 폴리머 매트릭스 내에서 분산되거나 용해된다. 추가 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 데포 제제에 사용되는 표준 폴리머 예컨대 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체, 또는 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 폴리머, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트, 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산, 하이알루론산 에스테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 폴리머를 포함한다. 추가 실시양태에서, 폴리머는 폴리락타이드, 폴리 d,l-락타이드, 폴리글리콜라이드, PLGA 50:50, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 폴리머는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 코폴리머, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논(polydioxonone), 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 및 천연 폴리머(알부민, 카제인, 및 왁스 포함, 예컨대, 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트), 등으로부터 선택된다. 특정의 실시양태에서, 폴리머 매트릭스는 폴리(d,l-락타이드-코-글리콜라이드)를 포함한다. 앞서 기재된 조성물들 중 임의의 조성물은, 상기 조성물이 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물일 수 있다.
앞서 기재된 (약학) 데포 제제는 서방출 또는 지연방출을 위해 특히 유용하며, 여기서 본 발명의 화합물은 폴리머 매트릭스가 분해되면서 방출된다. 이러한 조성물은 최대 180일, 예를 들면, 약 14 내지 약 30일 내지 약 180일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 조절방출 및/또는 서방출을 위해 (예를 들면, 데포 조성물로서) 제제화될 수 있다. 예를 들면, 폴리머 매트릭스는 분해되어 약 30일, 약 60일 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다. 또 다른 예에서, 폴리머 매트릭스는 분해되어 약 120일, 또는 약 180일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 방출할 수 있다.
또 다른 추가 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물, 특히 본 발명의 데포 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 제제화된다.
제3 측면에서, 본 발명은 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템(osmotic controlled release oral delivery system; OROS)에서의 앞서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공하며, 이는 WO2000/35419 및 EP 1 539 115(미국 공보 제2009/0202631호)에 기재되어 있으며, 각 출원의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다. 따라서 제3 측면의 일 실시양태에서, 본 발명은 (a) 앞서 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐; (b) 상기 젤라틴 캡슐 상에 놓인 다층 벽으로서, 상기 캡슐로부터 바깥쪽으로(in outward order): (i) 배리어 층, (ii) 팽창형(expandable) 층, 및 (iii) 반투과성 층을 포함하는 다층 벽; 및 (c) 상기 벽을 통해 형성되거나 형성가능한 오리피스를 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스를 제공한다. (조성물 P.1)
제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체(liquid), 앞서 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 조성물을 제공하며, 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층과 접촉하는 팽창형 층, 팽창형 층을 둘러싸는 반투과성 층을 포함하는 복합 벽, 및 상기 벽에서 형성되거나 형성가능한 출구 오리피스에 의해 둘러싸인다. (조성물 P.2)
제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체, 앞서 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 조성물을 제공하며, 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층과 접촉하는 팽창형 층, 팽창형 층을 둘러싸는 반투과성 층을 포함하는 복합 벽, 및 상기 벽에서 형성되거나 형성가능한 출구 오리피스에 의해 둘러싸이고, 배리어 층은 팽창형 층과 출구 오리피스에서의 환경 간에 시일(seal)을 형성한다. (조성물 P.3)
제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체, 앞서 기재한 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 조성물을 제공하며, 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 배리어 층, 배리어 층의 일부와 접촉하는 팽창형 층, 적어도 팽창형 층을 둘러싸는 반투과성 층, 및 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 연장되는 제형에 형성되거나 형성가능한 출구 오리피스에 의해 둘러싸인다. (조성물 P.4). 팽창형 층은 하나 이상의 개별 섹션, 예를 들면, 젤라틴 캡슐의 대향 측부 또는 단부 상에 위치하는 2개 섹션에 형성될 수 있다.
제3 측면의 특정의 실시양태에서, 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템에서의 본 발명의 화합물은 (즉, 조성물 P.1-P.4에서) 액체 제제이며, 여기서 제제는 순(neat), 액체 활성제, 용액, 현탁제, 에멀젼 또는 자가-유화 조성물에서의 액체 활성제, 따위일 수 있다.
젤라틴 캡슐, 배리어 층, 팽창형 층, 반투과성 층; 및 오리피스의 특성을 포함하는 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물에 대한 추가 정보는 WO 2000/35419에서 확인할 수 있으며, 이의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 위한 다른 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템은 EP 1 539 115(미국 공보 제2009/0202631호)에서 확인할 수 있으며, 이의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다.
따라서, 제3 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1 층 및 제2 층을 포함하는 2 이상의 층(상기 제1 층은 앞서 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 포함하고 상기 제2 층은 폴리머를 포함함); (b) 상기 2 이상의 층을 둘러싸는 외부 벽; 및 (c) 상기 외부 벽에서의 오리피스를 포함하는 조성물 또는 디바이스를 제공한다. (조성물 P.5)
조성물 P.5는 바람직하게는 3-층-코어를 둘러싸는 반투과성 멤브레인을 이용하고: 이들 실시양태에서 제1 층은 제1 약물 층으로서 지칭되고 적은 양의 약물(예를 들면, 본 발명의 화합물) 및 삼투제 예컨대 염을 함유하며, 제2 약물 층으로서 지칭되는 중간 층은 보다 많은 양의 약물, 부형제를 함유하고 염을 함유하지 않으며; 푸시 층(push layer)으로서 지칭되는 제3 층은 삼투제를 함유하고 약물을 함유하지 않는다. 하나 이상의 오리피스가 캡슐 형상의 정제(tablet)의 제1 약물 층 단부 상에서 멤브레인을 통해 천공(drill)된다. (조성물 P.6)
조성물 P.5 또는 P.6은 구획(compartment)을 한정하는 멤브레인(멤브레인은 내부 보호 서브코트를 둘러싸고, 여기에 하나 이상의 출구 오리피스가 형성되거나 형성가능하며 멤브레인의 적어도 일부는 반투과성임); 출구 오리피스로부터 떨어져 있고 멤브레인의 반투과성 부분과 유체 연통되는 구획 내에 위치하는 팽창형 층; 출구 오리피스에 인접하게 위치한 제1 약물 층; 및 제1 약물 층과 팽창형 층 사이의 구획 내에 위치하는 제2 약물 층(약물 층은 유리 형태의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)을 포함할 수 있다. 제1 약물 층과 제2 약물 층의 상대 점도에 따라 상이한 방출 프로파일이 얻어진다. 각 층에 대해 최적 점도를 확인하는 것이 필수적이다. 본 발명에서, 점도는 염, 염화나트륨의 첨가에 의해 조절된다. 코어로부터 전달 프로파일은 각 약물 층의 중량, 제제 및 두께에 의존한다. (조성물 P.7)
특정의 실시양태에서, 본 발명은 제1 약물 층이 염을 포함하고 제2 약물 층이 염을 함유하지 않은 조성물 P.7을 제공한다. 조성물 P.5-P.7은 경우에 따라 멤브레인과 약물 층 사이에 흐름(flow)-촉진 층을 포함할 수 있다. 조성물 P.1-P.7은 일반적으로 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물로서 지칭될 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유리 형태의 또는 4.1-4.4 중 임의의 것에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염 형태의 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.14의 임의의 화합물, 또는 앞서 기재한 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법(방법 I)을 제공한다.
제4 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 추가로 하기 포뮬러에 기재된 바와 같은 방법 I을 제공한다:
7.1 중추 신경계 장애가 치매와 관련된 하나 이상의 장애, 예를 들면, 노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병(Pick's disease), 전두측두(frontotemporal) 치매, 파라핵상 마비(parasupranculear palsy), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies), 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 노인 우울증(elderly depression), 베르니케-코르사코프 증후군, 피질기저퇴행증 및 프리온병을 포함한 치매 유발 질병(dementing illnesses) 및 가벼운 인지능력 손상과 관련된 장애인, 방법 I;
7.2 치매와 관련된 장애가 (1) 행동장애 또는 기분장애 예컨대 초조증/흥분, 공격성/달려들 듯한 행동, 화, 물리적 또는 감정적 분출(outbursts); (2) 정신병; (3) 우울증; 및 (4) 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I 또는 7.1;
7.3 중추 신경계 장애가 초조증/흥분, 공격성/달려들 듯한 행동, 화, 물리적 또는 감정적 분출인, 방법 I 또는 7.1;
7.4 중추 신경계 장애가 비만, 불안, 우울증(예를 들면 난치성 우울증 및 MDD), 정신병, 정신 분열증, 수면장애(특히 정신 분열증 및 다른 정신 질환 및 신경 질환과 관련된 수면장애), 성 장애, 편두통, 머리 통증과 관련된 병태, 사회공포증, 치매에서의 초조증(agitation)(예를 들면, 알츠하이머병에서의 초조증), 자폐증 및 관련된 자폐성 장애에서의 초조증, 및 위장 장애 예컨대 위장관 운동 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애인, 방법 I;
7.5 중추 신경계 장애가, WO/2009/145900(이의 내용은 그 전문이 본원에서 참고적으로 인용됨)에서 마찬가지로 기재된 바와 같은, 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 수용체 시스템 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로에 관련된 장애인, 방법 I 또는 7.1-7.4의 임의의 방법;
7.6 중추 신경계 장애가 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로에 관련된 장애인, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.5의 임의의 방법;
7.7 중추 신경계 장애가 (1) 우울증을 앓고있는 환자에서 정신병, 예를 들면, 정신 분열증; (2) 정신병, 예를 들면, 정신 분열증을 앓고있는 환자에서 우울증; (3) 정신병, 예를 들면, 정신 분열증 또는 파킨슨병과 관련된 기분장애; 및 (4) 정신병, 예를 들면, 정신 분열증 또는 파킨슨병과 관련된 수면장애; (5) 우울증; (6) 불안; (7) 외상후 스트레스 장애; 또는 (8) 충동 조절 장애, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애로부터 선택되는 장애인, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.6의 임의의 방법;
7.8 중추 신경계 장애가 정신병, 예를 들면, 정신 분열증이고 상기 환자가 우울증을 앓고있는 환자인, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.7의 임의의 방법;
7.9 상기 환자가 일반(convention) 항정신병 약물, 예를 들면, 클로르프로마진, 할로페리돌 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈(molidone), 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 용인할 수 없는, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.8의 임의의 방법;
7.10 상기 환자가 일반 항정신병 약물, 예를 들면, 할로페리돌, 아리피파라졸, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈(zipasidone)의 부작용을 용인할 수 없는, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.9의 임의의 방법;
7.11 상기 장애가 우울증이고 상기 환자가 정신병, 예를 들면, 정신 분열증, 또는 파킨슨병을 앓고있는 환자인, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.10의 임의의 방법;
7.12 상기 장애가 수면장애이고 상기 환자가 우울증을 앓고있는, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.6의 임의의 방법;
7.13 상기 하나 이상의 장애가 수면장애이고 상기 환자가 정신병, 예를 들면, 정신 분열증을 앓고있는, 방법 I 또는 7.1-7.6의 임의의 방법;
7.14 상기 하나 이상의 장애가 수면장애이고 상기 환자가 파킨슨병을 앓고있는, 방법 I 또는 7.1-7.6의 임의의 방법;
7.15 상기 하나 이상의 장애가 수면장애이고 상기 환자가 우울증 및 정신병, 예를 들면, 정신 분열증, 또는 파킨슨병을 앓고있는, 방법 I 또는 7.1-7.6의 임의의 방법.
7.16 유효량이 1mg-1000mg, 바람직하게는 2.5mg-50mg, 더욱 바람직하게는 1-40mg, 예를 들면, 1-10mg, 예를 들면, 10mg, 20mg, 20mg 초과, 예를 들면, 30mg, 40mg인, 상기 방법들 중 임의의 방법;
7.17 유효량이 1mg-100mg/일(day), 바람직하게는 2.5mg-50mg/일, 더욱 바람직하게는 1-40mg/일, 예를 들면, 1-10mg/일, 예를 들면, 10mg/일, 20mg/일, 20mg/일 초과, 예를 들면, 30mg/일, 40mg/일인, 상기 방법들 중 임의의 방법;
7.18 치료되어질 병태가 예를 들면 도파민 작용성 약제, 예를 들면, 레보도파 및 레보도파 보강제(adjuncts)(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 및 항콜린성 약물, 예를 들면, 레보도파로부터 선택된 약제를 제공받는 환자에서의 운동 이상증(dyskinesia)인, 상기 방법들 중 임의의 방법;
7.19 환자가 파킨슨병을 앓고있는, 상기 방법들 중 임의의 방법.
7.20 환자가 선택성 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 시탈로프람(셀렉사, 시프라밀, 씨프람, 달산(Dalsan), 레시탈, 에모칼, 세프람, 세로프람, 시톡스 (Citox), 시탈(Cital)); 다폭세틴(프릴리지); 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스, 세로플렉스(Seroplex), 에세르티아(Esertia)); 플루옥세틴(데펙스(Depex), 프로작, 폰텍스, 세로멕스, 세로닐, 사라펨, 라도스, 모티베스트(Motivest), 플루톱( Flutop), 플럭틴(EUR), 플루옥스(NZ), 디프레스(UZB), 로반(AUS), 프로뎁(IND)); 플루복사민(루복스, 페바린, 파베린, 듀미록스, 파복실, 모복스); 인달핀(업스텐); 파록세틴(팍실, 세록사트, 세레우핀, 아로팍스, 데록사트, 디바리우스, 렉세틴, 크세타노르, 파로자트, 록사민, 데파록); 세르트랄린(졸로프트, 러스트랄, 세를라인, 아센트라); 빌라조돈(비이브리드); 또는 지멜리딘(젤미드, 노르무드) 중 하나 이상으로부터 선택된 선택성 세로토닌 재흡수 억제제에 반응하지 않는, 상기 방법들 중 임의의 방법.
7.21 환자가 또한 선택성 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀, 씨프람, 달산, 레시탈, 에모칼, 세프람, 세로프람, 시톡스, 시탈); 다폭세틴(프릴리지); 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스, 세로플렉스, 에세르티아); 플루옥세틴(데펙스, 프로작, 폰텍스, 세로멕스, 세로닐, 사라펨, 라도스, 모티베스트, 플루톱, 플럭틴(EUR), 플루옥스(NZ), 디프레스(UZB), 로반(AUS), 프로뎁(IND)); 플루복사민(루복스, 페바린, 파베린, 듀미록스, 파복실, 모복스); 인달핀(업스텐); 파록세틴(팍실, 세록사트, 세레우핀, 아로팍스, 데록사트, 디바리우스, 렉세틴, 크세타노르, 파로자트, 록사민, 데파록); 세르트랄린(졸로프트, 러스트랄, 세를라인, 아센트라); 빌라조돈(비이브리드); 또는 지멜리딘(젤미드, 노르무드) 중 하나 이상으로부터 선택된 선택성 세로토닌 재흡수 억제제를 제공받는 중인, 상기 방법들 중 임의의 방법.
7.22 환자가 자폐 스펙트럼 장애, 예를 들면, 자폐증 또는 아스퍼거 증후군을 앓고있는 중인, 상기 방법들 중 임의의 방법.
7.23 환자가 치매, 예를 들면, 노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두 치매, 파라핵상 마비, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 노인 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질기저퇴행증 및 프리온병을 포함한 치매 유발 질병 및 가벼운 인지능력 손상과 관련된 장애를 앓고있는 것인, 상기 방법들 중 임의의 방법.
7.24 환자가 또한 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파레이트(NMDA) 수용체 길항제를 제공받는 것인, 상기 방법들 중 임의의 방법.
7.25 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제)가 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트), 및 갈란타민(라자다인, 이전에는 레미닐로 불림)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 7.24.
7.26 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제)가 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 도네페질인, 방법 7.24.
7.27 NMDA 수용체 길항제가 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 메만틴인, 방법 7.24.
제4 측면의 특정의 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 필요로하는 환자에게
7.4P 유리 형태 또는 4.1-4.4 중 어느 것에 기재된 바와 같은 (약학적으로 허용가능한) 염 형태의 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.14의 임의의 화합물;
7.8P 앞서 기재한 바와 같은 약학 또는 데포 조성물; 또는
7.11P 앞서 기재한 바와 같은 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물
을 투여하는 단계를 포함하는, 앞서 기재한 바와 같은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법(방법 IP)을 제공한다.
제4 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 포뮬러 7.1-7.27 중 어느 것에서 추가로 기재된 방법 IP를 제공한다.
제4 측면의 특정의 실시양태에서, 본 발명은 장애가 정신 분열증 또는 수면장애인, 방법 I 또는 7.1-7.27의 임의의 방법을 제공한다.
제4 측면의 특정의 실시양태에서, 본 발명은 장애가 우울증 또는 불안인, 방법 I 또는 7.1-7.27의 임의의 방법을 제공한다.
제4 측면의 특정의 실시양태에서, 본 발명은 장애가 외상후 스트레스 장애 또는 충동 조절 장애, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애인, 방법 I 또는 7.1-7.27의 임의의 방법을 제공한다.
제4 측면의 특정의 실시양태에서, 본 발명은 장애가 치매, 예를 들면, 노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두 치매, 파라핵상 마비, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 노인 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질기저퇴행증 및/또는 프리온병을 앓고있는 환자에서 외상후 스트레스 장애 또는 충동 조절 장애, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애인, 방법 I 또는 7.1-7.27의 임의의 방법을 제공한다.
제4 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 데포 조성물이 약 14일, 약 30 내지 약 180일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30일, 약 60일 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 조절방출 및/또는 서방출을 위해 투여되는 것인 방법 I 또는 7.1-7.27의 임의의 방법을 제공한다. 조절방출 및/또는 서방출은 치료의 조기 중단(premature discontinuation)을 피하기 위해, 특히 약물 용법에 대한 불응(non-compliance) 또는 미집착(non-adherence)이 흔한 항정신병 약물 요법의 경우에 특히 유용하다.
제5 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 수면장애, 초조증, 공격성 행동, 외상후 스트레스 장애 및/또는 충동 조절 장애, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애의 예방 또는 치료를 필요로하는 환자에게 하기 포뮬러에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 1종 이상의 수면장애, 초조증, 공격성 행동, 외상후 스트레스 장애 및/또는 충동 조절 장애, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법(방법 II)을 제공한다:
8.1 유리 형태 또는 4.1-4.4 중 어느 것에 기재된 바와 같은 (약학적으로 허용가능한) 염 형태의 화학식 I 또는 포뮬러 1.1-1.14의 임의의 화합물;
8.2 앞서 기재된 바와 같은 약학 또는 데포 조성물;
8.3 앞서 기재한 바와 같은 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물.
제5 측면의 일 실시양태에서, 본 발명은 장애가 수면장애인, 방법 II 또는 8.1-8.3의 임의의 방법을 제공한다. 제5 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 장애가 초조증, 공격성 행동, 외상후 스트레스 장애 및/또는 충동 조절 장애, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애인, 방법 II를 제공한다.
제5 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 수면장애가 수면 유지 불면증, 빈번한 잠에서 깸, 및 몸이 개운하지 않은 느낌으로 잠에서 깸을 포함하는, 방법 II, 8.1-8.3을 제공한다;
8.11 수면장애가 수면 유지 불면증인 상기 방법들 중 임의의 방법;
8.12 유효량이 1mg-10mg/일, 예를 들면, lmg-5mg/일, 바람직하게는 2.5-5mg/일, 더욱 바람직하게는 10mg/일인, 상기 방법들 중 임의의 방법;
8.13 유효량이 2.5mg/일 또는 5mg/일 또는 10mg/일인, 상기 방법들 중 임의의 방법;
8.14 수면장애가 운동 이상증을 앓고있거나 그러한 위험에 있는 환자, 예를 들면, 레보도파 및 레보도파 보강제(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 및 항콜린성 약물 중에서 선택된 도파민 작용성 약제를 제공받는 환자, 예를 들면, 레보도파를 제공받는 환자에게서 있는, 상기 방법들 중 임의의 방법;
8.15 환자가 파킨슨병을 앓고있는, 상기 방법들 중 임의의 방법.
본 발명의 화합물은 WO2009/145900(이의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용됨)에서 마찬가지로 기재되고 청구되어 있는 바와 같이 추체외로(extrapyramidal) 부작용이 없거나 최소한의 추체외로 부작용으로 5-HT2A, SERT 및/또는 D2　수용체 관련 장애의 효과적인 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 데포 조성물은 특히 개개 제제들이 통상적인 단독요법(monotherapy)에서 흔히 일어나는 원치않은 부작용을 야기함이 없이 조합된 제제들의 치료 활성을 증진시키기 위해 단독요법으로서 사용될 때 보다 더 적은 용량으로 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 항우울제, 항정신병제, 다른 수면제, 및/또는 파킨슨병 또는 기분장애 또는 치매를 치료하기 위해 사용되는 제제와 동시에, 순차적으로, 또는 동시발생으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 부작용은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 치료제와 함께 유리 형태 또는 염 형태로 투여함으로써 감소되거나 최소화될 수 있으며, 여기서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 발명의 화합물과 제2 치료제 둘다의 투여량은 상기 제제/화합물이 단독요법으로서 투여되는 경우보다 더 적다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 레보도파 및 레보도파 보강제(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 및 항콜린성 약물, 예컨대 파킨슨병의 치료에 사용되는 것과 같은 약물로부터 선택된 도파민 작용성 약제를 제공받는 환자에서 운동 이상증을 치료하는데 유용하다.
따라서, 제6 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, GABA 활성을 조절하는 화합물(예를 들면, 상기 활성을 증진시키고 GABA 전달을 촉진하는 화합물), GABA-B 작용제, 5-HT 조절제(예를 들면, 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제, 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조절제(예를 들면, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARIs), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제, 및 항정신병제, 예를 들면, 비정형(atypical) 항정신병 제로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 더 포함하는, 방법 I, 예를 들면, 또는 포뮬러 7.1-7.27의 임의의 방법, 또는 방법 II 또는 8.1-8.15의 임의의 방법(각각, 방법 I-A 및 II-A)를 제공한다.
제6 측면의 또 다른 실시양태에서, 방법 I-A 및 II-A, 방법 I, 예를 들면, 또는 포뮬러 7.1-7.27의 임의의 방법, 또는 방법 II 또는 8.1-8.15의 임의의 방법은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파레이트(NMDA) 수용체 길항제로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트), 및 갈란타민(라자다인, 이전에 레미닐로 불림)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 도네페질이다. 또 다른 실시양태에서, NMDA 수용체 길항제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 메만틴이다.
제6 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같이 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 1종 이상의 치료제를 더 포함하는 방법 I-A 또는 II-A를 제공한다.
9.1 치료제(들)가 GABA 활성을 조절하는 (예를 들면, 상기 활성을 증진시키고 GABA 전달을 촉진하는) 화합물인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.2 GABA 화합물이 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜(fiurazepam), 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마자팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가복사돌(gabaxadol), 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals) 및 에스타졸람 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.1;
9.3 치료제가 추가 5HT2A 길항제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.4 상기 추가 5HT2A 길항제가 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린(eplivanserin), 볼리난세린(volinanserin)(Sanofi-Aventis, 프랑스), 프루반세린, MDL 100907(Sanofi-Aventis, 프랑스), HY 10275(Eli Lilly), APD 125(Arena Pharmaceuticals, 캘리포니아 샌 디에고), 및 AVE8488(Sanofi-Aventis, 프랑스) 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.3; 피마반세린(ACP-103) 및 피조티펜으로부터 추가적으로 선택되는 방법 I-A 또는 II-A, 9.3 또는 9.4;
9.5 치료제가 멜라토닌 작용제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.6 멜라토닌 작용제가 멜라토닌, 라멜테온(ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, 일본), VEC-162(Vanda Pharmaceuticals, 메릴랜드 록빌), PD-6735(Phase II Discovery) 및 아고멜라틴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.5;
9.7 치료제가 이온 채널 차단제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.8 상기 이온 채널 차단제가 라모트리진, 가바펜틴 및 프레가발린 중 하나 이상인, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.7.
9.9 치료제가 오렉신 수용체 길항제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.10 오렉신 수용체 길항제가 오렉신, 1,3-바이아릴우레아, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, 영국), GW649868(GlaxoSmithKline) 및 벤즈아미드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.9;
9.11 치료제가 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.12 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)가 하나 이상의 Org 50081 (Organon-네덜란드), 리탄세린, 네파조돈, 세르존 및 트라조돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.11;
9.13 치료제가 5HT1a 작용제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.14 5HTIa 작용제가 레피노탄, 사리조탄, 에프타피론, 부스피론 및 MN-305(MediciNova, 캘리포니아 샌 디에고) 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.13;
9.15 치료제가 뉴로키닌-1 약물인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.16 뉴로키닌-1 약물이 카소피탄트(GlaxoSmithKline)인, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.15;
9.17 치료제가 항정신병제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.18 항정신병제가 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.17;
9.19 치료제가 항우울제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.20 항우울제가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 설페이트(phenlzine sulfate), 프로트립틸린(protiptyline), 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 및 벤라팍신(velafaxine)으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.19;
9.21 항정신병제가 비정형 항정신병제인, 방법 I-A 또는 II-A, 9.17 또는 9.18;
9.22 비정형 항정신병제가 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A, 또는 9.17-9.21의 임의의 방법;
9.23 치료제가 방법 9.1-9.22의 임의의 방법으로부터 선택되는, 예를 들면, 모다피닐, 아르모다피닐, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마자팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가복사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals), 에스타졸람, 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린 (Sanofi-Aventis, 프랑스), 프루반세린, MDL 100907(Sanofi- Aventis, 프랑스), HY 10275(Eli Lilly), APD 125(Arena Pharmaceuticals, 캘리포니아 샌 디에고), AVE8488(Sanofi-Aventis, 프랑스), 레피노탄, 사리조탄, 에프타피론, 부스피론, MN-305(MediciNova, 캘리포니아 샌 디에고), 멜라토닌, 라멜테온(ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, 일본), VEC-162(Vanda Pharmaceuticals, 메릴랜드 록빌), PD-6735(Phase II Discovery), 아고멜라틴, 라모트리진, 가바펜틴, 프레가발린, 오렉신, 1,3-바이아릴우레아, SB-334867-a(GlaxoSmithKline, 영국), GW649868 (GlaxoSmithKline), 벤즈아미드 유도체, Org 50081(Organon -네덜란드), 리탄세린, 네파조돈, 세르존, 트라조돈, 카소피탄트(GlaxoSmithKline), 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 설페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A; 상기 나열된 치료제 이외에, 방법 I-A 또는 II-A는 피마반세린(ACP-103) 및 피조티펜으로부터 더욱 선택된다;
9.24 치료제가 H3 작용제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.25 치료제가 H3 길항제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.26 치료제가 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.27 치료제가 갈라닌 작용제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.28 치료제가 CRH 길항제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.29 치료제가 인간 성장 호르몬인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.30 치료제가 성장 호르몬 작용제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.31 치료제가 에스트로겐인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.32 치료제가 에스트로겐 작용제인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.33 치료제가 뉴로키닌-1 약물인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.34 치료제가 화학식 (I)의 화합물과 조합되고 치료제가 항파킨슨제 예컨대 L- 도파, 코-카렐도파, 듀오도파, 스탈로바(stalova), 시메트렐, 벤조트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 페르골라이드, 프라미펙솔, 프로사이클리딘, 로피니롤, 셀레길린 및 톨카폰인, 방법 I-A 또는 II-A;
9.35 화학식 (I)의 화합물이 수면장애, 우울증, 정신병, 또는 이의 임의 조합 및/또는 파킨슨병을 앓고있는 환자에서 수면장애, 우울증, 정신병, 또는 이의 임의 조합을 치료하는데 사용될 수 있는, 방법 I-A 또는 II-A;
9.36 장애가 하나 이상의 정신병, 예를 들면, 정신 분열증, 우울증, 기분장애, 수면장애(예를 들면, 수면유지장애 및/또는 수면개시장애) 또는 이들 장애의 임의 조합으로부터 선택되는, 방법 I-A 또는 II-A;
9.37 장애가 수면장애인, 상기 방법들 중 임의의 방법;
9.38 장애가 정신병, 예를 들면, 정신 분열증 또는 파킨슨병과 관련된 수면장애인 상기 방법들 중 임의의 방법.
제6 측면의 다른 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, GABA 활성을 조절하는(예를 들면, 상기 활성을 증진시키고 GABA 전달을 촉진하는) 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조절제(예를 들면, 5 -HT1A작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제, 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조절제(예를 들면, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린성 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제, 및 항정신병제, 예를 들면, 비정형 항정신병제로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 더 포함하는 상술된 바와 같은 방법 IP 또는 방법 IIP(각각 방법 IP-A 및 IIP-A)를 제공한다. 이 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 포뮬러 9.1-9.38의 임의의 방법에서와 마찬가지로 기재된 바와 같은 방법 IP-A 또는 IIP-A를 제공한다.
제6 측면의 또 다른 실시양태에서, 앞서 기재된 바와 같은 방법 IP 또는 방법 IIP는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파레이트(NMDA) 수용체 길항제로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트), 및 갈란타민(라자다인, 이전에는 레미닐로 불림)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 도네페질이다. 또 다른 실시양태에서, NMDA 수용체 길항제는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 메만틴이다.
본 발명의 제7 측면에서, 본 발명의 화합물과 방법 I-A, II-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 제2 치료제의 조합이 앞서 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 투여될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물과 방법 Ip-A, IIp-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법에서 기재된 바와 같은 1종 이상의 제2 치료제의 조합이 앞서 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 투여될 수 있다. 조합 조성물은 조합된 약물들의 혼합물뿐만 아니라, 개개 조성물이 예를 들어 환자에게 함께 공투여될 수 있는 약물들의 2 이상의 별개 조성물을 포함할 수 있다.
특정의 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, IIp-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 비정형 항정신병제, 예를 들면, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 클로자핀, 아리피파라졸, 올란자핀, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 또는 팔리페리돈으로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하며, 예를 들면 비정형 항정신병제의 투여량이 감소되고/거나 부작용이 감소된다.
또 다른 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, 방법 Ip-A, IIp-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 항우울제, 예를 들면, 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민(fiuvoxamine), 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 설페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 또는 벤라팍신과 함께 투여하는 것을 포함한다. 대안으로, 항우울제가 본 발명의 화합물 이외에 보강제 약물로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, IIp-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, GABA 활성을 조절하는 화합물, 예를 들면, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마자팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가복사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals), 에스타졸람 또는 이들의 임의 조합으로부터 선택된 화합물과 함께 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 특정의 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, IIp-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 독세핀과 함께 투여하는 것을 포함한다. 독세핀의 투여량은 당업자에게 공지된 임의의 범위에서 달리할 수 있다. 일례에서, 독세핀 10 mg 용량이 임의 투여량의 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, Ip-A, IIp-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 비정형 자극제(stimulant), 예를 들면, 모다피닐, 아드라피닐, 또는 아르모다피닐과 함께(매일 투여량 용법(regimen)의 일부로서 포함함) 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물을 이러한 약물과 함께 투여하는 용법은, 보다 일정한 수면을 장려하고, 예를 들면, 양극성 우울증, 정신 분열증과 관련된 인지력, 및 파킨슨병과 암과 같은 병태에서 피로 및 과도한 수면의 치료에서 보다 높은 수준의 이러한 약물과 관련된 정신병 또는 조병(mania)과 같은 부작용을 피하게 해준다.
제8 측면에서, 본 발명은 예를 들면, 방법 I, 7.1-7.27의 임의의 방법, 방법 II, 8.1-8.15의 임의의 방법, 방법 I-A, II-A, 9.1-9.38의 임의의 방법, 방법 IP, 방법 IIP, 방법 IP-A, IIP-A, 또는 본 발명의 제6 또는 제7 측면에서 기재된 임의의 방법에서, 앞서 기재한 바와 같은 1종 이상의 장애의 치료 또는 예방을 위해 (약제의 제조에서) 하기 포뮬러에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다:
11.1 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 화학식 I의 화합물 또는 포뮬러 1.1-1.14의 임의의 화합물;
11.2 앞서 기재한 바와 같은 약학 조성물;
11.3 앞서 기재한 바와 같은 데포 조성물; 또는
11.4 앞서 기재한 바와 같은 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물,
제9 측면에서, 본 발명은 예를 들면, 방법 I, 7.1-7.27의 임의의 방법, 방법 II, 8.1-8.15의 임의의 방법, 방법 I-A, II-A, 9.1-9.38의 임의의 방법, 방법 IP, 방법 IIP, 방법 IP-A, IIP-A, 또는 본 발명의 제6 또는 제7 측면에서 기재된 임의의 방법에서, 앞서 기재한 바와 같은 1종 이상의 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 앞서 기재한 바와 같은, 예를 들면 하기 포뮬러의 약학 조성물을 제공한다:
12.1 앞서 기재한 바와 같은 약학 조성물;
12.2 앞서 기재한 바와 같은 데포 조성물; 또는
12.3 앞서 기재한 바와 같은 삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물.
달리 명시하지 않거나 문맥상 명확하지 않다면, 본원에서 사용된 하기 용어들은 하기의 의미를 가진다:
a. 본원에서 사용된 "알킬"은 달리 명시하지 않는다면 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티, 예를 들면, 길이가 1-6개 탄소 원자, 예를 들면, 1-4개 탄소 원자이고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티(예를 들면, n-부틸 또는 tert-부틸)이다.
달리 언급이 없다면, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I 또는 1.1-1.14의 임의의 화합물, 또는 포뮬러 4.1-4.4의 임의의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로, 예를 들면, 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염은 예를 들면, 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 툴루엔 설폰산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 등을 이용한 산-부가염이다. 또한 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 베이스(organic base)를 가진 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)-아민을 가진 염이다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 톨루엔설폰산 부가염이다. 또 다른 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 푸마르산(fumeric acid) 부가염이다. 특정의 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 인산 부가염이다.
본 발명의 화합물은 약물(pharmaceuticals)로서 사용하기 위해 의도되며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 약학적 용도에 적합하지 않은 염은, 예를 들면, 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제를 위해 유용할 수 있으며, 따라서 이 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 화합물은 개개 이성체 형태, 예를 들면, 거울상이성체(enantiomeric) 또는 부분입체이성체(diasteriomeric) 형태로 존재하거나 개개 형태의 혼합물로서, 예를 들면, 라세믹/부분입체이성체 혼합물로서 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)- 입체배치(configuration)인 임의의 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 광학적으로 활성인 개개 이성체뿐만 아니라 이들의 혼합물(예를 들면, 라세믹/부분입체이성체 혼합물) 둘다를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세믹 혼합물일 수 있거나 또는 주된, 예를 들면, 순수한, 또는 실질적으로 순수한, 이성체 형태, 예를 들면, 70% 초과 거울상이성체/부분입체이성체 순도("ee"), 바람직하게는 80% 초과 ee, 더욱 바람직하게는 90% 초과 ee, 가장 바람직하게는 95% 초과 ee일 수 있다. 상기 이성체의 정제 및 상기 이성체 혼합물의 분리는 업계에 공지된 표준 기법(예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 분취용(preparative) TLC, 분취용 HPLC, 모사 이동층(simulated moving bed) 등)에 의해 달성될 수 있다.
고리 또는 이중 결합 주위의 치환기의 성질에 의한 기하 이성체가 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있고, 두 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 몇몇 경우에 프로드러그 형태로 또한 존재할 수 있다. 용어 "프로드러그"는 업계에 알려진 용어이고 투여 전의 약물 전구체를 지칭하지만, 일부 화학적 또는 물리적 공정에 의해, 투여 후 생체 내에서 활성 대사산물(metabolite)을 생성하거나 방출한다. 몇몇 경우에, 본 발명의 화합물은 프로드러그뿐만 아니라 대사산물일 수 있다. 본 발명자들은 활성 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR, 10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5] 피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온의 생체 내 역 형성(back formation)을 차단함으로써, 본 발명의 화합물이 5-HT2A 및 SERT에 대한 결합을 유지하면서 도파민 길항작용을 억제함을 밝혀내었다.
X가 -N(CH3)-인 경우, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 추가로 대사되어 데스(des)-메틸 유도체(즉, X가 -N(H)-임)를 형성할 수 있다. 특히, X가 -N(CH3)이고 Y가 -C(H)(OH)- 또는 -C(=O)인 화학식 I의 화합물은 대사되어 데스-메틸 유도체 (예를 들면, X가 -N(H)-이고 Y가 각각 -C(H)(OH) 또는 -C(=O)-임)를 형성할 수 있으며, 여기서 히드록시 화합물은 이후 생체 내에서 산화되어 X가 -N(H)-이고 Y가 -C(=O)인 화학식 Q의 각각의 활성 데스메틸 화합물을 형성할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물이 아민 기를 함유하는 경우, 이러한 아민의 프로드러그, 예를 들면, 메틸 아민 프로드러그가 또한 존재할 수 있고 여기서 프로드러그는 투여 후 절단되어 생체 내에서 아민 대사산물을 방출한다.
대안으로 및/또는 부가적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 제2 및 제3 측면에서 기재한 바와 같이 폴리머 매트릭스에 본 발명의 화합물을 분산, 용해 또는 캡슐화시킴으로써, 데포 제제로서 포함될 수 있으며, 이에 따라 화합물이 시간이 지남에 따라 폴리머가 분해되면서 연속적으로 방출된다. 폴리머 매트릭스로부터 본 발명의 화합물의 방출은, 예를 들면, 약학적 데포 조성물로부터, 약학적 데포가 투여되는 대상체, 예를 들면 온혈 동물 예컨대 인간에게로, 화합물의 조절방출 및/또는 지연방출 및/또는 서방출을 제공한다. 따라서, 약학적 데포는 본 발명의 화합물을 대상체에게 특정의 질환 또는 의학적 병태의 치료를 위해 효과적인 농도로 지속적인 기간에 걸쳐, 예를 들면, 14-180일, 바람직하게는 약 30일, 약 60일 또는 약 90일에 걸쳐 전달한다.
본 발명의 조성물(예를 들면, 본 발명의 데포 조성물)에서 폴리머 매트릭스를 위해 유용한 폴리머는 히드록시지방산의 폴리에스테르 및 이의 유도체 또는 다른 제제(agents) 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리-베타-히드록시부티르산, 엡실론-카프로락톤 개환(ring opening) 폴리머, 락트산-글리콜산 코폴리머, 2-히드록시부티르산-글리콜산 코폴리머, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜 코폴리머 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌글리콜 코폴리머), 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 폴리머(예를 들면 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예를 들면 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리카보네이트(예를 들면 폴리에틸렌 카보네이트 또는 폴리에틸렌프로필렌 카보네이트), 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산 (예를 들면 폴리-감마-L-알라닌, 폴리-감마-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-y-메틸-L-글루탐산), 하이알루론산 에스테르, 등을 포함할 수 있고, 이들 폴리머의 1종 이상이 사용될 수 있다.
폴리머가 코폴리머이면, 이는 랜덤, 블록 및/또는 그라프트 코폴리머 중 임의의 코폴리머일 수 있다. 상기 알파-히드록시카르복실산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산이 자신의 분자 내에서 광학 활성을 가지는 경우, D-이성체, L-이성체 및/또는 DL-이성체 중 임의의 이성체가 사용될 수 있다. 이들 중에서, 알파-히드록시카르복실산 폴리머(바람직하게는 락트산-글리콜산 폴리머), 이의 에스테르, 폴리-알파-시아노아크릴산 에스테르, 등이 사용될 수 있고, 락트산-글리콜산 코폴리머(폴리(락타이드-알파-글리콜라이드) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)으로도 지칭되고, 이하에서 PLGA로서 지칭됨)가 바람직하다. 따라서, 일 측면에서 폴리머 매트릭스에 유용한 폴리머는 PLGA이다. 본원에서 사용된 용어 PLGA는 락트산의 폴리머(폴리락타이드, 폴리(락트산), 또는 PLA로서도 지칭됨)를 포함한다. 가장 바람직하게는, 폴리머는 생분해성 폴리(d,l-락타이드-코-글리콜라이드) 폴리머이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 폴리머 매트릭스는 생체적합성 및 생분해성 폴리머 재료이다. 용어 "생체적합성"은 신체(body) 조직에서 무독성이고, 비발암성이며, 염증을 유의한 수준으로 유발하지 않는 폴리머 재료로서 정의된다. 매트릭스 재료는 폴리머 재료가 신체적 프로세스에 의해 신체에 의해 용이하게 처분될 수 있는 생성물로 분해되어야 하고 체내에서 축적되지 않아야 하는 생분해성이어야 한다. 생분해 생성물은 또한 폴리머 매트릭스가 신체와 생체적합성이라는 점에서 신체와 생체적합성이어야 한다. 폴리머 매트릭스 재료의 특정의 유용한 예는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 코폴리머, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리(오르토 카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리무수물, 및 천연 폴리머(알부민, 카제인, 및 왁스 포함), 예컨대, 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트, 등을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기 바람직한 폴리머는 dl(폴리락타이드-코-글리콜라이드)이다. 이러한 코폴리머에서 락타이드 : 글리콜라이드의 몰비는 약 75:25 내지 50:50 범위 내인 것이 바람직하다.
유용한 PLGA 폴리머는 약 5,000 내지 500,000 돌턴, 바람직하게는 약 150,000 돌턴의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 달성하고자 하는 분해 속도에 따라, 상이한 분자량의 폴리머가 사용될 수 있다. 약물 방출의 확산 메카니즘(diffusional mechanism)을 위해, 폴리머는 모든 약물이 폴리머 매트릭스에서 방출된 다음 분해될 때까지 온전한 상태(intact)로 남아야 한다. 약물은 또한 폴리머성 부형제가 생침식(bioerode)됨에 따라 폴리머 매트릭스로부터 방출될 수 있다.
PLGA는 임의의 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, PLGA는 사이클릭 락타이드, 글리콜라이드, 등으로부터 적합한 촉매의 존재하에 개환 중합에 의해 제조될 수 있다 (EP-0058481B2 참조; PLGA 성질: 분자량, 조성 및 쇄 구조에 대한 중합 변수(variables)의 영향).
PLGA는, 락트산 및 글리콜산을 형성하기 위한 생물학적 조건하에 (예를 들면, 인간과 같은 온혈 동물의 조직에서 발견되는 물과 생물학적 효소의 존재하에) 가수분해가능하고 효소적으로 절단가능한 에스테르 결합의 파괴로 인해 전체 고체 폴리머 조성의 분해에 의해 생분해가능한 것으로 여겨진다. 락트산과 글리콜산 둘다 일반 대사작용의 수용성, 무독성 생성물이며, 이는 추가적으로 생분해되어 이산화탄소 및 물을 형성할 수 있다. 즉, PLGA는 물의 존재하에, 예를 들면 인간과 같은 온혈 동물의 체내에서, 자신의 에스테르기의 가수분해에 의해 분해되어 락트산 및 글리콜산을 생성하고 산성의 미기후(microclimate)를 창조하는 것으로 여겨진다. 락트산과 글리콜산은 정상 생리 조건 하에 인간과 같은 온혈동물의 체내에서 다양한 대사 경로의 부산물이며 이에 따라 익히 용인되며 최소한의 전신 독성을 생성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 폴리머 매트릭스는 폴리에스테르의 구조가 스타(star)-형상인 스타 폴리머를 포함할 수 있다. 이들 폴리에스테르는 산 잔기 쇄에 의해 둘러싸인 중심 모이어티로서 단일 폴리올 잔기를 가진다. 폴리올 모이어티는 예를 들면, 글루코스 또는 예를 들면, 만니톨일 수 있다. 이들 에스테르는 공지되어 있고 GB 2,145,422 및 미국 특허 제5,538,739호에 기재되어 있으며, 그 내용은 참고적으로 인용된다.
스타 폴리머는 개시제로서 폴리히드록시 화합물, 예를 들면, 폴리올, 예를 들면, 글루코스 또는 만니톨을 사용하여 제조될 수 있다. 폴리올은 3개 이상의 히드록시기를 함유하고 최대 약 20,000 돌턴의 분자량을 가지며, 폴리올의 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상, 예를 들면, 평균 3개의 히드록시기가 폴리락타이드 또는 코-폴리락타이드 쇄를 함유하는 에스테르기의 형태로 존재한다. 분지형 폴리에스테르, 예를 들면, 폴리(d,l-락타이드-코-글리콜라이드)는 선형 폴리락타이드 쇄의 방사(rays)를 가진 중심 글루코스 모이어티를 가진다.
앞서 기재한 바와 같은 본 발명의 데포 조성물은 폴리머를 마이크로입자 또는 나노입자의 형태, 또는 액체 형태로 포함할 수 있고, 그 속에 본 발명의 화합물이 분산되거나 캡슐화된다. "마이크로입자"는 본 발명의 화합물을 용액 또는 고체 형태로 함유하는 고체 입자로서, 이러한 화합물이 입자의 매트릭스로서 작용하는 폴리머 내에 분산되거나 용해되어 있는 고체 입자를 의미한다. 폴리머 재료의 적절한 선택에 의해, 결과적인 마이크로입자가 확산성 방출과 생분해 방출 성질 둘다를 나타내는 마이크로입자 제제가 제조될 수 있다.
폴리머가 마이크로입자 형태인 경우, 마이크로입자는 임의의 적절한 방법을 사용하여, 예컨대 용매 증발법 또는 용매 추출법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 용매 증발법에서, 본 발명의 화합물 및 폴리머는 휘발성 유기 용매(예를 들면 케톤 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드, 할로겐화 방향족 탄화수소, 사이클릭 에테르 예컨대 디옥산, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴 예컨대 아세토니트릴, 또는 알콜 예컨대 에탄올)에서 용해되고 적합한 에멀젼 안정화제(예를 들면 폴리비닐 알콜, PVA)를 함유하는 수상에서 분산될 수 있다. 유기 용매는 이후 증발되어 본 발명의 화합물이 내부에 캡슐화된 마이크로입자를 제공한다. 용매 추출법에서, 본 발명의 화합물 및 폴리머는 극성 용매(예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 메틸 포름에이트)에서 용해된 다음 수상(예컨대 물/PVA 용액)에서 분산될 수 있다. 에멀젼을 제조하여 본 발명의 화합물이 내부에 캡슐화된 마이크로입자를 제공한다. 분무 건조가 마이크로입자의 제조를 위한 대안적인 제조 기법이다.
본 발명의 마이크로입자의 제조를 위한 또 다른 방법은 또한 미국 특허 제4,389,330호 및 미국 특허 제4,530,840호 둘다에 기재되어 있다.
본 발명의 마이크로입자는 주사형 조성물에서 사용하기 적합한 크기 범위로 마이크로입자를 생성할 수 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일 바람직한 제조 방법은 미국 특허 제4,389,330호에 기재된 방법이다. 이 방법에서 활성제는 적절한 용매에 용해되거나 분산된다. 제제-함유 매질(medium)에, 폴리머 매트릭스 재료를 활성제의 원하는 로딩을 가진 생성물을 제공하는 활성 성분에 상대적인 양으로 첨가한다. 경우에 따라, 마이크로입자 생성물의 모든 성분들을 용매 매질에서 함께 블렌딩할 수 있다.
본 발명의 실시에 이용될 수 있는 본 발명의 화합물 및 폴리머 매트릭스 재료를 위한 용매는 유기 용매, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 등; 방향족 탄화수소 화합물; 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 사이클릭 에테르; 알콜, 예컨대, 벤질 알콜; 에틸 아세테이트; 등을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 실시에 사용하기 위한 용매는 벤질 알콜과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 유용한 마이크로입자의 제조를 위한 추가 정보는 미국 특허 출원 공보 제2008/0069885호에서 확인할 수 있으며, 그 전문이 본원에서 참고적으로 인용된다.
마이크로입자에 도입되는 본 발명의 화합물의 양은 일반적으로 약 1 wt% 내지 약 90 wt%, 바람직하게는 30 내지 50 wt.%, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 wt.% 범위이다. 중량%는 마이크로입자의 총 중량 당 본 발명의 화합물의 부(parts)를 의미한다.
약학적 데포는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체, 예컨대 수 혼화성 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투성 조절방출 경구 전달 시스템 조성물에 대한 상세한 설명은 EP 1 539 115(미국 공보 제2009/0202631호) 및 WO 2000/35419에서 확인할 수 있고, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다.
"치료적 유효량"은 질환 또는 장애를 앓고있는 대상체에 투여될 때 치료를 위해 의도된 기간에 걸쳐 질환 또는 장애의 감소, 관해(remission) 또는 퇴행을 야기하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 임의의 양(예를 들면 약학적 데포에 함유된 바와 같은)이다.
본 발명의 실시에 사용되는 투여량은 물론 예를 들면 치료될 특정의 질환 또는 병태, 사용된 본 발명의 특정의 화합물, 투여 방식, 및 원하는 요법에 따라 달라질 것이다. 달리 언급이 없다면, 투여를 위한 본 발명의 화합물의 양은 (유리 베이스의 형태로 투여되든지 혹은 염 형태로 투여되는지) 유리 베이스 형태의 본 발명의 화합물의 양을 지칭하거나 이에 기초한다(즉, 양의 계산은 유리 베이스 양을 기준으로 한다).
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경피를 포함한 임의의 만족스런 루트에 의해 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들면, 데포 제제에서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구적으로, 예를 들면, 주사에 의해 투여된다.
일반적으로, 예를 들면 앞서 기재한 바와 같이, 질환들의 조합 예컨대 적어도 우울증, 정신병, 예를 들면, (1) 우울증을 앓고있는 환자에서 정신병, 예를 들면, 정신 분열증; (2) 정신병, 예를 들면, 정신 분열증을 앓고있는 환자에서 우울증; (3) 정신병, 예를 들면, 정신 분열증 또는 파킨슨병과 관련된 기분장애; 및 (4) 정신병, 예를 들면, 정신 분열증 또는 파킨슨병과 관련된 수면장애의 조합의 치료에 대한, 방법 I 또는 포뮬러 7.1-7.27의 임의의 방법 또는 방법 IP 또는 앞서 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물의 사용에 대한 만족스런 결과는 경구 투여시 약 lmg 내지 l00mg 1일 1회, 바람직하게는 약 2.5mg-50mg, 예를 들면, 2.5mg, 5mg, l0mg, 20mg, 30mg, 40mg 또는 50mg, 1일 1회의 투여량으로, 바람직하게는 경구 투여에 의해 얻어지는 것으로 나타난다.
예를 들면 수면장애 단독 또는 초조증, 공격성 행동, 외상후 스트레스 장애 또는 충동 조절 장애 단독, 예를 들면, 간헐적 폭발성 장애 단독의 치료를 위한, 방법 II 또는 8.1-8.15의 임의의 방법, 방법 IIP 또는 앞서 기재한 바와 같은 본 발명의 화합물의 사용에 대한 만족스런 결과는 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물을 경구 투여시 약 1mg-10mg 1일 1회, 예를 들면, 약 2.5mg-5mg, 예를 들면, 2.5mg, 3mg, 4mg, 5mg 또는 10mg, 1일 1회의 투여량으로, 바람직하게는 경구 투여에 의해 얻어지는 것으로 나타난다.
방법 I-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법 또는 방법 IP-A에 대한 만족스런 결과는 l00mg 미만, 바람직하게는 50mg 미만, 예를 들면, 40mg 미만, 30mg 미만, 20mg 미만, l0mg 미만, 5mg 미만, 2.5mg 미만으로, 1일 1회 투여시 얻어지는 것으로 나타난다. 방법 II-A 또는 9.1-9.38의 임의의 방법에 대한 만족스런 결과는 10mg 미만, 예를 들면, 5mg 미만 또는, 바람직하게는 2.5mg 미만에서 얻어지는 것으로 나타난다.
데포 조성물이 보다 긴 작용 기간을 달성하기 위해 사용되는 본원에 기재된 장애의 치료를 위해, 투여량은 보다 짧은 작용 조성물에 비해 보다 높을 수 있으며, 예를 들면, 1-100mg 보다 큰, 예를 들면, 25mg, 50mg, 100mg, 500mg, 1,000mg, 또는 1000mg 초과일 수 있다. 본 발명의 화합물의 작용 기간은 폴리머 조성물, 즉, 폴리머:약물 비 및 마이크로입자 크기의 조작에 의해 제어될 수 있다. 본 발명의 조성물이 데포 조성물인 경우, 주사에 의한 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모(parent) 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물에서 또는 유기 용매에서 또는 이 둘의 혼합물에서 이러한 화합물의 유리 베이스 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 이들 염, 예를 들면, 무정형 또는 결정형의 톨루엔설폰산 염의 제조를 위한 추가 설명은 PCT/US08/03340 및/또는 미국 가출원 제61/036,069호에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 일반적인 희석제 또는 부형제(예로는 검은깨 오일(sesame oil)을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 갈레닉(galenic) 분야에 공지된 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 이에 따라 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁제, 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법:
본 발명의 화합물의 중간체는 PCT/US08/03340(WO 2008/112280); 미국 출원 제10/786,935호; 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 재발행 제RE39680호, 및 미국 재발행 제RE39679호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이들 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다. 본 발명의 화합물의 염은 또한 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 제RE39680호; 제RE39679호; 및 WO 2009/114181에 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다.
본 발명의 화합물의 부분입체이성체의 단리 또는 정제는 업계에 공지된 일반적인 방법, 예를 들면, 컬럼 정제, 분취용 박층 크로마토그래피, 분취용 HPLC, 결정화, 적정(trituration), 모사 이동층 등에 의해 달성될 수 있다.
R2가 -OR3이고 R3이 H인 화학식 I의 화합물은, Int-A를 그리냐르 시약, R1-MgX2(여기서 X2는 할라이드, 예를 들면, 브로마이드 또는 클로라이드, 바람직하게는 브로마이드이고, R1 및 X는 화학식 I에서 정의됨, 예를 들면, R1은 메틸이고 X는 예를 들면 N(CH3)임)과, 예를 들면, 용매에서 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 하기의 반응식으로 요약될 수 있다:
Figure pct00004
R2가 -OR3이고 R3이 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물은, Int-B를 R3-OH 및 BF3.OEt(여기서 R3은 C1-6알킬임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응식으로 요약될 수 있다:
Figure pct00005
실시예 1
2-(4-플루오로-페닐)-5-(( 6bR,10aS )-3-메틸-2,3,6 b ,9,10,10 a -헥사하이드로-1 H ,7 H -피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3- de ]퀴녹살린-8-일)-펜탄-2-올
Figure pct00006
THF 중 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-온(99 mg, 0.25 mmol)의 용액에 에테르(0.25 mL, 0.75 mmol) 중 3.0 M 메틸 마그네슘 브로마이드를 0℃에서 점적한다. CH3MgBr의 첨가 완료시, 냉욕(cooling bath)을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에테르(0.25 mL, 0.75 mmol) 중 3.0 M 메틸 마그네슘 브로마이드의 또 다른 배치(batch)를 점적하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 주의깊게 켄칭하고, 포화 나트륨 비카보네이트로 염기화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 모아진 유기상을 건조상태로 증발시키고, 잔사를 염기성 알루미나 컬럼 상에서 정제하여 백색 고형물로서 순수 생성물 28 mg을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (br, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (dt, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 6.57 - 6.29 (m, 2H), 3.59 (td, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.12 (m, 4H), 3.00 - 2.65 (m, 5H), 2.55 - 2.13 (m, 5H), 2.12 - 1.78 (m, 4H), 1.69 - 1.30 (m, 5H). MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]+.
실시예 2
( 6bR,10aS )-8-[4-(4-플루오로-페닐)-4-메톡시-부틸]-3-메틸-2,3,6 b ,7,8,9,10,10 a -옥타히드로-1 H -피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린
Figure pct00007
무수 디클로로메탄(3 mL) 중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8-일)-부탄-1-올(225 mg, 0.57 mmol)의 용액에 무수 메탄올(100 μL, 2.28mmol)을 첨가한 다음, BF3·OEt(300 μL, 2.28 mmol, THF 중 1.0 M)를 실온에서 점적한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음 물에 붓는다. 혼합물을 트리에틸아민으로 염기화한 후, 유기상을 분리하고 MgSO4 위에서 건조한 다음, 감압 하에 건조상태로 증발시킨다. 얻어진 잔사를 세미-분취용(semi-preparative) HPLC 시스템으로 정제하여 갈색 오일로서 순수한 생성물 80 mg을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.31 (ddd, J = 8.6, 5.6, 1.2 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.15 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 1H). MS (ESI) m/z 410.6 [M+H]+.
실시예 3: 수용체 결합 활성
WO/2009/145900에 기재된 방법을 사용하여 5HT2A, D2 및 SERT에 대한 결합을 평가한다. 실시예 1 및 2의 화합물은 5-HT2A, SERT 및 D2에 대해 강력한 결합을 가지는 것으로 확인되었으며, 친화력 상수는 서브-마이크로몰(sub-micromolar) 범위이다:
수용체 실시예 1에 대한 Ki(nM) 실시예 2에 대한 Ki(nM)
5-HT2A 350 96
D2 740 810
SERT 520 300

Claims (19)

  1. 유리(free) 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00008

    상기 식에서:
    X는 N(H), N(C1-4알킬) 또는 O이고;
    R1은 H 또는 C1-6알킬(예를 들면, 메틸)이고;
    R2는 H 또는 OR3 이고, 여기서 R3은 H 또는 C1-6알킬(예를 들면, 메틸)이며;
    단, R1 및 R2는 둘다 H인 것은 아니고, R1 및 R3 은 둘다 H인 것은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 OR3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OR3 이고 R3이 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 OR3 이고 R3이 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N(C1-4알킬)인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N(H)인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, X가 N(CH3)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00009
    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00010
    인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 염 형태인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 염이 톨루엔설폰산 부가염, 푸마르산 부가염 및 인산 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합 또는 회합하여 포함하는 약학 조성물.
  16. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제15항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장애가 비만, 불안(anxiety), 우울증(예를 들면 난치성 우울증 및 MDD), 정신병, 정신 분열증, 수면장애(특히 정신 분열증 및 다른 정신 질환 및 신경 질환과 관련된 수면장애), 성(sexual) 장애, 편두통, 머리 통증과 관련된 병태, 사회공포증, 초조증(agitation), 치매에서의 초조증(예를 들면, 알츠하이머병에서의 초조증), 자폐증 및 관련된 자폐성 장애에서의 초조증, 위장 장애 예컨대 위장관 운동 기능 장애, 외상후 스트레스 장애, 충동 조절 장애, 간헐적 폭발성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 장애가 치매와 관련된 1종 이상의 장애, 예를 들면, 노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두 치매, 파라핵상 마비(parasupranuclear palsy), 루이소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 노인 우울증(elderly depression), 베르니케-코르사코프 증후군, 피질기저퇴행증 및 프리온병을 포함한 치매 유발 질병(dementing illnesses) 및 가벼운 인지능력 손상과 관련된 장애인 방법.
  19. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 장애가 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로와 관련된 장애인 방법.
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