PT97661A - Processo para a preparacao de azabiciclo-benzisoquinolinas - Google Patents

Description

Campo da Invento

Este invento diz respeito a novos compostos tricíclicos farmacêuticos, composições farmacêuticas que os contêm e métodos para a sua utilização e métodos para a preparação desses compostos* Em particular, diz respeito a azabiciclo-benzoisoquinolinas as quais interactuam com subtipos de rsceptores de serotonina» 0 invento também diz respeito a novos intermediários úteis para a síntese de tais compostos*

Antecedentes do Invento

Compostos com acções altamente selectivas sobre subti-pos de receptores 5-ΗΪ íserotanina ou S-hidroxitriptamina) revelam um claro potencial para benefícios terapêuticos e proporcionam instrumentos com os quais os cientistas podem compreender melhor o papel desempenhado por 5-BT em doenças* Foram identificados alguns subtipos de receptores 5-HT diferentes* Alguns destes são designados receptores S-ST^, 5-HT.-, e 5-ΗΤ-,π Certos compostos tendo actividade mediadora em relação aos receptores 5-HT- são úteis para o tratamento da emese, perturbações do SMC, perturbações da capacidade cognitiva, perturbações de dependência de drogas, dores ípor exemplo enxaqueca), perturbações cardiovasculares e perturbações gastrointestinais. Ver, por exemplo, um artigo com o título "Drugs Acting On 5-Hydroxitriptamine Rece-ptors" publicado em The Laneet» 23 de Septembro de 1989.

Foram agora, descobertos novos compostos tricíclicos que slo úteis inter alia para o tratamento de uma série de situações influenciadas pelos receptores 5-HT·-. Os compostos desta invento são activos em níveis muito baixos, particularmente no tratamento da emese mas também revelam actividade no tratamento de outras perturbações como se mostra mais adiante.

suhAFHu Du

£ e um grupo oxo ou dais nidroasnioes X e V sSo intíependentemente seleccionados s partir de hidrogénio» haiogénios hidroKi, aicoKi inferior» benziloxi,, alquilo inferior,, cicloalquilo inferior, nitro, amino, aminocarbonilo, Calquii inferior)amino, diCalquii inferior amino e (aleanoiX inferior)amino? RA ê seleccionado a partir de5 \

ο

SIH qU.S α< ou η á 1, 2 ou 3 5 e R0 é alquilo inferior, U,. cicloalquilo, cicloalquil- ·* * j“s * .J: “ l"i “C, alquilo, ou um qrupo (Crw , R-, onde t é 1 ou 2 e Fu á

I ““jí. * T. *'* O tis ni 1 C?5 p 3. Γ Γ oli lo ou f uri lo ta? tui do por um OU do .is s ufos ti tUX! alq ui 1 o infe rio rs alo D;< 1 1ΓΓ ha! ogénio, ou é feri i lo su !"1<~ f' Ί T · OU. doi s subs 4-4 4-*- Jt uin CrrfS _____ 1 ‘rp r—^ X 8CC iDí fcri f lu iorometi XO 5 ha logé ΠΙΟ 5 niti f ic sdc <, e C 1-4 Ί a j. qui'1 o subst. hid ΓΟλ ls Cl- & a Ico kí ? ca rboKi aci Iok .i hidro 1 is áve 1 xn v i VD ΐ O! ÍU S ;al farmacs uti cam sn t.e ac ei táví . 1 OU ;T i.is tu ra íJ 0 Sg?J Í2, T_ íS. fDS a tri f1uorometi1o ou ' tZà f-* “ 1-4 alcDxi arbo>; x esteri ou

Num segundo aspecto, este inventa proporciona uma composição farmaelutica que contem um composto da Fórmula I, de preferfncia misturado com um ou snais encipientes adequados,

Num terceiro aspecto, este invento proporciona um método para o tratamento da emese, perturbações gastrointestinais, perturbações do SNC incluindo comportamento compulsivo obsessivo, sindromas relacionados ou não com o "stress”, perturbações do tipo pinico (conhecidas como apreensão, medo ou terror*) e agorafobia, perturbações cardiovasculares tais como arritmia ou dores, por meio de administração de uma quantidade terapêutica-mente eficac de um composto da Fórmula I a um indivíduo sofrendo dessa situação clínica.

Num quarto aspecto, este invento proporciona compostos da Fórmula IIIA e IIIB que são intermediários úteis para a preparação de compostos da Fórmula Xs

em que X, Y e Rl são tal como foram definidos para a Fórmula I, e seus sais e derivados reactivos sais ,

Num quinto aspecto, este invento proporciona um processo para a preparação de compostos da Fórmula I s está indicado em “Descrição Pormenorizada do Invento”, 8

Dfc.SCR I l;aU PORMENOK L ZãDA SU INVtNTO A nSo ssr que i nd i cadc í de um modo di fsrenis, os termos que se seguem utili z a d os rísmó r .1 a > Descritiva S nas Reivindicações t‘ê'm os significados xnd i cados a c.pqu i r « "Alquilo” significa um radical hxdrocarhoneto saturado linear ou ramificado tendo de um até ao número de átomos de caroono xndxcados, For exempio u,·._ai.quxlo e alquilo *cenoo pelo manos um mas não ma is ds s-ete átomos de carbono, por exemplo metílo, etilo, i-propilo, n—propilo, n-butilo, pentilo, heptilo, © aná1ogos , "Cicloalquilo significa um radical hidrocaboneto cíclico tendo desde tr'ts até ao número de átomos ds carbono indicados, Por exemplo C.,. ... cicloalquilo é cicloalquilo tendo

“O pelo menos trãs mas não mais de oito átomos de • 1 Γ* 1 ! t i 1 1—! sroono, por exempla ciclopropila, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo au c i c1o--octilo. quilo inferior” significa um alquilo de um -tomos de carbono, isto é u, , alquilo. X. **** w "Alcoxi inf srior113 i! (alquil inferiorlamino" « " \ B Λ C 6.ΠΟ X 1 xn f e r A o r) a significam alcoxi 5 alquila/nino, dia e termos semelhantes etc, em que u ou cada radical alquilo ou alcanoilo contem de um a seis átomos de carbono, bromo, ou iodo. Us "Halagènio” significa flúor, e halogénios preferidos são cloro e bromo. “Farmaceuticamenie aceitável" significa o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura e não tóxica e inclui o que é aceitável tanta para utilização veterinária como para utilização farmacêutica humana* "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que possuem a actividade farmacológica desejada e que não são nem biologicamente nem de qualquer outro modo indesejáveis» Esses sais incluem sais de adição de ácidos, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico* ácido nítrico* ácido fosfórico* e análogos5 ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hsxanoicDj ácido heptanoico* ácido eiclopentanopropiónico, ácido giicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido roalónico, ácido succinico* ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-{4—hidro>:i~faen~ zoil>benzoico, ácido cinlmico, ácido mandélico* ácido metano---sulfénico, ácido etano-sulfónico, ácido 1,2-etanodi-sulfónico, ácido 2--hidroxistano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-clorobenzeno-sulfónico, ácido 2—naftaleno—sulfónico* ácido prtolueno-sulfónico, ácido canforo-sulfónico* ácido 4-metil-bi-cicloL2»2»23oct"-2~enO“í~carhoxilico, ácido gluco-beptónico, ácido 4,4 ~metilenobis(3-hidroKi-2-naftoico), ácido 3~fenilpropiónico, ácido irimsti1-acético5 ácido trifluoroacático, ácido butil terciário-acético, ácido lauri1-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutãmico, ácido hidronaftalco* ácido salicílico* ácido esteárico, ácido mucónico, e análogos» Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os formados com ácido clorídrico, ácido maleico ou iodeto de hidrogénio»

Os compostos da Fórmula I com uai grupo hidroxi X ou ¥ são capazes de formar sais som bases inorgânicas ou orgânicas» Bases farmaceuticamente aceitáveis preferidas incluem hidróxido 10 de sódio, c ar hui í -3. to dS sódio, hidróxido de potássio. hidróxido de a. 1 u m í n i o, h i d r ó x ÍdO QÇ cálcio e bases of *Q§n iC-3.3 tB.is como dieia.-- no1amina, tramet arnin K N-meti Ig lucamina, eta.no lamina , trietanol- asnins e outras» .03' Λ .—N+ —>0

J "Derivado reactivo” de um composto significa a forma quimicamente activada. de um composto» 0 estado activado facilita composto» D termo pods ΓΒΤΒΓΙ Γ~· a conversão de um composto noutro -se a um composto de Fórmula I que pode ser convertido noutra composto de Fórmula I ou pode referir-se a uma forma activada de um reaqente utilizado na preparação de um composto de Fórmu.la I»

Exemplos de derivados reactivos ds um reagente de Fórmula IIIA ou ΙΪΣΒ são os anidridos mistos destes compostos formados com ácidos alcanoicos inferiores que facilitam a condensação dos compostos de Fórmula I que está descrita com mais pormenor mais adiante» Outros derivados reactivos poderão ser revelados nesta Memória Descritiva na descrição dos processos que são úteis para a preparação dos compostos de Fórmula I e sua. conversão noutros compostos de fórmula I» "Derivado Μ— uni composto da Fòrmuia se encontra num estado •I pa r a. R ‘ , po r e x em p 1 o um coiimosto if ica I em que o azoto o xi d ado» i s to é a porção R1 d· quando p= 1 na. forma de Fórmula I fórmu1as < tais com·

Animal" inclui seres humano1 cães, gatos, coelhos, qado O , mamiferos não humanos ívíhg, ca.va.los, carneiros,

11 *3J

J cabras, porcos s vssdos) outros»

Doença’

s nsD mamiforos tais como pássaros, e inclui especif icasssnte qualquer si tuaçac patológica de um animal ou de uma sua parte s pode ou ιπβΓθπ ti© Ç?. Si T.tC?: 1 isto é os "ef< X— Jl\ n inclui aqui a i possui nd o efe.it' ά n i “Τ’" a contra o canc ;òkx cos e ra d .lotara “Trata mento51 ;a n um anima 1 e inc (15 ρ revençS pG"5 Έ*·^ G' S t. -S i’*- predi· sof ra cIg ou. aprese í v r retennaf aplicada ao d essa tsrapxa.

He-SX»! ? 3ia com sintomas doença ocorra num animal QU.0 ;sa doença mas que ainda não . da doença, (25 inibição da doença, isto é interrupção do d esenvo1vi msnto, ou vio da doença isvar doença, dade que, quando suficiente para rí !-* -:r-, IJ.-Γ;-'V. :..jWi~S:Γ;S S-ÍClO X *1" XCS administrada a um animal dela necess efectuar o tratamento, tal como foi a quanrx-itando, é definido anteriormsnte, para essa doença»

Certos isómeros ópticos» qualquer isómero rxisti compostos do invento, pode-se utilizar ou mistura de isómeras s as reivindicacSes •H Nos oa rõ rmuí a podem existir como pretendem abranger o isómero individual e suas misturas, a não ser que seja restringido de um modo diferente, 0 invneto inclui todos os isómeros ópticos de qualquer composto assimétrico da Fórmula I, assim como suas misturas, "Isofíierismo” refere-se a compostos tendo a mesma massa atómica e o mesmo número atómico mas diferindo numa ou mais propriedades físicas ou químicas, Vários tipos de isómeros incluem os que se seguems " Es terso .i.sómeratt refere-se a um composto químico tendo os mesmos peso molecular, composição química., e constituição que um outro, mas com os átomos agrupados diferentemente. Isto é, certas porções químicas idênticas situam-se em diferentes orientações no espaço e, assim, quando puros, têm a capacidade de fazer rodar o plano da luz polarizada. Contudo, alguns esfcereo-isómeros puros podem ter uma rotação óptica que é tão ligeira que se torne indetectável com a instrumentação presentemente enisten-te, “Isómero òptico" descreve um tipo de estereoisomerismo que se manifesta pela rotação que o isómero, quer puro quer em solução, comunica è. luz plana ou polarizada, Essa rotação é causada sm muitos casos pala ligação de quatro diferentes átomos ou grupos químicos a peles menos um dos átomos de carbono numa molécula,

Os estereoisómeros ou isómeros ópticos que são imagens em espelho um do outro são denominados "enantiómeros” e podem ser referidos como enantioméricos. Os grupos quirais que são imagens em espelho um do outro são denominados grupos enantioméricos,

Os enantiámeros cujas configurações absolutas não são conhecidas podem ser diferenciados como d e κ t ro- r o t a t ó r i os (prefixo +) ou levo·-rotatórios (prefiro -) dependendo da tíirecção na quals em condições experimentais especificadas? eles fazem rodar o plano da luz polarizada»

Quando estão presentes em conjunto quantidades iguais de moléculas enantiamèricas? o produto á chamado racéwica5 independentemente do facto de ser cristalino? liquido ou gasoso» Uma fase sólida homogénea composta por quantidades equimolares de moléculas snantioméricas é chamada composto racémico. Uma. mistura ds quantidades equimolares de moléculas snantioméricas presentes como fases sólidas separadas é chamada uma mistura racémica, Qualquer fase homogénea contendo quantidades equimolares de moléculas snantioméricas ê chamada um racemato. “Diastereómera" refere-se a estereoisómeros alguns dos quais são dissimétriccs roas que não representam imagens em espelha um do outra» Diastereómeros correspondendo a um determinada fórmula estrutural devem ter pelo menos dois átomos assimétricos» Um composto tendo dois átomos assimétricos existirá usualmente em quatro formas diastereoméricas? isto é C-)-eritro5 ( > -e r i t ro, < -) -1rso a < +) -1reo.

Os compostos opticamente activos aqui referidos podem ser designados por uma série de convenções5 isto é, as regras de sequenciação R e S de Cshn and Prelog? isómeros eritro e treo? isómeros-D e -L? isómeros de 1; s isómeros <+) e <-)« que indicam a direcção na qual um plano de luz polarizada é rodado pela estrura química? quer pura quer em solução. Estas convenções são bem conhecidas na técnica e são descritas detalhadamente por E.L» Eliel em Stereochemistry of Carbon Consoaunds. publicado por McBraw Hill Baok Company? Inc de New York em 1962 e referências 14

nele citadas» Assim, estes isómeros podem ser descritos como d, 1, du um par d,l? ou D, L, ou um par DSL? ou R, S, ou um par R„S? dependendo do sistema de nomenclatura utilizado» Em geral, este pedido de patente utilizará a designação CR), <S> e íRS).. "Facultativo" ou "facultativamente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem ocorrer ou podem não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre» Por exemplo, “feniio substituído facultativamente” significa que o feniio pode ou não ser substituído e que a descrição inclui ambos o feniio não substituído e o feniio em que existe substituição? "seguido facultativamente por conversão da base livre no sal de adição de ácidos" significa que a referida conversão pode ou não ser realizada para que o processo descrito se situe no âmbito do invento, e parta que o invento inclua os processos em que a base livre é convertida no sal de adição de ácidos e os processos em que isso não se verifique»

Certos suhstituintes R1 apresentam um particular interesse para os compostos deste invento e são, por conseguinte, definidos especificamente, Nalguns casos α substituinte R* irá apresentar um centro quicai no carbono do anel o qual está ligado ao azoto da isoquinolina. Deve ser tomado em consideração que uma linha recta representando a ligação covalente entre o carbono quiral e a azoto da isoquinolina pretende representar a configuração ou R ou S, ou uma sua mistura (não necessáriamente racémi-ca)» Em alguns casos os- compostos de Fórmula I existirão sob a forma enrfo ou eso relativamente ao substituinte RA» Para fins do presente pedido de patente, qundo se refere a um determinado composto e este não é designado coma endo ou s>;o, deve ser entendido que a referência engloba .ambas as formas» Estes substi-tuintes R A de particular interesse são como se segues

(í) subfórmula <h> tendo a fórmula é referida como í~azabiciclOL2^ = 2joct“3"-ila! (2) sufefórsnula (b) onde n é 2 e ρ é- 0 tendo a fórínula específicas ΛΊ'

é r e f e r i d a. c omo i —a zabicidoE 2 = 2 „ 2 J oc t ·~4·~ i 1 o;

(4) subfórmula (a> onde

p S » {·} i h e r·”* g metilc? tendo a fórmula sspeclfic

e R*" é meti1o \o) subtòrmula \&) onds π é tenao a fsnÍtuis sspsc.ifics5

•N ^CHq h r n é referida como en!áo-8“instil“B-asabicicloC3.2» 1 Iloct-3-ilos (6) subfórmula (a) onde n é 2S p é Φ e é meti lo tendo a. fórmula específicas

su.bfοΓίπυ. I s {c) em qus n è 2 g o g Φ tendo tòrmuxa especitica; -4=4 Í3 é referida coino endçv-í-azabicicloCd-.ó, ilnon--4"ílou (S) suhíórmula (c) era qus n é 2 e ρ é & tenda fònmj. 1 a esoec £ f xcs;

1h c 1 o C 3»3, 1 J ϊ í CJO™-4·“ X 1 U a tura e os tempos ds e na seccção dos aplica-se a condiçSes lafaoaratoriais, a menos ous de outro modo estabelecido» Numa escala maior ou comercial as temperaturas e tempos de reaccão podem variar» 0 termo “rendimento51 quando utilizado nesta Memória Descritiva, diz respeita ao rendimento relativamente ao rendimento teórico esperado» 18

Os compostos da Fórmula I são denominados de acorda com rsQrss de ncsisnc 1 atura qeralmente aceites consistentes com "Chemical Abstracts". Por esemplo= o composta com a Fórmula I em que L representa o grupo ακα íum composto de fórmula IA) e R'"' 18

Embora dsís*V' jLísndo se d mas para ser con? sistente com a F armuia I em que Z representa Fórmula _ ^ . „1 Ití) e R representa 1-a de as regras de numenclatura aceits Fórmula geral 1, o composto com dois hidrogénios íum composto «z ab ic ic 1 α C 2,2.2 3 oc t--3-- lias -Ν·

Fó rffsLi 1

Embora desviando-se das r ser consistente com a Fórn 3 I em que k' l-asabxcxciot2 tiras de ooinencl atura ausxtes la geral 1, o composto com :.2 3oct-2-i1o s

III ο. 1) aminut-arbon x Ina— é denominado ácido 8-< asabicic loC2v. 2»2 xocí ftaleno-i~carboKílico= ϋ T- x j. idaoe

Os compostos Fórmula I, apresentam receptores de deste invento, tal como definidos pela actividade farmacêutica em particular em tal - estes compostos são serotonina> Como úteis 20

animais, especialmante em seroion ina desempenh< podem ser tratadas w um â ampla gama de sit U. íS {,* O ifr S em seres humanos, em que o CS rrto papel, j-*' \r emplo H- u0 S iz an do os compoí stos das te inv >ΠΧ aq iuecs, pertui ções qastr l n er 'VDSO CBntri al \ 'u/l í .1». .. de perturaaçoes ao sisieraa nervoso centrai \»r>iuí tais como comportamento compulsivo obsessivo, síndromas relacionados ou não com o ''stres-s" tais como perturbações do tipo pênico, fobias tais como agorafobias ansiedades, perturbações da capacidade cognitiva, dependfncia de drogas, etc», perturbações cardiovasculares tais como arritmia e dores»

Par B. OS f in s das tSr — .»»-J IJttU ·{ J*i .“t U. i~s ’~J ufc pat en te, part icularman te as rei\ 'indica çõss. o termo !! emese u te i~ CÃ J 1 fji signif içado mais amp lo do cjoe 3. ΠΟΓ ma 1 d :ef x niçSo de di ’i r*\£Tj U. — W» ! ár io e inclu i nãj d apenas O V C‘ mito í\\3S. ts mbém a n áussa e as ãn s x as de vómito . Ess. a situaç Sq de emes Vhi poda ser ind uzida por ' ou ser r esul tado d 3. -3 d ministraç 3 o de íiâI-4 Sí s tss qu imiot .SfF-S D'ã:U ti c os ou c i t ot óxie os ou de r adiação no 4* j." 1:-¾ men to do cancro ou de sxposi y-ziO β radia C X Γ úr gicas ou anestesia ou enjo o csus ado pel o mov i i por d es 1 oc ação num veí culo, a V ·*· íj barc: D 5 etc κ -- deste invento podem ser referidos como anti—eméticos e são particularmente importantes para o tratamento (especialmente prevenção) da emese induzida em doentes com cancro por tratamentos com agentes farmacêuticos eitotóxicos ou Esses agentes eitotóxicos incluem agentes anti-c platina tais como cisplatina Ccis~diam.1 nodic 1 orop 1 a11 na). como drogas anti“csncfo nSo à base de platina tais como ciclo— pr'™v i-' ji-ií i^Xi ΐ·!ί. 3, metotre-idrocloreio xorubicina, adriamiczna, dactinomicina (actinomicina—D)5 citarabina,

1 0*51* «âfl í x o a v c ã t o x i n a .*« vincris (N— (j. - metilstil )-4-C ( 2—íiisrkx 1 -h H 3. t O i fluorouracilo, hidroclor de 2-c1oro-N-{2-cI oroeti13 H com r adiação» ncra è. base de latin 3.} „ assim •tam x n **3 t hidroc l-i ££ ^ 5 doxorub na™ D) « £ ", 7* ,”i V“ . 21 ~

carmustina, dac arbazina, s derivados e pr "cr"! tos,: e outros indicados n 8. pá. O i n 8 1143 de Oncoloqy 1989; "7 / π ' t ·? -J a "T .· . L·? .* r. ‘ "f ·_5 s Os compo stos do uournaí of Clinicai ser úteis para o x. r a τ a. rn e n x. d qs naussa e voíbiid pos-oper a tonos e do enjoa par deslocação.

As perturbações ci-astrointsst.ina.is que sao tratáveis utilizando os compostas deste inventa são aquelas nas quais a motilidade BI normal está alterada como resultado da interseção da receptor de serotonina (par exempla na estômago, no esófago e no intestino tanto delgado como qrossoí * Esíemplos de situações específicas que podem ser tratadas utilizando os compostos deste invento i nc 1 u.em n m :S5 não se limitam a, dispepsia dispepsia não ulcer asa)y estase gástrica, úlcera pépt q í te de refluxo. flatulência, qastrite por refl síndroma de pseudo- obstrução, síndroma da colon irr

Cincluindo X ?k obs t ipaç-lo c rânica ou 8 diarreia), doença smot ilí d ade bilia f rit IfA t 1 -~j V- pode r esultar em u 4 - Λ Li X :z:- 1 un— de Od d i e "1ama H ou C ris tai s micro SC ó p i c os na s g ast oparese ( por ex emp lo diab-^i.i r ά , pos- C j_~ sá tic CR .* =, síndroma do int sst ino i irritâ ve 1 e es va- o re ter d ãdo, Os COrtlpOS-t ,GS do invento são tarn bêiTí :inét ico vd. de curto prazo pa Γ* Bi f aci 1 i t a r a rad io- B. Θ a i n tubação in testi nai - η1em d i SSG GS C om- i par 8 O X. Γ’ 8 "w-S ίΤ*£Γ*§ to da d iar rei 8. h par ticu 1a rmente pode oar or d iver ticu1ar '•-í,-í.-. da diarreia induzida, pela cólera e síndroma carcinaide,

As perturbações do BNC estão habitualmente associadas com uma anormal idade ru

í i 3. VCf iS

Ja neurotransmissores ou sua libertação, Os rsceptcres 5-HT regulam a activ idade neuron n a i. dopaiiHs térqx c a, ad ren é rg i c a ou c ο I χ π έ r*g x c a, e os receptores de se rotonina estão presentes nas áreas do cérebro que envolven o humor, a SiiiOs.j.ãG, a recompensa « a memória.-, Categorias de

pfôrfcu ta-3.Ç c?ttí" psico sesj, c* rtf n 530.-. Bs:- pGf da ansiedade genera1 Is ivo, por BK emplo o q ut ilizando GS composto· .ncluem perturbações cognitivas,, psicoses, comportamento obsessivo/compulsivo e ansiedade/depres— perturbações cognitivas incluem deficiências da atenção ou da memória , estados de demência (incluindo a demência senil do tipo Alzheimer e do envelhecimento)., deficiência vascular cerebral e doença de Parkinson* As psicoses que podem ser tratadas utilizando os compostos deste invento incluam a paranoia e a esquizofrenia» Estados de ansiedade/depressão tratáveis, representativos, incluem ansiedade de antecipação (por exemplo antes de cirurgia,, trabalho dentário, etc»), depressão, mania, convulsões e ansiedade causados por retirada de substâncias aditivas tais como nicotina, álcool, diazepam, narcóticos comuns, cocaína ou outras drogas tomadas em excesso, fobias sociais, fobias simples, perturbações rio tipo "stress" pos-traumático, e perturbações da ansiedade generalizadas» 0 comportamento obsessi- resulta de obesidade, oode ser

As perturbações cardiovasculares- que podem ser tratadas utilizando um composto deste invento são as que são mediadas pela pre s-ença de Sirf r LJ"t. on i n a arr i tmias g* hipert ensâo Os compo stOS ' tra tamen t o de pert urbaÇí ç Se s d S 3 nsi edade direc 1 ar men te per turbações d; ins luindo <5 agoraf Obi-S. a As dores que inv en to s 30 aquela π * J (» trá fico n SU Γ* onal. FseHss' csr tas i :ran sin x ssS es i que são meoiadas pexa Exemplos dessas- perturbações incluem

Os compostos deste invento podem ser também úteis no da ansiedade diferentes das perturba— =nie induzidas por "stress", particu— Lpo pânico ou ataques ou várias

As dores que são tratáveis utilizando um composto deste :í criadas por um mecanismo que altera, o que os compostos deste invento evitam nervosas prejudiciais s/ou evitam a vasodilatação reduzindo assim o nível de percepção da dor. Exemplos de dores tratáveis utilizando um composto deste invento incluem dores ds cabeça do tipo csfalalgia histamínica, enxaquecas, nevralgia do trigémio a dores viscerais (por exemplo a causada por distensão anormal dos orgãos viscerais ocos). A fim ds determinar a actividade serotonérgica dos compostos deste invento qualquer especialista nesta técnica poderá usar o Ensaio de Ligação do Córtex Cerebral de Ratazanas, um ensaio in vitro de prognóstico que avalia a afinidade de ligação de um composto em relação ao receptor 5-ΗΪ-,, 0 método é descrito em Kilpatrick, donos, B.J. e Tyers, M,B=, Nature 1987? 330ξ 24-31, 0 ensaio quando adaptado para os compostos de teste do invento é explanado no Exemplo 7 deste pedido de patente» 0 teste ds von Bezoid-Jarisch em relação è actividade antagonista em relação a 5-HTV em ratazanas constitui um teste •3 aceite para a determinação da actividade antagonista em relação a 5--HT? in vivo medindo o reflexo de von Bezold-Jsrisch em ratazanas anestesiadas» Ver, por exemplo, Butler, A,, Hill, J.M., Ireiand, S.J., Jordan, C.C.5 Tylers, M»B.S Brit. J. Pharmacol, 1988? 94? 397-412? Cohen, ri,L,« Bloomquist, W,, Gidda, 3,8»,

Lacsf isld, W. , J._Pharmacol. Exp, Ther, 1989.? 248? 197-201 ? e

Fozard, J«E,, MBL 72222? Arch, Pharmacol.. 1984? 32hs 38,44« Os compostos do invento apresentam actividade no teste de von Bezold-Jarisch, Ds pormenores do processo (com as modificaçSes para testar os compostos do invento) e os resultados são explanados no Exemplo 8 deste pedido tíe patente, 0 teste da emese induzida por cisplatina em furões constitui um teste aceita para. a determinação da actividade arsfci-emética in vivo, ver por exemplo Costa 11, B., Domeney, A.M. ,

Naylor, R.J., e Tattsrsall, F»D„ , Neuropharmacoloqy 198ά| 25(8? ; 959-9611 s Miner, W»D„ s Sanqer 8«J=5 Brit» JPharmacol» 198*5 88; 497-499= Uma descrição geral é explanada no Exemplo 9 deste pedido de patente»

As propriedades anti-eméticas no controlo da. entese em cies. devido ã administração de drogas anti-cancerosas â base de platina são também determinadas por uma modificação do método descrito por Smi th3 W»L« Alphin, R»S»» Kackson, C»B=, e Sanei 1ia, L.F„, J, Pharm» Pharmacol.» 1989s 415 ί01~·ίθ5ρ e Bylys, d. A., Res» Commun» Chem. Pathol. Pharmacol» 1979? 25(1) ;èl--&8 como se segue; a cisplatina (cis-diastiinodic 1 oroolatina) è administrada numa dose de 3 mq/kq intravenosamente a cães não submetidos a jejum (de ambos os sexos). Sessenta minutos -após a administração de cispla-tina, a droga do teste em solução salina num volume de dosagem de 0,1 ml/kg e i,® mg/kg, respectivamenie, é administrada intravenosamente» A um grupo de cães de controla administra-se cisplatina seguindo—se solução salina, aos όθ minutos, sem a droga do teste» Os cães são observados continuamente durante um período de 5 horas contando o número de episódios eméticos e comparando-os com os episódios eméticos observados para os controlos. Os pormenores do procedimento estão explanados no Exemplo 10 deste pedido de patente» A utilidade para o tratamento das perturbações gastrointestinais é determinada ensaiando a actividade farmacológica gastrocinética utilizando o método de Broppleman, D», Bregory, R=, and Alphin, R.S., J. Pharmacol. Methods 1980» 4(5)s 227-30 em que se observou a taxe. de esvaziamento de uma refeição do teste em ratazanas em comparação com os controlos» 0 método de Dropple— man et aJU é um método aceite para a determinação da actividade gastrointestinal in. vivo» Os compostos do invento apresentam act.ivi.dade no método as tacs

Jr" H cuj os pormenc MXUl ilr: 1 .

DIB HQ !Ξ X 0Ui p 10 11. A utilidade para fcratamen to clt? uma perturbação do SNC « a ansiedade ( actividade snsio iítica) é determinada pe 1 o ‘xploratório em dois comportame ntos de Crawley and Guodwin :ido na técnica tal como foi dSSC Γ11 o por K.i 1 foi 1, T. , A., Montqomery . D... e Whitin q. R η L. . Neu roo ha r m-ac O i OO V 1 vEíV5 2'tí(92..s 9Θ1-905. Resumidamente, o método envolve determinar se um composto reduz a ansiedade natural de ratinhos em- zonas com iluminação intensa. Os compostos do invento são activos neste ík planada um exemplo no

tsCS

Exemplo 12 deste cedido de patente. A actividade ansiolítica durante a privação de drogas usadas sbusivamente é determinada pelo teste da ansiedade oor privação de luz/escuridão.. Este processo utiliza o modelo exploratório descrito anteriormente a tim de testar a actividade ansiolítica após administração e subsequente cessação abrupta de tratamentos com diazepam, álcool., cocaína ou nicotina. Está explanada uma descrição pormenorizada no Exemplo 13 deste pedido de patente. Compostos da Fórmula I sã.o eficazes para reverter a ansiedade induzida pela privação de drogas neste teste. A actividade de melhoramento da cognição pode ser determin ada pelo teste de mi ratinho. Ver processos desi Ke11y5 H P * í~. a 5 Navlor,, F. J « -3 1 11. ií. Br. d. Pharmacol. 9B, loraiTranto da habituação/cognição em ..tos em Barnes, J „M,, Costall, B., iivi, E.S.s Tomkins5 D. 11« e Tyers, __ ?3P (19-99). Este processo utiliza o modelo exploratório descrito anteriormente para melhoramentos da capacidade cognitiva enfraquecida de ratinhos envelhecidos» Está explanada uma descrição pormenorizada no Exempla 14 deste pedido de patente» Os compostos da Fórmula I melhoram a capacidade cognitiva neste teste»

Todas as citações atrás mencionadas a métodos para; a determinação da actividade dos compostos deste invento e outros documentos, aqui citados são aqui incorporados- como referências»

Em resumo, este invento diz respeito métodos para o tratamento de um animal apresentando situações em que a seroto-riina desempenha um papel, por exemplo quando a. situação é escolhida de entre emese, enxaqueca, uma perturbação gastrointestinal, uma perturbação do SNC, uma perturbação cardiovascular e dores,; método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I a esse animal mamífero» Adicionalmente, o invento diz respeito a métodos para o tratamento de animais apresentando situações nas quais a ansiedade ou a fobia estão envolvidas, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I a esse animal» Os compostos são particularmente importantes para o tratamento dos seres humanos» uma quantidade

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto á uma quantidade que seja eficaz no tratamento da situação, isto é da doença» A quantidade exacta administrada pode variar amplamente dependendo do grau de gravidade da situação especifica a ser tratada, da idade do indivíduo, da saúde relativa do indivíduo e de outros factores» Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de cerca de Θ,όΘΘΦ©! mg (1 nanograma Engj) por kg do peso corporal por dia a cerca de 1©, © mg/kg do peso corporal por dia» De preferência a quantidade variará da cerca de 1® ng/kg/dia a cerca de 1, © mg/kg/dia, especial mente para fins arrti-eméticos» Assim, para um ser humano com 7© kg. terapeut icamente e fie· 3. Z. pO: de va ria Γ Si S trfcí cerca de 70 ng/dia e 00 fT|Q /d ia, de pre f er §‘n cie. entre f“ ja r ca de 7ΘΦ nq /dia © cerca de 7Φ mg/ di a« Admini st ração s Co moo __ ^ ção Farma C íf u .j. í _ 0 ’ο CUHJp3-.* cr f * r_s cr te in vSH to P1 □de ser a dmin 1 pr-tl jJUi qualqu er uma das V* X as u suais O ac o itá VP i í~ on he c i d a s π es c a. tecnxc S r quer xs-ol S.Uch iiiSn Ls quer SiTl comb <L? ΐίϊι ção com out ro composto deste in vento ou com ou t ro ag en x e te rap ãutico a Bera1mente um compos 4-~ deste inv ent Í_J é a dminis ’C. Γ·£ do c OsTíO uma co mpos ição farma— cãutic Si COiTi Uí!\ ©KC ipi en ! Ϊ.Β farma cãu tica iTisn T -S* f” pCr ir tãve 1 e é admi- nistra ido O v~ iz'. L ϊΤίΟΠ ts?· ? .1.¾ -tSffl ícamen te í par &>i emplo tran sd e rsii x c amen — te, in tr anas&lment .e o u. por SLipOS i tó rio) OU parent 0 i·- \ X— amente (por in travenos amente Cxvj UU SUhCU invento podem assim ss r admi· eja semi— s ólida, pós aer osso i sição apro ipriada, tal como ss? r i i 'i. S t r" a c! Ο S Γ; Ui Π â ϊ„. Οi i; 7 J Ο .1. solução, suspensão ou ou aqui a seguir discutido»

Uma composição f ârmac‘ê‘utica compreende um composto da Fórmula I, em que cada substiiuinte έ com aqui definido anterior-mente, de preferencia em combinação com um excipiente fareiacsu-ticamente aceitável» Esse excipiente é um que seja não tóxico e ua C DiTíO auxi1 ia r da admin is tr -açj ã.o do CDffiOQS to deste invento - s excipiente p — «j LJU te? ssr cju ai qt iar 0Í< C X ρlente SÓI XuQ ;1 liquida ; 5 •os o (no caso de a ©rosso1 ) OU S&ÍHÍ -sói ido que se encontr a al iiisn te d xsponi ve 1 para qu ·* iÂl qi espe ,™ » » ] « «ΐ» Ai a desta t êcnicâ e n So af> ecta de modo advers o a tivid ade do agente ac tivo»

Em geral 5 a composição farmacêutica deste invento irá conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto em combinação com pelo menos um excipiente» Dependendo do tipo de

formulação, tamanho do uma unidade de dosagem, tipo de excipisn™ tes e outros fsetores conhecidos pelos especialistas da técnica ;n posto dw ste invento eral, B. compos i ç. ão n £1 lSTuS de 99,5%, poae variar amplamente na composiç; final compreende de cerca de Φ,ΘΘΙλ, em peso, a cerca de em peso, de um composto do invento sendo o restante constituído pelo eíícipiente ou escipientes, De pi posto activo variará entre cerca de i. IO5€%, em peso, e com a maior preferir peso, e cerca de l,€nl, em peso, sendo o restante contituido por um eíícipiente ou SMcipientes apropriadoso

ferência o n i v ei ds c j $3 D 0í%, em peso *ϊ e cerca de ia entre csrcâ de Cj t v •J 5 íísj 0;O EKcipientes farmacêuticos úteis para a preparação destas composições farmacêuticas podem ser sólidos, semi-sóiidos, líquidos ou gases. Assim, as composições podem apresentar1—se sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, pás, formulações de libertação prolongada, soluções·!; suspensões, eliKires, aerosscis, e outros, Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, qiz, qsl

leite magro seco, e outros· L sí 1 ica, esteai rato de magnésio, ato de qlicerol-. c lor eto de sódio. Sí K C 1 p 1 efl ti"·;;; 1 £ 5.) U X d OS © sem i —sóli— de entre água, etanol, q1icerol, ís, incluindo os de .ró 1 eo, de vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amen— ioirn, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, e outros, Água, solução salina, desítrose aquosa, e qlicois são veículos líquidos preferidos particularmente para soluções injactáveis* Gases comprimidos são frequentemente utilizados ingrediente activo sob a forma aerossol, βas dos para este firn são azoto, dióKido de car etc. Outros veículos farmacêuticos apropriados e suas formulações origem animal .-4 4 sti 1 izai dos para admi nistrar o •ossol, •es iner tes apropria- lido de ca.r bon o ·.; ó K ido nitroso,

são descritos em "Remington Pharmaeeutical Sciences." por E« l-l» Martin„

De preferencia a composição farmacêutica ê administrada numa única forma de unidade de dosagem para tratamento continuo ou numa única forma de unidade de dosagem ad libitum quando é requerido especificamsnte o alivio dos sintomas» M.QrfglPS_de_Rt5^-ij.a.ç^i.g_Pxesen.temen..te.......P re f e r idos

Embora a definição mais ampla deste invento seja a indicada no Sumário do Invento como um composto da Fórmula I em que cada X, Y, Z,, R* ? K*“, R'“‘, p, n e t é definido no seu aspecto mais amplo, são preferidos certos compostos do inventa» Por exemplo, os compostos da Fórmula '1 em que X e Y são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, halogénio, nitro, affii.no-carbcn.ilo, amino e alquil inferior—amino, ρ é zero e, no 1 o -? caso cie R compreender um substituinte biciclico com K"", esse R'~ representa alquila inferior» Deste subgrupo os que apresentam particular interesse incluem compostos da Fórmula I em que R*" é metilo e Z representa um grupo o>;o, sendo os compostos particular-mente preferidos aqueles em que és l-aEabicicloC2„2»21oct-3-ila5 1 -a z a b i c i c 1 o- í 2»2»2 J o c t - 4 - i 1 o; endo—9-meti 1 -9-asab icic 1 o£3 = 3 .,· 1 jnon-3-i los exo-9-meti 1 --V-acabicicloC3»3. i3nan-3-ilo; endo-S-meti l-8-azabicicloL3»2.1 3oct-3-ilo;j s-KO—8~tneti 1 — 8—azabicic 1 o[3»2»1 loct-3-ilo; ou sndp—i-·azabic ic loC3. .3. I 3non—4—i lo»

Ob compostos representativos sâ'o feitos seguindo os procedimentos estabelecidos nos Exemplos 1, 2« 3, 5, 6, 17, 19, _«!i! l jutro subgrupo ds particular interesse inclui compostos da Fórmula I em que l representa dois hidrogénios, X e 1 V são halogénio, nitro ou assino, p é zero e, no caso de R" *~ç í-f compreender um suhstituints hiciclico com FT~, esse grupa R-1" representa metilo, São particularmente preferidos os compostos da Fórmula I em que f?A és -a safai c i c 1 o -L 2 = 2«2 3 oc t--3-1 1 α s 1 — a zafaicicl o- C 2,, 2.2 3 oc t ---4-- i 1 o 5 endo-9-meti 1 -9-azataicic 1 of.3,3,13ηοη-3-ilas e κ o™ 9—me t i 1—9—a 2 a b i c i c 1 o C -3,3=13 η on~3· snda-B-meti1-8-azabicicIol3,2,13oct- eKO™8-ffletil-"8--a2abicicloL3,2, i3oe.t-3-ilos ou endo- :loC3. 1 J ί ion — *5··~ x i o.

Compostos representativos dimenta estabelecido no Exemplo 7, feitos seguindo o orocs-

Compostos mais preferidos são OS COÍBDO stos da Fórmula em que X e Y são indepsnc den temente sele acionados de entre hidn yèri XO 5 claro ou. a mino, Z representa uni grupa axa e R 1 £ s

1 -azadxc xc i q L 2 * 2 = 2 J ac z-ó-x i a % ou endo--8~fiis t i I - 8™ az a b i c i c 1 -o 13.2 * 13 oc t--3- i 1 o 5 e seus sais, em particular.? B--2-( i-azabicic Ioi!2« 2.23oc t—3—il >--2,3~di-hidro—1 H-ben ztde3isoquj nolin-3-ona\ S-è-amino-S-cloro-2- (1-azabic ic Ioi2«2* 23oc t-3-i 1 >-2,3-di-hidro- *u j.u 1t-3. i • 1H-ben zC de3 i soquinoIino- - i15-2,3-d i-hi dr o-1H-ben z ... 5 -2,3—d i ~ h.i d r o— í H~ ben z ~ S—6—amino-2— (1-azabic ic ΙοΓ.2 = 2 .. 23oc i·· íde 3isoquino i ino-1,3-dlonap S-6-c1oro-2-{1—azabicicIol2»2.21oct-Lde3isoquinolino-1,3—díonas e S~è--smino~5~-c 1 oro-2- (endo—B—meti1—B—azabic icIoL3»2» 13 qc t.—3—i 1} · -2,3-d i~hid ro-1H-benz E de 3 i soquinoIino-i,3-diona. ysve ser tomado em consideração que estes- subqrupos de particular interesse slo particularmente úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento deste invento» s

Processos ísara a Preua raclo as Como osfcõs da Inventa Os compostos· da Fórmula I arados por u m a s é r i e de método s aplicáveis á preparação destes compostos» Os ; processos s- i n t é t i c o s tornam—se evidentes a partir da s linhas trãC©j numeradas (la 5') na FarmaIa x indicada a seguir» As linhas tracejadas indicam esquematicamente os respectivos locais de rsacção e a tabelas que s-s seque apresenta uma descrição resu/nida dos vários métodos que serão descritos com maior oormenor mais adiante. A última coluna na quadra e os símbolos letras entre paren teses referesn-se ao respectivo passo naís) reivindicação (Ses) do processo»

Pr oca SSl_! Método Pa- SS-O 1 Con d ensaç ão a) 5 2' Redução ou Oxidação b) 3 h Introdução, Remoção, i Elabí 3Γ&Λ ™ãD DU C ) , d) Conversão de Substitu intei 3, Formação h> , i) qu ConversSss de Se.is 4 Oxidação em N ou Kedução = do i àxid o de e) ? f > Assina ? Formação © Con vsrscss de rq ·} c:. wu wí* »JÇ· i ! ; , i ϊ 3, 5- A rosna t i z aç ão g) Consequentemente, o pro CSSS! O para a p-reparacão de usn uOffipGStO da Fórmula I compreende um ou mai s dus passos que '30 segue ;ΐΤί s & } d LUi íOb5í Γ^βίρ^ίΟ íJtrí um an idri do 1,8-naftá 1ÍCD da. Fór mu 1 a II, a seguir indic ada, com uma asnina da fór mu 1 1Θ. K" WH,., em que RA tem os signi fica dos ant erio r snen te r eferid os DU C on d ensaç 3o i n t ramo1ec u 1 a r de um composto da Fórmu •t ia III < I I IA ou 11ΪIr») 5 a seguir ind ica da “ π S»? ) a redução de uma i soqu ino I ino i-~ 1, a-di on a α <a Fór mu 1 a IA? a ssgu.ir indicada, a té f ΟΓίΤ· ar uma isoquino1in~3 -ona da Fór ÇtiU I a IB„ a seguir indicad a, ou a OKI dacão de um compos to da Fór mula IB até formar um campost o da !" ôi’ oíu X a. Xí"í^ c ) a introdução ou a remo ção _* — Qi~* um substí tu in te X ou Y num composto da Fórmula I de modo a produzir~se outro comdos to da F6rmu1a ϊ s d)

a. convsrsSD as um suos1.1 t.uxn t;s Λ ou noutro suhsticuinte X ou Ί 5 13 ) a o>;id aç'ãc s de um composto da r órmula I £ iííis que p è se?ro até formar O correspondente ido do cocnpusto QS Fórm! u 1 a I; f > a redu ção Utf i.Í!2! i Cj 1U uí do ca mposto da Fórmula T até formar O CD!" ΓΒΒϊ! 3ondente compost. 0 da Fórmula >. I em que ] p é g> -5 aromatizaclo do anel definido pelos átomos carbono 6a s / da Fórmula 1¾ tí r. 9a ε 1Θs de modo a obter-se um composto h) a conversão de um sal da um composto da Fórmula I no correspondente composto livra ou. tíe um composto livre da Fórmula I no sal correspondente? i) a conversão de um sal da um composto da Fórmula I noutro do composta da Fórmula Is j> a separação de uma mistura de isómeros ou diaste-reómeros de um composto da Fórmula I num isómero ou diaste-reómero individual ? ou. i k) passos a) a realização astsrao-selsctiva de qualquer um dos até j) com reaqentes opticamente activos.

Um passo típico de condensação* pelos qual os compostas da Fórmula 1 sao preparados está descrito com mais pormenor pela sequência de reacções indicada, a seguir no Esquema de Reacções I»

ESuUEMA DE REACuQES I

XI

+ R1 NH2

O

IB

em que X e R, são coma amplamente definidos anteriormente no Sumário deste Invento. A reacçsa pode ser também levada a cabo com compostos das fórmulas IIXAou IIÍB ou seus derivados reacti-vos que confim um segundo substituir;te Y no anel naftalsno? mas o processo ê de preferência levado a cabo com anidridos 1,8-naftá~ licos mono-substituídos ou di-substituidos» A mais preferida é a reacçlo com anidridos insubstifcuídos, ou. com anidridos substituídos com substituintes halogênio ou nitro que podem ser convertidos noutros substituintes tais como amino. Poden ser também empregados anidridos mistos derivados de compostos tíe Fórmulas / IÍIA e íIIB e de um ácido alcanoico. Outros derivados reactivos podem ser os haletos de ácido, tais como cloretos de ácido, ou ésteres de alcanol inferior, tais como ésteres de etilo»

Especificamentsj, os compostos de fórmula X são preparados por meio da aquecimento de uma mistura de um anidrido i ;;8-naf tál ico facultativamente substituído e de uma amina apropriada num solvente adequado a 8® a 2ββ°0 e à pressão ambiente até a rsacçao ficar completa ou não ocorrer mais nenhuma reacção, como por exemplo determinado por análise por t.l.c. Os solventes representativos adequados incluem hidrocarbonetos, hidroearbons-tos aromáticos tais como xileno, tolueno, tetralina ou bifenfio, álcoois tais como metanol, etanol, n-butanol, t-butanol ou álcool isoamílico e éteres tais como i , 4-dioxano, éter psntí1ico, diglima íéter 2-metoxietílico) ou éter difenílico. A formação de um produto com a estrutura de Fórmula IA é potenciada por meio de agentes de desidratação ou agentes de activação. Isto é levado a cabo por meio da adição directa. do agente de desidratação à mistura reaccional ou, alternativamente* por meio de isolamento dos intermediários de Fórmulas IÍIA e IIIB s.;! em seguida, tratamento desses intermediários com um agente de desidratação ou com um agente de activaçãonuma reacção separada» incluem

Agentes ds desidratação representativos adequados, anxdrido acético, anidrido trifiuoroacêtico, cloreto ds tionilo, diciclQ-he>íilcarbodi-iffiida CDCO, ortoformaio de trietilo e carbonildi-imidazols e uma nixstura de DCC a i-hidroxibenzotria-zole.

Em geral, os materiais ds partida utilizados no Esquema I são eles próprios comercialmente disponíveis ou ã sua prepararão é conhecida dos que são especialistas normais nesta técnica. Por exemplo, os anidridos í,8-naftálicos facultativamente substituídos podesTi ser preparados por meio de oxidação do acenofteno correspondentemente substituído ou insubstituido (Dashevskii, M»li« e Karishn, v„P„,, Org» Chem* Ind., 4, 4&ò í 1937) 5 Braebe, C», Annalen, 327, 77, CÍ903}).

Aminas da fórmula R*NH„ que são úteis neste passo í ^ incluem aquelas em que R é como definido na secção Sumário do Invcento deste pedido ds patente. São particularroente úteis as aminas em que Ré um dos radicais que se seguem? i- azabicicloC2.2.23oct-3~ilQs 1 -a z afo i c i c 1 o í 2»2.2 3 oc t—4- i 1 o p endo-9-me til ---9-3 z a b i c i c 1 oC3.3»13n on -3- i 1 ο ρ eKO-9-meti1-9-azabicic1ol3.3,13non-3~ilo p en d o-S-me t i 3. -8- a z a b i c i c 1 ο l 5.2.13oct~3--iiop exo-8-meti 1 -8-azabicic 1 oC5.2,. í 3oct-3~iIo; ou endQ-i-azabiciclojI-5,,5·· 1 3non-4-ilop ou endo-l-azahieicloCSnS* i 3ηοη--4-ϋα»

Os compostos de Fórmula I em que Z representa dois hidrogénios (um composto de Fórmula ΣΒ) são preparados por meio de redução do grupo carbonilo na posição 3 ou na posição 1 numa taensCde3isoquinolino~l,3-diona correspondente» A redução da grupo carbonilo pode ser levada a cabo por meio de métodos convencionais.: Os agentes de redução preferidos são Zn—Hq, Zn/HCl, EçJ-í, ; "* Ò * os rnais preferidos são LiAlH^íAlCi·*), LiBH^, ZnCBH^)^, NaBH^, em particular KBH^* A redução pode ser também levada a cabo por meio de electrólise» Por exemplo, a redução com WaBH^ ou Zn(BH^)^ é descrita in Buli. Soe. Chens» Jpn», 61» 2238-224Θ <19885»

Os compostos de rérmula 1 em que Z é um grupo oxo podem ser preparados por meio de oxidação» Isto envolve a oxidação da benz £de1isoqu iη o1inona correspondente» A oxidação pode ser levada a cabo por métodos convencionais com uma fonte as oxigénio à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas» As fontes de oxigénio preferidas são gases contendo oxigénio ou oxigénio puro. Tipicamente., a oxidação pode ser levada a cabo com uma solução da ben z í de] i soq ui no 1 inana , e o gás de oxidação será feito borbulhar através da solução» Os solventes preferidos são água» alcanois inferiores, misturas de alcanois ou de alcanois aquosos, tais como metanol., etanol, n—propanoi, n—butanol, etc», aquosos»

Os compostos de Fórmula .1 podem ser também preparados por meio das sequências de reacção rnais adiante mostradas no Esquema de ReacçSes II α qual descreve exemplos típicos para a introdução ou remoção ou conversão de substituintes»

Deve ser entendido que a introdução, remoção ou conversão de substituintes X e Y pode ser efectuada por meio de vários métodos bem conhecidos dum especialista desta técnica»

Estes métodos bem conhecidos incluem substituições electrofílicas em que a espécie atacante é um ilo positivo ou a extremidade positiva de um dipolo ou de um dipolo induzido» 0 grupo separável <eleotréfugo)deve necessariamente separar-se sem o seu par electrénico. Q grupo separável mais comum é α protão» Substituições electrofílicas típicas seriam a halogenação com bromo, ou cloro., na presença de sais férricos. Outra substituição electro-fílica seria a introdução do suhstituinte alquilo inferior por meio de uma reacçlo de Friedel-Crafts e de nitração » Para a preparação dos compostos em que X é sminocarbonilo, pode ser empregada a síntese de amidas de Satteremann, com cloreto de carhamoiio»

Dado que as substituições nucleofilidas são manos úteis do que as substituições electrofilicas, pode ser utilizada a hidroKiaminaÇcÊG através de sais aiazónio para a preparação de compostos de Fórmula I contenda um suhstituinte nidroxi, a aicoKidesalogenaçSo para a preparação de compostos em que X ou Y são alcoxi e a aminodesalogenação para a preparação de compostos em que X ou Y são amino» Os compostos nitro ou. halo podem ser convertidos em compostos alquil inferior-amino, di-alquil inferior— amino ou sIcdkí inferior» 0 Esquemas de Reacções II descreve somente poucas ilustrações dos muitos métodos aplicáveis para a preparação dos compostos de Fórmula I ,·. Podem ser encontradas referencias pormenorizadas a bibliografia para a prsparaçãode muitos compostos de Fórmula I em Jerry Mareh, ftrfyancsd Oroanio Chemistrv. 3â, Edição, 1985» ESQUEHfi DE REftCCaES Π

dialquil inferior-amino ou alcoxi

Os substituintes presentes nos compostos da rórmula I podem ser feitos reagir ou permutados para produzirem compostos adicionais do invento» Os compostos em que os substituintes X ε/ou Y sSo podem ser produzidos por meio de redução dos

substituir? tes nitro correspondentes (Alt» 1 do Esquema II) ou. em que Y é Cl, Br, I ou N0o por meio da introdução destes substituintes no anel que é activado por meio de um substituinte X tal como NH_,, (aiquii inferior)amino, di(alquil inferior lamino, OH ou alconi (Alt» 2 do Esquema II> ou em que X e/ou Y é um substi-^ tuirste acilamido por meio da acilaçlo do substituinte amino correspondente (Alt. 3 do Esquema II), Para além disso, os compostos em que X e/ou Y é alcoxi ou alquil inferior— ou di~ -alquil inferior-amina podem ser produzidos por meio de substituição do substituinte nitro ou halo correspondente (Alt. 4 do ) Esquema II). A conversão das henzisoquinolinas halo- ou nitro-subs-tituidas de Fórmula í em bensisoquinclinas alcoKi—substituídas pode ser efectuada com o alcoolato alcalino correspondente seguindo um dos métodos descritos em J. Qrg. Chem. (1958), 23, 17©®? J.A.C.S. (1964), 86, 3072; Org. Synthesis <1965), 45, 89 s J» Org. Chem. (1968), 33, 259§ JChem» Soe» C (19695, 31.2» Estes métodos envolvem a utilização de metais alcalinos ou ametos alcalinos para a preparação dos álcoolatos, isto é utilizando alcanois anidros tais como metanol, etanol ou butanol terciário» A preparação dos compostos alcoxi pode ser levada a cabonum excesso estequiométrieo do alcanol ou de éteres tais como éter dietílico, dimetiIsulfóMido ou amimas tais como colidina. AI ter— nativamente, as benzisoquinolinas halo—substituídas de Fórmula I podem ser convertidas em reagentes de Grignard os quais são feitos reagir com ésteres de butilo terciário tais como ésteres de butilo terciária de ácido benzoica, de modo a obter butiloKi terciàrio-benzisoquinolinas de acordo com os métodos descritos em J.A.C.S» (1959), SI., 423Θ e Org» Synthesis (1963), 43, 55» é preferido levar a cabo a formação de Grignard em solventes etéreos tais como éter dietílico ou tetra—hidrofurana»

A conversão dos compostos nitra—substituídos de Fórmula IA em compostos de Fórmula I substituídos com alquil inferior--amino ou com dKalquil inferior>-amino pode ser efectuada por meio de deslocamento nucleofllico do grup+o nitro seguindo o procedimento descrito em Tetrahedron Lettsrs, Vai. ΞΞ, No» Ξ4? ρρ 23®3~23&6 (1981). A a mi na é gera'], mente aplicada num excesso estequiométrico á temperatura ambiente até temperaturas elevadas na presença de um solvente aprótico = 0 tratamento acidico e térmico produz o composto substituído com alquilamino ou com d ia1qui1amino« A acilação de compostos de Fórmula IP em que X ou Y representa um grupo amino é levada a cabo por meio de acilação convencional com naletos de acilo,, anidridos5 ésteres ou com ácidos» As condições seguem o bem conhecido procedimento de Schotten-Baumann com a adição de alcali aquoso para capturar o haleto de hidrogénio libertado5 se for empregado um haleto de ácido» Se forem utilizadas ácidoss promova—se o processamento da reacçlo com agentes de desidratação tais coíno DCC» ou N5N'-car-boniIdi-imidazole» greg.§ra£lq de......Isómaros. A partir da Fórmula (!) torna-se evidemte que alguns dos compostos do invento podem ter um átomo de carbono assimétrico (centro quiral).

Alguns substituintes R% por exemplo os substituintes l-azabicicloC2.2«23oct“4-"ilOj endo-8-metil-8-azabicicloC3.2» 13™ oct-3“ilos BKO-8-mstil-8--azabiciclpE3.i2. lloct-S-lio e enda-9-me- til-9-azabicicloC3«3.í3non-3-ilo não tfm átomo ds carbono assimétrico (centro de quiralidada)« Assim» os compostos da Fórmula I contendo um substituinte Fi'" aquiral sao compostos aquirais»

Para os w 2) m pwsa O efí Fórmula. I que tara um « ktomo de car bono assimétr io w H sκ i s tem d uas T QFiUíã s· tsfO aO λ OfflB1’*" 3. C aS t| a forma <R> e CS) tal como έ de terminado pelas regras de Cahn et al, issa ciáveis 0Í~O0 cova— das técni—

Pode-se usar um certo número de métodos adequados para a separação de enantiómeros mas os métodos preferidos dependem da preparação de compostos diastereoméricos derivados dos enantió— meros, em particular enantiómeros de RJ'NH_ que são utilizados no passo de condensação como reaqentes opticamente ectivos. Embora a resolução possa ser conseguida com compostos diastereoméricos cova lentes derivados dos compostos da Fórmula I e de complexos dxastsreoméricos, os compostos diastereoméricos d podem ser também utilizados, Em geral, os diastereómsros cova- 1en tes são separados por · qp separação / resoluçãi -3 _ «J _ tí âU ílí n :resmatoqrafia mas são preta

Num método os compostos da Fórmula I com um átomo de carbono assimétrico são separados pela formação de sais diastereoméricos cristalinos entre o substrato racèmico (R, S) e um ácido ópticamente activo. Exemplos de agentes de resolução apropriados que formam sais dissociáveis com os enantiómeross da fórmula I são o ácido tartárico, -ácido o-riitrotartranilico, ácido mandélico, ácido málico, ácido 2— fenosipropiénico, ácido hidra— trópico e ácidos 2-ariloropiénicos em geral, ou ácido cânfora— —sul fónico, Alternativamente, pode-se utilizar cristalização selectiva, cristalização directa ou cromatografia. Exemplos específicos de técnicas de separação aplicáveis è preparação de enantiómeros da Fórmula I são descritos em Jsan Jseques5 André Collet, Samuel H, Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, uo-hn Wiley & Sons, Inc. (19S1)„

A1 ternativaments , os compostos do invento podem ser preparados usando reagentes óptieamente activos. Por exemplo, utilizando atninas (R) ou (S) da. Fórmula. R'~NR_ Cem que vi1 tem os

àL significados anteriores) podem ser preparados isóraeros individuais da Fórmula I. Isto é indicado pelos Exemplos 2 a 5, Í7, 18 19 e 21 e é correntemente o método mais preferido» A sstsrsDCDnfiguraçtco dos centros quirais dos compostos da Fórmula I pode ser indicado por dicroismo circular» de preferencia por meio de Análise por Raios X de Cristais Simples» QCSffiâ M z a£lo

Os compostos de Fórmula I podem também ser preparados por meio de aromatizaçao do anel definido pelos átomos de carbono 6a, 7, 8S 9.5 9a e 19» A arosiatizaçáo â levada a cabo de um modo relativamente fácils devido a este anel ser condensado com outro anel aromático» nomeadamente o nael definido pelos átomos de carbono 3a, 4, 5» 6,, 6a e íΘ, Muitos grupos substituintes X e Y podem estar presentes sem interferfncia» A arornatização é geral-mente efectuada por meio de três tipos de reagentes; 1» Cataiisadores de hidrogsnaçáo, isto é, neste caso, catalisadores de desidrogenação, tais como platina, paládio» níquel, rádio» etc» 0 substrato é aquecido com o catalisador até temperaturas relativamente altas de cerca de 25®°C até 37®0C= A reacçSo pode muitas vezes ser levada a cabo sob condições mais suaves se estiver presente um aceitador de ácidos, tal como olefinas ou outras substâncias aromáticas» Como olefinas sovem o ácido maleico, ciclo-bexeno, ciclo--heptenos ou ciclopentenos» Como compostoas aromáticos servem o henzeno, benzenos substituídos tais como tolueno,

x i 1 eno s? ou naft 3.1 en o U ac e i t ador é reduzido .<5* 'Γ é ao coin™ pos to saturado c. orrespondents r. ,, E1 ensn tos que se red uzsm. tais como e nxofre ou. sei án i o que se c ombinam com o h idrogé nio que se 1 Ί berta para dar em 5 respectiv amen te su 1 furst a de hi d roqén i o ou seleneto de T |“í I U· Í-T rogénio* a 1einen tos que se redu zem do tipo quin ona as quais f ic am reduzidas até às corres ptii jusi i tss Iiidroqui nonas - As qui non as mais im portantes uti 1i zadas para a aromai i zac ão são c lo ran i 1 (2,3,5, ò-tetracloro-l, 4-benz oquinona) e r\r\í~i / *·?· L;.ud \ X-. r. -J* -Q i cio ro-5;!6~dic iano-í,4-ben zoq uinona ) -- Esta ώ I ti ma é mais rsa c ti va e pode ser utilizada ΠΟ0* C3. sos onde o *sH*U. bs fcra to é· d i f £ c i 1 de ser h o i d r oq en a d o, 0 iDOC 5Tí X smo en vo1ve 5 provave1~ ffisn te 5 a transfe r@ncis de hidr s to pa u u & i. Q én i o da qui— non seguida pe la tr-ansfer'§nci a de um protão psr a o anião Tss iOlatu.

Outros reaqentes que -podem ser utilizados são o okxq#— nio atmosférica, a dióxida de manganêsiaa diéxida de selénio e várias bases fortes, trifenilcarbinol em ácido trifluoroacètico. ivaoQK Em alguns c a.aO:::- ,, o hidr □génio não ou tranferido para um reagente de DKidaç* vez disso, servir para reduzir outro sub encontradas referências pormenorizadas \ uiblxoqrafia em Jerry Marchr, Advanced Qrganic uhemistrv, Ed i c ão, 1985 *

Os materiais ds partida que podem ser aromatizados tãii a Fórmula CIV) que se seques 46 46

CXV) . 1 ã!ii qus X f ¥ e K ' fim d 3 significados anteriormente referidos» Estes compostos são preparados por meie? de métodos revelados no Case 2689®s apresentado em Novembro 199®.. Especificamente* a preparação dos compostos de Fórmula ÍIV) envolve a formilação de um composto da Fórmula (V)s em qus e

CV) com uma fonte de formaldeitío tal como dialquilformamidas, em particular dimetilformamida» Neste passo a amida intermediária da Fórmula V é feita reagir com um agente de formilação na presença, de uma base forte» A reacção é levada a cabo num solvente etéreo não reactivo tal como éter tíietílico, dimetoxietano ou. teira--hidrofurano ÍTHF).. sendo preferido o último. 0 agente de formilação útil para esta reacção é qualquer composto que leve a cabo a reacção da amida da Fórmula II com o grupo formilo (-CH-OÍ, particularemente tuna dialqu.ilformamida» tal como dimetilformamida CDMF>5 dietilformamida, etc«5 uma N-aril-N-alquilformamidaP tal como M—fenil— N—met.ilformam.ida, etc» 0 -agente de formilação é

geral mente utilizado num skcsssd molar relativamente à amida V, par exemplo numa proporção de cerca de 1.1 até cerca de 5,0, sendo preferido de 1,5 a 2,5* A base forte útil nesta reacção é uma que ajuda a progressão da reacção e pode ser qulquer reagente apropriado de alquil—Iitio ou de Grignard. O n—butii—lítio é particuiarmenta útil devido à sua disponibilidade. Em geral, a reacção tem lugar sob uma atmosfera inerte (por exemplo árgon) para evitar a oxidação do alquyil-litio s numa gama de tempera-turas de cerca de ~70':'C até à temperatura ambiente» De preferência, a temperatura é de cerca de -2®°C até cerca de 0*C, visto que se pensa que a temperatura reduzida estabiliza os aniões intermediários formados neste passo»

Um especialista normal nesta técnica reconhecerá também que um composto da Fórmula I pode ser preparado como um sal de adição de ácidos ou coma a base livre correspondente» Sa preparado como um sai de adição de ácidos» o composto é convertido na base livre por meio de tratamento com uma base adequada tal como solução de hidróxido da amónio, hidróxido de sódio, ou análogos» Quando se converte uma base livre num sal de adição de ácidos, o composto é feito reagir com um ácido orgânico ou inorgânico adequado»

Deve também ser tomado em consideração que compostos deste invento que são U-óxidos de compostos da Fórmula I (os N—óxidos da porção amina cíclica de R") são preparados por .meios conhecidos nesta técnica fazendo reagir um composto da Fórmula I com agentes de oxidação tais como ácido pertriíluoroacètico, ácido permaieico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido m—cloroperoxibenzoico» Com o ácido m—cloroperoxitoenzoico a oxidação é realizada sob- arrefecimento num solvente orgânico, inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diclorometano» Para que esta oxidação se realiza efectivamente, o

4B

a forma de composta da Fórmula I apresenta—se de prefertnc 3« ϊά ™· LJ base livre»

Os M-óxidos dos compostos da Fórmula I podem também ser reduzidos por métodos conhecidos na técnica» São apropriados para este fim um certo número de agentes redutores, específicamente dióxido de enxofre,, o próprio enxofre, triaril—fosfinas tais como trifenil-fosfina, boranatos de metal alcalino, tais como boranato de lítio ou de sódio, ou. tricloreto ou tribrometo de fósforo» A reacção será conduzida a uma temperatura variando entre ® e S®°C, com elevação gradual da temperatura e a mistura da reacção é ocasionalmente chocalhada,. Como alguns dos N-óxidos t'ê'm um ponto de fuslo baixo a redução pode ser realizada sem um solvente adicional» Se se utilizar um solvente então são preferidos os solventes que se seguemϊ acetonitrilo, etanol, ou dioxano aquoso»

Devido à natureza perigosa de muitos dos agentes redutores ou dos produtos de reacção, a preparação deve ser conduzida num sistema fechado para evitar a exposição a fumos irritsfcivos»

Os compostos da Fórmula I em que X ou Y são substi-tuintes hidroxi, nitro ou amino podem ser convertidos nos outros substituintes X ou Y de um modo conhecido per se,, O grupo nitro pode ser convertido num grupo amino por meio de uma série de métodos bem descritos, por agentes redutores metálicos tais como zinco, estanho ou ferro e ácido» hidrogenação catalítica, sulfure tos tais como hidrogenossulfureto de sódio, sulfureto de amónio, complexos de tri—hidreto de alumínio com cloreto de alumínio ou hidrazina e um catalisador» Métodos específicamente úteis são descritos por Joffe, Tartakovskii, e Novikov, Russ» Cheffir. Rev» 35, 19-32 ¢1966).

Us compostos a mino resultantes podes» por sua vez ser alquilados ou adiados,, A a 1 q u i 1 a ç a o é realizada com ha 1 et os d e alquilo, sulfatos, tais como sulfato de dimetilo ou sulfonaios. Os compostos amino podem também ser acilados de um modo conhecido per -se com haletos de acilo, anidridos, ésteres ou com ácidos, As condições seguem as utilizadas no processo hem conhecido de Schotten-Baumann, Frequentemente adiciona—se alcali aquosa para se combinar com o -haleto de hidrogénio libertado, Se se usarem ácidos a reacçáo processar-se-á com bom rendimento à temperatura ambiente com agentes de desidratado tais como diciclo—hexilcar— bodi —imida ou N,N —carbonildi—imidazole. A aciiação pode também ser realizada como acoplamento anidro do cloreto de ácido com a r©n o rqân io o ap ropr iado de e A. - 1 L .1. i. 0 n 0 boa agi tacão •tos da Fórmul a I em q ir. í us H pa rtIX r ds CQiTip os to S 0íTi aç ’é.o ft A !' & ac; ç li o rea .llza— . Í cu· c QíT:Q dias; omet. ano S(í! O 5¾ a n ont udo„ o mel hor métod conaicoes suaves com [ to 1 ueno, tetra—hi— mecan ica.» í- 3. hidfoκ i por a 1 qui 1 acâ"o :ompostos *ança de uma base, reacç-tio de W.i. 1 liamson que é efectuada na A desalquilaç-So é realizada de preferencia por clivagem ácida do éter alquil-arílico, de preferência com iodeto de hidrogénio ou brometo de hidrogénio, Outros agentes de clivagem apropriados sâo ácidos de i_ewis taxs como EsF, tíCl-.,, E©r-, ou *—* ’ o ’ A I C1 -Tf ou ácidos sul fónicos anidros ou. reagentes de Srignard, Se se utilizarem BBr ou HI a reacçSo é geralmente realizada com o sal de adição de ácidos do éter alqu.ll~ari.lico utilizando um εκ cesso de agente cie clivagem sem um solvente a temperaturas elevadas, esto é, tís 4tí"-O a temperatura' de ebulição da mistura da reacçSoj, de preferência de ó© a 95*0»

A desfaensilação ê realisa G cl -3. ÍB-rl Í. OU. menos a tempera tura ambiente sob hidroqén io com UM C S tSI Í £. •ador de paládio platina ou ródio com o éter ben sii -arílica em solução num sal vente inerte = Frequentemente o catalisador é removido por filtração para recuperação e regeneração*

Em resumo, os compostos terapeutica.mente activos deste invento são preferivelmente preparados pars (1) reaccão de uma mistura de um anidrido 1 „E=—na.f tá“ lico e de uma amina apropriada com um agente de desidratação até se formar um produto com a estrutura cie Fórmula I, (2) reaccção ou permuta de substitui.nt.es presentes em compostos de Fórmula 1 para se produzirem produtos adicio— n a i s su. bs t i tu. í d os s pressentes em ben z Cde j i. so (3) r ed u ç 3 o d s u m d os p r u p os c a r bo n i 1 o compostos de Fórmula I de modo a produsir—se a qu.inoi in-3-ona. (4) CD nvs-rsâo de um sal de adição de ácidos de um composto de b órmu1a I na correspondsnte base livr ε? (5) C.C inversão da. base livre de um composto de Fórmula Σ de modo a f cs r mar o sal farmacsuticamenfce acsitáv 'e 1 j— f"; K" — pendente, (6} OK idação de um composto de Fórmula I de modo a. formar o cor respond ente N-óxido do componente E^· j*Í C; Fórmu1a ou (7) separ ação de uma mistura ds ÍSòiuCíí· OS ds um í„ OiT? posto de Fórmula I num i sú-íTiS r o i n d i. v i d u ial.

Em qualquer dos processos dos últimos passos anterior-rnenie referidos» a referência à Fórmula I refere—se aquela f~ £> 1·"* mula em que X V 7 R- R'”, R° l p5 n e t são COÍR o ff çzi"? χ ni dos Y irfX ativa mer i te as suas difin içiáss iíl 13 X s sííí ρ 1 as j COÍBO es tabe 1 BC ido no Sumário do t np 'sntOj em que o pr OC es SO SB B plica. e spec x fi ca- men to rj BlOS modele PS de real i cação pr ΌΈ* en tementa prefer : „3 J.J.J □5 e EXEMí ϊ * ç u que a. seguir se apresenta é um exemplo do Esquema I na síntese da RS—2—(1—azabiciclQt2«2»23Qcfc—3—il)—2S3—di—hidro—1H— -bensidelisaquinoIinQ-i,3~dic<na, um composta com a estrutura de QK luSi s iu „ Λ ràrmula I em que Ξ-So hidruuénio e R~ escolhido a partir da. suhfórmula íh) em que n é 2 e p é- Θ A* 1, 9 gr ama CS * O —- i n à !H!TlOÍ!= =·) de andrido 1,8- n s, f té.1 ZO for am f e •it ns reaq i r c om 1 s2 q ramas \ v * 5 mm oles) de am inoqui· nuc lidxn a em 100 ml d e n “fauta nol dur an ta 3 horas a tempe ra tura d< ΓΒΤ Iuko» A soluç ãO foi c on c en trada até à secura s o SÓI idi ΓΒϊΤϊ anesc sn ts foi puri -í= 4 3 .3.3— ado por meio de p assagem a travé •S? de ge ov.f S-z. p i,a ζgradiente aproximadamente a 1%) 25 45 gramas R,5-2-i1- de 5™10% de mstan Depois de evapor £âbicilc:Ioí:2 = 2,23 ol em CH„01o e NaOH aquoso ação do solvente9 ficaram oct—3—i1>-2,3-di-hidro-iH- —bens£de3isoquinolino-1 ozona* -2ô7 *C,

Este composto foi dissolvido em stanc quente e foram adicionados alguns ml 0?4 gramas ds HC1 de modo C 2»2.2 3 oct-3-i1 > -2,3-di ~hi d ro n a«HC13 p „ f . 34Θ-342 °C ,5 de etanol contendo apro;· a obter-se a RaS-2-Cl~a2 · 1 H-ben z £ de 3 i soqu i no 1 i no— 1 imadamente aDXcxicio- ,3-dio- Β.

Procedendo como na Parte A, mas substituindo a RS-S-aminoquinucI irfina com a S-3-aminoquinuclidina? foram preparados a S-2-( l-azabicilcloC2,2.23oct-3-il)-2=,3-0i-hidro-iH-henz-

Ed| jisoquinol ino-i s3-diona, puf, 185-1h9°U, lo:] CHC1,) e 23 -73,8* <c 0,4, D 'WJ“ -'s'T!i o hidrocloreto de S-2-<i-azabicilclaC2.2»23act-3-il>- -23 3-di—hidro-íH—faenz Edslisoquinol ino~i f 3-diona»HC1 s

P» f I -324*0,, Es3 25

D —3Θ36° (c 0,565, ríeuH> „

Procedendo como na Parte A, mas substituindo o snidrido 1,8—naf tálico com o anidrido 4-bromo-í ,8-naf tálico foi preparada a RS - fe ~ b r oiiiQ" 2 - (i-azahici Ic IoE2 = 2 = 2 3oct-3-i I >~2?3~di“hidro-lH~ --benztdejisoguinollno-i„3-diona, p«f. 305~3θ8*ϋ.

Procedendo como na Parts A, mas substituindo a o anidrido i,8-~naítálico com o anidritío 4-cloro-i,8-naftálico foram preparados a R8-6-cloro-2-C l-azabiciloloE2c2,23oct-3™il >-2j,3-di--hidro-iH-henzCdelisoquinolino-i.3-diona, p.f, 226-229*0 e o hidrocloreto de RS-6-cloro-5~(l-azabicilcloE2n2K23oct-3-il)-2,3-~di-hidro-1 H-benzCde3 isoquino 1 ino-1 = 3-diona, p * f „ 350-352*8„

Procedendo como na Parte A;; os compostos que podem ser preparados incluems 2- \ 1 -a :>:a b ic i c 1 o í 22 „ 2 3 o c t—4—i 1) -2,, 3—d i—hi d r o— 1H— ben z E ds 3 i soq li i— riolino-i ,3-diona; 2"<endo-9-meti1-9-azabicic1oE3«3«13non-3-i1)-2 ,3-di-hidro-1H--benzEdelisoouinolino-i 33-diona; 2-Cexo;-9-mstil-9-azabicicloC3B3„ í 3non-3~il )-2s3-di-hidro-lH-benz-Cdelisoquinol ino-i ?3-diona ii

2- i endo-S-meti 1 -S-azabic ic1οΕ 3 . 2. i 3oct~3~i 1)-2,3-di-hidrc-1 Hfaen z-Γ. de 3 i soqu ino 1 i no~1,3-d i ona ? 2- C exD-8-rneti 1-S-azabic.lc loC3,2.1 Joc t-3-i 1) -2,3-d i-hid ro-lH-taenz-Ede3ÍBoquinolino-1,3-diona? 2“íendo-1~a zabic ic1α l 3.3 * 13 ηοη-4-i1)-2, 3-d i-hi dro-í H-benz íde3i so-quinol ino-1,3-dionaií 2™ < exo-i-azabic ic1oC 3,,3„13ηοη-4-i1>-2,3-di-bidro-1H-ben z íde3 iso-quinolino-1,3~diona,= EXEMPLO 2 0 que a seguir se apresenta É- um exemplo do Esquema I na síntese da S-6-ηitro~2~C1—azabicicloC2«2..23oct-3~il )-2.3~di--hidro-1H-benzlde3 isoquinolino-1,3-dlona um composto com a estrutura de Fórmula Σ em que Z é oxigénio. X é nitro na posição 6, Y é hidrogénio a R-1 á escolhida a partir da subfórmula <b) em que n ê 2 e p é θ»

A. Uma solução de 3,1 gramas í24,6 mmoles) de composição S-3-aminoquinuclidina em 4Θ ml de xilenpos <tíe meta e 2Θ% de cada um dos isómeros orto e para e etiX-benzsno) fai adicionada, gota a gota, a uma solução fervente de ó,l gramas (25,í mmoles) de anídrido 4~nitro-1,8-naftâlico» A mistura reaccional foi mantida à temperatura ds refluxo duram te 6 horas enquanto a água que se formou foi recolhida num dispositivo de Dean-StarkFoi adicionado algum anidrido acético (1,5 ml ou 13,4 mmoles) e o aquecimento continuou durante 16 horas. 0 solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo e o produto bruto que ficou foi purificado por meio de cromatografia (gel de sílica de gradiente de 5% de metanol em e NH^DH 54

aquoso a aproximadamente i%}« Ficaram â5# gramas S-6-nitro~2~{1~ ~a zabicilcl o í 2 « 2«2 3 oc t—3-11)-2,3—d i—h i d r o— 1H- ben z C de 3 i soq u i η o 1 i— n o-í 5 3~di on a 9 p«f. 214-219 °C„

Procedendo como na Parte ft5 mas substituindo a S-3-ami-noquinuclidina com a RS-3-aminoquinucl idina, foram preparados a RS-6“nitrD-2-(l-azabicilclDt2.2.21oct-3-il)-2s3-di-hidro-lH-benzi:-de3isoquino 1 ino-1 *3-diona. p„f» 224-226°C s o hidrocloreto de RS-è-n i t ro-2- (Í-azabiciicloC2„2.2jQC i-3- iI> ~2, 3-d i- hid r o- í H- ben zí~ de3isoquinolino-i,3-diona«HCI3 p*f. >330*0«

Procedendo como na Parte A, mas substituindo a S—3-ami-noquinuclidina com a R-3-aminoquinuclidina, foi preparada a R-ó-n i t ro-2- (1 —a z a b i c i 1 c 1 ο Γ. 2»2«2 3 oc t—3- i 1) -2 , 3—d i - h i d ro-1H- ben z E -delisoquinolino-l53-diona, p«f« 216-22Θ°0=

Procedendo como na Parte A, os compostos que podem ser preparados incluerns &-nitro-2-< l-acabicicloE2 = 2 = 2jDct“-4-il)-23-di-hidro-1H-benlde3-· isoquino1ino-1,3-d iona p é-n i tro-2-(endο-9-met i1-9-azabícic1oE3 «3.13non—3-i1)-2,3-d i-hi-d ro-IH-benzt de1isoquino1ino-15 3-d iona 2 6-ni tro-2- í ej<g-9-meti 1-9-azabicic loC3 «3.1 3non-3-i i >-2 «3-dí-hidro--1 H~ben z C de 3 isoquino 1 ino-1 r, 3-d iona.? 6-nitro-2-<endO"B-metil"8-azabicicloE3.2.13oct-3-ilí-2,3~di-hi-dro—1H—ben z L de3isoquino1ino—1« 3—d iona § ò-ni tro-2-<eκo-a-meti 1 -8-azabicicIoí32,13oct-3-il )-2,3-di-hidro- -1H-benz L de3 isoquino1ino-1,3-d iona 5

6-n i tra-2- i endo--1 -azabic ic la l bsn z í d e 3 i saqu iη o 1 ino—1 5 3—dion οπ-4-il) -2 5 3-di-hidro-ÍH~ H-her 6-nitra~2~< e>; o-1 - a z a b i c i c 1 o l 3,3, í 3 n on - 4—i 1 r de 3 isoqu ino 1 ino— 3., 3"*d i on a, L· X ahPLl) 0 que a seguir se apresenta ê usn exemplo do Esquema I —hid ro-lH-ben z ide j isoquinol ino-1,, 5-dione, usn composto com a estrutura de Fórmula I em que Z é osigénίο5 X é nitro na posição 1 ò, v è hidroqéni.o e R“ è escoAnxdo a partir da subfórmula (b) em que n ça ri f.-t„ Um a aiRQst Γ-3 wO 14 ,b Γ“ϊ V* 7# 1 ama; { CTQ w ,· r. cu mm 1 \ =_.· =r. -I vr: CÍ: nidrido 4-ni tr -0-1 ,8- naftáli CD foi SI l spe ns a eí f*s D :50 m 1 J. de tolueno á tempe- j*. *». Λ. t t .rís i d £? r ef 1 uxd , c oi ad ici on ada Uílí ... 1 W i. ao cie “7 S í 1$ W gramas % w 5 0 íTHnCí les ) de S— Ο *"*-δ min oqu i n u i idii na 01?! 10 ml de to lueno num *f 1 i j v o f in c A tem pei a tu ra de r efl' Lt X Ci * f D ►Ã# ma. ntids d urante um peri oc io B. tíic ional de 15 mi nut OS e B. rea cc So foi e íli sequida período adicional de 15 minutos e a reacçSo foi em seguida deixada arrefecer até è temperatura ambiente, FoiCForam) recolhi-do(s) o(s) intermediá.rios(s) -ácidoís) S~S~Í í—azabicicloíS.2=.23-oct-3-il)aminocarbonil>-4- s/ou -5-nitro-naftaleno-l-carboKílico5 de modo a produzirem-se 18=,8 qransas de produto (p„ f „ 172—173*0, de modo a produzirem —se 18 =, 8 q ramas de produto (p,f, 172-173*0), Oís> intermediárioCs } (32,3 íTuTíO 1 es) e 857 gramas (53 ,t 7 mmolss) de carbon i1d i-i midazole f 0 r a m a q i t a d 0 s- em 5Ô0 m1 d e CH.-.C 1- durante 16 horas, A mistura reaccional foi lavada duas V cdZídS CDÍl’i -ri L> U. -ri contendo 0% de NsHCU A solução de CH ,,01.-, foi s eca sobre Κ,-,ΟΟ-^·, oi O * filtrada e concentra dai: Ficaram 3*3 gramas tí—6— ni trd-2-(1-azabi- cileloC2,2,23oct—3—iI)—2,3—di—hidro-1H—henzCdelisoquinolino—i,3--diona5 p„f„ 214-219*0, EXEMPLO 4 O que a seguir se apresenta é um exemplo do Esquema I na síntese da 8-2-C i-acahicicloC2»2,,2joct~3~iI >-2s3“di-hidro--lH-—bens trfel isoquinol in—3—ona, um composto com a estrutura de Fórmula I em que Z representa dois hidrogénios, X é hidrogénio, Y é hidrogénio s Rl ê escolhido a partir da subíórmula (b> em que n é 2 e p é 0» A* Uma amostra de 1,1 gramas (3,5 mmolss) de 8-2-(1--asabicicloL2.2 = 23oct”3--il) -2^5--di~hiriro-1 H-benzCde3isoquino 1 i-no-1 =:3-tíiona, a partir do Exemplo 2, foi adicionada a uma solução de 1,3 gramas (34,0 mmoles) tíe NaBbL em 110 ml de etanol e 10 ml de água» Depois de agitação durante 5 horas à temperatura ambiente a solução foi concentrada até um volume pequeno,, tratada com HC1 a 10% até ficar fortemente básica e agitada durante um período adicional de 2 horas,, A solução foi tornada alcalina por meio da adição de NaOH e em seguida extraída com CH-.Cl.-j» 0 extracto de CH-SC1foi concentrado e o resíduo foi cromatografado aí “ sobre gel de sílica (metanol a 5% em CH.-Cto e NaOH aquosa a aí. aproximadamente 1%) de modo a obter—se S-2-( í—azahicic 1 ο[2.2.2'.}-oct-3~.il)-2,3-di-hidro-1 H-benzíde 1 isoquinolin-3-ona„ (sal. de HC1) p«f» 278-279°C? Ca3n25 -16,9° (c 0,,48, HeOH).

Procedendo como na Parts A, os compostos que podem ser preparados inc1uem s à-amino-5~c loro-2— < l-azabicic loE 2 «2 »23oct-4-i 1) -2,, 3-d i-hidro-1H--bsn zEde 3i soquiηo1in-3-ona^ 6—amino—5—clorp—2—(endo—9—metil—9—azabicicloCS.S.1Inon—3~il1—2.3— --d i -hid ro™ í H-ben z C de 3 i soq u ino 1 xn -3-on a »

g— é-amino-S-c loro-2- i eMo-9--meti Ι-Ψ-azabicic loE3 = 3,1 3παπ-3-χ 1) -2 ? -d i-hi d ro-iH-ben z íde3 isoqu i πo1in ~3~ona s ò-amxno-5-c lora-2--·(enrio-B-meti 1—8—azabicic 1qC3=,2*1 joct-3-il )-2.,3-—dx—hxri ro~ í H— bgnz t dcs .1 ispcsuinol in-~3~~on a s 6~amino-5~c 1 ora-2-(exo-S-meti 1 -8-azabieic IoE3«2 =, i 3act-3-i 1 > -2,3--di-hidro-lH-benz Edalisoquinolin-3-ona 5 6-afflina-5--c loro-2-f endo—l-asabicicIc3C3«3» í 3non—4—il) ~-2?3~di--hi--dro-lH-benz rdgJisoQuxngIin-3--Dnag à-amino-5-cloro-2- < exo—1-azabicicIgC3 = 3» i ϊηοη-4-iI} -2 ? 3-di-hidro--· ~í H-hsnz Ede xisoquinol in-3-ona; 6~aminq-5— iodo-2— < i~azabIcicloC2«2«23oct ~4~í 1)-2?3-*di—hidro-íH~ -bsn zlde3 isoqu inoIin~3~ana 5 6-amina-S-·iodo-2-CendG-"9~mefcil~9~azabicicloC3 = 3„ í 3non-3-i 1)-2,3-~dl~hidro~lH-benzEde3Í5QQUÍnolln~3-ona t 6-amxnQ-5-ic»do-2-(gxo---9---mst.il-9-azafaicicloC3.3» i 3non-3-i 1 >-2 ;s3-“di-hidro-IH-benzEde3isoquino1in-3-onag 6-amino-5-iado-2- í endo-8-tnetiI-8-azabic ic1ot 32, i 3oc1) -2,3- -di-hidro-lH-benzEde3ispquiriDÍ in-S-onaj. ò-amind-5-ic?dp-2- (ex0-8-metiI-9-azabicic ioC3.2„1 3oct-3-i! )-2,3--di-hidro-lH-benzEdsjiBoquinolin-3-ona^ 6-amino-5-iodO“2-(enrio-i-azabiciclpC5.3.13non-4-i1)-2,3-di-hi- dro-lfr-hensEdelisoqui.nol in-3-ona j

3*13non~-4~i 1>-2,3-di-hidro- í^auiXl XlíCÍO i T OT:.O 1 w..T. 21b.1.T.Xl.,:· L õ- íH---henz Ede j isoquinolin-3-onas éí-amina-a-bromo-2-· (1 -azabicic 1 o C 2 = 2 = 2 3oc t-4—i 1)-2,3--di~-hid ro~ i H-— ben z l dg] i soqu. i no 1 in—3—ona ρ 6-amina~5~bromo~2-(endo-9™meti 1 -9~asabicic 1dC3*3* i 3non-3-i 1) -25 —di—hidro” í H-hen z Ede3 isoquincl in—3—ona ρ ή:·—a m i. n o—5—b r o m o - 2 · (e mo ·-- 9—ms t i 1 — 9 — -a z a ta i c: i. c. 1 o E 3* 3 = 1 Dnon·-3—i 1) —2 * 3-—d i. h i d ro- 1 H- ben z C de 3 isoquinol in~3~ona ρ à-amina~5~hramo-2~ (endo-S-íse ti. 1 -S~azabicic 1ol3* 2« i 3oc t-3~i 1}~2,F -di-hid rd—í H-bem z C d e 3 isoa ui ηo1in-S-cnaρ 6--amino-5-broma-2~- C esjQ-8-gisti 1 -8-azabic icloC3 = 2*1 3oc t—3-i 1) ~2 =, 3-~di~hidro— IH—ben z C tje 3 isoquinol ίη·“3·~οπβ ? è“aminG-5“brama-“2-{ endo-l-azabicicIoE3,3=1 3ncn—4-i 1) -2 = 3-di-hi·--d r o—1H—ben z l de3isoqu i ηo1in~3—onaρ 6-~an)inQ--Q-brama-“2-<sko--1.-azabicic].oC3 *3„ I3non~4~iI)~2 5 3-di-hidro-... 11-|— h©n z Γ d e 2 i seq u i η o 1 i n—3—on a ç 3 5 0 que b. seguir se apresenta é um eKBsmplo da Alt* 1 do Esquema I na síntese da S-é~aminQ~2“íi~azahicicloC2.2*23oct-3-~il 3 -2;; 3- d i - h i d ro-1 H~ ben zl de li soq y i η o 1 i η q- 1,3-diona, um composto cosis a estrutura de Fórmula I em que d!_iΓ8:ί0Π Κ..-Ά C?.M JLCfSfl XKJ s s-ift 2iTu.no na posição ò5 ¥' é hxdroyêníg e Ri é escolhida a partir da subfórrnula í b> em que n é 2 e- p

A.

Uma solução ds 3,2 gramas (8,8 romoles) ds S-6-ni~ tro-2-ί 1-azabicic 10112,= 2=,23oct-3-iI )"2.5-di-nidrp--íH-hsnzLd-elisoquinolino-i .,3~dionas a partir do Exempla 2, em 8Θ ml de ácido acético foi hidroganada à pressão atmosférica sobre 1,2 gramas de catalisador ds Pd a 1®%/C durante 3 horas. 0 catalisador foi removido por meio de filtração e o filtrado foi concentrado até um volume pequeno. Foi adicionada alguma água e a solução aquosa foi adicionada gota a gota a WH^OH. 0 sólido que precipitou foi recolhido num funil de Buechner e seco sob vácuo de modo a produzir 2,57 gramas S-6-amino~2-<í-azabicido!E2 = 2.23~· oc t-3- i 1) -23—-d i-h id ro-1 H-ben z L dei isoqu ino 1 i no-1.3~d ion a 9 p.f. 3@5-308°Cs Ca3n25 -44,2° íc @,373, MeOH). B. Procedendo como na Parts A? mas substituindo a 8-6 -n i t r o~2 < 1 -a z a b i c i c I c 12.2.2 3 oc t -3 - i 1 > -23 - d i ~ h i d r α - iH—ben z C d -· elisoquinolino-í ,3-diona com RS-ò-nitro-2-Cí~azabicicloL2.2.23-oct-3-il )-2.5-di"hidro~lH-henzCde31soGUinolino~l ,3-dionâ foi preparado o di-hidrocloreto de RS- - è - a m i n o- 2-(1-3 z a b i c i c l o Z 2.2 * 2 J -oc t-3-i1)~2,3-d i—hitíro-1H-benz íds 3i soqu ino1ino-1,3-d iona, p.f. 30S~3.12°C.

Procedendo como na Parte A, mas substituindo a 5-6—ni-tro-2-<1-azabic icloC2.2.23oct-3-i1)-2,3-d i-hidro-1H-ben zCd-|J isoqu. inol ino--1,3-d iona com 6-n i t ro-2- (endo-B-meti 1-1 -azabic ία ioC3» 2.1 3oc t-3-il) -2 5 3—d i -hid ro— í H-ben z £ de 3 isoqu.ino 1 ino-1, 3-d lona foi produzido o di-hidrocloreto de è-am1ηo-2~1endο-8-meti1-1--azabic ic 1 o 13.2.1] oc t-3—i. 1 > -2 5 3—d i -hid ro-1 H-ben z C de 3 isoquino 1 ino--153-diona, p.f. 327-33$°C.

Procedendo como na Parte A. mas substituindo a S-6-ni-t ro-2-í1-a zabicicloC2.2,23oc t-3-i13-2.3-d i-hid ro-i H~ben z£ri- e3isoquino1ino-153-diona com RS-5-nitro-2-íl-azabicicloC2»2.23-oct-3-il)-2,3-d i-hid ro-1H~ ben zlde3 isoqu i ηo1ino-1,3-diona foi

sfe? - preparado o di—hidrocloreto de RS-5~amino"2-< 1 -azabicic 1 oC 2»2,2 3-oct-3-il >-2; S-di-hidro-lH-henzidelisoquinoIino-i. ,, 3-diona,; p.f. 287-293*C.

Análises

Calculada paca C, U, 57,882 Hs 5,73¾ N, 10,65 L.ncon tz rada s C, 58,03p H, 5,54ρ N, 10,56% EXEMPLO 6 i-sq ueíiíâ ϋ que í£ S0QU1Γ 30 apfB! ta é um exemplo da Alt. 2 do ri Oíâ síntese da RS; “ ** a íh .1 η o * -5-cIoro-2~<1- azabic ic1o— t~ 3-il ) -2 y 3-di-hidro- iH· -bens Ede 2i soqu inclino- 1,3-diona, to com a 8STr.r“u.tui*~a de Fórmula I em que Σ represen ta. Y é cloro e R~ é escolhido oxiçfenxo, }\ 6 asTíxncí na poa-ição £?, partir da sutafórmula (b) em que n d e arnén i o» A rw í r~ —· rif ica.çãc i por mexo (metanol a 1 y/·, SnTi CH.~=C1e NH , uH 4 aquosa origem a 24Φ milig ramas de h-Z'~~a -amino- A. Uma solução ds 0,5 gramas <1,55 aimoles) ds RS-6-~am i n o-2- C í-az ah i c i c 1 o í 2„2»211 oc t-3™ i 1) —2 ? 3-d i—hi d ro-1H- fcen zC~ de3isoquino1ino-i,3-diona, a partir da Exempla 5, numa mistura de 1Θ ml ds ácido acético e 10 ml de acetonitrilo, foi arrefecida num banho de geio-áqua. Foi adicionada uma -solução contendo 1,7-1,8 mmo1es de cloro em ácido acético» A reaccão foi concentrada atá um pequena vaiume e o produto foi precipitado por meio de adição de hidróxic c roma. coqraf ia de colur —c 1 oru-2~ < 1 -az a.h ic i c 1 o L 2 „ 2 „21 oc t~3— i 1) —2,3—d i ~hid ro-1H— hen ?. 1 d; elisaquinolino-í r, 3-diona, p, f, >3ΘΘ°Β„ B. Procedendo como na F'arte A, mas substituindo a RS-6-aminc—2-<1-azabic iclo C 2«2.2 joc t-3~i1)-2, 3~di-hid ro-1H-benzl-de 3 ispquxnol ino— 1,3—d i on a com 5—6—amino—2— (1— azsbicic Iol

UL -i1}-2 s3-di-hidra-1H-benztdejisoquinolino-1.3-diona foram

preparados a y~6-amino-5~eloro~-2-< Í~-âsahicicloC2„2„2jQct“3--il )-—2,3~di“hidro~lH~bensEde3isoquinolino-l ,3-diona, p, f , 2Í5~2Í9°C,

Caí. υ •77° (c 0,64b,t EtOH) e I i—h i d roc1oreto dε -fis-amzno-b- -c: 1 o r o- 2~ (:i - a 2 a b i c i c 1 d í 2 „ 2»2 3 oc t-3-11)--2,3—d i - h i d r o-1H-- taen z C d e 3 - i soq u i η o1i ηo~1,3-d ionr Π,. t ,

j '* L·· H

Ca J,

D -34° (c 0,47,

Procedendo corno na Parte ft5 mas substituindo a RS-6--amino-'2- í 1 -azabic ic 1 o C 2 = 2„2 3 oc t-3-i 1) -2,3-d i--hid ro-1 H-hen z Z -de3isoquinolino-1,3-diona com R-6-amino-2-í Í-azahicicloE2,,2,= 23~ oct-3-i 1) -2,3-d i-hid ro-1H-ben 2 E dei isoquinol i η o-~ 1,, 3—diooa foi preparado o di-hldroclorsto de R-6-amino-5-cloro~2~<1-azabiciclo-C 2.2 > 2.1 oc t--3-11 > —2,3—di—hidro—iH—faen z l dei isoquinol ino-1 ,t 3—diona 344-347*0, C«3, -42,5° (c 0,425, neOH)

Procedendo como na Parte A, mas substituindo cloro com iodo,s foi preparado α di-hidroiodeto de RS---ò-aminQ"5-clorQ~2~< 1--asahicie loE2»2 ,= 2 loc t—3— i 1) —2,3—di—hidro— 1H—benz Cde-3 iscou inol ino—

D -í ,,3-diona, p„f-, 221- -33,9 0 C c Θ 3 6 ? DMSO),, iode

Procedendo como na Parte A, mas substituindo cloro com RS-á-aminQ-2-<1-azabicic ioC2„2,23oct-3-il)-2,3—di-hidro-· — 1H"hen z E d e 3 isoouiηo1iηo-1,,3-diona com K-6—amino—2-C1—azabiciclo— 12-.2,. 2loc t-3-i 1) -2,3—di-hidro-1H-benz Cdel isoquinol ino-13-diona foi preparado o di-hidrccioreto de R-ó—amino-S-iodo-íI—azabici- c 1 oL 2»z3oct-3—i 1) —2,3—di—hxdro—1H— oenzCrfejisoquinol ino—15 3—di— ona, p = f 11 22b^C, f. +41w irieuH),,

D

Procedendo como na Parte A, os compostos que podem ser preparados inc1uem 3 6~amino-5-e 1 oro-2- < :l-asahicic 1 oE —ben2 E de3i soqu ino1ino-í,3-dlona5 4 ,**3 *£· j di-hidro—1H— 62 6-amino~5-c loro-2- i gmdo-v-meti l-V-azabicic loto ,,-5,1 3nan--:>~i I) --2 v -di-hidro-lH-benzEde lisoquinolino-l ?3--d:Lonag 6—amino-5-c 1ΟΓΡ---2·-· (exG-'9--meti 1 -9-azabi.cic 10113.3.,13 ηοη-3-i 1 ) -2 5 3·--di-hidro-lH-henzEde.lisoquinol ino-1 ,, 3-d zona ? á-amino-S-c lorp-2- (endo-Q-rneti Ι-θ-azabieic loC3. 2 „ 1 joct~3-i 1) -2;i3--cl i h i d r d™ 1 H— ben z E de 3 i soq u i η οIino-13 3-d i ona ρ fe-a«!Íno“5“'Cloro~2~ (e2io--8™metil---8--azabicic 1gE3.2.13oc t-3-i 1) --2 ? 3--di-hidro-lH~ben z E deJ i soqu á no1iπ o-1s 3™d i ona 5 6-amino-S-c.1oro-2-(endo-í-azabieicloE3.3„13non-4-i1}-2 =,3~di--hi~ dro-iH-benzEdeiisaquinolino-l jS-dionaj 6-amino™5-c 10Γ0--2- CeKQ--l-3zabicic 1ol3 = 3. i 3non~4-~il) -2 3 3~di~hidro---· 1 Hj-benz Cds 3 isoquino I ino- i ,= 3-d iona5 6-ami r30“5“iodo~2~ í 1 -a zafe ic ic 1 o í 2 = 2.21 cc t-4- i 1 > -2 ? 3-d i-hiti ro-1H--ben zl de3 i soquIno1ino-1? 3-d iona 5 6-ansino-5~iodo-2- (endo-9-meti 1 -9-azabicic Iol.3.3.1 3ποη~3·~χ 1) -2,3--d i-hi d ro-1H-ben 2 Ede3 i soqu i noIi ηo-15 3-dIon a p 6—amino~5"iodo—2— C smd-'9-mefci 1 —9-azabicicloC3.3-1 3non~3~i! > ~233--di-hidro~lH-benzLds3isaguinolino-içS-dionsíj é-affiino-S-iodo-2-(endo-8-meti1-8-azabicicloC3.2.13oct-3-i1)-2,3- “di-hi d rd-í H-ben zE de3 isoqu i ηo1iηo~13-d iona; 6-amino-5-iodo-2-(exo-8-meti 1 -8-azabiciclaC3„2«13oct-3-i I > -2,,3- -di-hidro-lH-benzEdejisoquinolino-l?3-dionag

6-amino—b-iodo-Íi-(endo-1 -azabic ic 1. o C 5 a g» i 3non-4—il )-2. d r o— 1H- ben z í d e 3 i soq u 5. η o i i no— i 3—d i on a 5 -amino-5-iodo-2-Ce?jo-Í-cigabicicloC3«3,13non~4-il )-2,.á“di-hidra-íH—bensCdeJi. soq ui no 1ino— 5.53—d iona 3 2 Joct-4-i 1) -2.3-di-h.idro- 1H~ è-amino-b-bromo-Z-íl~azabieicloL2 = 2 —ben z C d e 3 i soq u i η o 1 i n o— J., 3—d i on a 3 ò - a ffl i. n q - 5 - b r α m q - 2 - í endo-9-me t i 1 -9-asab ic ic 1 o í 3 „ 3« i 3non-3—i 1) -7 -d i ·- h i d r c~ i H~ benztrieiisoauinolino·-! «S-dionas ò-am i η o-5-bromo-2-C eao-9-metiI-9~azabicicloC3.3.i3ηοη-3-i1. > -2, —d i—h i. d r o— 5. H— ben z l de 3 i soq u i η o 1 i η o— i 3—d i on a 3 à-ami.nQ-5-bromo-2-(endo-8-meti 1 -8-azabicicioC5„ 5, i 3ocfc-3~il )~7 —di—hidro— iH—ben z Cds 1 isoquinoI ino— 1 3—d iona 3 ò—âfflino-S—bromo—2-(sno-S-metiI-8-azabicicloC3«2 = í 3oc t-3-i1)-2. —d i—h i d ro- i H— ben z Γ. d e 3 í soqu i η o 1 i n o— i , 3—d i on a 3 à-amino-0-bromo-2-Csndo-í~azabicicloC3»3 = 1 Jnon-4-il )-2,3-di-hi.· d ro—1H-ben zCde 3isoquiηo1ino-i ? 3-d iona 3 13non-4-i1)-2,3-di-hidra- 6-amino-5-broma-2- < s;-;o~ i -azabic ic 1 o l — i H—ben z lde]Isoqu iηo1i no— i,3—d i ona3 64

EXEÍIMLZ ENSAIO PARA AvALIAçSO DA AFINIDADE EM RELAçKD AO RECEPTOR 5~HT^

Este exempla descreve um ensaia in. vitra para a determinação da afinidade de ligação em relação ao receptor 5-HT^. dos compostos de fórmula I, 0 método é essencialrnente o método descrito por Kiipatrick et al_« , préviamente citado, o qual mede a afinidade de um composto em relação a receptores 5--HT-, do córtex "T " cerebral de ratazanas radxomarcado com Π'Hlquipasma,

As membranas são preparadas a partir do córtices cerebrais de cérebros de ratazanas homogeneizados em tampão Tris 50 mM <pH 7,4 a 4°C) utilizando um disruptor de tecido Polytron Ρίθ iligado para 1Θ, 2 x 1Θ pancadas por segundo). 0 produto homogéneo é centrifugado a 48 Θθ® κ g durante 12 minutos e a pílula obtida é lavada,, por ressuspensão s centrifugação, trts vezes em tampão de homogeneização, As pílulas de tecido são ressuspsnsas na tampão de ensaia., e sãa armazenadas sob azoto líquido até ser necessário.

Os ensaios de ligação são conduzidos usando um tampão de ensaio Tris—Krebs com a composição que se segue (ítiM)s NsCl, 154? KOI, 5,4; 1<H2P04, í,2; CaCI2„2H20, 2,5; MgCl2, 1,0; glucose, íi; Tris, 10„ Os ensaios são conduzidas a 25°C com pH de 7,4 num volume final de «$,25 ml. Utiliza-se zacopride <1,0 μΜ) para definir a ligação nãa especifica Os receptores 5-HT-,

O presentes nas membranas corticais das ratazanas são marcados utlizando C'“!H3quipazina ¢,3-0,7 nM (actividade especifica 5Θ-66 Ci/mmol; New England Nuclear) na presença de paroxetine ΰ,1 μΜ para evitar a Ligação de CJH3quipazina aos locais de absorção 5-HTAs membranas da corteK cias ratazanas são incubadas com ['‘HlqUipazina na presença de 1Φ concentrações diferentes ds

e composto a ser testado em concentrações variando entre i>; 1Θ —4 1 κΙΘ ‘ molar. As incubações são conduzidas durante 45 minutos- a. 25°C s terminam com filtração sob vácuo sobre filtros de fibra de vidro V-Jhatman BF/B usando um aparelho para. colher células- Brandel de 48 cavidades· Após filtração os filtros são lavados durante 8 •segundos com MaCl Θ, i M. Os filtros são pré--tratados com poli-etileno-imina a 3% 18 horas antes da utilização a fim de reduzir a ligação ao filtro do radio!igando» A radioac.tivida.de retida nos filtros ê determinada por contagem de cintilação líquida· A concentração do composto produzindo 5@°« de inibição de ligação do radioligando é determinada pela utilização de um procedimento iterativo de ajustamento de curva· As afinidades são expressas como o logaritmo negativo do valor CI^ ípCI5. Os compostos de Fórmula I apresentam afinidade de ligação em relação ao receptor 5--HT.rS isto é valores pCl,-^ superiores a ó» EXEMFLQ 8 ACTIV IDADE ANTA80N í ST A Efl RELAÇKQ A 5-HT, EM RAIANAS < REFLEXO VON BEZOLD-JARJSCH} 0 que a seguir se expõe descreve um método in vivo para a determinação da. actividade antagonista em relação a 5-ΗΤ_, dos compostos de Fórmula 1= 0 método é uma versão modificada idos métodos descritos por Butler et aJU 5 Cohen et al. , and Foz a rd, todos eles previamente citados.·, no qual o agonieta selecfcivo de b—Hl ~ 2-meti. 1-5-hidroxitriptamina í2—tn-5-ΗΤ) é substituído por 5--HT.

Ratazanas macho Sprague-Dawley· 250-38^ gs são anestesiadas com uretano <14 g/kg? i.p.). έ levaria a. ca.bo uma traque-otomia e é inserido um tubo dentro da traqueia para facilitar a

respiração„ As veias jugular e femoral são canuladas -para administração intravenosa da droga» 0 duodeno é canulado para administração intraduodenal da droga» έ monitorizada a frequência cardíaca, usando amplificadores Bould ECB/Biotech. Após pelo menos um período de equilíbrio de 3¾ minutos e antes da administração do composto de teste, são determinadas as respostas de controla à administração intravenosa de 2-m-5~HT s é escolhida uma dose mínima que produza uma bradicartíia suficiente e consis-ten te = São admistradas doses desafio intravenosas a 2—m-5HT de 12 sm 12 minutos» Ou veiculo ou o composto do teste ê administrado intravenosamenie 5 minutos antes de cada desafio a 2—m~5HT« Cada administração sucessiva do composto de teste é aumentada no nível da dose até as respostas a 2-m-5HT serem bloqueadas» tossia 0 veiculo ou o composto do teste è administrado intra-venosamente ou intraduodenalments e são administrados subsequentes doses desafio a 2-m-5HT aos 5, 15, 3©, 6Θ» í2ô, 18©, 24©, 3©© e, nalguns casos, 36©, 42© e 43© min após a dose»

Para estudos tanto de potência como de duração a frequência cardíaca ΐbatimentos/min) ê registada continuamente ao longo do estudo» As respostas a 2~m-5HT são representadas pela diminuição do pico da frequência cardíaca» Os efeitos dos compostos de teste são representados como a inibição percentual da braquicardia induzida por 2—m—5—HTK Os dados são analisados utilizando mediçSes repetidas de uma via ANOVA seguindo-se a comparação aos pares com o veiculo de controlo utilizando a

estratégia de Fisher LSD» A partir de uma curva ds doas-resposta assim elaborada, obtem-se um valor ds para representar a doss que inibe 5Θ1» da bradicardia induzida por 2”íií-5HT =

Os compostos de Fórmula I apresentam actividade antagonista de receptores 5-HT3 neste ensaio» isto é, valores de 0Ι5Θ menores do que 3,6 mg/kg, i.v. £LEMPL0,9

EMESE INDUZIDA POR CISPLATINA EM FUROEB

Este estudo descreve o procedimento paira3, a determinação dos efeitos intravenosos íi.v.) de compostos da Fórmula I, administrados intravenosamente íiv), sobre a emese induzida por cisplatina em furões.

Furões adultos, machos, castrados,, são deitados com alimento e água ad Iibitum tanto antes como ao longa do período cio teste» Cada animal é escolhido ao acaso s anestesiado com uma mistura de metofano/oxigénio, é pesado e atribuído a um de tr'§s grupos do teste» Enquanto anestesiados fez-se-lhes uma incisão ao longo da região cervical ventral com aproximadamenie dois a quatro centímetros de comprimento» A veia jugular é em seguida isolada a canulada com um tubagem de polieiileno ΡΕ-5Φ cheia com solução salina tapada» A cânula á exteriorizada na base do crânio a a incisão é fechada com grampos metálicos Os animais são em seguida devolvidos às suas gaiolas e deixados recuperar da anestesia antes do começo do estudo» 0 veiculo ou composto de teste é administrado i„v» a ί,θ ml/kg ou 1,Θ6 mg/kg, respectivamente» Ao fim de Ξ,Θ minutos da administração do veículo ou do composto de teste, a cisplatina

é injsciada i„v» a Ιβ mg/kg» Os aninhais s'ao em seguida observados durante um período de cinco horas e são registadas as respostas eméticas (isto é5 vómito e/ou ânsias para vomitar)» Para fins deste Enemp-Io e para os E sem pios 1€> e li, o vómito ê definido como a evacuação com tnito dos conteúdos do estômago, enquanto que um simples episódio de ânsias para vomitar é definido como esforços rápidos s sucessivos para vomitar num período de tempo de um minuto,,

As respostas eméticas sSo representadas como (1) ts?npo até ao início da emese, (2) totalidade dos episódios de vómito, C3> totalidade dos episódios de ânsias para vomitar» As médias e os desvios padrão dos qrupos do teste são comparados com os grupos de referãncia» A signifieância ê determinada pelo teste t de Student ao comparar um único grupo de tratamento com o grupo de controlo com veículo ou por análise comparativa de Dunnett quando se compara mais de um grupo de tratamento com um simples veiculo»

Os compostos da rórmula I administrados intravenosamen— te da Fórmula I sSo anti-eméticos neste ensaio»

Procedendo corno no Εκοορίο i® mas administrando os compostos de teste por via oral, podem ser avaliados os efeitos anti—em©ticos dos compostos de Fórmula I» Os compostos de Fórmula I, administrados oralmenta, são anti—eméticos neste ensaio como mostrado na· tabela que se segues

Veiculo (1)

Dose, P . U . (mg/kg) H

Tempo para.ini£ia

Episódios Episódios de ..fingias de_Mm.itgs 10 32,2±13,2 10,0±2,8 4 42.8+44,9* #,©±2,45 24,4±7,1 13,0+9,4* (1) Hidroclorsto de S-ó-amino-2“(l~azafoicicloE2„2,2I!oct-3~-il)--2,3--di“hidro-lH*-benzCdeí3~isaquirsolino-Í ,3~diona * p > 0;t05, Teste T de Student

EXSm±L.M

EMESE INDUZIDA POR CISPLATINA EH C2SEB é. descrito a seguir o procedimento para determinar as efeitos intravenosos íi.v.) de compostos da Fórmula ϊ sobre a emese induzida por cisplatina em cies.

Cies machos e fêmeas C6-15 kg) são alimentados com uma taça de alimento seco para. cão. Uma hora após a alimentação, administra-se i.v. a 3 mg/kg cisplatina. ícis-diaminodicloroplati-na)= Sessenta minutos depois da administração de cisplatina, ou o veiculo ou o composto do teste é injectado i,v. a ©,1 ml/kg e 1,0 mg/kg, respectivamente. Os cães são então observados continuamen-te durante um período de 5 horas e as respostas eméticas (isto é, vómito e/ou ânsias de vomitar) são registadas.

As respostas eméticas são representadas como (1) tempo para o inicio da síbsss, (2) episódios de vómito total e <3) episódios de ânsias de vomitar totais. As médias e os desvios padrão dos grupos do testa são comparados com os dos grupos de referência. A significância é determinada pelo teste t de Student ao comparar um grupo de tramento simples com o grupo de controlo 7β com veicula ou. por análise comparativa de Dunnefci quando se compara mais de um grupo de tratamento com um veiculo simples»

Os compostos da Fórmula I apresentam actividade anti--emêtice. neste ensaio. ►

StOgULll

ESVAZIAMENTO 6ÂSTRIC0 DA REFEIçSO DO TESTE EM RATAZANAS ) έ descrito a seguir um método in vivo para determinação da actividade pro-cinêtica dos compostos de Fórmula I, por meio da medição da velocidade de esvaziamento gástrico da refeição do teste em ratazanas. 0 método é o método descrito por Droppleman et a1*, préviemente citado. A refeição do teste é preparada adicionando lentamente 20 g. de goma de celulose (Hercules Inc,, Wilmington, Delaware) a 2ΘΘ ml de água destilada fria enquanto se mistura num misturador de Waring a aproximadamenfce 2Θ ΘΘΘ rpm. A mistura continua (aproKimadamente 5 minutos) até que- completa dispersão e hidratação da goma de celulose tenha lugar. São dissolvidos três cubos de caldo de carne em Ϊ&Θ ml de água quente e em seguida mistu— I rados com a solução de celulose seguindo—se í6 q de caseína purificada (Sigma Chemical Co.s St» Louis, MO), B g de açúcar de confeiteiro em pó, 8 g de amido de milho, e 1 g de carvão vegetal em pó» Cada ingrediente ê adicionado lentamente- e misturado completamente dando origem a aproKimadamente 325 ml de uma pasta homogénea, de cinzento escuro a preto» A refeição é então refrigerada durante a noite para permitir que o ar retido seja eliminado, fintes do ensaio a refeição é- removida do refrigerador para permitir o seu aquecimento até à temperatura ambiente»

Ratazanas macha Spragus-Dawley completamsnte desenvolvidas <17© a 2©4 gramas) são privados de alimento durante Ξ4 horas com água ad 1ihitum» Na manhS do estudo cada animal é pesado e distribuído ao acaso por grupos de tratamento consistindo em dez animais por grupa» Cada ratazana recebe α veículo, I ou o composto de teste, ou a suhstSncia de referencia metoclo- pramida por injecção intraperitoneal» As ©,5 horas administra-se a cada ratazana oralmente 3,© ml da refeição de teste com uma seringa da 5,0 ml descartável» Cinco amostras das refeições do teste são pesadas numa balança analítica e é calculada uma média I destes pesos para encontrar um peso médio da refeição do teste» As 1,5 horas pós-injecção cada ratazana è sacrificada por asfixia com dióxido de carbono e α estômago é removido por abertura do abdómen e apertando com grampos s cortando cuidadosamente o esófago e cortando logo abaixo do estireter pilórico» Cada estômago é colocado, tendo o cuidado de nao perder qualquer conteúdo do estomago, num pequeno "barco"5 previamente pesado e correspondentemente marcado com o peso de 7 ml e pesado imedia-tamente numa balança analítica» Cada estômago é aberto por corte ao longo da curvatura menor do estômago e ê lavado com água corrente sendo seco cuidadosamente por absorção a fim de remover a humidade excessiva e pesado» A quantidade da refeição do teste que permaneceu no estômago é representada pela diferença entre o ] peso do estômago cheio e o peso do estômago vazio» A diferença entre a quantidade da refeição de teste que permaneceu e o peso médio da refeição de tetse, representa a quantidade da refeição de teste esvaziada durante '1.,5 "horas posteriores ao momento da injecção»

As respostas são representadas como os gramas de refeição esvaziada ou a percentagem de varição a partir do controlo» A média e os desvios padrão dos grupos de teste são comparados com os dos grupos de referência» A significSncia é

determinada par meio do teste t de Bunnett (Statistical Asíso-ciation Journal 5 December Í955, l©9è-íi2i>.

Os compostos de Fórmula I apresentam actividada pró™ “cinética neste ensaio. £xiaPLP--i2

0 MODELO DE COMPORTAMENTO ANSIOLiTICO EM RATINHOS é descrito a seguir um método jjn vivo para a determinação da actividada ansiolitica de compostos as Fórmula I.

Ratinhos C5BI/6J machos jovens, 18-2# g, são mantidos em grupos de 1Θ ratinhos em compartimentos controlados em relação ao som, temperatura e humidade. A comida e a água encontram—se disponíveis ad 1ibitum- Os ratinhos slo mantidos num ciclo de 12 horas de luz e de 12 horas de escuridão, ligando-se as luzes às 6.ΦΘ da manhã e desligando-as ès òs®® da tarde. Todas as expe-riâncias começam após se terem passado pelo menos 7 dias após a chegada a esse local. 0 aparelho automático usado para a detecção das altera-| çSes na exploração foi obtido em Omni--Tech Electronics Columbos Ohio sendo semelhante ao de Crawley e Goodwin <198®), tal como é descrito em Kilfoil et sl., referido anteriormente- Resumidamen— te, a câmara consistia numa caixa de plexiglas (44 κ 21 κ 21 cm), dividida em duas câmaras por uma divisória em plexiglas preto. A ^ divisória separando as duas câmaras continha uma abertura de 13 x 5 cm através da qual o animal podia passar fácilmente. A câmara escura tinha paredes claras e um pavimento branco. Uma luz de tubo fluorescente i4® watt) colocada acima das câmaras proporciona a. única iluminação. O Digiscan Animal Activity Monitor

System RXYZCMÍ6 (Omni.-Tech Electronics) é utilizado para registar a actividade exploratória de animais no interior das câmaras de teste,

Antes do começo do estudo sSo dados &Θ min aos ratinhos para os aclimatar ao meio ambiente do laboratório* Depois de uns ratinho receber uma injecçáo intraperitoneal (i„p„> ou de composto de teste ou de veiculo, é devolvido à sua gaiola durante um período de pós-tratamento de 15 minutos, 0 ratinho é em seguida colocado no centro da câmara iluminada e monitorizado durante 1Θ minutos. A a.nsiólise ê encarada como como um aumento geral na actividade exploratória na área iluminada» Um aumento na actividade exploratória está relacionado com o aumento da latência Co tempo que o ratinho leva a ir até à câmara escura quando colocado primeiro no centro da superfície iluminada), aumentando a actividade de vaivém, e ou não afecta ou aumenta a actividade loco-snotora (número de linhas da grade atravessadas) e diminui o tempo gasto no compartimento escuro,

Os compostos de Fórmula I apresentam actividade ansio-1 ótica neste ensaio como mostrado na tabela que se segues i

ACTIVIDADE LOCOHOTO- TEMPO M

l EE ACTZVIDAOE 2*

COMPOSTO ACTIVIMDE DE VAI-VEH RA CAREA ILUMINADA) NA AREA ESCURA (s) IflTêNCIA Is? NA ÁREA ESC

HêdiaiBP ff Média+DP ff Hédis+BP ff Hédia+BP ff HèdiaiDP 2P

Bndasstron 121,6+12,4* 182,7 1502,6+77,8* 52,6 499,4+14,0* -12,0 6,7+1,5 4,7 78,5+4,7 -13,1 il« 42,6+3,9 37,3 1268,6+88,4 41,6 394,9+32,8 -26,9 3,5+6,5 -28,6 37,8+4,9* -54,6 i (Ϊ) 138,8+9,1' 112,3 1862,4+73,6 42,8 498,4+9,3 -26,9 8,1+1,4 162,5 78,4+1,8’ -16,6

Significância a partir do controlo5 p < 0,031 A variação sns percentagem a partir do controlo (%) é calculada e a análise estatística é levada a cabo utilizando controlos particulares para cada teste experimental.

Actividade locomotora inalterada escura ê uma indicação de cus exploradora não é o resultado de um aumento total na activi dade locomotora mas é o reflexo da actividade ansiaiItica» u % de diminuição na área o aumento da actividade <i> Hidrocloreto de tí-6-amino--5-clarD-2-< l-ãzabiciclaCl2,2,2joct-™ —3—i1)~25 3-d i-hid ro-1H-benz l de3-i soquino1ino—i5 3—dlona,

Hidrogenoiodeto de a—e>—amxno— -2—cloru—2— \ i —a z a b x c i c 1 o í_2 2 * £ 3" oct-3-il) -2 3 3-d i.~hi d ro-1 H-ben z L tis? 2 —isoquino 1 ino-1 ,3—diona»

5 7! TESTE DE ANSIEDADE DA LUZ/ESC ;URO RAT INHOS POR RETIRADA DE DEC iGAS 0 proced imento que se segus í de Γ g\/0 um m étod o para da 1 ternu Ina r se os c ompostos da F órínu 1 a i. íS f ec tam a ans leda de que oc orre qu ando se cessa ahru ptamente o t rat amen to c róni CD com dr oqas us adas abus i vamen te ·.· Ratinhos BKW machos j ovens -3® Φ sào meti dos em gaiolas em grupos tís de-z em compartimentos controlados em relação ao somjí temperatura e humidade» A comida e a água sncontram-se disponíveis ad libitum. Os ratinhos são mantidos num ciclo de 12 horas de luz e num ciclo de 12 horas ds escuridão, sendo a luz ligada às 6;tfO da manhã e desligada ás 6.ΘΘ da tarde» Todas as SKpariSnciSã começaram pelo menos / dias depois dos animais terem chegado a esse lugar»

Os níveis de ansiedade são determinados pelo modelo exploratório de dois—compartimentos de Crawley e Booduiin íver Exemplo 1Ξ)» A ansióiise é encarada como como um aumento geral na actividade exploratória na área iluminada» Um aumento na acti-vidade exploratória está relacionado com o aumento da latância (o tempo qus o ratinho leva a ir até· è. câmara escura quando colocado primeiro no centro da superfície iluminada)., aumentando a actividade de vaivém, e ou não afecta ou aumenta a actividade 1oco-motora (número de linhas da grade atravessadas) e diminui o tempo gasto no compartimento escuro» A actividade exploratória aumentada na superfície iluminada é induzida por tratamento dos ratinhos durante 14 dias CDiTí álcool (8% p/v na água. para beber), nicotina (θ,'ϊ mg/kg,

i.p.? duas vezes por dia). por di B.) , OU. CDC ain a í 1 = 0 mg/k* a? í SXC31 IS e é avali m.mS ». M W. 1, s 7 e das dr og as-, 0 tr ata men to è int> vidade >;ploratór .1. a na súper t i. *_ 48 mai cz_ tarde * 0 ve ícu ilo ou os trados ..1 U urante a T sss da in teri neal = A aotivitíad é med i da C' compor ta ffisnto ans iol iti ca d e poa.· ♦I :1 «i 2 ~ — __. J _ __ ______.... X 4 KJ 1 cl clpCT:::· U UUIUi^tj. dX-SSSpcUf! \ 1 k) fiiÇj/ kQ 5 X = pn 5 Vfí2iei5

,0 mg/kg, i„p«, duas vezes por dia). A do regime ε a ac tida 8, Ξ4 e ompostos do teste são adminis— pção por injseção mtraperito-id a inibição da d i m 1 n u i ç a d do de ter cessado o tratamento com

ã. 1 #“ O Dl t o t j c. a x π a ou nicc ?tina * Os coí Ífí pc s* tos da Fi áríiiu 1 a i quando ad mini strad os intra peri tone a1mente Ϊ f 0-zoo d iro inuir a ansiedade rela c iona. da cem a reti rada das d rog as π este «nade lo tal como É mostr ado pe 1 os resu 1 tad os que se segue 'ÍOS )

J

Esn d i n a snen ~ T rav S? »Γϊ Tempo no Lat'énc ia tos/5 ffiin S-X-5-S- /5 min Τ ΓΒ t íãlíJSín to Escuro (¾) (s) á luz á luz

Con t r alo p*g r 9 β5Θ±ο5/ 22 3 4±2 3 4 24,4±2S7 diaz W/D 705tí±8,0 13 S±® j 1 8,4±® 3 9 7 3 8±Θ,9 W/D+ < í ) 27,412=,9 34 3 0±3? 7 89,, 2±9,1 9 ”7 "t· 1 i?> A Contr alo 59 =, 0±6 · Θ O ò. 4- i ετ. 26 5 €?±2 3 8 33,0±3,6 nxc W !/£> 69 3 7±7 s 0 25θ±0501 9 s 6+1f í Ϊ 0 3 4± i 34 W/D+í 1 >* 29,013,1 20 =, 8±2,4 84 3 5±9 3 0 94 3 0± 1 €) 31 Contr olo Λ Ju :j -T.Í.Í3 4 '9/ 7 n ? ç= •*•20 tj —*r 2, 37 n «ϊ K- alc W/D 80,0±8,2 2 3 ®±®3 3 1"? R ·*· 4-. g *-· —. J. J W 14 3 3±1,7 i?J/1)4· { 1>* 6Θ 5 0±6 ? 4 9 3 0± 1 f. 3 Oi ,-^4-0 *> í-8*·^ 3 3 l~* 88 3 0±9 3 Θ

Controlo ’-iR £"1*7“^ Q ·—·*-? ? V-:.-.4 3 .· 9,8±15 5 ‘"Τ’ ;·Τ Τ ΤΛ ·“? .f. “· / •J‘~r 3 4ÍÍ-0 5 £? coc W/D 7435+7.,50 13 S±® .3 2 8 1 1 ς 0 9 ví4~i”i Q W/D+íi)* 223 5±23 4 28,7*2,81 1.01-. ,±2,81 Ί rynr -I cr.; :·. 3 .L i. »J χ π t ο τ τ u d c Sí ο cocaína axa; dxazepaín? nxc = nicotina·' sianifi C -5;Π C X s£ a par T x r do controlo§ p # sxgnit i cSncia a par t ** r de W/Ds ρ < Ô,1 o 1 μ/g/k g de C * [CHI) é administrado i»p < 1) HidrocI ore to de S-à-amino-S-clon C Ξ * 2« Ξ Joc t-3-i 1 )--2, 3-~di—h.idro-iH~ben;·: E de 3—isoqu inclino- ‘ i 5 -J“ U J, Ui i ·::·. π

EXEMfyLM

TESTE DE HftB1TUAÇSO/MELHORIA COBNITIVA EM RATIMHOS é a seguir descrito um modela para determinar as efeitos de melhoria cognitiva dos compostos da Fórmula I»

Ratinhos BKW adultos jovens e velhos- são colocados em gaiolas em grupos de dez em compartimentos controlados em relação ao sem* temperatura e humidade» 0 alimento a a água encontram-se disponíveis ad iibitum» Os ratinhos são mantidos num ciclo de 12 horas de luz e num ciclo de 12 horas de escuridão, com a luz ligada às 6-ηΘΘ da manhã e desligada às òs€&® da tarde» Todas as experiências começaram pela menos 7 dias após a chegada a >esse sitio.

Os níveis de ansiedade são determinados pelo modelo exploratório em dois compartimentos de Crawley e Soodwin íver Exemplo 12), Os ratinhos são expostos à superfície do teste dos dois compartimentos durante um período de 3 dias» Os ratinhos jovens habituam-se è superfície do teste pelo dia 3 e demoram menos tempo a explorar a superfície iluminada, enquanto que a actividade exploratória permanece constante para os ratinhos velhos pelo dia 3» A actividade exploratória é encarada como i&iãncia io tempo que o ratinho leva a ir até à câmara escura quando colocado primeiro no centra da superfície iluminada), actividade locomotora (número de linhas da grade atravessadas), número de empina.mentos e tempo gasta na compartimento iluminada» Administra-se veículo ou composto do teste aos ratinhos velhos por injseção intraperitonea1, Os efeitos da melhoria cognitiva em ratazanas velhas reflactem-se numa diminuição na actividade exploratória pelo dia 3. A administração intraperitoneal de compostos de Fórmula I aumenta a cognição neste modelo tal como é mostrado pelos resultados qub se sequems hscursíX)í uxa o Betxvxtíaae (s > ^ Emoinamentos'-’ Locomotor 4 (controlo) 32,9±S,, 9

•t l η·4-ι =; •í- w tf i.— i. η ~~J 23,ó±2„3 velhos (controlo) 32,913,í 36,,314,6 49-21o.4 20,011-9' velhos ítratados>^ S9„7±5, 1 Percentagem de tempo em relação a um período de um minuto gasto na câmara escura, 2 0 tempo para o ratinho se deslocar para. a câmara escura quando colocado primeiro no centro da câmara iluminada- Número de empinamentos/O min na câmara iluminada, & Número de travessias da grade/5 min na câmara iluminada. S Hidrocloreto de tí-à-aminu-o—cloro—2-< l~asabicicloE2„2,2Iloct --3---1 1 > —2,3—di—hidro—1H—bensCtíel—isoquinol ino—í , 3--diona»

Habituação melhorada comparada com os· controlos velhos, EXEMPLO li

As formulações que se seguem são formulações farmacâu-ticas representativas contenda um composto de Fórmula I,

Ur<

RhL

Uma sdIucSd representativa para administração oral contem s

UiO \J 1110 to l7.0 d e Fórmula I 100—1000 mg Moro-hid rato de Acido Cítrico 105 mg Hidróxido de -Z‘C-Cj 5.0 Vá mg A r orna t1 &n te q = s. Agua até perfazer 1ΘΘ ml

FORMULAÇÃO INTRAVENOSA :ao solução representativa para admir Ά s- mpl

Hidrociorsto d« -2™ ( λ -a sa bi c i c 1 o 12 „ 2 = 2 2 oc t—

Uma contem a

Um composta s de Fórmula I'" 1Θ-10v? mq l-iono-hidrato de Dextross o«b« para tornar isoténica Mono~hid rato dg Âcxidw Cxt^ico 1,03 .mq Hidróxido de ã· 1—/ 0, :i S mg Água para injseção até perfazer 1 Θ& ml -o-il) on·J-—cli. nitíro íH òenpCdeJ xs-ooU-inulino*· 3--11)-hxdro— 3-il>- ou hidrociorsto de Sp-2-Í l---asabicicloL2,.2«2joct· ---2,3-d i-hid ro-1 H-ben £ Γ. dei --· isoquina 1 in-3“ona ou cloreto de S—6-amino—S— (l—a£abiciclor.2,2=,2'J-DCt -253-di~hidro"ÍH-hen£ Ldej -isoqui.no 1 ino-í r,3~dions <ToKicida.de dos compostos de Fórmula I)

Os compostos que se seguem foram administrados a 10 mg/kg, i.p. NIo foram observados efeitos fora do vulgar durante 9® minutoss

Hidrocloreto de S- ou RS-6-cloro-5-amino~2~< l--azabícicloL2.2.23-oct-3-il)-2,5-d i-hi dro-íH-ben zt de j-isoquiηo1iηo-1,3—diona ou hidrocloreto de S~2-< i~asa.biciclor2,.2a2'.1cct™3--il >-2,3-di~hidro--1 H-ben s ídg]- isoquinol ino-1 r. 3-d ion-a, ELmoji 0 que a seguir se apresenta é um exemplo do Esquema I na síntese da R-2-< l-azabicicloL2.2»2Iíoci"-3“-il >-233~di-hidro-lH~ -uenzCdelisoquinolino-1,3-diona, um composta da Fórmula I em que Z representa um grupo omo, X e Y são hidrogénio e R* é escolhida a partir da suhférmula Cfo) em que n é 2p è © s o substituinte R^j, através da sua posição 35 está ligado ao azoto do anel isoquino!ina. A» 3,15 gramas de anidrido 1,8-naftálico são aquecidos até 14©°C em cerca de 15Θ ml de silenos até o anidrido ficar em solução. São adicionados 2 gramas de R-3-aminoquinuclidina em 8© a 1©© ml de xilenos e a mistura resultante ê submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura ê filtrada, concentrada e cromatografada (335 κ 19 cm de gal de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometanc/5% de metanol contendo amoníaco. São obtidos 353 gramas de R-2-Íl-asabicicloCS.2.23oct~3-il)-2,3^1-—h i d r o— 1H-- ben z f. d e 3 i soo u 1 η o 1 i η o— 1 a 3—d i on a com um ponto de fusão de 187-i91°C e Ca3^ +8©° Lã5415 clorofórmio].

De um modo semelhante é preparada o isómero S com um ponto de fusão de 185-'í89°C e um LíSj^ -73.,8° 10,535 clorofórmio! „ B» 3Θ0 miligramas do isómero R são dissolvidos em 6 ml de metanol e tratados com um excesso estequi«métrico de ácido clorídrico de modo a obterem-se 3ΦΘ mg da sal hidrocioreto com um ponto de fusão de 325-326°C e um íalr +26,5* C0,535 ,Vrf c1orofórmia3.

Análise para CÍOHj »0,5 H^O \PM 351,84>s

Calculadas C, 64,86; H, 5s73s M, 7,96%,,

Encontrada; C, ò5,ΘΘ; H, 5,93? N, 7,64%»

EXWUL..1S 0 que a seguir se apresenta é um exemplo da redução de um composto da Fórmula I em que Z representa um grupo okg de modo a preparar um composto tís Fórmula I em que Z representa dois átomos de hidrogénio» Especificamente a redução descrita envolve o isómero R da parte A rio Exemplo 17 como material de partida, resultando na síntese da um composto da Fórmula I em que Z representa dois átomos de hidrogénio, X e Y são -hidrogénio e R" é escolhido a partir da subfórmula (b) em que n é dois, p é zero e O substituinte R*, através da sua posição 3, está ligado ao azoto do anel isoquinolina, A. 2,5 gramas de boranato de sódio são dissolvidos em 100 ml de -etanol a 2Θ ml de água» A solução â arrefecida num banho de gelo—água e são adicionados, gota a gota, 2,1 gramas de R“2·- < 1 -azabic ic 1 α f. 2»2„2 3 oc t-3-i 1) —2,3~d i—hidro— 1H—ben z í de 3 isoqu-inolino-í,3-diona da Parte A do Exemplo 17 em 1ΘΘ ml de etanol num ritmo rápido durante 15 minutos, A mistura reaccional é mantida á temperatura ambiente durante 5 horas, é concentrada e é adicionada água, A mistura é agitada enquanto é arrefecida num

banho de gela» É adicionada ácida clorídrica concentrada até a solução ficar acldics, e 00 seguida é agitada de um dia. para o outra» A mistura é filtrada, basificada com hidróxido de sódio e extraída com diclorometano» 0 eKtracto é sujeito a TLC em metanol a 10% em diclorometano e amoníaca» 0 exiracto de diclorometano é 0I3 te r em- -ai-h concentrado, e seco de mod·: m «·— » 3-. « μ»» Z M ** «μ* P ,“*1 T „(»«<». Ím *“** Z ** \ â i.‘. õ& D 1. C 3.u» DC —3. X / ** gramas de R-2-C1- xdra 1H' oensCdei xsuuuxna1in- e -ona» Este composto ê dissolvido em 30 ml de acetona, F r> m 1 ©t IS ta 1J izaç etanoi» Depois da adição ficar completa tem lugar a cristalização muito repentina da produto» Slo obtidos 1»24 gramas do produto com um ponto de fusão de 27®~285°C. Devido ao produto se tornar gradualmente castanha começando a cerca ds 22@°C» ele istalizado a partir de 2® ml de etanoi de modo a obterem- miligramas do isõmero R c :om um ponta de fusão de 279

tO X r*8?C

Análise para C Η N HCl 19 '21 '2— íPM 328 584)s Calculadas Cf 69 5 39 5 H, 8». 43§ M r. O i*? ς Encontradas c, í>9‘,29 ρ H -.} h 5 59 s N* P- C«3n -12,3° (HeOH) EXEMPLU 19 0 que a seguir se apresenta é um exemplo da síntese de um composto da Fórmula I que Z representa um grupo ακο, X cloro na pos ição 6,, Y é hidr □génio s R" é escolhido a partir subfórmula (b) em que n é dois s p ê zero e o substituinte R" a. t r a v e s da sua posição 3, está ligado ao azoto do anel i soq u. i n o— 1 ina? i»e» S—6—c10ro-2-<1-a 2 abicicloE2, :2.23oct~3-il)- “2g3"“di“hi“ dro-lH- ben 2 Cde3isoquinolino—1?3—diona» 1 grama de anidrido 4—clora—í58—naftálico e 55 Θ miligramas de S-3-aminoquinuclidina em 75 ml de etanoi são mantidos 84 84 ao ΓΕ'ί luxo de uns d I -5. p -*3. c a o out PD tt é a d icionada u ma colherada de ca rvão veqetal â mistura ,= fí TLC ê X V--2 rí jcí r i-jQ sm metanol a cr»/ \~SSu £?(·· dic loronseta.no com amani aco. 0 •f* *1 i t* .2.1 a. rado é co π cen. t r a do a t é B. cura s cromat ogratado a trav és d — ϋ ·£. T r- v; 1 & Π *_i í * Λ J. : cm de gel ÚB s .1 1 ica , seguido por aluz Ç‘ãO com 5Θ m I de- metanol a 3% em dic lo- ro meta no e sm se guida me tan C) X -¾ £?«··* . obtidos 0 ,7 gramas cie um «ò 1 ido o qual fo i aqueci do com 1 Ά A V ml de acetona. e a r r e f ec i d o até tsmp eratura am bienie* Es t Hf p roc ed ims nto remove algumaí da cor am srpl ada e de.ix a 'ficar 7 gr BJVíB. *3. d d produto es . branqui çad o COIH U,í!'i ραπ to de fus io de 23 Ί2Ζ__-~x 38 *C 0 pro duto deve ser mantido no curo 5 visto que ele é, ú& alq LUH modo» sensível â luz. ía JD &S-, c- Ο Γ A ~ 5 W L V 5 w l dielor ome tano 1 .J n A base è dissoiv idâ em 15 ml de Dt«*nO X CU Si íts , D são adicionados 100 miligramas de è. C Í d D C 1 Dí H ?" Í. C O BVA J ml de etanol de modo a formar o hid roc 1 orstos ponto DD tUS ão de 340 '"'U Ca 3,. —28 , 85 ° Cl,075 água3 * EKEnPLO 2® u que a seguir w ds ByVBS-BD C.-H è Uifl UcilsíS II, e envolve a j, d sg en aç 3 o d e U.lT: SfU t\UB Σ rei presenta um g rupc ! oxo, X & V s3i K’ dí3 ΐ ϊ X d ϊ»ί crí partir da subfó rmula ib) em que n s 2' e ρ é zero e tilo e o substituinte K , através da sua posição •X’.· q BSXS ao átomo de azoto do s.ns 1 i so g u. i nolina» E s pec í f icamen te;í este exemplo prepara o hidrocioreto da 6—amino—5—cloro—2—ienda—8~--meti I -8-azabic .ic. loC3 »2. » 1 3oc t—3—i 1) —2 , 3—d i —h i d ro~ i H-ben z l de j isoq— uinol irio—i ,3—diona„ 58Θ miligramas icicloC3«2» 13oí 3-diona com 15 til-S-aza inolino-í do hidrocioreto da &—amino—2— (endo—B—me— t.--3--11) -2 5 3-d i -hid ro--- 1 H-ben 2 C de j isoqu-iTsl de d iffieti I formamida são saltados à

I temperatura ambiente e slo adicionados 230 miligramas de N-cloro™ -suecinimida em pequenas parçSss.·. Depois de i e 4 horas a TLC mostra c produto clorado desejado mas também material de partida que não reagiu» Por conseguinte, slo adicionados 1Θ0 mg suplementares de N-cloro-succinimida» Duas horas mais tarde a TLC mostra principalmente o produto clorado desejado mas ainda alguma quantidade menor do material de partida» A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro, tempo após o qual a TLC mostra uma reacção essencialmente completa» A mistura reaccional é vertida dentro de 2ΘΘ ml de acetato de etilo agitado* o sólido formado é recolhido e tratado com etanol fervente* arrefecido até à temperatura ambiente, recolhido novamente e seco no vácuo a 73 °C. São obtidos 38Θ miligramas com um ponto de fuslo de 3Θ6--· -3®9'

Análise para hLO^Cl^-O^-H^O (PM 415,32) s .i'U a ύ i~ jL tj i

Calculadas C* 57*83; Η* 5,33j N, 10,12%.

Encontradas C* 57*é7s H, 5*64^ 14, 9,02%. EXEMEL0-21 0 que a seguir se apresenta é um smemola da Alt. 4, do Esquema II, mostrando o deslocamento de um grupo nitro com um grupo alquil inferior-araino, resultando na preparação de um composto da Fórmula 1 em que Z representa um grupo okc, X é um grupo n—foutilami.no na posição 6 e R~ é escolhido a partir da suhfórmula (ta) em que n é dois e p é zero e o substituinte PL' , através da sua posição 3, está ligado ao azoto do anel isoquino-1 ina. A 400 miligramas de S-6~nitro-2-Cl-azabicIclot2»2»2J-oct-3-il?-2*3-di-hidro-lH--benzZdeΪisoquinolino-1,3-diana em 1Θ ml de DMF são adicionadas 4Θ gotas de n-butilamina» A mistura reaccional e mantida de um dia para o outro a, temperatura

ambiente. No dia seguinte, a TLC mostra ainda algum material que não reagiu mas também o produto» A. mistura ê agitada à temperatura ambiente durante um período adicional de 6Φ horas» Depois disso a mistura rsaccional à mantida a 5€s°C num evaporador rofcativo durante pelo menos 30 minutos para remover tanto quanto for possível da n-butilamina» É adicionada uma pequena quantidade de ácido clorídrico eianólico (ίΦΘ mg) e a mistura total é vertida dentro ds 15® ml de éter agitado» É formado um precipitado o qual adere á parede do recipiente de reacção» 0 solvente é decantado, e o precipitado enxaguado com éter reeentemente preparado» 0 material è cramatografado, produzindo 20Θ miligramas do sal hidrocloreto ds S-è-n-butiIamino-2-íl-azabicicIoC2»2»£3-oct-3-il) -2,3-di-h 1.dro-1 H-bertzEde3isoguino 1 iηp-1,3-d.iona» 0 sal, por sua vez,é dissolvido em alguans mililitros de acetona e é adicionado um pouco de ácido clorídrico etanólico» 0 -sal precipitado é recolhido s seco num vácuo (ΙΘΦ mg)»

Análise para C^H^N-^Ci (PM 413,95)5 Calculada; C, 66,735 Hs 6?Q2; M» 10,15%»

Encontrada; C5 66,965 H, 7»1©5 N» 9,97%« EMMÊL0..22 0 que a seguir se apresenta é um exemplo da Alt» 3, do Esquema II, seguida por uma variação da Alt» 2 do Esquema II, na qual em vez do composto amino-substituído é utilizado um composto acilamino-substituído como material de partida» Isto resulta na preparação de um composto da Fórmula 3 em que Z representa um grupo αχό, λ é um grupo 6-acetiIamino na posição 6 e R” ê escolhido a partir da subfórmula <b> em que n é dois e p ê zero e o su.bstituinte R1, através da sua posição 3, está ligado ao azoto do anel isoquinolina. Isto é seguido pela preparação do composto 5~c1oro-è-sceti1amino correspondente« 2,27 gramas ds S-é~a.mino-2-í i-azahicieloE2»2 = 23oct™3“--11 ) -2 Β 3-cf i- tai d r o-1H- ben z E ds 3 i soqu 1 nc? 1 i η o-1 ,3-dionâ dissolvidos em 25 ml ds ácido acético são mantidos a í ΦΦ--í 1Φ *C (banho de óleo) s são adicionadas 12 ml de anidrido acético» Depois de uma hora, a acilaçSo fica completa» A mistura reaccional é concentrada atè um volume pequeno e injectada dentro de 1ΦΘ ml de éter bem agitado» A mistura ê agitada rapidamente até ter uma aparência de pó fino» São recolhidos 2,44 gramas ds S-ò-acetiIamino-2--<i-azabicicloC2.2.23oct -3 - i 1) -2,3 -d i -h i d r o-1 H~hen z Z d e 3 i soq u. -inolino-1,3-diona s secos de um dia para o outro sob aquecimento com etanol ao refluxo. 0 composto é convertido no seu sal hidro-clereto» 0,7 gramas do hidrocloreto da acetanilida e 6,25 gramas de N—cloro—succinimida são dissolvidos em 25 a 30 ml ds DMF. é adicionada N—cloro—succinimida suplementar e a mistura, é agitada de um dia para o outro» Fica tudo em solução e a recção está completa» A maior parte da DMF é removida numa bomha de óleo, e ê adicionado acetato de etilo ao óeio viscoso remanescente. 0 balão ê arranhado até ocorrer alguma solidificação. A agitação é continuada atè tudo ter uma aparência pulverulenta. 0 sólido é recolhido e dissolvido em cerca de 5Φ ml de etanol gu.snte» Depois ds arrefecimento até à temperatura ambiente não ocorre nenhuma cristalização mas a adição, gota a. gota, de éter, dá origem quase instantaneamente a uma goma» 0 solvente é decantado» 0 repouso durante dois dias dá origem a uma camada viscosa, amarelada que reveste as paredes da balão e a alguns cristais brancos» 0 solvente é decantado novamente e semeado com os cristais brancos. Depois de repousar durante 48 horas, são isolados 0,1.4 gramas de S-ó-aceti 1 arnido-5-c Xoro2~ < 1-azabic ic loC2»2»2'loc t--3--11 > -2,3---di.--h.i-dro—1H-benz Cde 3isoguino1ino—1»3—diona sota a forma do sal hidrocloreto com fusão gradual a > 2Φ5°0, C«3r. EH?0 0,005553 -32,8o. fc.ste r** L·. Ksm r*jl r*e |.„ - W descreve a oxidação de u.m composto O *5 rór mu. 1 a ϊ em qu e y é cl oro na po siç: ão 6? Y s amimo na posição cr *—* 5 Z li um g rupo OH o e 1 FV ê escolhi do a partir da suhfórmula < b 5 em que π é dois e P é S ero e o su fa stituinte Rx, através da sua pos icão 33 está 1 ig ado a o á t qííío de azoto do anel qu.inolina, de fnod o a obter-s e o N- óxido CD r rs spondsnts 5 i.e,, 0 compo sto N-ó Λ J.OLÍ da S- 'é -cl o γο- 5-amino-2 - (1 —az a b i c i c 10 Γ. 2. 2.2 3 oc t—3— i 1) «4ém *jr 5 O d ro— .1H- b enz Ε de 3 X S-OQ tà x n o i. ino -1.,3-diona. 56Θ mq da base livre Set O dissolvidos em 3© mililit ΓΟ£ de metan ol com 3 Θ m iiil itros de *4 V. I 0roTcrro3.o e é <ad3.cionad0 1 iTil de peróx ido de h idr OQén io a 30% » A mistura reaccional é agit s.d 3 de Uffi di a para o ou . tí*"*™? ÍJ após o que um teste relativo à presença do í\|—c :: % do res 11OU DOSi t i vo * é adicionado um suplemento de 0,5 i ml de peróí·; X do d te? hidrogéni π a 3Θ% e 3 mistura é agit qid-S d u r ante o fim d \& semana ;. Lie pOÍS d is tos é adicionado um supleme π to de 1 ml de perÓK 4 «a Xuu ' de hidrogéni o a 3Θ%. A mistura reaccional foi aqu .ec ida . até 65 l ’*·"* C ibcnetida a s fou. 1 icão metierada sob ref 1 u. KO a Deq ois d le repou Sâf de um dia par a 0 outro5 foram adiciona d l_j ’cc-

θ,6 ml de pe? róxido de hidr oqénic b sufometida & \ rs f 1 u y 0. Fo ram obtidos u.ff! ponto de fusão de > 20@°C &% e a iTf.istu.ra foi novamente ©€? miligramas do N-óxido com :oiii tormac ae espuma

Claims (4)

1. 89 Reivindicações ÍS„ - PrQC de um composto da tórmula Is

   Z é um grupo οκο ou dois hidroqénios; X e y =§(£ hidroqénio. independentementí seleccionados a partir de halogénio, hirfroKi, alcosíi inferior, bensiioKi, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, nitro, amino, aminocarbonilo5 (slquii inferior/amino, diCalquil inferior)-ami.no e (aloana.il inferiorJaminos w

   em que p é fcí uU n ê í 5 2 ou 3 = s R-, ϋ.C-, é hidrogénio, c i c 1 oa 1 qu i 1 -Cp ^ n cicloalquilo, c***”cl a 1 q u i 1 o i n f e r i o r, -alquilo, ou um grupo (CH.-,) _g.hU onde t é 8 1 ou 2 e R^. é tienilo, pirrolilo ou í uri lo facultativamente ainda substituído por um ou dois substituintes seleccionados de entre alquilo inferior, :οκι interior tn f 1 uor ume ti 1 u a.luuxí» ou halogénio, ou ê fenilo substituído facultativamente por um au dais substituintes seleccionados tie entre tr.i.f Iuoromsti 1 o, halogénio, nifcra, carooíii , carboxi esteri ficado, e Cp _ ^ alquilo substituído facultativamente por c 1 - á. 31 c ο κ i 3 c a r bo κ i = c a r bo x: hidroxi ac i 1 οκ i hidro 1 isé.vs 1 in vivo s ot es ter i f í c ado du um 'qítíu ρ-a.í. fs.rmsceucic-amente -auextavej vidual ou mistura de seus isómeross ou um seu isosiero indi*

   caracteri zado por c o > n ;o r s s π d e r um ou. msis dos passos que se sequem:: a contíen-E de um anidrido i ,B-naf tálico da f-ãrmula 112

   II com uma arnina da fôrma ia R1 Ι ,tl -1 •h~í_. tífif uue h tem os significadas anterior mente referidos ου a c andensaçáo intramalecular de um composte da Fórmula III Π T IA ου IIIB)s X X Λ —COOH \\ n—cooh —CONR1 ΧΙΙΛ XIIB ta) a redução ds uma í.sQqu.lnoIincr-'i r,d—diona da Fórmula

   ΧΒ

   du a oxidação ds um composto da tónnuia IB atè formar um composto da Fórmula IA; c> a introdução ou a remoção ds um substituints X ou Y num composto da Fórmula I ds modo a produ2ir~se outro composto da Fórmula Is d) a conversão ds um substituinte X ou Y noutro substituints X ou #3 ) «t Ο Μ X u -SC lO IX ff) C0í!if3O£ dã ròriTiuls I aíHí que ρ :sro até formar o correspondente N—órido do composto da Fórmula f) a redução de um N~éKirio do composto da Fórmula I até formar £ £~* Γ Cí ς O corresponde!! te comμα u %zi r o riúix x s 1 em que ρ í~» g) a aromatiza çlo do «U 1¾ i. :-f .7 t-, 4 r! f-v t· íJ. VT 5 .i.i · Λ. Uw J. jS1os átomos de 7 a α Qa ca κ H Oj - a ?tr 10» de ίιΐΓ.’ΐζ!’”- a obter-se ?.·. m c o m d o s t o ÚB. Fórmula 11· < k) í» r§·"? i X ZSCí ização sstereo-se 1ee t i va de qualquer um do·; h) 3. conversão de um sal de um composto da Fórmu1a 7 no carrespondente composto Izvf ~s ou da um campos to livre da Fórmula I no sal corresoondente 5 i) a conversão de um 'rr- cã. X OS iXiTs composta da Fórmu1a I noutro tío composto da Fórmula 1¾ i' B. 58 p & Γ BÇ lo de uma mistura de isòmeros ou óíTi&i "os de um composto de Fórmula I num isómero ou dias- idividual ? ou j._- a a/ até X í COllí i"’""-iz-_ C.j' S ’ t cir 9Λ F!rocesso de acordo com a Reivindicação 1 carac isrisado pom (1) o passo de condensação -a) compreender o contacto reactivo de um composto de Fórmula IIs 94

   CM) LUlii ϋ.Π';·5 estrutura da Fórmula I , < 2 > o passu de r&i boranato de um dos gru ___-í_ UAUIIS. Ua Fórmu1a 1 de i fórmula I represen ta do < 3) u p-a **“>%_? de coí íiTíxna apropriada ats se taraar um proauto com ‘ 3 i-sdUÇSO CDsTi LUTi isoquincli.no— 1 =, 3“ írsão do substituinte d) compreender a reduçSo de um substituir*te nitro na Fórmula 1 de modo a formar um composto de Fórmula I em que o substituinte correspondente é aminos (4) o passo de introdução do suu preender a. introdução de substiiuintes Fórmula Ϊ activado por meio de um sufa WH.-S de modo a formar uír composto de Fór e Cl s Br, I ou ΝΟ,-jp bstituinte <c) num anel aromátl s t. i tu i n te X tal mula I em que Y í_ um- CO de C OitiQ é NH.-j (5) a conversão do substituinte do passo d) compreender a acilaç-So de um substituinte amimo na Fórmula I de modo su bs t i tu i n t e aformar um composto de Fórmula .1 em que o correspondente é acetamidop

   (ó) 0 passo de convsr der a suhstituiç ^.0 aos Fórmula I de modo a formar su hs t i t u i n te c 0 r rssoondent inferiof—amino ou dialqui1 são do substítuinte (d) •u bs t i tu i n ies nit.ro ou um composta de Fórmula .e e sIcokí inferior in ferior-amina % coropreen-halo na I em que o alqu.il I (7) 0 passo 53 gf (2 C inversão em sal h) c offldreender 0 tratamento da base 1 x v fs? de um composto de Fó; rmula I com um áci do í a rmaceu t i c a men fc© aceitável de modo a formar 0 sa 1 farmaceuticamente aceitàve 1 correspondsnte3 (13) o passo de o um composto de Fórmula M-ó^ido correspondente de D idaçlo e) compreender a OKitíaçSo I com um peràcido de modo a formar i do componente Ff da Fórmula I? (9) o passo estyereo-selectivo k) compreender uti1i zacSo de (8) -FR1 MH-, B1 . siri que R cem os significados snter i0rmen te referidos, como reagente opticamen te sctivc» 3ã. -· Pr ocesso de Reivindica Ç ã.O í OU j£ 3 c a r a c t e r i z ad 0 p 0 r se preparar um composto em qu.es hi d rogén io, ha1oçénio, infereiot amino; amino, nitro, amino—carbonilo ou alquil s, no caso em que R1 consiste num substituinte biciclico com FF, esse Fr1" é alquilo inferior 4ãn - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-tsrizado por se preparar um composto em que Z é oxigénio e Ftz á meti lo carsc- 5ã, - Pracssso de acordo com a Reivindicação 4, fcerisado por R* ser seleccionado a. partir do gru.po consistindo ems i~ azabícicloE2,2«23oct~3-ilDp 1 -azab ic ic 1 α C 22 «23 oc t-4— i I o; endo"9-íne t i I-9”a sab ic ic 1 o 13«3 = i 3 non-3- i 1 o § exo-9-matil-9-asabiciclaC3«3« i 3ηοη-3-ϋα| ertò3-8-metil--8"acabicicloL3=,2« í 3oct"-3~iIos e Y- o-8—me t i i -8-a z a b ic ic 1 o l 3.2. í. 3oct-3~i io? ou endo-í-a.zabicicloC3.3« í l'inon—4-i lo5 ou endo-Í-azabicicloC3„3« i 3 o on--4-110 = 6¾„ - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac-ter,içado por se preparar um composto em que R1 é 1-azabiciclo-E 2«2«2 3 oc t-3~ iIo« 7ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, carac-tericada por se preparar um composto em que X é arnino na posição & e Y é cloro na posição 5nomeadamente a 6-amino~5-cIoro-2-( :l~ ~-a 2 a b i c i c 1 o í 2.2 = 2 3 oc t -3 ~ i 1) - 2 = 3 ~d i ~ h i d ra~ 1 H~ ben z C tie 3 i soq u i. n oli-n o- í 3 3-d i on a ou um seu sal f armaceuticamente -aceitável. Sã» - Processo de acorda com a Reivindicação 7, carac··· terizado por se preparar um composto, o qual é a

   S~6-smino-5-c1oro-2-··íi-asahic icIa € 2,2.2 3 oct~á~i1>-2 ,3-di-hiriro~ -iH-"benzCdelisoquinolino-1 yS-diona ou um seu sal farmaceutica-/nente -aceitável, 'r% R Processa r se preparar —clor •D"2™ (1 ”£í -3 isoquinol ino 0ã- ~ Proces :do pç \r se prs ί"!ι— 1 Í-Ut carac— »to de da? acordo com a Reivindicação /? caracterizado por se preparar um compostos o qual é a R-6-amino--•5-c 1 oro-~2-(l~azahicicloC2*2„23Qct--3--iI )-2,3--dí-hidro-lH-hen2·-í: de 3 isoquinol ino-1 „ 3~diona ou um seu sal farmaceuticamente ac3xtavele lia. ... Proc (s?S£?C* de cordo c OíTí a Re iv i. ndic a c ã-o ΙΘ a r ac: teri;; :ado por se p rspar ar u m compos to5 o i“í | f ^ 1 5J. ·.»·. A é i3 h-idroc :1o· ret O *_ t**· ucf n~ -6--am ino- ” w~"C i. oro-2 -<1- a 2 abicicl ol2 a iÍ. w 23oc t - 3-il )-2,3- •di· -hi d Γ €3— 1 H“ - Ο 0Π 2 C de.. 1 A soq uxnol ino- J. s 3—dxona « 12ã. - Proc esse de cordo C -a Rei V indi . cação 6 csr ac teri: í-ado por S8 prepS; rar um COiHpOS to em que *1? é assino n AçíSo 6 e Y é iod o na posição 5 5 nome adeiTíOn te { 1 ”-3 Z .5 o ,i, í„ :ic la C2 = /.iJ oc c- " o x 1 í -ii ς X -hidro-li »t****3 ! 0 c: 3~C 1 i. on a ou um seu sal farmaceu 11C âffiSil tj 1 -·~> " rrocessu qs cH-urdu cum a Reivindicação iv, caracterisado por se preparar um composto, o qual é a. B~6~-am.ino~· -5-ÍGdQ“2- í 1 -a zah i c ic 1 o í 2 „2,23 oc 1) -2 5 3-d i -h id ro-1 H-ben z C de 3 - isoquinol ιηο·-1,3—diona ou um seu sal f armaceuticamente -aceitável» caractsf 142·„ ~ PruCKsso de acordo com a Reivindicação i-:i.5 ado por se preparar um composto, o qual é o ηη 1 w hidrocloreto de S~é~affiino-5-iodo~2---C Í~azahiciclot2«2«23oct-3-il )--2 ;i 3~d i - hi d r o-1H" ben z H de j i soq u i π ο I i n o- 1, 3-d i ona „ 15ã. - Processo de acordo cora a Reivindicação 12, caracterizado por 55 preparar um composto,, o qual é a R-6-amino— “5--iotíO~2- (1 -az abi c ic 1 oC 2.2.21 oc t-3-i 1 > -2 , 3-d i—hid ro-i H-ben z í de 3 ~ isoquinolino-i,3-diona ou um seu sal farmacsuticaments aceitável. lóâ. - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por se preparar um composto, o qual é o hidroclore-to de R-6-amino-5-iodO“2-í I~azabiciclcC2.2,23oct-3~il )-2s3-di~hi-dro-lH-benz ídeii soquino1íno-1,3-d iona. 17¾. - Processo ds acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto em que X é amino na posição é e Y é nitro na posição 5, nomeadamente a é-amino-5-ni-t r0-2™ C1-a z abi ci c1o E2„2.23 oc t-3— i1>-2,3-d i-hid ro-1H-ben z íde3 i so-quinol íno-1,3-diona ou um seu sal farmaceutic-arnente aceitável. 1S§. - Processo ds acordo com a Reivindicação 17 s caracterizado por se preparar um composto, o qual è a S—6—amino--5-nitrD-2-U“azabiciclDE2.2„23oct-3-il)-2s3-di-hidrD~lH:-benz-lde3isoquínolino-1,3-diona ou um seu sal farmaceuticarnente aceitável* 19§, - Processo de acordo com a Reivindicação Ifcí, caracterizado por se preparar um composto, α qual é o hidroclo— reto de B-6-amino-5-niiro-2~í í-azahicic1dl2.2 »23oc t-3-il)-2,3-di--hidra-1H-benz tde 3isoquino1ino-1, 3-diona = 2©â. - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se preparar um composto, o qual â a R-ò-amino--5-ni tro-2-(1-azabicic1dl2.2.2joc t-3-i1>-2,3-di-h id ro-1H-ben z-

   Ltíe *1 4 OQLi inol ino- i=, á-diona OU ! sjm seu sal 'fsrmsceuticaniente •S u Er I tâ \/ iiv 1 H 1 B. — P rocsssq de acordo com a Reivindicação 2€s, ear ac t eri zada por se prepar ar um composta3 o qual é o hidroclors- ‘ho de R -6—amino ,_5_n 4- ro~2 -* ( l*-*5 zabicic Ιοί. 212.2 jqc t—3—i 1 )~2,3~di— '“hl dro ~.ÍH -faeri zCde j i soq u. i η o 1 ino-í 3 3—diona„ ^*•>3 _ 4Í. K Processo de acordo com a Reivindicação fe. car ac t ar x zado por ss prepa Γ·-Ώ f-~ I 5 m composto em que X é amino na pos içl o o e Y é h .id roqénio, nome adamente a 6-amino-2--C i-azabici- c 1 a E2 = -i~ o <£« n «£« 3oct-3~i 1 í “Z r. C=“Q i. — nidro -lH-benzCdejisoquinolino-1,3-dio- na OU UsD seu. sa I f a r m a c eu t i CfifftSR te aceit áve1. __ ProcfiSSO de acordo com a Reivindicação 22,, -Μ Ϊ7.Ϊ «?.C. eri zado por se prepar ar um composto3 o qual è a B—6—amino— ·( i“ asa U .1.1- X\— j» l_? !., 2 s z s i ] oc t 3~il > -2 5 3-d i -h i d ro-1 H-ben z t. dei i soqu. i - nol ino :·" 1 5 3~d ion#. ou um seu sal f armaceuticamente aceitável> fí p „ « P roc esso de acordo com a Reivindicação 23, o ar e.c t eri zado por se prepar ar um composto, o qual ê o hidroclore- ta de s- á-amino- 2~<1-azahi ciclo C 2»2.2 3 oc t-3-i1)-2,3-dΐ-bid ro-í H- —bens C de 3 isoquino uino-153-d ΧΟΠβ- a 25ã. - Processa de acordo com a Hsxvxndxcação 22, C BA~ ac t er i zado por se prepar ar um composto, o qual é a R—6—amino— __-“5.„ < I~ az a .bicieloC 2,2»23oct- 3—x 1 i -2 3 3-di-hidro-i H-benz C de3isoqui- nol ino -1, 3-dione. OU. U.IT! sou sal f armac eut icamen te aceitável. 2ò;ã. ·- Processo da acordo com a Reivindicação 25, car act eri zado por se prsfxe.r ar um composto, o qual é o hidroclore— ta de ó-amino- Λ. \ a. Θ. ti U .=. ciclo C 2.2.2j oc t-3-i1)-2,3-d i-hid ro-1H- —bensCde3isaquinalino—1,3—dione. 271. Processo de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado par se preparar um composta em que R* é 9-metiI-9-™a2abiciclDL3.3= i 3non-3-ilo# 231« ~ Processo de acorda com a Reivindicação 27 caracterizado por se preparar um composto em que X é amino na posição 6 s Y é cloro na posição 5, nomeadamente a ó-amino-5-clo-ro-2-- (9-meti I -9~azabic ic lo£3«3«l 3non-3-i 1 > ~2 * 3~d i-hid ro-iH-benz-Cdslisaquinolina-1?3~diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,,
2. 291. - Processo de acordo com a Reivindicação 28, caractsrizado por se preparar um composto, o qual é a é-amino-5-~-c loro-S-(endQ"9~meti 1-9-aaab-icicloC5«3. ϋηοη-3-il )-2,3-di-hidro-- 3,1-1- ben z í d e 3.1. soq u i η o 1 i η o -1,3 -d i on a ou um seu sal f armaceu.fcica-ittenis aceitável« 3Θ1. - Processo de acordo com a Reivindicação 29» caracterizado por se preparar um campaste, a qual é o hidrocio-reto de á-afflino-5-clara-2- { endo-9-meti 1 -9-azabicic 1 oC3«3«1 3nan--3--i1)-2,3-d i —hid ro-i R-ben z[de jisaquinolina—1,3-diona»
3. 311. - Processo de acordo com a Reivindicação 28 caracterizado par se preparar um composto, o qual é a á-amino-5--οΙογο-Ξ-- <exo-9-metil-9-azabiriclo[3 »3» 1 3non-3”i 1 >—2,3—d i-hid ro— -1 j-;-beri z C de .1 i sogu i no 1 ino-1»5-d i on a ou um seu sal farmacêutica— mente aceitável« 321» - Processo de acordo com a Reivindicação 31, caracterizado por se preparar um composto, o qual é o hidroclo-reto de 6— amino—5—cloro-2-(e?:s-9—meti 1—9-azabicic 1ql3.3«1 3non—3— -i 1) -2,3-di-hidra- i H-benz Cdej isoqui.no 1 ino-1,3-d iona« ϊθί 33ã. ·“ Processo de acordo com a. Reivindicação 5, caracteriísdo por se preparar um composto em que R'1 é 8~-metil~8™ -azabicicIoC3„2«13oci-3-ilo. 34§. - Processo da acordo com a Reivindicação 33, caracterisado por se preparar um composto em que X é amino na posição é> e V é cloro na posição 5, nomsadaments a ò-amino-S-cla-r 0-2- < 8-me t i1---8-3 sa bi c ic ! oE 3»2«I 3 oc t-~3~i 1 / -2 , 3~d i - hid r o-1H~ ben z -Cdejisoquinalino-1,3-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável * 35â. - Processo cie acordo com a Reivindicação 34, caracisricado por se preparar um composto, o qual é a 6-amino-5--c1oro—5-? endo-B-msti1-8-azabicicloC5.2«13oct-3-il>-2,3-di-hidrQ- — lH--faansEde3isoouinolino-1-3-diona ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável,. 3èâ« - Processo de acordo com a Reivindicação 3o, caract.eri.sado por se preparar um composto, o qual é o hidroclo--· reto de &-amiηο-5-c1oro-2-(endo-8-metil-B-asabicic1oE32,13oct-3--il)-2,5-d i—hidro~1H-benzE de 3isoquino1ino-1,3-diona.. 37â. — Processo de acordo com a Reivindicação 34, caractericado por se preparar um composta, o qual é a é-amino-5-—c 1 o r ο—2~ í οκά-13~me til —8—a zabicicloE3»2e13 oc t—3— i 1) —2,3—d i—h i d r o— —1H—bensCdeJisoquinolino-l,3—diona ou um seu sal farmacêutica— mente aceitável. 38ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 37, caracterisado por se preparar um composto, o qual é a hidroclo- rsto de ó-amino-5-c1oro-2-(sKo-8-meti1-8-asabicicioE3 »2.i 3oct-3- - .11) -2,3~d i -h .1 d ro-1 H-ben 2 C de .1 i soqu i η o 1 i η o—1,3 -d iona =, Processa de acordo com a Reivindicação caracterizado por se preparar um composto em que R* é i-azabici--c 1 dl31!3* í Jnon-"4~iIoB Re i vindicação 39 5 que X é amino na :e a è-amino-S-do- 4Θίί» — Processo de acordo com a caracteri zado por se preparar um composto em posição è e Y ê cloro na posição 5S nomeadamen -~2 5 3—d i. — h 3.u ru-1 H-beri z C da 31 ·=>ο— farmacetíticamente aceitável. 4lã. - Processo d; e acordo com a Reivindicação 46,, ado por se preparar um compostof o qual é a é>—amino-5- endo-1- azabicicIoCS .3.13non-4-i1 )—d5 3-d i ~hid r0-1H- ro-2--\ i--azabicicloC3«3« 1 .lnon--4-.i 1 quinolino—1?3—dions ou um seu sal c1uro- benz Ede3isoquino1ino-1,3-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 42â . Processo ds acordo com a Reivindicação 41· caracterizado por se preparar um composto5 o qual é o hidroclo-reto de ó—amino—S—cloro—2—íendo—1—azabieic!oE3.3«1 Jnon—4—i 1 )--2,3-—di—hidro-lH~benzCde3isoquino1ino-i„ 3-diona* 43i. ·- Processo caracterizado por se prepar ~cloro-2-(eκo-1—a zabicicloC de acordo co-m a Reivindicação ir um composto5 a qual é a é>-amino-5-ic3= 1 ‘j non-4·-i 1) —2,3—d i—hi d ro— 1 H— ben z— [de]isoquino1ino™15 3-d ion aceitável» ju um ;eu sal f a rmac eu t i camente 44â. - Pro C-S5SO fjf» λ LUf Uu CϋιΠ a Reivind j.catj.ãu 4o ado por se preparar um composto3 0 qual á o bidrocio >-amino-5-cl oro-5-(exo-l· -azabicicloEo ,,3,, 1 3non -4-i 1)-2,3- o-lH-benz Cdej isoquino1ino-l5 3-diona, carac ter reto de -di“-hidr 45ã„ - Processo de acordo com a. Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto em que R* é l-azabici-010112,= 2 = 23001-4-110,= 46®. ~ Processo de acordo com a Reivindicação 45, caracterizado por se preparar um composto em que X é amino na posição & e Y é cloro na posição 5, nomeadamente a 6~amino~5~clo~ ro-2~ Cl-asabicic1q[2.2.23oct-4-i1)-2«3-di-hidro-1H-ben2 Cde3isa-quinolino-1 ,,3-diona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 472, - Processo de acorda com a Reivindicação 46, caracterizado por se preparar um composto, o qual é o hitiroclo-refco de 6-amina-5-clora-2-< i - a 2 a h i c i. c 1 o l 2 „ 2*2 j o c t - 4 - i 1 )-2,3-di-·- h i dro~1R-benz£de31soquiηo1iηo-1„3-diona ou um seu sal farmaceu-ticamenie aceitável,, 4B§.. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com uma das reivindicações 1 a 47, e 51 a 53 de preferência em combinação com um eK-cipiente farmaceuticamente aceitá— ve 1. 49ã„ - Método para o tratamento de uma situação escolhida de entre emese, ou náusea, uma perturbação gastro-intesii-nal, uma perturbação do BMC, uma perturbação cardiovascular e dor num animal que necessite desse tratamento, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com uma das reivindicações 1. a 47, e 51 a 53, a esse animal, sendo a gama de dosagem de desde cerca de 1 ng até cerca de 1fi,® mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência de 1& ng até 1,Θ mg por quilograma de peso corporal por dia»

   — 1 fô.il — 5Θ§. - Mètcjdo para α tratamento da emese num ser humano submetido -a tratamento para o cancro utilizando um agente farmacêutico eitostático ou smposto a radiação em níveis suficientes para induzir a emese, caracterizado por compreender a. administração de uma quantidade anti—emética de um composto preparado de acordo com uma das reivindicações í a 47, e 5Í a 53, a esse ser humano, sendo a gama de dosagem de desde cerca de 1 ng até cerca de 10J.0 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência de 10 ng até 1,Θ mg por quilograma de peso corporal por dia. 5iã. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que p έ 1. 52§. - Processo de acordo com a Reivindicação 52, caracterizado por se preparar um composto em quss X e Y são independentemente seleccionados s oartir de h idr og •ânio, t icà Í. O i i>0 η amimo 5 ni tro e amii iu™c ar bon ilo. OU B. iqu il inferi .ΟΓ- -tóílhino r. e, n o c aso de R1 c Oí í sis tir num -* ubs ti tuints O 3. C jí. cr X 3. cr o com R~. 65 se R jdL > fcí alquil o inf erior « 5 3a. _ Pra cesso de acor do c om B. Rei vi no ica cao Cí-J W.Í- 5 araCT t. eri .do por se prepara r um coít •Po sta em que Z 0 oxi génio í 54 s. — Processo para a preparação de um composto de Fórmula II IA ou. IIIBs )

   ssiecclonaao a ps.rx.ir aes Ca) -/°>p CCH3)nNfB2

   Cb)

   SiH QUS ρ ê 0 ου. ί s π έ 1 =, 2 ou 3 g e R-, έ hidrogénios alquilo inferior» C-r_.q cicloalquilo, Ctt_^ cicloâlquil~C1 alquilo, ou um grupo (CH7>í.Rrr onde i é i ou 2 e R™ é tienilo, pirrolilo ou furilo facultativamente ainda substituído por um du dois substituintes seleccionados de entre alquilo inferior, a3.cori inferior, trifluorometilo ou halogênio, ou é fenilo substituído facultativamente por um ou dois substituintes selsecionados de entre C1_^ alconi, trifluorometilo, halogênio, nitro, carboKi, oarboKi esteri--fiçado, b ίΓΜ__^ alquilo substituído facultativamente por hidrori, 0.,_^ alcori, carboxi, carboKi esterifiçado ou aciloKi hidrolisével in vivos ou ou um seu isómero individual ou mistura de seus isémeros, ou seus sais ou derivados reactivos; caracterizada por compreenders (a) a rsacçSo de um composto da Fórmula IIs

   C«) facultativamente substituído com V no anel que transporta o subslituinie X, em que X e Y tfm os significados anteriormente referidos com um composto de Fórmula ou com um seu sal, 107 i Síf! Cj U B Fí em s- siqnifiçados anteriormente referidos, defumado formar g composta de Fórmula III ou um seu. sal? íb> a conversão de um composto facultativamente substi tuído da Formula II noutro composto f acul tativamente 5 U b S t i t U í. d { da Fórmula II? ou (c) a conversão de substituído da Fórmula II num sei t ϊ vn . um composto facultativamente sal ou num seu derivado reac- .isboa, 14 de Haio de 1991

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