ES2218418T3 - Carbamatos azabiciclicos y su uso como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinica alfa-7. - Google Patents
Carbamatos azabiciclicos y su uso como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinica alfa-7.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I en la que n es 1 ó 2, R1, R2 y R3, independientemente, son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y A es un grupo de fórmula en la que m es 1, 2 ó 3, X es O, S, NH o CH2 y R4 y R5, independientemente, son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo o fenilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
Description
Carbamatos azabicíclicos y su uso como agonistas
de receptor de acetilcolina nicotínica
\alpha-7.
La presente invención se refiere a nuevos
carbamatos azabicíclicos, a su preparación, a su uso como productos
farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Más particularmente, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I
en la que n es 1 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{3},
independientemente, son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y A es un grupo de
fórmula
en la que m es 1, 2 ó 3, X es O, S, NH o CH_{2}
y R_{4} y R_{5}, independientemente, son hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos
de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1
a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo o fenilo, en forma de
base libre o de sal de adición de
ácido.
Halógeno indica flúor, bromo, cloro o yodo.
Cualesquiera grupos alquilo, alcoxi y alquiltio
son grupos de cadena ramificada o lineal. Son preferiblemente
grupos metilo, metoxi o metiltio.
Debido al átomo o los átomos de carbono
asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales,
los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en
forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de
mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas,
incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente
invención.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y
sus sales, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto
de fórmula II
en la que n, R_{1} y R_{2} son como se
definen previamente, con un compuesto de fórmula
III
en la que R_{3} y A son como se definen
previamente, y N,N'-carbonildiimidazol o carbonato
de di-(N-succinimidilo), y recuperar el compuesto
resultante de fórmula I en forma de base libre o de sal de adición
de
ácido.
De acuerdo con una modalidad preferida, en una
primera etapa, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con
N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto resultante
se hace reaccionar con el compuesto de fórmula II.
Alternativamente, el compuesto de fórmula II
puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula IV
en la que R_{3} y A son como se definen
previamente.
Las reacciones pueden efectuarse de acuerdo con
métodos convencionales, por ejemplo según se describe en los
ejemplos.
El tratamiento de las mezclas de reacción de
acuerdo con los procedimientos previos y la purificación de los
compuestos así obtenidos pueden llevarse a cabo de acuerdo con
procedimientos conocidos.
Pueden producirse sales de adición de ácido a
partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa.
Los compuestos de fórmula I en forma ópticamente
pura pueden obtenerse a partir de los racematos correspondientes de
acuerdo con procedimientos bien conocidos. Alternativamente, pueden
usarse materiales de partida ópticamente puros.
Los materiales de partida de fórmula II, III y IV
son conocidos o pueden obtenerse a partir de compuestos conocidos,
usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables, denominados aquí en
lo sucesivo agentes de la invención, exhiben propiedades
farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en
animales, y por lo tanto son útiles como productos
farmacéuticos.
En particular, los agentes de la invención son
agonistas de receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR)
\alpha7.
En ensayos funcionales, los agentes de la
invención presentan alta afinidad en el nAChR \alpha7 según se
muestra en las siguientes pruebas:
- a)
- Se lleva a cabo un ensayo funcional con respecto a la afinidad de nAChR \alpha7 humano con una línea celular de pituitaria de rata que expresa establemente el nAChR \alpha7 humano. Como lectura, se usa el aflujo de calcio durante la estimulación del receptor. En este ensayo, los agentes de la invención exhiben valores de pEC_{50} de aproximadamente 5 a aproximadamente 80.
- b)
- Para determinar la actividad de los agentes de la invención sobre el nAChR \alpha4\beta2 neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar usando una línea celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo \alpha4\beta2 humano. En este ensayo, los agentes de la invención muestran selectividad para los subtipos de nAChR \alpha7.
- c)
- Para determinar la actividad de los compuestos de la invención sobre el "subtipo ganglionar" y el tipo muscular de receptor nicotínico, se llevan a cabo ensayos funcionales similares a los descritos bajo a) con una línea celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo ganglionar humano sobre una línea celular que expresa endógenamente el tipo muscular humano de receptores nicotínicos. En estos ensayos, los agentes de la invención presentan poca o ninguna actividad sobre el tipo ganglionar y muscular de subtipos de receptores nicotínicos.
En el modelo de ratones que muestran déficit de
conmutación sensorial (ratones DBA/2) descrito por S. Leonard y
otros en Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996),
los agentes de la invención inducen una conmutación sensorial
significativa a concentraciones de aproximadamente 10 a
aproximadamente 40 \muM.
Por lo tanto, los agentes de la invención son
útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos tales como
esquizofrenia, manía, depresión y ansiedad, para el tratamiento de
trastornos neurodegenerativos tales como demencia senil, enfermedad
de Alzheimer y otros trastornos de deterioro intelectual, tales como
trastornos de hiper-actividad con déficit de
atención (ADHD); enfermedad de Parkinson, corea de Huntington,
esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. La utilidad
de los agonistas de nAChR \alpha7 en la neurodegeneración está
documentada en la literatura, por ejemplo, en Wang y otros, J.
biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Para las indicaciones mencionadas previamente, la
dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por
ejemplo, el compuesto empleado, el paciente, el modo de
administración y la naturaleza y la gravedad del estado que se
trata. Sin embargo, en general, está indicado que se obtienen
resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria
de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del
animal. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una
dosificación diaria indicada está en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 500, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg de un agente de la
invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis
divididas de hasta cuatro veces al día o en forma de liberación
sostenida.
El agente de la invención puede administrarse
mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente,
preferiblemente oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o
cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones
o suspensiones inyectables.
El compuesto preferido es el estereoisómero del
éster 1-(2-fluorofenil)etílico de ácido
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico,
cuyo succinato tiene un punto de fusión de 83-84ºC
y que tiene una rotación óptica de +14,6º (c=1; agua, 20ºC, 589
nm), que es el compuesto del Ejemplo 61.
De acuerdo con lo precedente, la presente
invención también proporciona un agente de la invención, para usar
como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de
cualquier estado mencionado previamente.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en
asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico. Tales
composiciones pueden fabricarse de manera convencional. Las formas
de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente
0,25 a aproximadamente 150, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 25 mg de un compuesto de acuerdo con la
invención.
Por otra parte, la presente invención proporciona
el uso de un agente de la invención, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de cualquier estado mencionado
previamente.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Se añaden 1,70 g de
N,N'-carbonildiimidazol (10,5 milimoles) a una
solución de 1,21 ml de
DL-1-feniletanol (10,0 milimoles) en
10 ml de tetrahidrofurano. La suspensión blanca se calienta hasta
50ºC y se agita durante 40 minutos a esta temperatura. La mezcla de
reacción se enfría y se evapora. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexano/acetato de etilo
80/20) para dar el producto del título como un aceite incoloro.
Se añaden 0,46 g de dihidrocloruro de
3-aminoquinuclidina (2,31 milimoles) y 0,49 g de
carbonato sódico (4,62 milimoles) a una solución de 0,50 g de éster
1-feniletílico de ácido
imidazol-1-carboxílico (2,31
milimoles) en 5 ml de dimetilformamida. La suspensión se calienta
hasta 80ºC y se agita durante 18 horas a esta temperatura. La
mezcla de reacción se enfría a continuación y se extrae con agua y
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan y se
evaporan. El residuo aceitoso se seca, se disuelve en éter y se
acidifica con una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4 M. Los
cristales que precipitan se filtran, se lavan con éter y se secan
para dar el producto del título. PF = 71-72ºC
(descomposición).
Se añaden lentamente 996 mg de dihidrocloruro de
3-aminoquinuclidina (5,0 milimoles) a una suspensión
agitada de 676 mg de hidruro sódico (15,6 milimoles) (dispersión al
55%) en dimetilformamida (15 ml). A continuación, la suspensión se
agita durante otros 90 minutos a temperatura ambiente y a
continuación se añaden lentamente 0,72 ml de cloruro de
carbobenzoxi (5,1 milimoles). Después de otras dos horas a
temperatura ambiente, la suspensión se extingue añadiendo
cuidadosamente agua. El disolvente se evapora a continuación a
70ºC/16 milibares. El residuo se recoge en agua y acetato de etilo.
La fase orgánica se separa y la fase acuosa se reextrae dos veces
con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca y se
evapora para dar el producto aceitoso en bruto que se recoge en
dioxano y se añaden 0,72 ml de un ácido clorhídrico 4M. El producto
que precipita se recristaliza en dioxano/éter para dar el
hidrocloruro del producto del título. PF =
192-193ºC.
Se lavan 0,33 g (7,5 milimoles) de hidruro sódico
(dispersión al 55%) con éter de petróleo y el disolvente se retira
mediante separación (decantación). A continuación, el hidruro
sódico se suspende cuidadosamente en dimetilformamida (12,5 ml). Se
añaden a esta suspensión 0,50 g (2,5 milimoles) de dihidrocloruro
de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina y a
continuación se añaden a la mezcla de reacción 0,39 ml (2,75
milimoles) de cloruro de carbobenzoxi en 15 minutos. La reacción de
nuevo exotérmica se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos,
a continuación la mezcla se vierte en salmuera al 10% (solución de
NaCl/agua) y a continuación se extrae cuatro veces con tolueno. Las
fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan. El residuo
aceitoso en bruto se disuelve en dioxano (5 ml) y se añaden 0,31 ml
de un ácido clorhídrico 4 M. La mezcla se agita a continuación a
temperatura ambiente hasta que el producto precipita. Los cristales
se filtran, se lavan con dioxano y éter y se secan para dar el
producto del título. PF = 228-229ºC. Rotación óptica
+6,3º (c=0,5, agua).
Se lavan 0,33 g (7,5 milimoles) de hidruro sódico
(dispersión al 55%) con éter de petróleo y el disolvente se retira
mediante separación (decantación). A continuación, el hidruro
sódico se suspende cuidadosamente en dimetilformamida (12,5 ml). Se
añaden a esta suspensión 0,50 g (2,5 milimoles) de dihidrocloruro
de (S)-(-)-3-aminoquinuclidina. La
reacción inicialmente exotérmica se agita a continuación a
temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añaden a la
mezcla de reacción 0,39 ml (2,75 milimoles) de cloruro de
carbobenzoxi en 15 minutos. La reacción de nuevo inicialmente
exotérmica se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos y a
continuación la mezcla se vierte en salmuera al 10% (solución de
NaCl/agua) y a continuación se extrae cuatro veces con tolueno. Las
fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan. El residuo
aceitoso en bruto se disuelve en dioxano (5 ml) y se añaden 0,31 ml
de un ácido clorhídrico 4 M. La mezcla se agita a continuación a
temperatura ambiente hasta que el producto precipita. Los cristales
se filtran, se lavan con dioxano y éter y se secan para dar el
producto del título. PF = 221-223ºC. Rotación óptica
- 8,0º (c=0,5, agua).
Se añaden 1,05 ml (7,5 milimoles) de trietilamina
y 0,80 g de carbonato de di-(N-succinimidilo) a una
solución de 0,47 ml (2,75 milimoles) de
(4-butilfenil)metanol en 15 ml de
diclorometano. La suspensión inicial se agita a temperatura
ambiente durante 45 minutos para dar una solución transparente. La
mezcla se añade gota a gota a una solución de 0,32 g (2,5 milimoles)
de 3-aminoquinuclidina y 0,52 ml (1,5 milimoles) de
trietilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se
agita subsiguientemente durante otras 2 horas a temperatura
ambiente. A continuación, la mezcla se lava con 20 ml de agua. La
fase orgánica se separa, se seca y se evapora. El producto en bruto
se disuelve en 5 ml de diclorometano y se acidifica con una
solución saturada de ácido clorhídrico en éter. Mediante la adición
de 50 ml de éter precipita un producto blanco. Los cristales se
filtran, se lavan con éter y se secan para dar el producto del
título. Pf = 174-175ºC (descomposición).
Los siguientes compuestos de fórmula I en la que
n es 2, R_{1} y R_{2} son hidrógeno y A es un grupo fenilo
substituido pueden prepararse análogamente a los Ejemplos 1, 2 ó
5.
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
Pf (hidrocloruro) =
186-187ºC.
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
Pf (hidrocloruro) =
216-218ºC.
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
Pf (hidrocloruro) =
211-212ºC.
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
IS: Absorción de carbonilo a 1718 cm^{-1}.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que n es 1 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{3},
independientemente, son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y A es un grupo de
fórmula
en la que m es 1, 2 ó 3, X es O, S, NH o CH_{2}
y R_{4} y R_{5}, independientemente, son hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos
de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1
a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo o fenilo, en forma de
base libre o de sal de adición de
ácido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un estereoisómero del éster
1-(2-fluorofenil)-etílico de ácido
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)carbámico,
en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es el estereoisómero del éster
1-(2-fluorofenil)-etílico de ácido
(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)carbámico,
cuyo succinato tiene un punto de fusión de 83-84ºC
y que tiene una rotación óptica de +14,6º (c=1; agua, 20ºC, 589
nm), en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto
de fórmula II
en la que n, R_{1} y R_{2} son como se
definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
III
en la que R_{3} y A son como se definen en la
reivindicación 1, y N,N'-carbonildiimidazol o
carbonato de di-(N-succinimidilo), y recuperar el
compuesto resultante de fórmula I en forma de base libre o de sal de
adición de
ácido.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal
del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto
de fórmula II
en la que n, R_{1} y R_{2} son como se
definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
IV
en la que R_{3} y A son como se definen
previamente, y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en
forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, para usar como un producto
farmacéutico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de
trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre
o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en
asociación con un portador o diluyente farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de
ácido, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
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