ES2218418T3 - Carbamatos azabiciclicos y su uso como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinica alfa-7. - Google Patents

Carbamatos azabiciclicos y su uso como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinica alfa-7.

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ES2218418T3 ES01936319T ES01936319T ES2218418T3 ES 2218418 T3 ES2218418 T3 ES 2218418T3 ES 01936319 T ES01936319 T ES 01936319T ES 01936319 T ES01936319 T ES 01936319T ES 2218418 T3 ES2218418 T3 ES 2218418T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que n es 1 ó 2, R1, R2 y R3, independientemente, son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y A es un grupo de fórmula en la que m es 1, 2 ó 3, X es O, S, NH o CH2 y R4 y R5, independientemente, son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo o fenilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

Description

Carbamatos azabicíclicos y su uso como agonistas de receptor de acetilcolina nicotínica \alpha-7.
La presente invención se refiere a nuevos carbamatos azabicíclicos, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
en la que n es 1 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientemente, son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y A es un grupo de fórmula
2
en la que m es 1, 2 ó 3, X es O, S, NH o CH_{2} y R_{4} y R_{5}, independientemente, son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo o fenilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
Halógeno indica flúor, bromo, cloro o yodo.
Cualesquiera grupos alquilo, alcoxi y alquiltio son grupos de cadena ramificada o lineal. Son preferiblemente grupos metilo, metoxi o metiltio.
Debido al átomo o los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
3
en la que n, R_{1} y R_{2} son como se definen previamente, con un compuesto de fórmula III
4
en la que R_{3} y A son como se definen previamente, y N,N'-carbonildiimidazol o carbonato de di-(N-succinimidilo), y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
De acuerdo con una modalidad preferida, en una primera etapa, el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con N,N'-carbonildiimidazol y el compuesto resultante se hace reaccionar con el compuesto de fórmula II.
Alternativamente, el compuesto de fórmula II puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula IV
5
en la que R_{3} y A son como se definen previamente.
Las reacciones pueden efectuarse de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo según se describe en los ejemplos.
El tratamiento de las mezclas de reacción de acuerdo con los procedimientos previos y la purificación de los compuestos así obtenidos pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Pueden producirse sales de adición de ácido a partir de las bases libres de manera conocida, y viceversa.
Los compuestos de fórmula I en forma ópticamente pura pueden obtenerse a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos. Alternativamente, pueden usarse materiales de partida ópticamente puros.
Los materiales de partida de fórmula II, III y IV son conocidos o pueden obtenerse a partir de compuestos conocidos, usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, denominados aquí en lo sucesivo agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como productos farmacéuticos.
En particular, los agentes de la invención son agonistas de receptor de acetilcolina nicotínica (nAChR) \alpha7.
En ensayos funcionales, los agentes de la invención presentan alta afinidad en el nAChR \alpha7 según se muestra en las siguientes pruebas:
a)
Se lleva a cabo un ensayo funcional con respecto a la afinidad de nAChR \alpha7 humano con una línea celular de pituitaria de rata que expresa establemente el nAChR \alpha7 humano. Como lectura, se usa el aflujo de calcio durante la estimulación del receptor. En este ensayo, los agentes de la invención exhiben valores de pEC_{50} de aproximadamente 5 a aproximadamente 80.
b)
Para determinar la actividad de los agentes de la invención sobre el nAChR \alpha4\beta2 neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar usando una línea celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo \alpha4\beta2 humano. En este ensayo, los agentes de la invención muestran selectividad para los subtipos de nAChR \alpha7.
c)
Para determinar la actividad de los compuestos de la invención sobre el "subtipo ganglionar" y el tipo muscular de receptor nicotínico, se llevan a cabo ensayos funcionales similares a los descritos bajo a) con una línea celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo ganglionar humano sobre una línea celular que expresa endógenamente el tipo muscular humano de receptores nicotínicos. En estos ensayos, los agentes de la invención presentan poca o ninguna actividad sobre el tipo ganglionar y muscular de subtipos de receptores nicotínicos.
En el modelo de ratones que muestran déficit de conmutación sensorial (ratones DBA/2) descrito por S. Leonard y otros en Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), los agentes de la invención inducen una conmutación sensorial significativa a concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 \muM.
Por lo tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, manía, depresión y ansiedad, para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de deterioro intelectual, tales como trastornos de hiper-actividad con déficit de atención (ADHD); enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. La utilidad de los agonistas de nAChR \alpha7 en la neurodegeneración está documentada en la literatura, por ejemplo, en Wang y otros, J. biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Para las indicaciones mencionadas previamente, la dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el paciente, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad del estado que se trata. Sin embargo, en general, está indicado que se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg de un agente de la invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
El agente de la invención puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, preferiblemente oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables.
El compuesto preferido es el estereoisómero del éster 1-(2-fluorofenil)etílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico, cuyo succinato tiene un punto de fusión de 83-84ºC y que tiene una rotación óptica de +14,6º (c=1; agua, 20ºC, 589 nm), que es el compuesto del Ejemplo 61.
De acuerdo con lo precedente, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para usar como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de cualquier estado mencionado previamente.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico. Tales composiciones pueden fabricarse de manera convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 150, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
Por otra parte, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier estado mencionado previamente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Éster 1-feniletílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico Éster 1-feniletílico de ácido imidazol-1-carboxílico
Se añaden 1,70 g de N,N'-carbonildiimidazol (10,5 milimoles) a una solución de 1,21 ml de DL-1-feniletanol (10,0 milimoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La suspensión blanca se calienta hasta 50ºC y se agita durante 40 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (hexano/acetato de etilo 80/20) para dar el producto del título como un aceite incoloro.
Éster 1-feniletílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico
Se añaden 0,46 g de dihidrocloruro de 3-aminoquinuclidina (2,31 milimoles) y 0,49 g de carbonato sódico (4,62 milimoles) a una solución de 0,50 g de éster 1-feniletílico de ácido imidazol-1-carboxílico (2,31 milimoles) en 5 ml de dimetilformamida. La suspensión se calienta hasta 80ºC y se agita durante 18 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría a continuación y se extrae con agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan. El residuo aceitoso se seca, se disuelve en éter y se acidifica con una solución en dioxano de ácido clorhídrico 4 M. Los cristales que precipitan se filtran, se lavan con éter y se secan para dar el producto del título. PF = 71-72ºC (descomposición).
Ejemplo 2 Éster bencílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico
Se añaden lentamente 996 mg de dihidrocloruro de 3-aminoquinuclidina (5,0 milimoles) a una suspensión agitada de 676 mg de hidruro sódico (15,6 milimoles) (dispersión al 55%) en dimetilformamida (15 ml). A continuación, la suspensión se agita durante otros 90 minutos a temperatura ambiente y a continuación se añaden lentamente 0,72 ml de cloruro de carbobenzoxi (5,1 milimoles). Después de otras dos horas a temperatura ambiente, la suspensión se extingue añadiendo cuidadosamente agua. El disolvente se evapora a continuación a 70ºC/16 milibares. El residuo se recoge en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se reextrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca y se evapora para dar el producto aceitoso en bruto que se recoge en dioxano y se añaden 0,72 ml de un ácido clorhídrico 4M. El producto que precipita se recristaliza en dioxano/éter para dar el hidrocloruro del producto del título. PF = 192-193ºC.
Ejemplo 3 Éster bencílico de ácido (R)-(+)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico
Se lavan 0,33 g (7,5 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 55%) con éter de petróleo y el disolvente se retira mediante separación (decantación). A continuación, el hidruro sódico se suspende cuidadosamente en dimetilformamida (12,5 ml). Se añaden a esta suspensión 0,50 g (2,5 milimoles) de dihidrocloruro de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina y a continuación se añaden a la mezcla de reacción 0,39 ml (2,75 milimoles) de cloruro de carbobenzoxi en 15 minutos. La reacción de nuevo exotérmica se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos, a continuación la mezcla se vierte en salmuera al 10% (solución de NaCl/agua) y a continuación se extrae cuatro veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan. El residuo aceitoso en bruto se disuelve en dioxano (5 ml) y se añaden 0,31 ml de un ácido clorhídrico 4 M. La mezcla se agita a continuación a temperatura ambiente hasta que el producto precipita. Los cristales se filtran, se lavan con dioxano y éter y se secan para dar el producto del título. PF = 228-229ºC. Rotación óptica +6,3º (c=0,5, agua).
Ejemplo 4 Éster bencílico de ácido (S)-(-)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico
Se lavan 0,33 g (7,5 milimoles) de hidruro sódico (dispersión al 55%) con éter de petróleo y el disolvente se retira mediante separación (decantación). A continuación, el hidruro sódico se suspende cuidadosamente en dimetilformamida (12,5 ml). Se añaden a esta suspensión 0,50 g (2,5 milimoles) de dihidrocloruro de (S)-(-)-3-aminoquinuclidina. La reacción inicialmente exotérmica se agita a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añaden a la mezcla de reacción 0,39 ml (2,75 milimoles) de cloruro de carbobenzoxi en 15 minutos. La reacción de nuevo inicialmente exotérmica se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos y a continuación la mezcla se vierte en salmuera al 10% (solución de NaCl/agua) y a continuación se extrae cuatro veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan. El residuo aceitoso en bruto se disuelve en dioxano (5 ml) y se añaden 0,31 ml de un ácido clorhídrico 4 M. La mezcla se agita a continuación a temperatura ambiente hasta que el producto precipita. Los cristales se filtran, se lavan con dioxano y éter y se secan para dar el producto del título. PF = 221-223ºC. Rotación óptica - 8,0º (c=0,5, agua).
Ejemplo 5 Éster bencílico de (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico
Se añaden 1,05 ml (7,5 milimoles) de trietilamina y 0,80 g de carbonato de di-(N-succinimidilo) a una solución de 0,47 ml (2,75 milimoles) de (4-butilfenil)metanol en 15 ml de diclorometano. La suspensión inicial se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos para dar una solución transparente. La mezcla se añade gota a gota a una solución de 0,32 g (2,5 milimoles) de 3-aminoquinuclidina y 0,52 ml (1,5 milimoles) de trietilamina en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita subsiguientemente durante otras 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se lava con 20 ml de agua. La fase orgánica se separa, se seca y se evapora. El producto en bruto se disuelve en 5 ml de diclorometano y se acidifica con una solución saturada de ácido clorhídrico en éter. Mediante la adición de 50 ml de éter precipita un producto blanco. Los cristales se filtran, se lavan con éter y se secan para dar el producto del título. Pf = 174-175ºC (descomposición).
Los siguientes compuestos de fórmula I en la que n es 2, R_{1} y R_{2} son hidrógeno y A es un grupo fenilo substituido pueden prepararse análogamente a los Ejemplos 1, 2 ó 5.
6
7
8
9
Ejemplo 63 Éster benzo[1,3]dioxol-5-ilmetílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)- carbámico
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
Pf (hidrocloruro) = 186-187ºC.
Ejemplo 65 Éster benzo[1,3]dioxol-4-nitro-5-ilmetílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct- 3-il)-carbámico
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
Pf (hidrocloruro) = 216-218ºC.
Ejemplo 65 Éster 3,4,5-trimetoxi-bencílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)- carbámico
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
Pf (hidrocloruro) = 211-212ºC.
Ejemplo 66 Éster benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetílico de ácido (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3- il)-carbámico
Preparado análogamente al ejemplo 1, 2 ó 5.
IS: Absorción de carbonilo a 1718 cm^{-1}.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I
10
en la que n es 1 ó 2, R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientemente, son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y A es un grupo de fórmula
11
en la que m es 1, 2 ó 3, X es O, S, NH o CH_{2} y R_{4} y R_{5}, independientemente, son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, trifluorometilo o fenilo, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un estereoisómero del éster 1-(2-fluorofenil)-etílico de ácido (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)carbámico, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el estereoisómero del éster 1-(2-fluorofenil)-etílico de ácido (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)carbámico, cuyo succinato tiene un punto de fusión de 83-84ºC y que tiene una rotación óptica de +14,6º (c=1; agua, 20ºC, 589 nm), en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
4. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
12
en la que n, R_{1} y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III
13
en la que R_{3} y A son como se definen en la reivindicación 1, y N,N'-carbonildiimidazol o carbonato de di-(N-succinimidilo), y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
14
en la que n, R_{1} y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula IV
15
en la que R_{3} y A son como se definen previamente, y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para usar como un producto farmacéutico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador o diluyente farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
ES01936319T 2000-05-05 2001-05-03 Carbamatos azabiciclicos y su uso como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinica alfa-7. Expired - Lifetime ES2218418T3 (es)

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