CN113727712A - 用于治疗帕金森病的儿茶酚胺氨基甲酸酯前药 - Google Patents

用于治疗帕金森病的儿茶酚胺氨基甲酸酯前药 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于治疗神经退行性疾病和障碍的作为儿茶酚胺的前药的具有式(Id)的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物治疗神经退行性或神经精神性疾病和障碍，特别是帕金森病的方法。

Description

用于治疗帕金森病的儿茶酚胺氨基甲酸酯前药
技术领域
本发明提供了为多巴胺激动剂(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的氨基甲酸酯衍生物和前药的化合物，及其在帕金森病和/或其他病症(对其而言用多巴胺激动剂治疗是治疗有益的)，如但不限于下肢不宁综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病；以及还有神经精神性疾病和障碍，如但不限于精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾的治疗中的用途。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物。
背景技术
帕金森病(PD)是随着年龄变得越来越普遍的常见神经退行性障碍，并且影响世界上估计七百万到一千万的人口。帕金森病是多方面的疾病，其特征在于运动症状和非运动症状二者。运动症状包括静止性震颤(颤动)、运动过慢/运动不能(运动的缓慢和困难)、肌僵直、姿势不稳定和步态障碍；而非运动症状包括神经精神性障碍(例如抑郁、精神病症状、焦虑、情感冷漠、轻度认知损害和痴呆)以及自主神经功能障碍和睡眠障碍(Poewe等人,Nature Review[自然评论],(2017)第3卷条目17013:1-21)。
帕金森病病理生理学的关键标志是黑质致密部中色素多巴胺能神经元的损失，这些神经元提供多巴胺能神经支配至纹状体和其他脑区。此类进行性神经变性导致多巴胺纹状体水平的降低，这最终导致基底核回路的一系列变化，最终导致帕金森病的四种主要运动特征的发生。纹状体中多巴胺的主要靶由等待定位投射的选择性表达D1或D2受体的中型多棘γ-氨基丁酸能神经元(MSN)组成。投射到外侧苍白球(也称为纹状体-苍白球‘间接通路’)的γ-氨基丁酸能MSN表达D2受体(MSN-2)；而投射到黑质致密部和外侧苍白球(也称为纹状体-黑质‘直接通路’)的γ-氨基丁酸能MSN表达D1受体(MSN-1)。由于神经元损失的多巴胺的耗减，导致两条通路的不平衡活性，从而导致丘脑和皮质输出活性的显著减少，以及最终的运动障碍(Gerfen等人,Science[科学](1990)250:1429-32；Delong,(1990)Trendsin Neuroscience[神经科学趋势]13:281-5；Alexander et Crutcher,(1990)Trends inNeuroscience[神经科学趋势]13:266-71；以及对于综述，Poewe等人,Nature Review[自然评论](2017)第3卷条目17013:1-21)。
可供用于患有帕金森病的患者的、并且目标在于控制运动症状的最有效治疗策略主要是间接和直接的多巴胺激动剂。经典标准和黄金标准治疗方案包括L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)(其在大脑中脱羧基形成多巴胺)的慢性口服摄入。其他方法在于施用多巴胺受体激动剂(如阿朴吗啡(阿朴吗啡对D1和D2受体亚型都起作用)，或主要针对D2受体亚型的普拉克索、罗匹尼罗等)。使用L-DOPA和阿朴吗啡获得的最佳运动缓解是由于它们激活D1和D2受体亚型二者，并且整体重新平衡间接-直接通路(即同时D2激动剂仅逆转间接通路障碍)。
L-DOPA和阿朴吗啡具有以下描绘的结构，目前是临床应用中最有效的PD药物。
Figure BDA0003318739710000021
L-DOPA是多巴胺的前药，并且在运动帕金森病的治疗方面仍是最有效的药物。然而，在治疗若干年(即蜜月期)后，由于疾病的固有进展(多巴胺能神经元的持续损失)以及L-DOPA的差的药物代谢动力学(PK)曲线，出现并发症。那些并发症包括：1)运动障碍，这是在药物的最佳“持续时间效果”期间发生的异常不随意运动；以及2)波动，在此期间L-DOPA正效应消失，并且症状重新出现或恶化(Sprenger和Poewe，CNS Drugs[CNS药物](2013),27:259-272)。
直接多巴胺受体激动剂能够激活位于中型多棘神经元MSN-1和MSN-2上的多巴胺自身受体以及突触后多巴胺受体。阿朴吗啡属于一类具有1,2-二羟基苯(儿茶酚)部分的多巴胺激动剂。当与苯乙胺基序结合时，儿茶酚胺通常具有低的或不具有口服生物利用度，如阿朴吗啡就是这样。临床上在PD治疗中使用阿朴吗啡，尽管是以非口服递送(典型地是经由泵的间断皮下施用或白天连续肠胃外输注)。对于阿朴吗啡，动物研究已经显示，经皮递送或植入物可以提供可能形式的施用。然而，当在猴子中研究阿朴吗啡从植入物的递送时(Bibbiani等人,Chase Experimental Neurology[实验神经学](2005),192:73-78)，发现在多数情况下，必须用免疫抑制剂地塞米松治疗动物，从而防止在植入手术后的局部刺激和其他并发症。已经广泛开发了用于PD中的阿朴吗啡治疗的替代性递送策略，如吸入和舌下制剂(参见例如Grosset等人,Acta Neurol Scand.[斯堪的纳维亚神经病学学报](2013),128:166-171和Hauser等人,Movement Disorders[运动障碍](2016),第32卷(9):1367-1372)。然而，这些努力仍未在临床应用中用于治疗PD。
儿茶酚胺的非口服制剂的替代性方案涉及使用掩蔽游离儿茶酚羟基的前药来使得能够口服施用。然而，与用于临床应用的前药的开发关联的已知问题是，在人类中，与预测转化至母体化合物关联的困难。
在文献中已经报道了儿茶酚胺的不同酯类前药，如用于十二指肠递送的肠溶包衣的N-丙基-去甲阿扑啡(NPA)和阿朴吗啡的单新戊酰酯(参见例如WO 02/100377)以及D1样激动剂阿屈利特(A-86929的二乙酰基前药)(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS药物综述](2001),第7卷(3):305-316)。在人类中，在口服给药后，阿屈利特经历广泛的肝脏首过代谢，并且作为结果，具有低的口服生物利用度(大约4％)。在PD患者中，静脉内(IV)阿屈利特具有与L-DOPA可比较的抗帕金森功效(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS药物综述](2001)，第7卷(3):305-316)。
除了儿茶酚胺的酯类前药，替代性前药方法涉及将两个儿茶酚羟基掩蔽为相应的亚甲二氧基衍生物，或为二缩醛基衍生物。例如已经在Campbell等人,Neuropharmacology[神经药理学](1982)；21(10):953-961和US 4543256、WO 2009/026934以及WO 2009/026935中描述了这一前药原理。
对于儿茶酚胺前药，仍另一个建议的方法是形成烯酮衍生物，如在例如WO 2001/078713和Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444中建议的。对于儿茶酚胺前药的另外的实例,参见例如Sozio等人,Exp.Opin.DrugDisc.[关于药物发现的专家意见](2012)；7(5):385-406。
描述为以下化合物(I)的化合物(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇披露于WO2009/026934中。反式异构体先前披露于Liu等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498以及然后Liu等人,BioorganicMed.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444中，其包括表明该化合物在大鼠中具有低口服生物利用度的药理学数据。外消旋体首次披露于Cannon等人,J.Heterocyclic Chem.[杂环化学杂志](1980)；17:1633-1636中。
Figure BDA0003318739710000051
化合物(I)是具有混合的D1和D2活性的多巴胺受体激动剂。本领域已知化合物(I)的三种前药衍生物。
Liu等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498和Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444披露了以下描述的具有式(Ia)的烯酮衍生物，显示该烯酮衍生物在大鼠中被转化为活性化合物(I)。
Figure BDA0003318739710000052
WO 2009/026934和WO 2009/026935披露了化合物(I)的两种类型的前药衍生物，包括(6aR,10aR)-7-丙基-6,6a,7,8,9,10,10a,11-八氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':5,6]苯并[1,2-g]喹啉，具有以下式(Ib)的亚甲二氧基(MDO)衍生物：
Figure BDA0003318739710000061
已经在WO 2010/097092中证明，在大鼠和人类肝细胞中，化合物(Ib)转化为化合物(I)。此外，已经在关于帕金森病的不同动物模型中，测试了化合物(Ia)和(Ib)以及活性“母体化合物”(I)的体内药理学(WO 2010/097092)。发现化合物(I)以及化合物(Ia)和(Ib)二者是有效的，表明化合物(Ia)和(Ib)在体内转化为化合物(I)。已经报道所有三种化合物具有与针对L-dopa和阿朴吗啡所观察到的相比，更长的作用的持续时间。
在WO 2009/026934和WO 2009/026935中披露的化合物(I)的其他前药是具有式(Ic)的常规酯类前药：
Figure BDA0003318739710000062
尽管对本领域存在长期的兴趣，但是关于开发用于治疗PD的高效的、良好耐受的并且口服活性的药物，显然仍存在未满足的需求。可以提供连续多巴胺能刺激的、给出稳定PK曲线的混合的D1/D2激动剂的前药衍生物，可以满足此类未满足的需求。
对于各种包含儿茶酚部分的化合物，氨基甲酸酯衍生物因为前药原理先前已被提出并探索。几十年前，已经提出阿朴吗啡和N-正丙基去甲阿朴吗啡的氨基甲酸酯衍生物作为前药衍生物(Edward等人(1976).J.Pharm Sci.[药物科学杂志]65(11):1682-1685)。已经合成了阿朴吗啡双(二甲基氨基甲酸酯)并在小鼠中进行了测试，尽管与阿朴吗啡本身相比药理作用非常有限，表明其转化为阿朴吗啡的速度非常缓慢。EP 0352815证明了γ-L-谷氨酰-L-多巴的氨基甲酸酯衍生物用于治疗帕金森病的口服生物利用度。
靶向各种氨基酸或肽转运蛋白的前药是本领域已知的(参见例如Vale等人.2018,Amino acids in the development of prodrugs,Molecules[前药、分子开发中的氨基酸],23(9),2318.)此外，Ninomiya等人(2011)披露了麦黄酮的氨基酸偶联物并且提及口服施用后生物利用度提高。此外，Kim等人报告了槲皮素-氨基酸衍生物在体外通过与肽转运体PEPT1的相互作用表现出有利的细胞渗透性(In vitro solubility,stability andpermeability of novel quercetin-amino acid[新型槲皮素-氨基酸的体外溶解性、稳定性和渗透性](Kim,M.K.；Park,K.-S.；Yeo,W.-S.；Choo,H.；Chong,Y.)，In vitrosolubility,stability and permeability of novel quercetin-amino acidconjugates[新型槲皮素-氨基酸偶联物的体外溶解性、稳定性和渗透性].Bioorg.Med.Chem.[生物有机化学与医药化学]2009,17,1164-1171.)WO 06014429披露了西多福韦的前药，这些前药包含氨基酸残基或肽并且对hPEPT1具有亲和力。然而，这些文件都没有披露包含氨基酸或肽部分的儿茶酚胺前药。
发明内容
本发明涉及用于治疗帕金森病的新化合物。更具体地，本发明涉及化合物(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的新氨基甲酸酯前药衍生物。已经证明，本发明的代表性化合物(1)-(3)特别可用于化合物(I)的口服递送。
因此，在第一方面，提供了根据式(Ie)的化合物
Figure BDA0003318739710000081
其中Y选自H和具有下式CONR1R2的氨基甲酰基
Figure BDA0003318739710000082
(CONR1R2)，并且
其中X选自H和具有下式CONR3NR4的氨基甲酰基
Figure BDA0003318739710000083
(CONR3R4)
其中Y和X不都是H，并且
其中R1、R2、R3和R4各自单独地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、氨基酸、氨基酸残基和肽；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另外方面涉及根据式(Id)的化合物，其用作药剂。
本发明的另外方面涉及根据式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
本发明的另外方面涉及一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另外方面涉及根据式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾的用途。
定义
本发明的化合物
对本发明所涵盖的化合物的提及包括本发明的化合物的游离物质(例如游离碱或两性离子)，本发明的化合物的药学上可接受的盐，如酸加成盐或碱加成盐，以及本发明的化合物及其药学上可接受的盐的多晶型和无定形形式。此外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐能潜在地以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明涵盖了溶剂化和未溶剂化形式二者。
药学上可接受的盐
在本发明上下文中，药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐，它们是在母体分子中的氮原子上形成有无机酸和/或有机酸的盐。所述酸可以选自例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、龙胆酸、糖精、以及磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-羟基乙磺酸和苯磺酸。
形成药学上可接受的盐的有用酸的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”,Wiley-VCH(威利-VCH出版社),2008中找到。
前药
在本发明上下文中，术语“前药”或“前药衍生物”指示在施用至活的受试者，如哺乳动物，优选地人类后；在体内转化为药理学上活性的部分的化合物。该转化优选地发生在哺乳动物体内，如在小鼠、大鼠、狗、小型猪、兔、猴和/或人类体内。在本发明上下文中，“化合物(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的前药”，或“具有式(I)的化合物的前药”，或“化合物(I)的前药”被理解为是，在施用后，在体内转化为化合物(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的化合物。所述施用可以是通过本领域已知的药物组合物的常规施用途径，优选地通过口服施用。
在本发明上下文中，术语“母体化合物”和“母体分子”指示在相应前药的转化后获得的药理学上活性的部分。例如，化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)之一或本发明的化合物中的任一种的“母体化合物”被理解为是具有式(I)的化合物。
取代基
在本发明上下文中，可用“-”(划线)或“至”互换地指示给定的范围，例如术语“C1-C6烷基”等同于“C1至C6烷基”。
术语“烷基”是指具有从1至6个碳原子(包括端值)的直链(即，非支链的)或支链的饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
氨基酸
氨基酸可以基于天然合成蛋白质中发现的二十种常见氨基酸中的任何一种，只要该残基提供本发明化合物(I)的口服生物利用度即可。常见的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
在本发明的一些实施例中，优选具有附接至第一个α-碳原子的氨基和羧酸基团二者的α-氨基酸。附接至α-碳的氨基有时称为α-氨基。类似地，附接至α-碳相连的羧酸基团有时也称为α-羧基。除环状氨基酸脯氨酸外，α-氨基酸具有通式H2NCαHXCOOH，其中X是称为“侧链”的有机取代基，并且其余部分称为骨架，其中骨架具有(α-)羧基和(α-)氨基。
术语“氨基酸残基”意指缺少其结构的一部分的氨基酸。因此，例如，当在本文中提及术语为甘氨酸的氨基酸残基时，应理解该氨基酸残基是缺少其结构的一部分的甘氨酸。实例包括没有α-羧基的OH部分或缺少α-氨基的H部分的α-氨基酸。氨基酸残基的定义中还包括缺少其侧链的一部分的氨基酸，如缺少侧链-OH基团的H部分的丝氨酸。
氨基酸残基还可以基于经修饰的或不常见的氨基酸。经修饰的或不常见的氨基酸的实例包括但不限于2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、2-氨基丁酸、哌啶酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2,4-二氨基丁酸、锁链素、2,2'-二氨基庚二酸、2,3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、羟赖氨酸、别羟赖氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、异锁链素、异锁链素、N-甲甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸和高丝氨酸。
类似地，肽，如二肽或三肽可以包含二十种常见氨基酸中的任一种和经修饰的或不常见的氨基酸中的任一种，只要该肽支持化合物(I)-氨基甲酸酯衍生物的口服生物利用度。
氨基酸残基的(D)和(L)立体异构体二者都可以结合到本发明的化合物中。当未指定构型时，氨基酸或残基可具有构型(D)、(L)或(DL)。出于本申请的目的，除非明确相反指出，否则命名的氨基酸应解释为包括(D)或(L)立体异构体。在本发明的具体实施例中，氨基酸残基是L-氨基酸，并且肽由L-氨基酸制备。
氨基酸残基的衍生物是其结构的一部分被原子或分子基团取代的氨基酸残基。此类衍生物的实例包括但不限于具有取代α-羧基-OH基团的-OR基团的酯衍生物，其中R是烷基或烯基。在具体的实施例中，R是C1-C20烷基或烯基。二肽或三肽衍生物是含有至少一种氨基酸残基衍生物的肽。
药物代谢动力学定义和缩写
如本文使用的，“PK曲线”是“药物代谢动力学曲线”的缩写。本文所述的药物代谢动力学曲线和药物代谢动力学参数是基于在本发明的化合物的口服给药后，使用非房室模型获得的针对具有式(I)的化合物的血浆浓度-时间数据。缩写的PK参数是：Cmax(最大浓度)；tmax(达到Cmax的时间)；t1/2(半衰期)；AUC024(从给药时间且直至给药后24小时的曲线下面积)和“24小时时暴露”是如给药后24小时测量的具有式(I)的化合物的血浆浓度。
治疗有效量
在本发明上下文中，术语本发明的化合物的“治疗有效量”意指在包括施用所述化合物的治疗性干预中足以缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以将实现此目的的量定义为“治疗有效量”。用于各目的有效量将取决于例如疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。应理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验通过构建值矩阵并且测试矩阵中的不同点来实现，这全部在受过培训的医师的普通技术范围内。
在本发明的上下文中，本发明的化合物的“治疗有效量”指示本发明的所述化合物的量，在施用本发明的所述化合物(优选地通过口服途径)至哺乳动物(优选地人类)时，该量能够提供足以缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的化合物(I)的量。
治疗(Treatment和treating)
在本发明上下文中，“治疗(treatment或treating)”旨在指示出于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的而管理并且护理患者。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
用于治疗的病症
本发明的化合物旨在用于治疗神经退行性疾病和障碍，如帕金森病和/或其他病症(对其而言用多巴胺激动剂治疗是治疗有益的)。
治疗适应症包括各种中枢神经系统障碍，其特征在于运动和/或非运动障碍，并且对此，潜在的病理生理学的一部分是纹状体介导的回路的障碍。此类功能障碍可以见于神经退行性疾病，例如但不限于帕金森病(PD)、下肢不宁综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病，还有神经精神性疾病，例如但不限于精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾。
除了神经退行性疾病和障碍，其他病症(其中多巴胺能转换的增加可能有益)在心智功能，包括认知的不同方面改善。在抑郁患者中，它还会具有正效应，并且它还可以作为食欲抑制剂用于治疗肥胖症，以及用于治疗药物成瘾。它可以改善轻度脑机能障碍(MBD)、昏睡病、注意缺陷多动障碍以及潜在地，精神分裂症的阴性症状、阳性症状以及认知症状。
下肢不宁综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)是替代性的适应症，它们临床上用多巴胺激动剂治疗。此外，阳萎、勃起功能障碍、SSRI诱导的性功能障碍、卵巢过度刺激综合征(OHSS)和某些垂体肿瘤(催乳素瘤)也可能通过用多巴胺激动剂治疗而改善。多巴胺参与了心血管系统和肾系统的调控，并且因此肾衰竭和高血压可以被认为是针对本发明的化合物的替代性的适应症。
本发明涵盖了本发明的化合物用于治疗以上列出的疾病和障碍的用途。
组合
在本发明的一个实施例中，具有式(Ie)的化合物作为唯一活性化合物用作独立治疗(stand-alone treatment)。在本发明的另一个实施例中，具有式(Ie)的化合物可以与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的其他药剂组合使用。如本文中在本发明的方法(包括组合施用治疗有效量的具有式(Ie)的化合物和另一种化合物，该化合物可用于治疗神经退行性疾病或障碍)的上下文中使用的术语“组合使用”、“与……组合”以及“……的组合”等旨在意指同时或者顺序地(以任何顺序)与所述其他化合物一起施用具有式(Ie)的化合物。
这两种化合物可以同时施用或者在这两种化合物的施用之间有时间间隔。这两种化合物可以作为同一药物制剂或组合物的一部分、或在单独的药物制剂或组合物中施用。这两种化合物可以在同一天或不同天施用。它们可以通过同一途径施用，例如像通过口服施用、皮下注射、通过经皮施用、通过储库(depot)型、通过肌内注射或静脉内注射；或者通过不同途径施用，其中一种化合物例如口服施用或通过储库放置，并且例如注射另一种化合物。这两种化合物可以通过相同给药方案或间隔施用，如每天、每周、或每月一次或两次；或通过不同给药方案施用，例如其中每天一次施用一种化合物，并且每天或每周或每月两次施用另一种化合物。
在一些情况下，当用具有式(Ie)的化合物开始治疗时，待治疗的患者可能已经用可用于治疗神经退行性疾病或障碍的一种或多种其他化合物进行治疗。在其他情况下，当用可用于治疗在经退行性疾病或障碍的一种或多种其他化合物开始治疗时，患者可能已经用具有式(Ie)或(Id)的化合物进行治疗。在其他情况下，用具有式(Ie)的化合物的治疗和用可用于治疗神经退行性疾病或障碍的一种或多种其他化合物的治疗同时开始。
用于组合治疗的化合物
在本发明的上下文中，待与具有式(Ie)的化合物组合使用的化合物可以选自例如L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，以及抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑。
除了小分子，用于组合的化合物还可以包括在神经退行性疾病或障碍的治疗中，新兴的生物制剂方法，例如像靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体。
施用途径
包含具有式(Ie)的化合物(作为唯一活性化合物或与另一种活性化合物组合)的药物组合物可以被具体配制用于通过任何适合途径施用，如口服、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经肺、经皮和肠胃外(例如皮下、肌内和静脉内)途径。在本发明的上下文中，口服途径是优选的施用途径。
应当理解，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
药物制剂和赋形剂
在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于载体、填充剂、稀释剂、抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、运载体和辅助剂。
本发明还提供了包含具有式(Ie)的化合物(如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了用于制造包含具有式(Ie)的化合物的药物组合物的方法。根据本发明所述的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术如披露于以下的那些：Remington,The Science and Practice ofPharmacy[药学科学与实践],第22版(2012),编辑Allen,Loyd V.,Jr。
优选地，包含本发明的化合物的药物组合物是用于口服施用的药物组合物。用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，如溶液、乳液、悬浮液和糖浆以及待溶解或悬浮在适当液体中的粉剂和颗粒剂。
固体口服剂型可以呈现为离散单位(例如，片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自含有预定量的活性成分以及优选地一种或多种合适的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，固体剂型可以被制备为具有包衣，如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的修饰释放，如延迟释放或延长释放。适当时，固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如像口腔分散片剂。
适用于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包含本领域已知的用于延迟或延长释放制剂的赋形剂，如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服施用，则制剂可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合并且随后在常规压片机中压缩混合物来制备；或可以例如将该制剂以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在从约25mg至约1g/剂量单位的范围内。
液体口服剂型可以呈现为例如酏剂、糖浆、口服滴剂或充液胶囊。液体口服剂型还可以呈现为粉剂，用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液。适用于液体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
可以将另外的赋形剂(如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
用于肠胃外施用的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，用于注射或输注的浓缩物以及待在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中重构的无菌粉剂。适用于肠胃外制剂的赋形剂的实例包括但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够的盐水或葡萄糖使其等张。
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴剂、植入物和用于经颊或舌下施用的制剂。
必要条件是用于任何药物制剂的赋形剂符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
剂量
在一个实施方案中，以每天从约0.0001mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用本发明的化合物。特别地，每日剂量可以在每天0.001mg/kg体重至约2mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于施用频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量将在以下范围内：0.01-100mg/天的本发明的化合物，如0.05-50mg/天，如0.1-10mg/天或0.1-5mg/天。方便地，本发明的化合物是以单位剂型施用，该单位剂型以如下的量包含所述化合物：约0.01至50mg，如0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg或多达50mg的本发明化合物。
附图说明
图1：本发明化合物(1)-(3)转化为化合物(I)的图示。实线箭头：在体外和体内得到证明的转化。条纹箭头：在体内得到证明的转化。
具体实施方式
本发明的诸位发明人已经鉴定了新化合物，这些新化合物是为双重D1/D2激动剂的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇[化合物(I)]的氨基甲酸酯衍生物和前药(参见例如WO 2009/026934)。
本发明的化合物是化合物(I)的氨基甲酸酯衍生物。
本发明的诸位发明人发现在Wistar大鼠中口服给药本发明的代表性化合物(1)-(3)提供了化合物(I)在血浆中的全身暴露，表明所述化合物作为化合物(I)的口服活性前药的有用性。
对于在体内测试的化合物，剂量按分子量计校正为等于300μg/kg的化合物(Ib)的剂量(对应于287μg/kg的化合物(I))。发现将化合物(Ia)和(Ib)口服给药至Wistar大鼠导致化合物(I)的早的并且高的峰值浓度。在人类中，此类高峰值浓度可能与多巴胺能药副作用关联，例如像恶心、呕吐和轻度头疼。相比之下，对于本发明的化合物，观察到较慢的吸收速率，伴随化合物(I)的持续暴露，避免了快速峰值血浆浓度。因此，在Wistar大鼠中，化合物(I)的血浆暴露维持持续24小时，尽管与化合物(Ia)和(Ib)的给药后获得的AUC相比，化合物(I)的获得的AUC更低。然而，因为预期驱动副作用的化合物(I)的峰浓度更低，所以可以施用更高剂量的本发明的化合物，从而潜在地，与从给药化合物(Ia)和(Ib)可实现的结果相比，实现更高总体血浆浓度的化合物(I)。当研究化合物(Ic)的PK特性时，本发明的诸位发明人发现，化合物(I)的血浆浓度极低，致使化合物(Ic)不适合作为化合物(I)的前药用于口服施用，并且确认本发明的化合物的口服生物利用度是高度不可预测的。在表4中列出了在Wistar大鼠中，用于PK研究的PK参数。
如实例1中所述，还通过在人类血浆中孵育评估了本发明化合物(1)-(3)向具有式(I)的化合物的生物转化。对于母体化合物(I)本身，在血浆测定中观察到短半衰期，这可能解释了对于本发明的化合物之一，不能确定化合物(I)的形成，因为它可能是在形成的同时被代谢。对于本发明的所有化合物(1)-(3)，在体外或即在体内又在体外证明转化为化合物(I)，参见下表1和图1。
表1：本发明化合物(1)至(3)的体外和体内转化
Figure BDA0003318739710000191
总之，本发明的化合物(如由化合物(1)-(3)所代表的)可用作化合物(I)的口服活性前药，并且已经在大鼠中观察到，提供了PK曲线，该PK曲线避免了针对已知前药(Ia)和(Ib)观察到的峰值Cmax，并且提供了与化合物(Ic)相比，化合物(I)的显著更高的AUC。
最后，与化合物(Ib)关联的重要问题是，该化合物是5-HT2B受体的激动剂。因为5-HT2B受体激动剂已经关系到长期暴露后，心脏瓣膜疾病(VHD)的发病机制，所以此类化合物并不适合用于治疗慢性疾病(Rothman等人,Circulation[循环](2000),102:2836-2841；以及Cavero和Guillon,J.Pharmacol.Toxicol.Methods[药理学和毒理学方法杂志](2014),69:150-161)。因此，本发明的化合物(1)-(3)的另外的优点是这些化合物不是5-HT2B激动剂，参见实例2和表3。
肽转运蛋白(PEPT1和PEPT2)以及LAT1和LAT2已被用作前药的靶标，其中已通过使用酯或氨基甲酸酯键将氨基酸或肽连接至活性化合物。L型氨基酸转运蛋白1(LAT1)和2(LAT2)负责将大中性氨基酸从细胞外液运送到细胞中。LAT1的天然底物是大中性氨基酸，如L-亮氨酸、L-色氨酸和L-苯丙氨酸。此外，已知PEPT1在从肠道吸收多种药物和前药方面发挥关键作用。PEPT1位于小肠上段的顶端肠细胞膜中，其中PEPT1作为同向转运体，使用电化学质子梯度作为其驱动力。人类PEPT1(hPEPT1)含有708个氨基酸，在12个跨膜结构域中定向。由于PEPT1是人类肠细胞中重要的氨基酸/二肽/三肽转运蛋白，数百种不同的可能二肽、数千种可能的三肽以及多种药物和前药的转运意味着该转运蛋白具有广泛的底物特异性。
在本发明的一个实施例中，化合物(I)的氨基甲酸酯衍生物化合物能够被一种或多种肽转运蛋白，如PEPT1、PEPT2、LAT1和LAT2转运。在本发明的更具体的实施例中，如本文所定义的化合物(I)的氨基甲酸酯衍生物化合物能够被PEPT1转运。
已经示出PEPT1对L-氨基酸或包含L-氨基酸的肽具有高亲和力。因此，在本发明的一个实施例中，氨基酸或氨基酸残基是L氨基酸或L-氨基酸残基。类似地，在本发明的一个实施例中，肽包含L-氨基酸或由L-氨基酸组成。
根据本发明的氨基酸或氨基酸残基可以是天然合成蛋白质中发现的二十种常见氨基酸中的任一种。因此，在一个实施例中，氨基酸或氨基酸残基选自由以下组成的组：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
在本发明的一个实施例中，肽包含两种或更多种选自由以下组成的组的氨基酸的氨基酸残基：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
在一些研究中，从特定的氨基酸或包含特定的氨基酸如苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸的肽中已发现PEPT1具有偏好。因此，在本发明的一个实施例中，氨基酸选自由以下组成的组：苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸，其中优选该组中的氨基酸的L-型。在本发明的甚至更具体的实施例中，氨基酸选自由以下组成的组：苯丙氨酸和甘氨酸。
类似地，在一个实施例中，肽包含以下项或由以下项组成：一种或多种选自由以下组成的组的氨基酸：苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸，其中优选该组中的氨基酸的L型。在本发明的甚至更具体的实施例中，肽包含一种或多种选自由以下组成的组的氨基酸：苯丙氨酸和甘氨酸。
PEPT1可以转运活性化合物的单个氨基酸衍生物以及二肽衍生物和三肽衍生物。因此，在本发明的一个实施例中，化合物(I)的氨基甲酸酯衍生物包含一种氨基酸残基。
在本发明的另一个实施例中，本发明的化合物包含二肽或三肽。
在本发明的一个实施例中，本发明的化合物包含二肽，该二肽包含以下项或由以下项组成：一种或多种选自由以下组成的组的氨基酸：苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸，其中优选该组中的氨基酸的L型。在本发明的具体实施例中，本发明的化合物包含二肽，该二肽包含以下项或由以下项组成：一种或多种选自由苯丙氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸或氨基酸残基。在甚至更具体的实施例中，本发明的化合物包括包含苯丙氨酸残基的二肽。在甚至更具体的实施例中，本发明的化合物包括包含甘氨酸残基的二肽。在本发明的具体实施例中，二肽由苯丙氨酸和甘氨酸残基组成。
在另一个具体的实施例中，本发明的化合物包含二肽，该二肽包含以下项或由以下项组成：选自由苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸组成的组的氨基酸残基中的至少两种。
在本发明的具体实施例中，二肽由两个丙氨酸残基、或两个苯丙氨酸残基、或两个亮氨酸残基、或两个异亮氨酸残基、或两个缬氨酸残基组成。
在本发明的一个实施例中，本发明的化合物包含三肽，该三肽包含以下项或由以下项组成：一种或多种选自由以下组成的组的氨基酸：苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸，其中优选该组中的氨基酸的L型。在本发明的具体实施例中，本发明的化合物包含三肽，该三肽包含以下项或由以下项组成：一种或多种选自由苯丙氨酸和甘氨酸组成的组的氨基酸或氨基酸残基。
在另一个具体的实施例中，本发明的化合物包含三肽，该三肽包含以下项或由以下项组成：选自由苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸组成的组的氨基酸残基中的至少两种。
在另一个具体的实施例中，本发明的化合物包含三肽，该三肽包含以下项或由以下项组成：选自由苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸组成的组的氨基酸残基中的至少三种。
在本发明的具体实施例中，三肽由三个丙氨酸残基、或三个苯丙氨酸残基、或三个亮氨酸残基、或三个异亮氨酸残基、或三个缬氨酸残基组成。
因此，在更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、甘氨酸和丙氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、甘氨酸和异亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、甘氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、甘氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、丙氨酸和异亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、丙氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、丙氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含苯丙氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含甘氨酸、丙氨酸和异亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含甘氨酸、丙氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含甘氨酸、丙氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含甘氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含甘氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含甘氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在另一个更具体的实施例中，三肽包含异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
如上所述，肽转运蛋白如hPEPT1能够转运二肽。在具体实施例中，本发明的化合物包含二肽，该二肽包含以下项或由以下项组成：选自由苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸组成的组的氨基酸残基中的至少两种。
在另一个具体的实施例中，本发明的化合物包含由选自由苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸组成的组的氨基酸残基中的两种组成的二肽。
在本发明的具体实施例中，二肽由两个丙氨酸残基、或两个苯丙氨酸残基、或两个亮氨酸残基、或两个异亮氨酸残基、或两个缬氨酸残基组成。
在具体实施例中，本发明的化合物包括包含苯丙氨酸残基的二肽。
在另一个具体的实施例中，本发明的化合物包括包含甘氨酸残基的二肽。
因此，在本发明的更具体的实施例中，该肽包含苯丙氨酸和丙氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽由苯丙氨酸和甘氨酸的氨基酸残基组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含苯丙氨酸和异亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含苯丙氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含苯丙氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含丙氨酸和甘氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含丙氨酸和异亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含丙氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含丙氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含甘氨酸和异亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含甘氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含甘氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含异亮氨酸和亮氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含异亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的另一个更具体的实施例中，该肽包含亮氨酸和缬氨酸的氨基酸残基或由其组成。
在本发明的具体实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过氨基酸、氨基酸残基或肽的Cα原子连接的氨基酸、氨基酸衍生物或肽。
在本发明的具体实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过甘氨酸残基的Cα原子连接的氨基酸、氨基酸残基或肽。
在本发明的优选的实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过氨基酸、氨基酸残基或肽的羧基连接的氨基酸、氨基酸衍生物或肽。
在本发明的优选的实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过氨基酸或氨基酸残基的骨架羧基连接的氨基酸或氨基酸衍生物。
在本发明的另一个实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过氨基酸或氨基酸残基侧链的苄基连接的苯丙氨酸或其衍生物。
在本发明的另一个实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过氨基酸或氨基酸残基侧链的苄基连接的苯丙氨酸或其残基。
在本发明的优选的实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过肽骨架的C-末端的羧基连接的肽。
在本发明的优选的实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过肽骨架的C末端的羧基连接的二肽。
在本发明的优选的实施例中，R1、R2、R3和R4中的一个或多个是通过肽骨架的C末端的羧基连接的三肽。
本发明的化合物可用于治疗神经退行性疾病和障碍，如帕金森病和/或其他病症(对其而言用多巴胺激动剂治疗是治疗有益的)。适合口服施用的化合物具有提供帕金森病的新治疗范式的潜力。
在本发明的一个实施例中，这些化合物用于用作神经退行性疾病或障碍的独立治疗。在本发明的另一个实施例中，这些化合物与用于治疗PD的其他药剂组合使用，这些药剂是如选自由以下组成的组的化合物：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合。
本发明的实施例
在下文中，披露了本发明的一些具体实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，等等
E1.一种根据式(Id)的化合物
Figure BDA0003318739710000271
其中
R1、R2、R3和R4各自单独地选自H和C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
E2.根据实施例E1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1＝R3并且R2＝R4。
E3.根据实施例E1-E2中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H并且R2和R4是相同的C1-6烷基；或者
R1和R3是相同的C1-6烷基并且R2和R4都是H。
E4.根据实施例E1-E2中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3是相同的C1-6烷基；并且
R2和R4是相同的C1-6烷基。
E5.根据实施例E1-E2中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H并且R2和R4都是甲基或都是乙基；或者
R1和R3都是甲基或都是乙基并且R2和R4都是H。
E6.根据实施例E1-E2中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是乙基或都是甲基；并且
R2和R4都是乙基或都是甲基。
E7.根据实施例E1所述的化合物，其中该化合物选自由以下组成的组：
化合物(1)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(甲基氨基甲酸酯)
化合物(2)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(乙基氨基甲酸酯)；以及
化合物(3)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(二甲基氨基甲酸酯)；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
E8.一种化合物，该化合物是化合物(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的前药，其中所述前药提供PK曲线，其中当以对应于287μg/kg的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的剂量将所述前药口服施用至Wistar大鼠时，(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的Cmax在25与200pg/mL之间，如在50与150pg/mL之间，如在50与100pg/mL之间；
或所述化合物的药学上可接受的盐。
E9.根据实施例E8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是化合物(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的前药，其中所述前药提供PK曲线，其中当以对应于287μg/kg的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的剂量将所述前药口服施用至Wistar大鼠时，(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的AUC0-24大于1000pg*h/mL。
E10.根据实施例E8-E9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中已经通过如在本文实例3中描述的PK实验获得了所述PK曲线。
E11.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。
E12.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
E13.根据实施例E12所述的用作药剂的化合物或药学上可接受的盐，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
E14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
E15.根据实施例E14所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用。
E16.根据实施例E14-E15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
E17.根据实施例E14-E16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
E18.根据实施例E14-E17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用的片剂或胶囊。
E19.根据实施例E14-E18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂。
E20.根据实施例E14-E19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含选自由以下组成的组的化合物：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体。
E21.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
E22.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例E21所述的治疗，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
E23.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例E21-E22中任一项所述的治疗，其中所述化合物待与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
E24.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例E21-E23中任一项所述的治疗，其中所述化合物待与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，屈昔多巴，folliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或待与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合使用。
E25.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例E21-E24中任一项所述的治疗，其中所述治疗是通过口服施用所述化合物来进行的。
E26.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例E21-E25中任一项所述的治疗，其中所述化合物包含在口服药物组合物，如用于口服施用的片剂或胶囊中。
E27.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
E28.根据实施例E27所述的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
E29.根据实施例E27-E28中任一项所述的方法，其中所述根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
E30.根据实施例E27-E29中任一项所述的方法，其中所述根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合使用。
E31.根据实施例E27-E30中任一项所述的方法，其中所述施用是通过口服途径来进行的。
E32.根据实施例E27-E31中任一项所述的方法，其中所述根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐包含在口服药物组合物，如用于口服施用的片剂或胶囊中。
E33.根据实施例E1-E10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
E34.根据实施例E33所述的用途，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
E35.根据实施例E33-E34中任一项所述的用途，其中所述药剂与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
E36.根据实施例E33-E35中任一项所述的用途，其中所述药剂与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合使用。
E37.根据实施例E33-E36中任一项所述的用途，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
本发明的另外的实施例
以下部分进一步描述了本发明的实施例和方面。第一实施例表示为EE1，第二实施例表示为EE2，依此类推。
EE1.一种根据式(Ie)的化合物
Figure BDA0003318739710000321
其中Y选自H和具有下式(CONR1R2)的氨基甲酰基
Figure BDA0003318739710000331
(CONR1R2)，
并且其中X选自H和具有下式(CONR3R4)的氨基甲酰基
Figure BDA0003318739710000332
(CONR3R4)，并且
其中Y和X不都是H，并且
其中R1、R2、R3和R4各自单独地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、氨基酸、氨基酸残基和肽；
或其药学上可接受的盐。
EE2.根据实施例EE1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
Y是具有式(CONR1R2)的氨基甲酰基，并且
X是H。
EE3.根据实施例EE1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
Y是H，并且
X是具有式(CONR3R4)的氨基甲酰基。
EE4.根据实施例EE1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
Y是具有式(CONR1R2)的氨基甲酰基，并且
X是具有式(CONR3R4)的氨基甲酰基。
EE5.根据实施例EE1-EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE6.根据实施例EE1-EE5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中所述氨基酸、氨基酸残基或肽具有L-构象。
EE7.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的氨基酸骨架原子连接。
EE8.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的Cα原子连接。
EE9.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的骨架羰基连接。
EE10.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的侧链原子连接。
EE11.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的Cβ原子连接。
EE12.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的Cγ侧链原子连接。
EE13.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的Cδ侧链原子连接。
EE14.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的Cε侧链原子连接。
EE15.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的Cζ侧链原子连接。
EE16.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的侧链氧原子连接。
EE17.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的侧链氮原子连接。
EE18.根据实施例EE1-EE6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且其中N与所述氨基酸、氨基酸残基或肽的侧链硫原子连接。
EE19.根据实施例EE1-EE18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且
R2和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽；或者
其中R2和R4都是H，并且
R1和R3中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE20.EE23.根据实施例EE1-EE18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且
R2和R4中仅一个是氨基酸、氨基酸残基或肽；或者
其中R2和R4都是H，并且
R1和R3中仅一个是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE21.根据实施例EE1-EE18中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且
R2和R4中的一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且
R2和R4中的一个是H；或者
其中R2和R4都是H，并且
R1和R3中的一个是氨基酸、氨基酸残基或肽，并且
R1和R3中的一个是H。
EE22.根据实施例EE1-EE21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3是H，并且
R4是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE23.根据实施例EE1-21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2和R4是H，并且
R3是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE24.根据实施例EE1-EE21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R3和R4是H，并且
R2是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE25.根据实施例EE1-EE21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R2、R3和R4是H，并且
R1是氨基酸、氨基酸残基或肽。
EE26.根据实施例EE1-EE21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是氨基酸残基。
EE27.根据实施例EE1-EE26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2是氨基酸残基。
EE28.根据实施例EE1-EE27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3是氨基酸残基。
EE29.根据实施例EE1-EE28中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是氨基酸残基。
EE30.根据实施例EE1-EE21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且其中R2和R4中的至少一个是氨基酸残基；或者其中
R2和R4都是H，并且其中R1和R3中的至少一个是氨基酸残基。
EE31.根据实施例EE1-EE2、EE7-EE21中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且其中R2和R4中的一个是氨基酸残基，并且其中R2和R4中的一个是H；或者其中
R2和R4都是H，并且其中R1和R3中的一个是氨基酸残基，并且其中R1和R3中的一个是H。
EE32.根据实施例EE1-EE31中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该氨基酸选自由以下组成的组：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
EE33.根据实施例EE1-EE32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该氨基酸残基选自由以下氨基酸残基组成的组：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
EE34.根据实施例EE1-EE33中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该氨基酸残基选自由以下组成的组：苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸。
EE35.根据实施例EE1-EE34中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该氨基酸残基选自由以下组成的组：苯丙氨酸和甘氨酸。
EE36.根据实施例EE1-EE25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且其中R2和R4中的至少一个是肽；或者其中R2和R4都是H，并且其中R1和R3中的至少一个是肽。
EE37.根据实施例EE1-EE25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H，并且其中R2和R4中的一个是肽，并且其中R2和R4中的一个是H；或者其中
R2和R4都是H，并且其中R1和R3中的一个是肽，并且其中R1和R3中的一个是H。
EE38.根据实施例EE1-EE25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R2、R3和R4是H，并且
R1是肽。
EE39.根据实施例EE1-EE25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R3和R4是H，并且
R2是肽。
EE40.根据实施例EE1-EE25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2和R4是H，并且
R3是肽。
EE41.根据实施例EE1-EE25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2和R3是H，并且
R4是肽。
EE42.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE41中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽是二肽、三肽、或二肽或三肽的衍生物。
EE43.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE42中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽包含两种或更多种选自由以下组成的组的氨基酸残基：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸残基。
EE44.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE43中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽包含以下项或由以下项组成：两种或更多种选自由苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和丙氨酸组成的组的氨基酸。
EE45.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE44中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽包含以下项或由以下项组成：两种或更多种L-氨基酸。
EE46.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE45中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽是二肽。
EE47.根据实施例EE1-EE2和EE36-EE46中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽是三肽。
EE48.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE47中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽包含一种或多种选自由以下组成的组的氨基酸残基：苯丙氨酸和甘氨酸。
EE49.根据实施例EE1-EE25和EE36-EE48中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中该肽是二肽，其包含一种或多种选自由以下组成的组的氨基酸残基：苯丙氨酸和甘氨酸。
EE50.根据实施例EE1-EE35中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4中的一个是甘氨酸残基。
EE51.根据实施例EE1-EE35和EE50中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4中的一个是甘氨酸残基，并且R1、R2、R3和R4中的三个是H。
EE52.根据实施例EE1-EE35和EE50-EE51中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4中的一个是CH2COOH。
EE53.根据实施例EE1-EE35和EE50-EE52中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4中的一个是CH2COOH，并且R1、R2、R3和R4中的三个是H。
EE54.根据实施例EE1-EE35、EE50和EE52中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4中的一个是苯丙氨酸残基。
EE55.根据实施例EE1-EE35和EE54中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1、R2、R3和R4中的一个是苯丙氨酸残基，并且R1、R2、R3和R4中的三个是H。
EE56.根据实施例EE1、EE2和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1是H并且R2是C1-6烷基；或者
R1是C1-6烷基并且R2是H。
EE57.根据实施例EE1、EE2和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2是相同的C1-6烷基。
EE58.根据实施例EE1、EE2和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1是H并且R2是甲基或乙基；或者
R1是甲基或乙基并且R2是H。
EE59.根据实施例EE1、EE2和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自甲基和乙基。
EE60.根据实施例EE1、EE2和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是甲基。
EE61.根据实施例EE1、EE2和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1和R2都是乙基。
EE62.根据实施例EE1、EE3和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R3是H并且R4是C1-6烷基；或者
R3是C1-6烷基并且R4是H。
EE63.根据实施例EE1、EE3和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4是相同的C1-6烷基。
EE64.根据实施例EE1、EE3和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R3是H并且R4是甲基或乙基；或者
R3是甲基或乙基并且R4是H。
EE65.根据实施例EE1、EE3和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4独立地选自甲基和乙基。
EE66.根据实施例EE1、EE3和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4都是甲基。
EE67.根据实施例EE1、EE3和EE4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3和R4都是乙基。
EE68.根据实施例EE1和EE4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式(Id)
Figure BDA0003318739710000421
其中R1、R2、R3和R4各自单独地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、氨基酸、氨基酸残基和肽；
或其药学上可接受的盐。
EE69.根据实施例EE68所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自单独地选自由以下组成的组：H、直链C1-6烷基、氨基酸、氨基酸残基和肽。
EE70.根据实施例EE68-EE69所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1＝R3并且R2＝R4。
EE71.根据实施例EE68-EE70所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H并且R2和R4是相同的C1-6烷基；或者
R1和R3是相同的C1-6烷基并且R2和R4都是H。
EE72.根据实施例EE68-EE71所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3是相同的C1-6烷基；并且
R2和R4是相同的C1-6烷基。
EE73.根据实施例EE68-EE72所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3是相同的直链C1-6烷基；并且
R2和R4是相同的直链C1-6烷基。
EE74.根据实施例EE68-EE71所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是H并且R2和R4都是甲基或都是乙基；或者
R1和R3都是甲基或都是乙基并且R2和R4都是H。
EE75.根据实施例EE68-EE73所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
R1和R3都是乙基或都是甲基；并且R2和R4都是乙基或都是甲基。
EE76.根据实施例EE1所述的化合物，其中该化合物选自由以下组成的组：
化合物(1)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(甲基氨基甲酸酯)
化合物(2)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(乙基氨基甲酸酯)；以及
化合物(3)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(二甲基氨基甲酸酯)；
化合物(4)：((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)甘氨酸；
化合物(5)：((((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)羰基)甘氨酸；
化合物(6)：(S)-2-氨基-3-(3-(((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)氨基)苯基)丙酸以及这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
EE77.根据实施例EE1所述的化合物，其中该化合物选自由以下组成的组：
化合物(1)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(甲基氨基甲酸酯)
化合物(2)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(乙基氨基甲酸酯)；以及
化合物(3)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(二甲基氨基甲酸酯)；
以及这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
EE78.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。
EE79.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
EE80.根据EE79所述的用作药剂的化合物或药学上可接受的盐，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
EE81.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
EE82.根据实施例EE81所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用。
EE83.根据实施例EE81-EE82中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
EE84.根据实施例EE81-EE83中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
EE85.根据实施例EE81-EE84中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服施用的片剂或胶囊。
EE86.根据实施例EE81-EE85中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂。
EE87.根据实施例EE81-EE86中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含选自由以下组成的组的化合物：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体。
EE88.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
EE89.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE88所述的治疗，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
EE90.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE88-EE89中任一项所述的治疗，其中所述化合物待与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
EE91.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE88-EE90中任一项所述的治疗，其中所述化合物待与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或待与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合使用。
EE92.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE88-EE90中任一项所述的治疗，其中所述治疗是通过口服施用所述化合物来进行的。
EE93.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据实施例EE88-EE92中任一项所述的治疗，其中所述化合物包含在口服药物组合物，如用于口服施用的片剂或胶囊中。
EE94.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
EE95.根据实施例EE94所述的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
EE96.根据实施例EE94-EE95中任一项所述的方法，其中所述根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
EE97.根据实施例EE94-EE96中任一项所述的方法，其中所述根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合使用。
EE98.根据实施例EE94-EE97中任一项所述的方法，其中所述施用是通过口服途径来进行的。
EE99.根据实施例EE94-EE98中任一项所述的方法，其中所述根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐包含在口服药物组合物，如用于口服施用的片剂或胶囊中。
EE100.根据实施例EE1-EE77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
EE101.根据实施例EE100所述的用途，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
EE102.根据实施例EE100-EE101中任一项所述的用途，其中所述药剂与可用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病的另一种药剂组合使用。
EE103.根据实施例EE100-EE102中任一项所述的用途，其中所述药剂与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，屈昔多巴，foliglurax，MAO-B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，如喹硫平、氯氮平、利培酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或依匹哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合使用。
EE104.根据实施例EE100-EE103中任一项所述的用途，其中所述药剂是口服药剂，如用于口服施用的片剂或胶囊。
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如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
本发明的化合物
表2：本发明的示例性化合物
Figure BDA0003318739710000481
Figure BDA0003318739710000491
实验部分
本发明的化合物的制备
具有式(Id)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修改来制备。在本文中使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，如在标准参考书籍(如“Compendium of Organic SyntheticMethods[有机合成方法纲要],I-XII卷”(威利国际科学公司(Wiley-Interscience)出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
这些方案是可用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不旨在以任何方式约束本发明的范围。
化合物的缩写列表
BF3-OEt2：三氟化硼乙醚
BnBr：苄基溴
BnCl：苄基氯
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
ee：对映体过量
EtOAc：乙酸乙酯
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MeI：甲基碘
MOM-Cl：氯甲基甲醚
Pd/C：钯碳
吡啶-HF：吡啶氢氟酸盐
TBAF：氟化四丁铵
TFA：三氟乙酸
TMS-I：三甲基碘硅烷
LC-MS方法
使用以下鉴定的方法获得分析的LC-MS数据，除非在下面的实验方案中另外详细描述。
方法550：
在Waters Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下组成：包括柱管理器的WatersAquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x 50mm，在60℃下以1.2ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成的二元梯度操作。
梯度：
Figure BDA0003318739710000501
总运行时间：1.15分钟
方法10-90AB(岛津公司(Shimadzu)的LC-20AD&MS 2010)：
Figure BDA0003318739710000502
Figure BDA0003318739710000511
LC-条件：柱是Luna-C18(2)2.0*30mm，(3微米颗粒)，在40℃下以0.8mL/min(0.01-1.51min)和1.2mL/min(1.52-2.00min)的水+0.037％TFA(A)和MeCN+0.018％TFA(B)的梯度操作。
梯度：
Figure BDA0003318739710000512
总运行时间：2.00min
LC-MS方法B：
LC-MS在Agilent 1260HPLC上运行，该HPLC由柱部件、二元泵、Hip样品以及配备有以正离子模式运行的ESI源的单Q-MS组成。
LC-条件：柱：Inertsustain AQ-C18 HP 3.0μm；3.0x 50mm，在35℃下以1.2ml/min的由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈+0.05％三氟乙酸(B)组成的二元梯度操作。
梯度：
0.00min 0％B
3.00min 95％B
4.00min 95％B
总运行时间：4.0分钟
用于制备本发明的化合物(1)至(3)的通用方案
根据以下方案将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇盐酸盐[化合物(I)](其可以例如如WO 2009/026934中披露的制备)用作底物以合成本发明的化合物(1)-(3)。
Figure BDA0003318739710000521
带有两个相同氨基甲酸酯基团的前药可以通过在碱如三乙胺或K2CO3的存在下用氨基甲酰氯如N,N-二甲基氨基甲酰氯处理化合物(I)来制备，如关于(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(二甲基氨基甲酸酯)所述的。化合物(I)可以与异氰酸酯如异氰酸乙酯和合适的碱如三乙胺或K2CO3反应，如关于(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(乙基氨基甲酸酯)所述的。
Figure BDA0003318739710000522
其中儿茶酚羟基中仅一个被烷基化的前药可以由化合物像(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇(化合物A2)或(4aR,10aR)-7-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇(化合物A6)通过在合适的碱像三乙胺、二乙基-异丙基胺或碳酸钾存在或不存在下用氨基甲酰氯或异氰酸酯处理来制备。在这些反应中，化合物A2和A6可以以其游离形式或呈酸加成盐，如碘化氢(A2-HI)、溴化氢或氯化氢盐使用。本文描述了两种前体的合成。相反的区域异构体可以由(4aR,10aR)-6-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇或(4aR,10aR)-6-苄氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇以类似的方式制备。
Figure BDA0003318739710000531
用BnCl和碱如三乙胺或K2CO3处理化合物(I)将得到(4aR,10aR)-6-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇和(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇的混合物；可以将这些区域异构体分离。使用MeI代替BnCl将提供相应的甲基醚混合物，可以将其分离。
Figure BDA0003318739710000532
本文提供了至(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇和(4aR,10aR)-7-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇的选择性途径。
(4aR,10aR)-6-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇可以由(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇通过甲基化随后脱苄基或通过使用用于合成(4aR,10aR)-7-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇的基于MOM的保护基团策略来制备。
Figure BDA0003318739710000533
至(4aR,10aR)-6-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇的替代性途径可以基于在合适的路易斯酸像BF3-OEt2的存在下用2,2,2-三氯乙酰亚胺苄酯处理(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇，随后用KOH、TBAF或吡啶-HF裂解甲硅烷基保护基团。
Figure BDA0003318739710000541
本发明的中间体
Figure BDA0003318739710000542
A1：(4aR,10aR)-6,7-双(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹 啉
在具有磁力搅拌棒的单颈1L圆底烧瓶中装入化合物(I)的盐酸盐(10.75g)和K2CO3(17.5g)。将烧瓶排空并用氮气回填，随后引入干燥DMF(107mL)。随后，添加苄基氯(8.55mL)并将混合物在室温下搅拌18小时，然后温热至100℃持续5小时，并然后冷却至室温并再搅拌19小时。随后，添加另外的K2CO3(7.48g)和苄基氯(6.29mL)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。然后，将混合物冷却至室温并添加水(500mL)和庚烷(250mL)。将水相用庚烷(3x100mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到标题化合物(14.6g)。
A2-HI：(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹 啉-6-醇碘化氢
在1L单颈圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒和(4aR,10aR)-6,7-双(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉(11.9g)。将橡皮塞置于烧瓶中，并将烧瓶排空并用氮气回填。添加MeCN(180mL)并搅拌混合物直至所有起始材料溶解。添加TMS-I(10.0mL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。然后，添加MeOH(5.5mL)并将混合物搅拌1小时。随后，添加1:15(v/v)乙酸异丙酯/庚烷(160mL)并将混合物冷却(冰浴)并搅拌60分钟。将沉淀物滤出并用1:15(v/v)乙酸异丙酯/庚烷(1x 50mL)洗涤。将固体干燥，以得到标题化合物(7.6g)。
LCMS(方法550)，保留时间＝0.55分钟，[M+H]+＝352.5。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.42(bs,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26(d,J＝1.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.72(s,1H),5.08(s,2H),3.71(dd,J＝11.70,15.0Hz,1H),3.58(d,J＝11.70,1H),3.25-3.11(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.26(dd,J＝11.70Hz,17.0Hz 1H),2.19(d,J＝13.80,1H),2.01-1.92(m,2H),1.80-1.69(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.39(qd,J＝3.60Hz,13.30Hz,1H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003318739710000551
A3：(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a- 八氢苯并[g]喹啉
在0℃下向(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇(20g)在DMF(400mL)中的混合物中缓慢添加NaH(4.17g，60％分散体)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下滴加MOMCl(3.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水(400mL)中，并且搅拌20分钟。将水相用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(20g)。
LCMS(方法10-90AB)，保留时间＝0.90分钟，[M+H]+＝396.3。
A4：(4aR,10aR)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g] 喹啉-7-醇
在N2下向(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉(20g)在MeOH(140mL)中的溶液中添加10％Pd/C(30g)。将悬浮液脱气并用H2吹扫。将混合物在H2(50psi)下在25℃搅拌12小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(15.4g)。
LCMS(方法10-90AB)，保留时间＝0.65分钟，[M+H]+＝306.1。
A5：(4aR,10aR)-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八 氢苯并[g]喹啉
在20℃下在0.5小时内向(4aR,10aR)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇(15g)在MeOH(150mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCH2N2；在己烷中2M，246mL)。将混合物浓缩，以得到标题化合物(15g)。
A6：(4aR,10aR)-7-甲氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6- 醇
在20℃下将(4aR,10aR)-7-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉(15g)和在MeOH(150mL)中的4M HCl装入反应器(100mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，之后将其浓缩。将残余物溶解在水(100mL)中并将水层用体NaHCO3碱化至pH 7-8。将水层用EtOAc(100x 1mL，50mL x 1)萃取。将有机层合并并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(brs,1H),3.86(s,3H),3.07-3.18(m,2H),3.01(dd,J＝5.2,17.6Hz,1H),2.72-2.89(m,2H),2.58-2.68(m,1H),2.29-2.44(m,2H),2.24(dd,J＝12.0,17.6Hz,1H),1.97(d,J＝13.2Hz,1H),1.70-1.92(m,3H),1.54-1.63(m,2H),1.10-1.23(m,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
由化合物(I)制备本发明的示例性化合物
化合物(1)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7- 二基双(甲基氨基甲酸酯)
Figure BDA0003318739710000571
将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇盐酸盐(500mg)、抗坏血酸(30mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(11mg)称重到小瓶中。添加DMF(5mL)。将小瓶排空并用氮气回填。添加三乙胺(0.7mL)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.39mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。然后添加另外的三乙胺(0.7mL)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(0.6mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过色谱法(EtOAc/庚烷/三乙胺20:19:1)纯化以得到粗产物。将该材料溶解在THF(20mL)中并冷却至0℃。向充分搅拌的混合物中滴加在THF中的0.1M HCl直至微酸性。逐渐形成致密的白色沉淀物。在冰上搅拌混合物。收集固体并干燥，得到呈HCl盐的标题化合物(233mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.05(s,2H),3.54-3.40(m,2H),3.32-3.26(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.12-2.98(m,6H),2.95(s,3H),2.90(s,3H),2.89(s,3H),2.84(dd,J＝17.3,4.9Hz,1H),2.25(dd,J＝17.3,11.8Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.79-1.61(m,2H),1.40-1.28(m,1H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
LCMS(方法550_ESI)：保留时间＝0.42分钟；UV-纯度100％；ELS-纯度100％；m/z＝404.5[M+H]+。
化合物(2)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7- 二基双(乙基氨基甲酸酯)
Figure BDA0003318739710000581
将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇盐酸盐(500mg)和抗坏血酸(28mg)称重到小瓶中，随后添加DMF(4.0mL)。将小瓶排空并用氮气回填。添加三乙胺(1mL)和异氰酸乙酯(0.35mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(EtOAc/庚烷/三乙胺10:9:1)纯化以得到粗产物。将该材料溶解在EtOAc(20mL)中并冷却至0℃。向充分搅拌的混合物中滴加EtOAc中的0.2M HCl直至pH 3-4。收集形成的白色沉淀物并干燥，得到呈HCl盐的标题化合物(239mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(brs,1H),7.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(t,J＝5.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(d,J＝12.1Hz,1H),3.42(dd,J＝16.0,5.3Hz,1H),3.35-3.25(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.18-2.95(m,7H),2.78(dd,J＝17.2,4.9Hz,1H),2.22(dd,J＝17.2,11.9Hz,1H),2.10-1.89(m,3H),1.87-1.80(m,1H),1.80-1.64(m,2H),1.34(qd,J＝13.1,4.0Hz,1H),1.14-1.02(m,6H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS(方法550)：保留时间＝0.41分钟；UV-纯度100％；ELS-纯度98％；m/z＝404.6[M+H]+。
化合物(3)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7- 二基双(二甲基氨基甲酸酯)
Figure BDA0003318739710000591
将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇盐酸盐(500mg)和抗坏血酸(28mg)称重到小瓶中，随后添加DMF(4.0mL)。将小瓶排空并用氮气回填。添加三乙胺(1.0mL)和异氰酸甲酯(0.21mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱法(EtOAc/庚烷/三乙胺14:5:1)纯化残以得到粗产物。将该材料溶解在THF(10mL)和EtOAc(15mL)的热混合物中。添加庚烷(10mL)并将混合物浓缩至大约15mL的体积。将该溶液冷却至0℃以沉淀固体，将其收集并干燥以得到标题化合物(310mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.63(q,J＝4.6Hz,1H),7.57(q,J＝4.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),3.20(dd,J＝16.3,4.9Hz,1H),2.91(d,J＝11.2Hz,1H),2.77-2.58(m,8H),2.52-2.43(m,1H),2.31(ddd,J＝13.1,9.5,4.8Hz,1H),2.18-2.03(m,3H),1.85-1.77(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.59-1.36(m,4H),1.04(qd,J＝12.8,4.1Hz,1H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。
LCMS(方法550)：保留时间＝0.32分钟；UV-纯度100％；ELS-纯度100％；m/z＝376.53[M+H]+。
化合物(4)：((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并 [g]-喹啉-6-基)氧基)羰基)甘氨酸
化合物(4)可以例如由中间体(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-醇碘化氢(化合物A2-HI)使用如下所述的两步法制备：
((((4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)甘氨酸苄酯(化合物A7)的制备
Figure BDA0003318739710000601
在0℃下向2-氨基乙酸苄酯盐酸盐(1.01g，5.0mmol)和三光气(0.59g，2.0mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.69g，16.7mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。向上述混合物中添加(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-醇碘化氢(2.00g，4.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水/冰(50mL)淬灭。将水层用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱法纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.05％TFA)中的MeCN，30分钟内0％至75％梯度；检测器，UV 220nm，得到足够纯的标题化合物(2.1g)用于下一步。
由化合物(A7)制备((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)甘氨酸(化合物(4))
Figure BDA0003318739710000602
在氮气氛下在250mL圆底烧瓶中向((((4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)甘氨酸苄酯(2.10g，3.9mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(10％，0.4g)。使用氢气囊在氢气氛下将混合物在室温下氢化2小时，通过硅藻土垫过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过用EtOH(100mL)研磨来纯化以得到标题化合物(693mg)。
LC/MS：保留时间：1.35分钟，UV-纯化：95.5％；(ES,m/z):[M+H]+363。仪器：岛津LCMS-2020，配备有在40℃下操作的Shim-Pack XR-ODS C18，L＝50mm，D＝3.0mm柱。流动相A：在水中的0.05％TFA；流动相B：乙腈中的0.05％TFA。流速1.2mL/min。
梯度：
0-3.2分钟A:B 95:5；
3.2min-3.7min：A:B 1:1；
3.7min-4.75min：A:B 0:1；
4.75min-5.0min：A:B 95:5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.84-6.82(d,1H),6.73-6.71(d,1H),3.73-3.69(m,3H),3.52-3.49(d,1H),3.30-3.27(m,2H),2.85-2.79(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.32-2.22(m,1H),1.94-1.57(m,6H),1.32-1.27(m,1H),0.98-0.91(t,3H)。
化合物(5)：((((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并 [g]-喹啉-7-基)氧基)羰基)甘氨酸
化合物(5)可以例如由中间体(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-醇碘化氢，化合物(A2-HI)使用如下所述的四步法制备：
(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉(化合物(A3))的制备
Figure BDA0003318739710000621
在0℃下向(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-醇碘化氢((5.00g，10.4mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中分批添加NaH(60％油状分散体；1.04g，26.0mmol)。将所得混合物在0℃下在氮气氛下搅拌0.5小时。在0℃下向上述混合物中滴加MOM-Cl(0.83g，12.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，之后将反应用水(300mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x 200mL)萃取，并将合并的有机萃取物浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱法纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，在水(10mM NH4HCO3)中的MeCN，40分钟内0％至80％梯度；检测器，UV 220nm，得到足够纯的标题化合物(2.4g)用于下一步骤。
(4aR,10aR)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇(化合物(A4))的制备
Figure BDA0003318739710000622
在氮气氛下向(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉(2.40g，6.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.5g，10％)。使用氢气囊在氢气氛下将混合物在室温下氢化过夜。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到足够纯的标题化合物(1.9g)用于下一步骤。
((((4aR,10aR)-1-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)羰基)甘氨酸叔丁酯(化合物(A8))的制备
Figure BDA0003318739710000631
在0℃下向2-氨基乙酸叔丁酯(0.52g，3.9mmol)和三光气(0.47g，1.6mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.33g，13.1mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，之后添加(4aR,10aR)-6-(甲氧基甲氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-7-醇(1.00g，3.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，之后用水/冰(50mL)淬灭反应。将水层用DCM(3x 50mL)萃取，并浓缩合并的有机萃取物。在以下条件下通过反向快速色谱法纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.05％TFA)中的MeCN，30min内0％至75％梯度；检测器，UV 220nm，得到足够纯的标题化合物(0.8g)用于下一步骤。
由化合物(A8)制备((((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)羰基)甘氨酸(化合物(5))
Figure BDA0003318739710000632
向((((4aR,10aR)-1-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)羰基)甘氨酸叔丁酯(0.8g，1.7mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时，之后将其浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10分钟内12％B至14％B254 nm，得到标题化合物(225mg)。
LC/MS：保留时间：1.48min，UV-纯度：97.3％；(es,m/z):[M+H]+363。仪器：岛津LCMS-2020，配备有在40℃下操作的Shim-Pack XR-ODS C18，L＝50mm，D＝3.0mm柱。流动相A：在水中的0.05％TFA；流动相B：乙腈中的0.05％TFA。流速1.2mL/min。梯度：
0-3.2min A:B 95:5；
3.2min-3.7min：A:B 1:1；
3.7min-4.75min：A:B 0:1；
4.75min-5.0min：A:B 95:5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.84-6.82(d,1H),6.73-6.71(d,1H),3.79(s,2H),3.64-3.52(d,1H),3.29-3.28(m,1H),3.14-2.92(m,4H),2.80-2.72(m,2H),2.22-2.18(m,1H),1.94-1.57(m,6H),1.40-1.31(m,1H),0.98-0.94(t,3H)。
化合物(6)：(S)-2-氨基-3-(3-(((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5, 10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)氨基)苯基)丙酸
化合物(6)可以例如使用如下所述的五步法由中间体(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基苯基)丙酸化合物(A9)(例如从南京晶肽生物科技有限公司(Nan JingPeptide Biotechnology Co.Ltd)可商购的)制备
由化合物(A9)制备(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-硝基苯基)丙酸苄酯(化合物(A10))
Figure BDA0003318739710000641
向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基苯基)丙酸(5.00g，16.1mmol)和BnBr(3.31g，19.3mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4.45g，32.2mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将所得混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液戊烷/EtOAc 10:1)纯化以得到足够纯的标题化合物(4.0g)用于下一步骤。
由化合物(A10)制备(S)-3-(3-氨基苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄酯(化合物(A11))
Figure BDA0003318739710000651
向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基苯基)丙酸苄酯(4.0g，9.9mmol)和NH4Cl(2.14g，40mmol)在EtOH(100mL)和H2O(25mL)中的搅拌溶液中添加Fe(1.67g，30mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。将所得混合物用水(200mL)稀释并在真空下除去大约100mL的溶剂。将所得混合物用EtOAc(2x 100mL)萃取，并将合并的有机萃取物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：戊烷/EtOAc 5:1)纯化以得到足够纯的标题化合物(3.1g)用于下一步骤。
由化合物(A11)制备(S)-3-(3-(((((4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]-喹啉-6-基)氧基)羰基)氨基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄酯(化合物(A12))
Figure BDA0003318739710000652
在0℃下向(2S)-3-(3-氨基苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸苄酯(928mg，2.5mmol)和三光气(297mg,1.0mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(845mg，8.4mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，之后添加(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-醇碘化氢(1.00g，2.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水/冰(50mL)淬灭。将水层用DCM(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩。在以下条件下通过反向快速色谱法纯化残余物：柱，C18硅胶；流动相，在水(0.05％TFA)中的MeCN，40分钟内0％至65％梯度；检测器，UV 220nm，得到足够纯的标题化合物(730mg)用于下一步骤。
由化合物(A12)制备(S)-2-氨基-3-(3-(((((4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)氨基)苯基)丙酸苄酯三氟乙酸盐(化合物(A13))
Figure BDA0003318739710000661
向3-[3-[([[(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-基]氧基]羰基)氨基]苯基]-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸苄酯(730mg，1.0mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温搅拌6小时，之后将其浓缩以得到足够纯的标题化合物(810mg)用于下一步骤。
由化合物(A13)制备(S)-2-氨基-3-(3-(((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)氨基)苯基)丙酸(化合物(6))
Figure BDA0003318739710000671
在氮气氛下在250mL圆底烧瓶中向3-[3-[([[(4aR,10aR)-7-(苄氧基)-1-丙基-2H,3H,4H,4aH,5H,10H,10aH-苯并[g]喹啉-6-基]氧基]羰基)氨基]苯基]-2-氨基丙酸苄酯三氟乙酸盐(810mg，1.3mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.2g，10％)。使用氢气囊在室温下将混合物氢化2小时，通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19*250mm，10um；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在10分钟内10％B至12％B；254nm，得到标题化合物(380mg)。
LC/MS：保留时间：1.71min；UV-纯度：96.1；(ES,m/z):[M+H]+468。仪器：岛津LCMS-2020，配备有在40℃下操作的Shim-Pack XR-ODS C18，L＝50mm，D＝3.0mm柱。流动相A：在水中的0.05％TFA；流动相B：乙腈中的0.05％TFA。流速1.2mL/min。梯度：0-3.2min A:B 95:5；3.2min-3.7min：A:B 1:1；3.7min-4.75min：A:B 0:1；4.75min-5.0min：A:B 95:5。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73-7.41(d,2H),7.30-7.26(t,1H),6.95-6.93(d,1H),6.90-6.88(d,1H),6.80-6.78(d,1H),4.14-4.11(t,1H),3.54-3.51(d,1H),3.28-3.0(m,5H),2.87-2.78(m,3H),2.32-2.28(m,1H),1.91-1.66(m,6H),1.40-1.30(m,1H),0.98-0.95(t,3H)。
本发明化合物的体外和体内表征
实例1：在人类血浆中本发明化合物的转化
将冷冻的人类血浆解冻，并然后以3200x g离心5分钟以去除碎片。然后测量上清液的pH值并通过添加1％磷酸或1N氢氧化钠调节至7.4±0.1。将2μL给药溶液(对于测试化合物为50μM并且对于阳性对照为100μM(溴丙胺太林))与98μL空白血浆混合，以获得1μM测试化合物和2μM阳性对照的最终浓度。在37℃下在水浴中，将混合物孵育，并从孵育物中在0、0.5、1、2、4和6小时(一式两份)的预定时间点处取出样品。在每个相应的时间点处添加10μL抑制剂和20μL抗坏血酸以及2μL甲酸(20％)，并然后添加400μL“终止液”(在50％ACN/MeOH中的200ng/mL甲苯磺丁脲加200ng/mL拉贝洛尔)以沉淀蛋白质。将物质充分混合，并此后以4,000rpm离心20分钟。然后将等份上清液(50μL)从每个孔转移到样品板中，并与100μL超纯水混合。将板以800rpm摇动约10分钟，之后经受LC-MS/MS分析。
用于分析血浆孵育样品的仪器装备
质谱仪(LC-MS/MS)岛津LC 20-AD岛津UHPLC API 4000。分析柱ACQUITY
Figure BDA0003318739710000681
BEH Phenyl 1.7μm 2.1×50mm。流动相A：在水中的0.1％甲酸。流动相B：在乙腈中的0.1％甲酸。经2.0分钟，梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.7mL/min。测试项目和添加的分析标准品(拉贝洛尔或甲苯磺丁脲)的MRM监测(多重反应监测)。
实例2：5-HT2B激动剂活性和结合测定
5-HT2B激动剂活性测定
通过欧陆/西海珀公司(Eurofins/Cerep)(法国)使用HTRF检测方法，测量化合物对肌醇-磷酸(IP1)生产的影响，进行化合物(I)、(Ia)和(Ib)对人类5-HT2B受体的激动剂活性的评估。简言之，在转染的CHO细胞中，表达人类5-HT2B受体。将细胞悬浮在包含10mMHepes/NaOH(pH 7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl的缓冲液中，然后按4100个细胞/孔的密度分配在微孔板中，并且在缓冲液(基底对照)、测试化合物或参考激动剂存在下，在37℃下孵育30min。对于刺激的对照测量，单独的测定孔包含1μM 5-HT。在孵育后，将细胞裂解并且添加荧光受体(氟苯D2-标记的IP1)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗IP1抗体)。在室温下60分钟后，在λ(Ex)337nm以及λ(Em)620和665nm下，使用酶标仪(Rubystar，BMG)测量荧光转移。通过将在665nm下测量的信号除以在620nm下测量的信号(比率)，确定IP1浓度。将结果表达为响应1μM 5-HT的对照的百分比。标准参考激动剂为5-HT，在每个实验中，在若干浓度下对其进行测试，从而产生浓度-反应曲线，如以上对多巴胺功能测定进行的描述，从该曲线计算其EC50值。
5-HT2B结合测定
在欧陆/西海珀公司(Eurofins/Cerep)(法国)上，在放射配基结合测定中，确定化合物对人类5-HT2B受体亲和力的评估。在室温下，在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mMMgCl2、10μM帕吉林和0.1％抗坏血酸的缓冲液中，在不存在或存在测试化合物的情况下，将制备自表达人类5HT2B受体的CHO细胞的膜匀浆与0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)丙-2-胺)一起孵育60分钟。在1μM(±)DOI存在下，确定非特异性结合。在孵育后，使用96个样品细胞收集器(Unifilter，Packard公司)，在真空下，通过用0.3％聚乙亚胺(PEI)预浸渍的玻璃纤维滤器(GF/B，Packard公司)快速过滤样品，并且用冰冷50mM Tris-HCl冲洗若干次。干燥滤器并且在闪烁计数器中(Topcount，Packard公司)，使用闪烁混合液(Microscint0，Packard公司)对放射性进行计数。将结果表达为对照放射配基特异性结合的百分比抑制。标准参考化合物为(±)DOI，在每个实验中，在若干浓度下对其进行测试，从而获得竞争曲线，从该曲线计算其IC50。
表3.根据实例2获得的本发明化合物(1)-(3)的体外活性
Figure BDA0003318739710000691
Figure BDA0003318739710000701
*指示结合亲和力(在指示的浓度下，对照的％抑制，特异性结合)
实例3：大鼠中的PK实验
对于所有实验，从尾静脉或舌下静脉抽取大约0.68mL的血液样品，并且放入已经预冷并且准备有由水中的80μL抗坏血酸和40μL100mM D-葡糖二酸1,4内酯组成的稳定溶液的K3EDTA管中。这些管轻轻反转6-8次，从而确保充分混合，并且然后放置在湿冰中。将收集管放置在湿冰中长达30分钟，直至离心。一旦从湿冰上移开，立即开始离心。离心结束后立即将样品放回湿冰上。将130μL血浆的三个子样品转移至包含6.5μL预冷的甲酸(20％)的三个适当标记的cryo管(在使用前，这些管预先掺混并且冷冻储存)中的每一个中。立即替换管盖，并且通过轻轻反转6-8次，充分混合血浆溶液。在取样后60分钟内，在标称的-70℃下，冷冻储存样品。离心条件在3000G下，在4℃下，持续10分钟。在收集后，将血浆放置在水-冰上。最终储存在大约-70℃下。
通过固相萃取或直接蛋白质沉淀随后UPLC-MS/MS，分析血浆样品。以正离子模式使用电喷射的MS检测，其中监测化合物(I)的特定质核转变，使用内标校正反应。使用标准软件，使用适当的非区划技术，分析浓度-时间数据，从而获得衍生的PK参数的估算。
用于来自给药化合物(Ia)的化合物(I)的分析的仪器装备：
质谱仪(LC-MS/MS)沃特世公司的Acquity-Sciex API 5000。分析柱沃特世公司的BEH UPLC Phenyl 100x 2.1mm柱，1.7μm粒度。流动相A：20mM甲酸铵(水性)+0.5％甲酸。流动相B：乙腈。经6.1分钟，梯度从95％/5％运行至2/98。流速0.5mL/min。测试项目和添加的分析标准品的MRM监测(多重反应监测)。
给药和血液取样：由德国苏茨菲尔德查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories,Sulzfeld,Germany)提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受来自Brogaarden公司(Altromin 1324粒料)的标准实验室饮食。大鼠已经不受限制地接受该饮食。在研究期间(4周毒性研究)，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(Ia)的给药。从给予300μg/kg(Ia)的大鼠，在给药后第29天：0.5、1、2、4、6、8、12和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性卫星动物的血液样品。
用于来自给药化合物(Ib)的化合物(I)的分析的仪器装备：
质谱仪(LC-MS/MS)沃特世公司的Acquity-Sciex API 5000。分析柱沃特世公司的BEH UPLC Phenyl 100x 2.1mm柱，1.7μm粒度。流动相A：20mM甲酸铵(水性)+0.5％甲酸。流动相B：乙腈。经6.1分钟，梯度从95％/5％运行至2/98。流速0.5mL/min。测试项目和添加的分析标准品的MRM监测。
给药和血液取样：由英国查尔斯河实验室(Charles River Laboratories,UK)提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受标准实验室饮食(Teklad 2014C饮食)。大鼠已经不受限制地接受该饮食。在研究期间(26周毒性研究)，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(Ib)的给药。从给予300μg/kg(Ib)的大鼠，在给药后第182天：0.5、1、2、4、8和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性卫星动物的血液样品。
用于来自给药化合物(Ic)、化合物(1)、化合物(2)、和化合物(3)的化合物(I)的分析的仪器装备
质谱仪(LC-MS/MS)沃特世公司的Acquity-沃特世公司的Xevo TQ-S。分析柱Acquity BEH C18 100x 2.1mm，1.7μm。流动相A：20mM NH4-甲酸盐+0.2％甲酸。流动相B：乙腈+0.2％甲酸。经11.0分钟，梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3mL/min。测试项目和添加的分析标准品的MRM监测。
给药和血液取样：由英国Envigo公司提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受标准实验室饮食Teklad2014C。大鼠已经不受限制地接受该饮食。对雄性Han Wistar大鼠进行测试化合物的单次口服强饲施用给药，通过灌胃法口服。给予大鼠494μg/kg(Ic)，0.505mg/kg化合物(1)，0.505mg/kg化合物(2)和0.430mg/kg化合物(3)。在给药后第1天：1、2、4、6、8和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性动物的血液样品。
表4.根据实例3，在将0.300mg/kg(Ia)、0.300mg/kg(Ib)、494μg/kg(Ic)、0.505 mg/kg化合物(1)、0.505 mg/kg化合物(2)和0.430mg/kg化合物(3)口服给药至Wistar大鼠 后，(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I)) 的PK参数。
Figure BDA0003318739710000721
实例4：竞争性结合研究
如WO 06014429中描述的以下测定用于确定本发明的氨基酸或肽氨基甲酸酯衍生物对hPEPT1的结合亲和力：
可以使用3H甘氨酸-肌氨酸(Gly-Sar)在hPEPT1过表达细胞系(DC5)中测定氨基酸或肽-氨基甲酸酯衍生物化合物(1)-(6)的Ki值。DC5细胞在96孔组织培养板(Falcon公司)中接种(12,000个细胞/孔)并使其生长4天。将细胞用200微升吸取缓冲液洗涤一次并吸出。将板冷却至4℃并添加25μL含有50μM Gly-Sar(0.5μCi/ml)的吸取缓冲液。吸取缓冲液还包含一定浓度范围内的测试化合物。通过将板置于摇床水浴(37℃)中开始吸取，并在10分钟时通过多次更换4℃PBS(西格玛公司(Sigma))进行快速洗涤来终止吸取。使用200微升甲醇:水(1:1)从细胞层中提取放射性肽，并在4mL CytoScint ESTM闪烁混合液(ICN)中计数。数据的非线性回归分析用于使用Microsoft Excel中的求解函数确定IC50。

Claims (17)

1.一种根据式(Ie)的化合物
Figure FDA0003318739700000011
其中，Y选自H和具有式(CONR1R2)的氨基甲酰基，其中式(CONR1R2)如下
Figure FDA0003318739700000012
并且其中，X选自H和具有式(CONR3R4)的氨基甲酰基，其中式(CONR3R4)如下
Figure FDA0003318739700000013
(CONR3R4)，并且
其中，Y和X不都是H，并且
其中，R1、R2、R3和R4各自单独地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、氨基酸、氨基酸残基和肽；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是氨基酸、氨基酸残基或肽。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是选自由以下组成的组的氨基酸或氨基酸残基：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4中的至少一个是包含两个或更多个选自由以下组成的组的氨基酸残基的肽：精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸残基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Id)
Figure FDA0003318739700000021
其中R1、R2、R3和R4各自单独地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、氨基酸、氨基酸残基和肽；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
R1＝R3并且R2＝R4。
7.根据权利要求1、5和6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，
R1和R3是相同的C1-6烷基；并且
R2和R4是相同的C1-6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自由以下组成的组：
(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(甲基氨基甲酸酯)；
(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(乙基氨基甲酸酯)；
(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(二甲基氨基甲酸酯)；
((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]-喹啉-6-基)氧基)羰基)甘氨酸；
((((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]-喹啉-7-基)氧基)羰基)甘氨酸；以及
(S)-2-氨基-3-(3-(((((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)羰基)氨基)苯基)丙酸
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自由以下组成的组：
(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(甲基氨基甲酸酯)；
(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(乙基氨基甲酸酯)；以及
(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(二甲基氨基甲酸酯)；或者
这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于根据权利要求12所述的治疗，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
14.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法：神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
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