CN111386267B - 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 - Google Patents

用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有式(I)的化合物，这些化合物是用于治疗神经退行性疾病和障碍的儿茶酚胺的前药。本发明提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物治疗神经退行性或神经精神性疾病和障碍，特别是帕金森病的方法。因此，本发明涉及具有式(Id)的化合物，其中R1是H并且R2选自以下取代基(i)和(ii)之一；或者R1选自以下取代基(i)和(ii)之一并且R2是H；或者R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者R1是取代基(i)并且R2是取代基(ii)；或者R1是取代基(ii)并且R2是取代基(i)；其中*指示附接点；并且其中在取代基(i)上附接点处的碳原子处于S‑构型；或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药
技术领域
本发明提供了是多巴胺激动剂的前药的化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇，及其在帕金森病和/或其他病症的治疗中的用途，对于该治疗，其中多巴胺激动剂是治疗有益的，这些病症例如但不限于下肢不宁综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病；以及还有神经精神性疾病和障碍，例如但不限于精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾。本发明还提供了包含本发明的化合物的药物组合物。
背景技术
帕金森病(PD)是随着年龄变得逐渐普遍的常见神经退行性障碍，并且影响世界上估计七百万到一千万的人口。帕金森病是多方面的疾病，其特征在于运动症状和非运动症状二者。运动症状包括静止性震颤(颤动)、运动过慢/运动不能(运动的缓慢和困难)、肌僵直、姿势不稳定和步态障碍；而非运动症状包括神经精神障碍(例如抑郁、精神病症状、焦虑、情感冷漠、轻度认知损害和痴呆)连同自主神经功能障碍和睡眠障碍(Poewe等人,Nature Review[自然评论],(2017)第3卷文章17013:1-21)。
帕金森病病理生理学的关键标志是致密部中色素多巴胺能神经元的损失，这些神经元提供了多巴胺能神经支配至纹状体和其他脑区。此类进行性神经变性导致多巴胺纹状体水平的降低，这最终导致基底核回路的一系列变化，最终导致帕金森病的四种主要运动特征的发生。纹状体中多巴胺的主要靶由中棘γ-氨基丁酸能神经元(MSN)组成，这些神经元选择性表达等待定位投射的D1或D2受体。投射到外侧苍白球的γ-氨基丁酸能MSN(也称为纹状体-苍白球‘间接途径’)表达D2受体(MSN-2)；而投射到黑质网状部和外侧苍白球的γ-氨基丁酸能MSN(也称为纹状体-黑质‘直接途径’)表达D1受体(MSN-1)。由于神经元损失的多巴胺的耗减，导致两条途径的不平衡活性，导致丘脑和皮质输出活性的显著减少，以及最终的运动障碍(Gerfen等人,Science[科学](1990)250:1429-32；Delong,(1990)Trendsin Neuroscience[神经科学趋势]13:281-5；Alexander et Crutcher,(1990)Trends inNeuroscience[神经科学趋势]13:266-71；以及对于综述，Poewe等人,Nature Review[自然评论](2017)第3卷文章17013:1-21)。
可供用于患有帕金森病的患者的、并且目标在于控制运动症状的最有效治疗策略主要是间接和直接的多巴胺激动剂。经典标准和黄金标准治疗方案包括L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)(它在大脑中脱羧基以形成多巴胺)的慢性口服摄入。其他方法在于给予多巴胺受体激动剂(例如阿朴吗啡(阿朴吗啡对D1和D2受体亚型都起作用)，或主要针对D2受体亚型的普拉克索、罗匹尼罗等)。使用L-DOPA和阿朴吗啡获得的最佳运动缓解是由于它们激活D1和D2受体亚型二者，并且整体重新平衡间接-直接途径(即同时D2激动剂仅逆转间接途径障碍)。
L-DOPA和阿朴吗啡具有以下描绘的结果，并且目前是临床应用中最有效的PD药物。
L-DOPA是多巴胺的前药，并且在运动帕金森病的治疗方面仍是最有效的药物。然而，在治疗若干年(即蜜月期)后，由于疾病的固有进展(多巴胺能神经元的持续损失)连同L-DOPA的差的药物代谢动力学(PK)曲线，出现并发症。那些并发症包括1)运动障碍，这是在药物的最佳‘持续时间效果’期间发生的异常不随意运动；以及2)波动，在此期间L-DOPA正效应消失，并且症状重新出现或恶化(Sprenger和Poewe，CNS Drugs[CNS药物](2013),27:259-272)。
直接多巴胺受体激动剂能够激活位于中型多棘神经元MSN-1和MSN-2上的多巴胺自身受体连同突触后多巴胺受体。阿朴吗啡属于一类具有1,2-二羟基苯(儿茶酚)部分的多巴胺激动剂。当与苯乙胺基序结合时，儿茶酚胺通常拥有低的口服生物利用度或没有口服生物利用度(阿朴吗啡就属于这种情况)。尽管是以非口服递送(典型地是经由泵的间断皮下给予或白天连续肠胃外输注)，但是临床上在PD治疗中使用阿朴吗啡。对于阿朴吗啡，动物研究已经显示，经皮递送或植入物可以提供可能形式的给予。然而，当在猴中研究阿朴吗啡从植入物的递送时(Bibbiani等人,Chase Experimental Neurology[实验神经学](2005),192:73-78)，发现在多数情况下，必须用免疫抑制剂地塞米松治疗动物，从而防止在植入手术后的局部刺激和其他并发症。已经广泛开发了用于PD中的阿朴吗啡治疗的替代性递送策略，例如吸入和舌下配制品(参见例如Grosset等人,Acta Neurol Scand.[斯堪的纳维亚神经病学学报](2013),128:166-171和Hauser等人,Movement Disorders[运动障碍](2016),第32卷(9):1367-1372)。然而，这些努力仍未在临床上用于治疗PD。
儿茶酚胺的非口服配制品的替代方案涉及使用掩蔽游离儿茶酚羟基的前药来使得能够口服给予。然而，与用于临床使用的前药的开发关联的已知问题是，在人类中，与预测转化至母体化合物关联的困难。
在文献中已经报道了儿茶酚胺的不同酯类前药，例如用于十二指肠递送的肠溶包衣的N-丙基-阿朴吗啡(NPA)酯(参见例如WO 02/100377)以及D1样激动剂阿屈利特(A-86929的二乙酰基前药)(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS药物综述](2001),第7卷(3):305-316)。在人类中，在口服给药后，阿屈利特经历广泛的肝脏首过代谢，并且作为结果，具有低的口服生物利用度(大约4％)。在PD患者中，静脉内(IV)阿屈利特具有与L-DOPA可比较的抗帕金森功效(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS药物综述](2001)，第7卷(3):305-316)。
除了儿茶酚胺的酯类前药，替代性前药方法涉及将两个儿茶酚羟基掩蔽为相应的亚甲二氧基(MDO)缩醛(为衍生自除了甲醛的其他醛的缩醛)，或掩蔽为衍生自不同酮类的缩酮。例如已经在Campbell等人，Neuropharmacology[神经药理学](1982)；21(10):953-961和US 4543256、WO 2009/026934以及WO 2009/026935中描述了这一前药原理。
对于儿茶酚胺前药，仍另一个建议的方法是形成烯酮衍生物，如在例如WO 2001/078713和Liu等人，Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008)，16:3438-3444中建议。对于儿茶酚胺前药的另外的实例,参见例如Sozio等人,Exp.Opin.Drug Disc.[关于药物发现的专家意见](2012)；7(5):385-406。
描绘为以下化合物(I)的化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇披露于WO 2009/026934中。反式异构体之前披露于Liu等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498中，并且之后披露于Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444(包括表明此化合物在大鼠中具有低的口服生物利用度的药理数据)中。外消旋物首次披露于Cannon等人,J.Heterocyclic Chem.[杂环化学杂志](1980)；17:1633-1636中。
化合物(I)是具有混合的D1和D2活性的多巴胺受体激动剂。本领域已知化合物(I)的三种前药衍生物。
Liu等人，J.Med.Chem.[药物化学杂志](2006),49:1494-1498和Liu等人，Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444披露了以下描绘的具有式(Ia)的烯酮衍生物，显示该烯酮衍生物在大鼠中被转化为活性化合物(I)。
WO 2009/026934和WO 2009/026935披露了化合物(I)的两个类型的前药衍生物，包括具有以下式(Ib)的MDO衍生物：
已经在WO 2010/097092中证明，在大鼠和人类肝细胞中，化合物(Ib)转化为化合物(I)。此外，已经在关于帕金森病的不同动物模型中，测试了化合物(Ia)和(Ib)连同活性“母体化合物”(I)的体内药理学(WO 2010/097092)。发现化合物(I)以及化合物(Ia)和(Ib)二者是有效的，表明化合物(Ia)和(Ib)在体内转化为化合物(I)。已经报道所有三种化合物具有与针对L-dopa和阿朴吗啡所观察到的相比，更长的作用的持续时间。
在WO 2009/026934和WO 2009/026935中披露的化合物(I)的其他前药是具有式(Ic)的常规酯类前药：
尽管在本领域存在长期的兴趣，但是关于开发用于治疗PD的有效的、良好耐受的并且口服活性的药物，显然仍存在未满足的需求。可以提供连续多巴胺能刺激的、给出稳定PK曲线的混合的D1/D2激动剂的前药衍生物，可以满足此类未满足的需求。
发明内容
本发明涉及用于治疗帕金森病的新化合物。更具体地，本发明涉及化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的新前药衍生物。已经证明，对于化合物(I)的口服递送，本发明的化合物特别有用。
因此，本发明涉及具有式(Id)的化合物
其中
R1是H并且R2选自以下取代基(i)和(ii)之一；或者
R1选自以下取代基(i)和(ii)之一并且R2是H；或者
R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者
R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者
R1是取代基(i)并且R2是取代基(ii)；或者
R1是取代基(ii)并且R2是取代基(i)；
其中*指示附接点；并且
其中在取代基(i)上附接点处的碳原子处于S-构型；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于用作药剂的根据式(Id)的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及根据式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，例如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗以下疾病或障碍的方法，神经退行性疾病或障碍，例如是帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，例如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的具有式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，本发明涉及根据式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造药剂，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，例如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
在本发明的上下文中，应理解，在取代基(i)上附接点处的碳原子在(i)的异头位处。
定义
本发明的化合物
对本发明所涵盖的化合物的提及包括本发明的化合物的游离物质(两性离子)、本发明的化合物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐、以及本发明的化合物及其药学上可接受的盐的多晶形和非结晶形式。此外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐能潜在地以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本发明涵盖了溶剂化和未溶剂化形式二者。
药学上可接受的盐：
在本上下文中的药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐，它们是在母体分子中的氮原子上，与无机酸和/或有机酸形成的盐。所述酸可以选自例如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、龙胆酸、糖精、以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-羟基乙磺酸和苯磺酸。
术语“药学上可接受的盐”还包括药学上可接受的碱加成盐，它们是在具有式(Id)的化合物的酸基团上，与无机碱和/或有机碱形成的盐。所述碱可以选自例如氢氧化锌，以及碱金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，以及碱土金属碱，例如氢氧化钙和氢氧化镁，以及有机碱，例如胆碱、二乙胺、三甲胺和三乙胺。
有用于形成药学上可接受的盐的酸和碱的另外实例可以例如在Stahl和Wermuth(编辑)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[药用盐手册：特性、选择和使用]”，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2008中找到。
固体形式
在本上下文中，当本发明的化合物处于固体形式时，这表明所述化合物未溶于任何液体中，例如水性液体、有机液体及其混合物。本发明涵盖本发明的化合物的游离物质(两性离子)的固体形式，连同本发明的化合物的药学上可接受的盐的固体形式。术语“固体形式”涵盖本发明的化合物及其盐的非结晶形式，以及本发明的化合物及其盐的结晶形式二者。
前药
在本上下文中，术语“前药”或“前药衍生物”指示在给予活的受试者,例如哺乳动物,优先地人类后；化合物在体内转化为药理学上活性的部分。该转化优选地发生在哺乳动物体内，例如在小鼠、大鼠、狗、小型猪、兔、猴和/或人类体内。在本上下文中，“化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的前药”，或“具有式(I)的化合物的前药”，或“化合物(I)的前药”被理解为是，在给予后，在体内转化为化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的化合物。所述给予可以是通过本领域已知的药物组合物的常规给予途径，优选地通过口服给予。
在本上下文中，术语“母体化合物”和“母体分子”指示在相应前药的转化中获得的药理学上活性的部分。例如，化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)之一或本发明的化合物中的任一项的“母体化合物”被理解为是具有式(I)的化合物。
化学制造
在本上下文中，“由化学制造来源的”化合物指示已经通过化学工艺，例如但不限于本文实验部分中描述的工艺之一，制造的所述化合物。
药物代谢动力学定义和缩写
如本文使用的，“PK曲线”是“药物代谢动力学曲线”的缩写。本文描述的药物代谢动力学曲线和药物代谢动力学参数是基于使用非房室模型，在本发明的化合物的口服给药后，针对具有式(I)的化合物，获得的血浆浓度-时间数据。缩写的PK参数是：Cmax(最大浓度)；tmax(达到Cmax的时间)；t1/2(半衰期)；AUC0-∞(从给药时间直到无限的曲线下面积)。
治疗有效量：
在本上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的有效量将取决于例如疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
在本发明的上下文中，本发明的化合物的“治疗有效量”表示在给予本发明的所述化合物(优选地通过口服途径)至哺乳动物(优选地人类)时，本发明的所述化合物的量能够提供足以缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的化合物(I)的量。
治疗(Treatment和treating)：
在本上下文中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”旨在指示管理并护理患者，用于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
用于治疗的病症：
本发明的化合物旨在用于治疗神经退行性疾病和障碍，例如帕金森病和/或其他病症，对于该治疗，其中多巴胺激动剂是治疗有益的。
治疗适应症包括中枢神经系统障碍，其特征在于运动和/或非运动障碍，并且对此，潜在的病理生理学的一部分是纹状体介导的回路的障碍。此类功能障碍可以见于神经退行性疾病，例如但不限于帕金森病(PD)、下肢不宁综合征、亨廷顿病和阿尔茨海默病，还有神经精神性疾病，例如但不限于精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾。
除了神经退行性疾病和障碍，其他病症，其中多巴胺能转换的增加，在心智功能，包括认知的不同方面的改善中会是有益的。在抑郁患者中，它还会具有正效应，并且它还可以作为食欲抑制剂用于治疗肥胖症，以及用于治疗药物成瘾。它可以改善轻度脑机能障碍(MBD)、昏睡病、注意缺陷多动障碍以及潜在地，精神分裂症的阴性症状、阳性症状连同认知症状。
下肢不宁综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)是替代的适应症，它们是临床上用多巴胺激动剂治疗的。此外，阳萎、勃起功能障碍、SSRI诱导的性功能障碍、卵巢过度刺激综合征(OHSS)和某些垂体肿瘤(催乳素瘤)也可能通过用多巴胺激动剂进行治疗而改善。多巴胺参与了心血管系统和肾系统的调控，并且因此肾衰竭和高血压可以被认为是针对本发明的化合物的替代的适应症。
本发明涵盖了本发明的化合物用于治疗以上列出的疾病和障碍的用途。
组合
在本发明的一个实施例中，具有式(Id)的化合物作为唯一活性化合物用作独立治疗(stand-alone treatment)。在本发明的另一个实施例中，具有式(Id)可以与在神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病的治疗中有用的其他药剂组合使用。如本文中在本发明的方法(包括组合给予治疗有效量的具有式(Id)的化合物和另一种化合物，该化合物在治疗神经退行性疾病或障碍的治疗中有用)的上下文中使用的术语“组合使用”、“与……组合”以及“……的组合”等旨在是指同时或者顺序地(以任何顺序)与所述其他化合物一起给予具有式(Id)的化合物。
这两种化合物可以同时给予或者在这两种化合物的给予之间有时间间隔。可以作为同一药物配制品或组合物的一部分、或在分开的药物配制品或组合物中，给予这两种化合物。可以在同一天或不同天给予这两种化合物。它们可以通过同一个途径给予，例如像通过口服给予、皮下注射、通过经皮给予、通过储库(depot)型、通过肌内注射或静脉内注射；或者通过不同途径给予，其中一种化合物例如口服给予或通过储库放置，并且例如注射另一种化合物。可以通过相同给药方案或间隔给予这两种化合物，例如每天、每周、或每月一次或两次；或可以通过不同给药方案给予这两种化合物，例如其中每天一次给予一种化合物，并且每天或每周或每月两次给予另一种化合物。
在一些情况下，当用具有式(Id)的化合物开始治疗时，待治疗的患者可能已经用在神经退行性疾病或障碍的治疗中有用的一种或多种其他化合物进行治疗。在其他情况下，当用在神经退行性疾病或障碍的治疗中有用的一种或多种其他化合物开始治疗时，该患者可能已经用具有式(Id)的化合物进行治疗。在其他情况下，用具有式(Id)的化合物的治疗和用在神经退行性疾病或障碍的治疗中有用的一种或多种其他化合物的治疗同时开始。
用于组合治疗的化合物
在本发明的上下文中，与具有式(Id)的化合物组合使用的化合物可以选自例如L-DOPA、屈昔多巴、MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，例如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，例如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，以及抗精神病剂，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑。
除了小分子，用于组合的化合物还可以包括在神经退行性疾病或障碍的治疗中，新兴的生物制剂方法，例如像靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体。
给药途径
包含具有式(Id)的化合物(作为唯一活性化合物或与另一种活性化合物组合)的药物组合物可以被具体配制用于通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经肺、经皮和非经肠(例如皮下、肌内和静脉内)途径。在本发明的上下文中，口服途径是优选的给予途径。
将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
药物配制品和赋形剂
在下文中，术语“赋形剂”或“药物上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于载体、填充剂、稀释剂、抗粘合剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、运载体和佐剂。
本发明还提供了包括具有式(Id)的化合物(例如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了用于制造包括具有式(Id)的化合物的药物组合物的方法。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术例如在以下中披露的那些：Remington,“The Science and Practice ofPharmacy[药学科学与实践]”，第22版(2012),由Allen,Loyd V.,Jr.编辑。
优选地，包含本发明的化合物的药物组合物是用于口服给予的药物组合物。用于口服给予的药物组合物包括固体口服剂型，例如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒剂；和液体口服剂型，例如溶液、乳剂、悬浮液和糖浆剂以及待溶解或悬浮在合适液体中的粉剂和颗粒剂。
固体口服剂型可以离散单位形式呈现(例如片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自包含预定量的活性成分，并且优选地包括一种或多种适合的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些固体剂型可以制备为具有包衣，例如肠溶包衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的改变的释放，例如延迟或延长释放。适当时，该固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如口腔分散片剂。
适于固体口服配制品的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体配制品剂可包括本领域已知的、延迟或延长释放配制品的赋形剂，例如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。如果将固体材料用于口服给予，则该配制品可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合，并且随后在常规压片机中压缩该混合物来制备；或可以例如将该配制品以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。
液体口服剂型能以例如酏剂、糖浆剂、口服滴剂或充液胶囊呈现。液体口服剂型还能以用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的粉剂呈现。适合于液体口服配制品的赋形剂的实例包括，但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中，或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
可以将另外的赋形剂(例如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服配制品中。
用于非经肠给药的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、用于注射或输注的浓缩物以及欲在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中复水的无菌粉剂。适合于非经肠配制品的赋形剂的实例包括，但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性配制品，并且用足够盐水或葡萄糖使水性配制品变得等张。
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴片、植入物和用于经颊或舌下给药的配制品。
用于任何药物配制品的赋形剂必须符合预期的给药途径并且与活性成分相容。
剂量：
在一个实施例中，每天以从约0.0001mg/kg体重至约5mg/kg体重的量给予本发明的化合物。具体而言，每日剂量可以处于每天0.001mg/kg体重至约1mg/kg体重的范围内。精确剂量将取决于给予频率及模式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴随疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域的普通技术人员已知的其他因素。
针对成人的典型口服剂量在以下范围内：0.01-100mg/天的本发明的化合物，例如0.05-50mg/天，例如0.1-10mg/天或0.1-5mg/天。方便地，本发明的化合物是以一种单位剂型给予，该单位剂型以如下的量包含所述化合物：约0.01至50mg，例如0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg或多达50mg的本发明化合物。
附图说明
图1：在体内，化合物(I)和化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)以及(Id-iib)之间的偶联和解偶联平衡的图示。
图2：根据实例4，在口服给药后，获得的Wistar大鼠中的PK曲线。曲线是基于对于每种化合物，来自3个受试者的平均血浆浓度。
X轴：时间(小时)；Y轴：在以下化合物的给药后，获得的化合物(I)的血浆浓度(pg/mL)：●化合物(Ia)；▲：化合物(Ib)；◆：化合物(Id-ia)；X：化合物(Id-ib)；▲：化合物(Id-iia)；+：化合物(Id-iib)，X：化合物(Id-iab)和◆：化合物(Id-iiab)。
图3和图4：在用运载体(H2O，口服)、或化合物(Id-ia)(10、30、100或300μg/kg，口服)治疗后，并且与标准照护(SoC)治疗相比，自发活动时间曲线(图3)和总行进距离(图4)：阿朴吗啡(APO，3mg/kg，皮下)，普拉克索(PPX，0.3mg/kg，皮下)。在试验舱中，60-min习惯化期后，在t＝60分钟时对动物给药，并且此后监测活动持续350分钟。通过使用具有Dunn多重比较检验的秩和检验(Kruskal-Wallis test)，评估数据，生成<0.0001的总体P值。
图3：X轴：时间(min)；Y轴：行进距离(cm)±SEM/5-分钟-箱子
图4：Y轴：总行进距离(cm)±SEM。指示了事后比较的显著性水平(相对于运载体组)：*<0.05、**<0.01、***<0.001、****<0.0001。
图5和图6：化合物(Id-ia)和化合物(I)的血浆浓度与化合物(Id-ia)(100μg/kg，口服)诱导的过动症之间的关系(图5)和血浆阿朴吗啡浓度与阿朴吗啡(3mg/kg，皮下)诱导的过动症之间的相应关系(图6)。
X轴时间(min)；Y轴左：行进距离(cm)±SEM/5-分钟-箱子；Y轴右(图5)：化合物(I)的血浆浓度(pg/mL)；Y轴右(图6)：阿朴吗啡的血浆浓度(ng/mL)。
□：行进距离(cm)●血浆浓度。
图7：在大鼠(7a)和人类(7b)肝细胞中，将化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)转化成化合物(I)。
X轴时间(min)；Y轴：化合物(I)的浓度(pg/mL)。
◆：化合物(Id-ia)；X：化合物(Id-ib)；▲：化合物(Id-iia)；+：化合物(Id-iib)；●：化合物(Id-iab)。
图8：在大鼠(8a)和人类(8b)全血中，将化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)转化成化合物(I)。
X轴时间(min)；Y轴：化合物(I)的浓度(pg/mL)。
◆：化合物(Id-ia)；X：化合物(Id-ib)；▲：化合物(Id-iia)；I：化合物(Id-iib)。
具体实施方式
本发明的诸位发明人已经鉴定了新化合物，这些新化合物是(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇[化合物(I)](它是具有表2中列出的体外数据的双重D1/D2激动剂)的前药。
本发明的诸位发明人已经观察到，化合物(I)在大鼠和人类肝细胞中偶联成葡糖苷酸衍生物(Id-ia)和(Id-ib)，以及硫酸酯衍生物(Id-iia)和(Id-iib)。如图1中所示，已经显示在体内通过偶联和解偶联，这些偶联物转化为化合物(I)。
通常已知，葡糖苷酸和硫酸酯衍生物在肠内是不稳定的。这些衍生物形成为高极性并且可溶的代谢物，从而促进化合物从身体消除，并且因此是容易排出的。例如，胆管插管大鼠中，葡糖苷酸和硫酸酯衍生物通常发现于胆汁中，而其解偶联物(即母体化合物)发现于粪便中。在肠内，葡糖苷酸和硫酸酯偶联物转化回母体化合物，然后有时该母体化合物随后被重新吸收，称为肠肝再循环过程。如前所述，苯乙基儿茶酚胺(例如阿朴吗啡)的口服给药，已经普遍证明，由于低生物利用度，是不成功的。同样地，化合物(I)受制于低的口服生物利用度(Liu等人,Bioorganic Med.Chem.[生物有机化学与医药化学](2008),16:3438-3444)。出于这种考虑，并且考虑了葡糖苷酸和硫酸酯偶联物在胃肠道内的不稳定性，预期了化合物(I)的葡糖苷酸和硫酸酯偶联物的口服给药不能用于实现化合物的充足血浆暴露。
已经开发了将葡糖苷酸衍生物应用为用于口服递送的前药的原理，对于视黄酸(Goswami等人，J.Nutritional Biochem.[营养生物化学期刊](2003)14:703-709)，以及对于吗啡(Stain-Texier等人，Drug Metab.and Disposition[药物代谢与处置](1998)26(5):383-387)。两个研究显示，在衍生物的口服给药后，母体化合物的低暴露水平。另一项研究提示，使用布地奈德-β-D-葡糖苷酸真以为前药用于将布地奈德局部递送至大肠，从而治疗溃疡性结肠炎，是基于前药自身从肠道系统的差的吸收(Nolen等人，J.Pharm Sci.[药物科学杂志](1995),84(6):677-681)。
然而，出人意料地，本发明的诸位发明人发现，葡糖苷酸偶联物(Id-ia)、(Id-ib)和硫酸酯偶联物(Id-iia)与(Id-iib)的口服给药，它们已经被鉴定为大鼠和小型猪中的化合物(I)的代谢物，提供了化合物(I)在血浆中的全身暴露，提示化合物(I)的葡糖苷酸和硫酸酯衍生物，作为化合物(I)的前药，是有用的。本发明的诸位发明人进一步开发了化合物(Id-iab)和(Id-iiab)，它们在两个儿茶酚羟基上各自被葡糖苷酸抑或硫酸酯取代，并且发现这两种化合物也显示前药活性。
图2中显示，根据实例4，源自将化合物(Ia)和(Ib)，以及化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)口服给药至Wistar大鼠，化合物(I)的血浆曲线。对于所有化合物，通过分子量校正剂量，以等于300μg/kg的化合物(Ib)的剂量(对应于287μg/kg的化合物(I))。本发明的诸位发明人已经发现，将化合物(Ia)和(Ib)口服给药至Wistar大鼠，导致化合物(I)的早的并且高的峰浓度。在人类中，此类高峰浓度可能与多巴胺能药副作用关联，例如像恶心、呕吐和轻度头疼。相反，化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)的给药导致更慢的吸收，避免了伴随化合物(I)在血浆中的持续暴露的快速峰浓度。因此，在Wistar大鼠中，化合物(I)的血浆暴露维持持续24小时，尽管与化合物(Ib)的给药后获得的AUC相比，化合物(I)的获得的AUC通常更低。然而，因为预期驱动副作用的化合物(I)的峰浓度更低，所以可以给予更高剂量的化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)，从而潜在地，与从给药化合物(Ia)和(Ib)可实现的结果相比，实现更高总体血浆浓度的化合物(I)。当研究化合物(Ic)的PK特性时，本发明的诸位发明人发现，化合物(I)的血浆浓度极低，致使化合物(Ic)不适合作为化合物(I)的前药用于口服给予，并且确认本发明的化合物的口服生物利用度是高度不可预测的。在表3中列出了在Wistar大鼠中，用于PK研究的PK参数。
根据实例5，也已经用将化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)口服给药至小型猪，进行了PK实验。该研究证明，在小型猪中，所有四种化合物都转化为化合物(I)，提供了在口服给药后，化合物(I)的血浆暴露。在表4中列出了用于此研究的PK参数。
实例1的实验支持了在人类中，化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)的生物转化，在该实例中证明在大鼠和人类肝细胞中，这些化合物转化为具有式(I)的化合物，以及在大鼠和人类血液中，化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)的生物转化(图7和8)。
因此，总之，作为化合物(I)的口服活性前药，本发明的化合物是有用的，并且已经在大鼠中观察到，提供了一个PK曲线，该PK曲线避免了针对已知前药(Ia)和(Ib)观察到的峰Cmax，并且提供了与化合物(Ic)相比，化合物(I)的显著更高的AUC。本发明的优选化合物是葡糖苷酸偶联物(Id-ia)、(Id-ib)和(Id-iab)。
作为对比实例，将阿朴吗啡的一种葡糖苷酸和两种硫酸酯偶联物((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基]氧基]-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸；[(6aR)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基]硫酸氢酯、和[(6aR)-10-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-基]硫酸氢酯)给药至Wistar大鼠。按高至4977μg/kg的剂量，将阿朴吗啡的偶联物口服给药至Wistar大鼠，并未导致阿朴吗啡在血浆中的可测量暴露(定量下限500pg/ml)，除了在来自葡糖苷酸偶联物的给药的一个时间点(4h)的916pg/ml，表明阿朴吗啡的偶联物的低的/没有的口服生物利用度。相比之下，3000μg/kg阿朴吗啡自身的口服给药导致血浆AUC>100倍低于皮下给予3000μg/kg阿朴吗啡后所见到的，确认了阿朴吗啡的已知差的口服生物利用度。这进一步支持了本发明的化合物的口服利用度是高度出人意料的(对于实验，参见实例4)。
已经根据实例6，在大鼠自发活动测定中，进一步开发了化合物(Id-ia)。该测定证明，在口服给予化合物(Id-ia)后获得的多巴胺能效果，参见图3、4和5。事实是，本发明的化合物，包括(Id-ia)，没有体外多巴胺能活性，参见实例2和表1，进一步表明在大鼠自发活动测定中化合物(Id-ia)的作用，是通过将化合物(Id-ia)转化为化合物(I)获得的。
最后，与现有技术化合物(Ib)关联的重要问题是，此化合物是5-HT2B受体的激动剂。因为5-HT2B受体激动剂已经关系到长期暴露后，心脏瓣膜疾病(VHD)的发病机制，所以此类化合物并不适合用于治疗慢性疾病(Rothman等人，Circulation[循环](2000)，102:2836-2841；以及Cavero和Guillon,J.Pharmacol.Toxicol.Methods[药理学和毒理学方法杂志](2014)，69:150-161)。因此，本发明的化合物的另一个优点是这些化合物不是5-HT2B激动剂，参见实例3和表1。
在神经退行性疾病和障碍，例如帕金森病和/或其他病症(其中用多巴胺激动剂进行治疗是治疗有益的)的治疗中，本发明的化合物是有用的。适合口服给予的化合物具有提供帕金森病的新治疗范式的潜力。
在本发明的一个实施例中，这些化合物用于用作神经退行性疾病或障碍的独立治疗。在本发明的另一个实施例中，这些化合物与用于治疗PD的其他药剂组合使用，这些药剂例如是选自由以下组成的组的化合物：L-DOPA，MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，例如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，例如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合。
本发明的实施例
在下文披露本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，等等
E1.一种根据式(Id)的化合物
其中
R1是H并且R2选自以下取代基(i)和(ii)之一；或者
R1选自以下取代基(i)和(ii)之一并且R2是H；或者
R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者
R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者
R1是取代基(i)并且R2是取代基(ii)；或者
R1是取代基(ii)并且R2是取代基(i)；
其中*指示附接点；并且
其中在取代基(i)上附接点处的碳原子处于S-构型；
或其药学上可接受的盐。
E2.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是H并且R2选自取代基(i)和(ii)之一；或者
R1选自取代基(i)和(ii)之一并且R2是H；或者
R1和R2均由取代基(i)表示；或者
R1和R2均由取代基(ii)表示。
E3.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H并且R2是取代基(i)；或者
R1是取代基(i)并且R2是H；或者
R1和R2均由取代基(i)表示。
E4.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-ia)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
E5.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-ib)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
E6.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iab)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
E7.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H并且R2是取代基(ii)；或者
R1是取代基(ii)并且R2是H；或者
R1和R2均由取代基(ii)表示。
E8.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iia)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
E9.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iib)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
E10.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iiab)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
E11.根据实施例1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(Id-ia)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(Id-ib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(Id-iia)：(4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基硫酸氢酯；
(Id-iib)：(4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)硫酸氢酯；
(Id-iab)：(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基)双(氧基))双(3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸)；
(Id-iiab)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(硫酸氢酯)；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
E12.根据实施例1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是衍生自哺乳动物体外的。
E13.根据实施例1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是通过化学制造衍生的。
E14.根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是处于分离型。
E15.根据实施例1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物处于基本上不含其中其自然地处于平衡的化合物的分离型。
E16.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物处于基本上不含具有式(I)的化合物的分离型。
E17.一种化合物，该化合物是化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的前药，其中所述前药提供PK曲线，其中当以对应于287μg/kg的(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的剂量将所述前药口服给予Wistar大鼠时，(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的Cmax是500和2500pg/mL之间，例如750和2500pg/mL之间，例如1000和2500pg/mL之间，例如1000和2000pg/mL之间；
或所述化合物的药学上可接受的盐。
E18.根据实施例17所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐是化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的前药，其中所述前药提供PK曲线，其中当以对应于287mg/kg的(4aR,10aR)-1-正丙基1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的剂量将所述前药口服给予Wistar大鼠时，(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的AUC0-∞是大于7000pg*h/mL，例如大于8000、例如大于9000、例如大于10000、例如大于11000、例如大于12000、例如大于13000、例如大于14000、例如大于15000、例如大于16000pg*h/mL。
E19.根据实施例17-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中已经通过如在本文实例4中描述的PK实验获得了所述PK曲线。
E20.根据实施例1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐处于固体形式。
E21.一种根据实施例1-20中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
E22.根据实施例21所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是根据实施例1-20中任一项所述的化合物的酸加成盐。
E23.根据实施例21所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是根据实施例1-20中任一项所述的化合物的碱加成盐。
E24.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
E25.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作药剂。
E26.根据实施例25所述的用于用作药剂的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药剂是口服药剂，例如用于口服给予的片剂或胶囊。
E27.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
E28.根据实施例27所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服给予。
E29.根据实施例27-28中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
E30.根据实施例27-29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
E31.根据实施例27-30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是用于口服给予的片剂或胶囊。
E32.根据实施例27-31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括在神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病的治疗中有用的另一种药剂。
E33.根据实施例27-31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括选自由以下组成的组的化合物：L-DOPA，MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，例如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，例如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体。
E34.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，例如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
E35.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在根据实施例34所述的治疗中使用，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
E36.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在根据实施例34-35中任一项所述的治疗中使用，其中所述化合物与在神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病的治疗中有用的另一种药剂组合使用。
E37.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在根据实施例34-35中任一项所述的治疗中使用，其中所述化合物与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，例如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，例如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合。
E38.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在根据实施例34-37中任一项所述的治疗中使用，其中所述治疗是通过口服给予所述化合物来进行的。
E39.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在根据实施例34-38中任一项所述的治疗中使用，其中所述化合物包含在口服药物组合物中，例如用于口服给予的片剂或胶囊。
E40.一种用于治疗以下疾病或障碍的方法，神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或神经精神性疾病或障碍，例如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾；该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
E41.根据实施例40所述的方法，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
E42.根据实施例40-41中任一项所述的方法，其中所述根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与在神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病的治疗中有用的另一种药剂组合使用。
E43.根据实施例40-41中任一项所述的方法，其中所述根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，例如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，例如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合。
E44.根据实施例40-43中任一项所述的方法，其中所述给予是通过口服途径来进行的。
E45.根据实施例40-44中任一项所述的方法，其中所述根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐包含在口服药物组合物中，例如用于口服给予的片剂或胶囊。
E46.根据实施例1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药剂的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病、亨廷顿病、下肢不宁综合征或阿尔茨海默病；或用于治疗神经精神性疾病或障碍，例如精神分裂症、注意缺陷多动障碍或药物成瘾。
E47.根据实施例46所述的用途，其中所述神经退行性疾病或障碍是帕金森病。
E48.根据实施例46-47中任一项所述的用途，其中所述药剂与在神经退行性疾病或障碍，例如帕金森病的治疗中有用的另一种药剂组合使用。
E49.根据实施例46-47中任一项所述的用途，其中所述药剂与选自由以下组成的组的化合物组合使用：L-DOPA，MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰，COMT抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗剂，例如伊曲茶碱，抗谷氨酸剂，例如金刚胺或美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如利凡斯的明、多奈哌齐或加兰他敏，抗精神病剂，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奥氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或与靶向α-突触核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗体组合。
E50.根据实施例46-49中任一项所述的用途，其中所述药剂是口服药剂，例如用于口服给予的片剂或胶囊。
在本发明的上下文中，应理解，在取代基(i)(实施例1中描绘)上附接点处的碳原子在(i)的异头位处。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请以及专利)均通过引用以其全部内容特此结合，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)。
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如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
本发明的化合物
表1：本发明的例证的化合物
实验部分
本发明的化合物的制备
具有式(Id)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。在此使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，例如在标准参考书籍(例如“Compendium of Organic SyntheticMethods[有机合成方法纲要],I-XII卷”(Wiley-Interscience[威利国际科学公司]出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于下述那些。
这些方案是有用的合成本发明化合物的方法的代表。它们不旨在以任何方式约束本发明的范围。
LC-MS方法
使用以下鉴定的方法获得分析型LC-MS数据。
方法550：在Waters Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下组成：包括柱管理器的Waters Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm，在60℃下操作，其中二元梯度为1.2ml/min，该二元梯度由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成。
梯度：
总运行时间：1.15min
方法551：在Waters Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下组成：包括柱管理器的Waters Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC HSS T3 1.8μm；2.1x50mm，在60℃下操作，其中二元梯度为1.2ml/min，该二元梯度由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成。
梯度：
0.00min 2％B
1.00min 100％B
1.15min 2％B
总运行时间：1.15min
方法555：在Waters Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由以下组成：包括柱管理器的Waters Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作)、ELS检测器以及配备有以正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-条件：柱是Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x150mm，在60℃下操作，其中二元梯度为0.6ml/min，该二元梯度由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈/水(95:5)+0.05％三氟乙酸组成。
梯度：
0.00min 10％B
3.00min 100％B
3.60min 10％B
总运行时间：3.6min
方法111：在岛津LCMS-2020上运行LC-MS，其由以下组成：PDA检测器(在190-800nM下操作)和配备有以阳性模式操作的ESI源的MS。
LC-条件：柱是Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6m；2.1x100mm，在25℃下操作，其中二元梯度为0.5ml/min，该二元梯度由水+0.1％甲酸(A)和乙腈+0.1％甲酸(B)组成。
梯度：
总运行时间：18min
方法222：在岛津LCMS-2020上运行LC-MS，其由以下组成：PDA检测器(在190-800nM下操作)和配备有以阳性模式操作的ESI源的MS。
LC-条件：柱是Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6m；2.1x100mm，在25℃下操作，其中梯度为0.5ml/min，该梯度由水+0.1％甲酸(A)和乙腈(B)组成。
梯度：
总运行时间：18min
使用以下鉴定的方法进行制备型LCMS。
使用联用的质谱/UV检测的Waters AutoPurification(自动纯化)系统。
柱：Sunfire 30x100mm，5um颗粒。在40℃下操作，其中二元梯度为90ml/min，该二元梯度由水+0.05％三氟乙酸(A)和乙腈/水(3:5)+0.05％三氟乙酸组成。
梯度：
在Bruker Compact qTOF上运行HighRes MS，该Bruker Compact qTOF配备有以阳性模式或阴性模式操作的电喷射。使用直接输注并且用甲酸钠进行校准。
本发明的化合物的制备-通用方法
将例如可以如在WO 2009/026934中所披露制备的化合物(I)用作本发明的化合物的合成中的中间体。
简言之，本发明的化合物(Id-ia)和(Id-ib)可以通过以下从(I)制备：在二氯甲烷中，在DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)存在下，使(I)与三异丙基甲硅烷基氯反应，提供单甲烷硅基化的中间体(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇的混合物，将该混合物随后经受用叔丁氧羰基保护基保护Boc保护，提供中间体叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯[A]和叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)碳酸酯[B，随后使用TEA-3HF(三乙胺三氢氟酸盐)除去硅烷基，并且可以使用乙酸酐进行再次保护，从而提供(4aR,10aR)-6-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯和(4aR,10aR)-7-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯的混合物。然后可以在作为路易斯酸催化剂的三氟化硼二乙醚合物(BF3-OEt2)存在下，使用四乙酸酯偶联供体((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯)进行葡糖苷酸偶联，从而提供希望的偶联加合物(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的混合物。然后粗混合物可以经受在湿甲醇中使用KCN进行水解，从而提供(Id-ia)和(Id-ib)，将它们通过柱色谱法进行分离。
简言之，可以从(I)制备本发明的化合物(Id-iia)和(Id-iib)(通过在吡啶中使(I)与三氧化硫吡啶络合物反应，提供单硫酸酯(Id-iia)和(Id-iib)，它们可以用柱色谱法进行分离。
本发明的例证的化合物
(Id-iia)：(4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基硫酸氢酯，以及
(Id-iib)：(4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基硫酸氢酯。
在氮气氛下，在室温下，将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇，盐酸盐(1.51g)悬浮在吡啶(25ml)中，添加三氧化硫吡啶络合物(2.31g)，并且在室温下搅拌悬浮液。在15小时和23小时后，添加另外的三氧化硫吡啶络合物(2x(2.1g，13.1mmol))，并且在室温下搅拌混合物过夜。
在搅拌总计两天后，用MeOH/二氯甲烷稀释粗混合物，并且在助滤剂上直接蒸发。用柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺/MeOH，95:5:0-70:5:25)，提供大约3:1比率的两种硫酸酯。将混合物悬浮在10mL MeOH中，缓慢添加50mL水，并且在室温下搅拌所得悬浮液。7小时后，过滤悬浮液并且用2x10mL水洗涤沉淀物，并且在40℃下，在真空烘箱中干燥过夜，从而给出1.26g呈固体的粗产率。使用制备型LC-MS分离硫酸酯的混合物，并且二者(Id-iib)和(Id-iia)都经受用研磨纯化，这是通过在50mL MeOH中回流，并且在室温下搅拌32小时。过滤悬浮液，并且用2x5mL MeOH洗涤沉淀物，并且在40℃下，在真空烘箱中干燥过夜，然后悬浮在50mL乙腈中，并且在室温下搅拌19小时，并且将沉淀物用2x10mL乙腈洗涤，并且在40℃下，在真空烘箱中干燥，从而给出呈固体的(Id-iib)(4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基硫酸氢酯(0.52g，1.5mmol，30％产率)，以及呈固体的(Id-iia)(4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基硫酸氢酯(0.15g，0.45mmol，9％产率)。
(Id-iib)
LCMS(方法555)1.29min。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),3.52(d,J＝12.1Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),3.31-3.22(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.97(dd,J＝17.4,5.1Hz,1H),2.74(dd,J＝15.6,11.1Hz,1H),2.18(dd,J＝17.4,11.6Hz,1H),1.97-1.69(m,5H),1.68-1.56(m,1H),1.35(qd,J＝13.0,3.8Hz,1H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
(Id-iia)
LCMS(方法555)1.37min。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.84(s,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),3.26(bs,2H),3.17-2.94(m,3H),2.75-2.67(m,1H),2.35(dd,J＝17.6,11.9Hz,1H),1.90(t,J＝13.8Hz,2H),1.85-1.69(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.40-1.31(m,1H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
(Id-iiab)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(硫酸氢酯)(三乙胺盐)
在室温下，将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇盐酸盐(0.500g，1.68mmol)和三氧化硫吡啶络合物(5.34g，33.6mmol)悬浮在乙腈(10ml)中，并且添加三乙胺(7.02ml，50.4mmol)。将悬浮液加热至80℃，并且在氮气氛下搅拌16.5小时。允许将混合物冷却至室温，并且蒸发到助滤剂上(10g)。用柱色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺/MeOH，75:5:20-45:5:50)，提供油状物(1.51g)。将油用MeOH(10mL+3滴DMSO)稀释，并且用注射器添加甲基叔丁基醚(MTBE)(2×10mL)。立即沉淀出油状固体。浓缩悬浮液，并且将所得残余物吸收进MeOH(20mL)和三乙胺(5mL)中，并且过滤。经两分钟的过程，将MTBE(40mL)添加至滤液，并且逐渐沉淀固体。将沉淀物过滤，并且在35℃、在真空烘箱中干燥15分钟，从而产生呈固体并且与三乙胺呈1:1.3络合物的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(硫酸氢酯)，通过1H NMR分析(0.531g，0.957mmol，57％产率)。
LCMS(方法555)rt＝1.00min。
由于酸性条件下二硫酸酯的不稳定性，LCMS并未给出纯度的良好指示。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.80(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),3.48(d,J＝11.7Hz,1H),3.37-3.19(m,5H),3.10(q,J＝7.3Hz,7.8H,triethylamine),3.02(s,1H),2.76-2.67(m,1H),2.46(dd,J＝17.7,12.2Hz,1H),1.85(d,J＝11.3Hz,2H),1.81-1.56(m,4H),1.37-1.26(m,1H),1.17(t,J＝7.3Hz,11.7H,triethylamine),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)。
HRMS(ESI)：针对C16H21NO8S22-[M-2H+]计算的m/z为209.5360，发现209.5360
用于制备(Id-ia)、(Id-ib)和(Id-iab)的中间体。
中间体：(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇、和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]八氢苯并-7-醇。
在氮气氛下，在室温下，将(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇，盐酸盐(2.21g，7.43mmol)悬浮在二氯甲烷(80ml)中，并且添加N,N-二异丙基乙胺(4.44g，6.0ml，34.4mmol)，随后添加三异丙基甲硅烷基氯(2.73g，3.0ml，14.16mmol)，并且在室温下将混合物搅拌92小时。添加10mL MeOH，并且蒸发粗混合物，与二氯甲烷/庚烷共蒸发两次，重新溶解在二氯甲烷中，并且在助滤剂上直接蒸发，并且用柱色谱法纯化(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺，100:0:0-35:60:5)，提供3.14g呈油状物的(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇(3.14g)和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇的混合物。
NMR(CDCl3)显示了甲硅烷基化的异构体的>30:1混合物。
中间体：叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯[A]和叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)碳酸酯[B]。
在氮气氛下，将来自以上步骤的混合物，(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-醇和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-醇(2.94g，7.04mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，并且冷却至0℃。添加吡啶(6.00ml)，随后添加二碳酸二叔丁酯(6.30g)，并且允许反应混合物经3-4小时升温至室温，并且然后在室温下搅拌过夜。添加10mL MeOH并且将反应混合物蒸发，与二氯甲烷/正庚烷共蒸发两次，溶解在二氯甲烷中，并且在助滤剂上蒸发。
用柱色谱法纯化(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺，100:0:0-75:20:5)，给出呈油状物的叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯[A]和叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-6-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)碳酸酯[B]的混合物(3.6g)。
干燥后的NMR(CDCl3)显示为区域异构体的混合物。
中间体：(4aR,10aR)-6-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯，和(4aR,10aR)-7-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯。
在氮气氛下，在0℃下，将叔丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯(3.600g，6.95mmol)(来自以上步骤的[A]:[B]的混合物)溶解在THF(150ml)中，添加三乙胺三氢氟酸盐(2.97g，3.00ml，18.42mmol)，并且在0℃下搅拌混合物。在0℃下3小时后，在0℃下，直接将吡啶(10.0ml，124mmol)和乙酸酐(4.33g，4.00ml，42.4mmol)添加至反应混合物，并且允许反应混合物升温至室温。在16小时后，添加20mL MeOH，并且将反应混合物蒸发，重新溶解在二氯甲烷/庚中，并且在助滤剂上蒸发，随后用干燥柱真空色谱法纯化，提供呈油/泡沫状的(4aR,10aR)-6-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯和(4aR,10aR)-7-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯。
LCMS(方法550)rt＝0.56min,[M+H]+＝404e/z。
中间体：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯，和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
在氮气氛下，在室温下，将(4aR,10aR)-6-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯(2.489g，6.17mmol)(假设是(4aR,10aR)-6-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯和(4aR,10aR)-7-((叔丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯的混合物)溶解在二氯甲烷(60ml)中，添加(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(7.529g，20.01mmol)，随后添加三氟化硼二乙醚合物(6.72g，6.0ml，47.3mmol)，并且在室温下搅拌混合物持续5天。将混合物用二氯甲烷和MeOH稀释，并且在助滤剂上蒸发。用干燥柱真空色谱法纯化，从而给出呈泡沫/固体状的(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的混合物(4.37g)。
LC-MS(方法555)rt＝1.94min,[M+H]+＝620e/z。
中间体：甲基(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-丙基-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-甲氧羰基-四氢吡喃-2-基]氧基-3,4,4a,5,10,10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-7-基]氧基]-3,4,5-三乙酰氧基-四氢吡喃-2-甲酸酯
将(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(甲氧羰基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.286g，2.69mmol)和(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二醇盐酸盐(0.4g，1.343mmol)溶解在二氯甲烷(5.28g，4.00ml，62.2mmol)中，然后在氮气氛下添加三氟化硼二乙醚合物(0.381g，0.340ml，2.69mmol)，并且将混合物在氮气下在8mL小瓶中持续搅拌3天。添加另外的(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(甲氧羰基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.286g，2.69mmol)和三氟化硼二乙醚合物(0.381g，0.340ml，2.69mmol)，并且搅拌混合物4小时，然后将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，然后用二氯甲烷(2x 20mL)萃取，并且干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤，并且在真空中蒸发至干燥。将粗泡沫悬浮在庚烷/乙酸乙酯(1:1)中，并且搅拌过夜。随后，添加乙醚中的HCl(0.672ml，1.343mmol，2摩尔)并且搅拌混合物1小时，并且在真空中蒸发至干燥，并且添加MTBE(40mL)，并且加热混合物至回流，并且允许冷却至室温，然后过滤混合物，并且在40℃下，在真空烘箱中干燥固体持续1天，提供甲基(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-丙基-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-甲氧羰基-四氢吡喃-2-基]氧基-3,4,4a,5,10,10a-六氢-2H-苯并[g]喹啉-7-基]氧基]-3,4,5-三乙酰氧基-四氢吡喃-2-甲酸酯盐酸盐(1.0854g，1.167mmol，87％产率)。
LC-MS方法550rt＝0.63min,[M+H]+＝895.7e/z。
(Id-ib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸，以及
(Id-ia)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸。
将(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙酰氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的混合物(3.82g，6.17mmol)溶解在MeOH(100ml)和水(20ml)中，冷却至0℃，添加氰化钾(7.295g，112mmol)，并且允许悬浮液缓慢升温至室温持续17.5小时。将粗混合物在助滤剂上蒸发，并且干燥。用硅胶柱色谱法纯化粗混合物(洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH/水100:0:0-0:50:50)，提供5-6:1比率的(Id-ib)和(Id-ia)。用制备型LCMS分离混合物。
合并包含(Id-ib)的收集的峰1级分，蒸发，并且与另一批次的186mg(Id-ib)-TFA(它已经使用MeOH，按类似方式制备，蒸发，并且干燥，从而给出固体)合并。将(Id-ib)重新悬浮在10mL EtOH中，并且添加100mL MTBE，并且在室温下，搅拌所得悬浮液8小时，并且过滤悬浮液，并且用2x10mL MTBE洗涤沉淀物，并且在真空烘箱中干燥过夜，从而提供(Id-ib)1.601g对应于(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸的固体。
合并包含(Id-ia)的收集的峰2级分，蒸发，用MeOH转移至更小的烧瓶中，蒸发，重新溶解在大约12mL MeOH中，并且用制备型LCMS重新纯化，并且蒸发，从而给出泡沫/固体。收集适当的级分，蒸发，并且用MeOH转移至更小的烧瓶中，并且蒸发，并且与另一批次的40.7mg(Id-ia)(它已经按类似方式制备)合并。将合并的批次溶解在2.5mL EtOH中，添加25mL MTBE，并且在室温下搅拌悬浮液。8小时后，过滤悬浮液并且用2x2.5mL MTBE洗涤沉淀物，并且在真空烘箱中干燥过夜，从而给出362.2mg呈固体的(Id-ia)。将(Id-ia)悬浮在大约10mL EtOH中，添加50mL MTBE，并且在室温下搅拌悬浮液，并且在19小时后过滤，并且用2x10mL MTBE洗涤沉淀物，并且在40℃下，在真空烘箱中干燥，从而给出呈固体的(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(Id-ia)0.279g。
(Id-ib)
LCMS(方法551)rt＝0.37min。
1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(d,J＝7.7Hz,1H),3.89(d,J＝9.7Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J＝9.3,7.7Hz,1H),3.49(t,J＝9.1Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),3.30(dt,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.21-3.11(m,3H),2.85(dd,J＝15.4,11.3Hz,1H),2.35(dd,J＝17.6,11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H),2.02-1.84(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.49(qd,J＝13.0,3.7Hz,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
(Id-ia)
LCMS(方法551)rt＝0.39min。
1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(d,J＝7.9Hz,1H),3.75(dd,J＝17.7,4.9Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,1H),3.14(qd,J＝12.7,4.0Hz,2H),2.83(dd,J＝15.2,11.3Hz,1H),2.37(dd,J＝17.7,11.7Hz,1H),2.12(d,J＝13.4Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.44(qd,J＝13.2,3.9Hz,1H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。
(Id-iab)：(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基)双(氧基))双(3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸)。
合成A。
将(1S,4aR,10aR)-1-丙基-6,7-双(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉(0.25g，0.269mmol)溶解在水(1.209g，1.209ml，67.1mmol)中，并且添加MeOH(3.83g，4.84ml，120mmol)和KOH(0.393g，0.270ml，3.22mmol，46％)，并且在室温下，在密封小瓶中搅拌过夜。过夜后已经形成沉淀物，经由过滤分离沉淀物。用MeOH(1.5mL)洗涤固体，提供(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基)双(氧基))双(3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸)，2钾(0.096g，0.139mmol，51.6％产率)
LC-MS方法551rt 0.31min,[M+H]+＝614.2e/z。
合成B。
将(1S,4aR,10aR)-1-丙基-6,7-双(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉(0.2585g，0.278mmol)溶解在水(1.250g，1.25ml，69.4mmol)中，并且添加MeOH(3.96g，5ml，124mmol)和KCN(0.344g，5.28mmol)，并且在室温下，在密封小瓶中搅拌过夜。过夜后已经形成沉淀物，经由过滤分离沉淀物。用MeOH(1.5mL)洗涤固体，提供(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基)双(氧基))双(3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸)，2钾(0.0963g，0.139mmol，50.1％产率)
LC-MS方法551rt＝0.34min,[M+H]+＝614.6e/z。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.91-4.79(m,1H),4.78-4.66(m,1H),3.93(bs,22H(OH/水)),3.42(d,J＝9.8Hz,1H),3.37-3.21(m,7H),3.19(s,1H),3.11(dd,J＝16.2,4.9Hz,1H),2.90(d,J＝11.0Hz,1H),2.67(ddd,J＝12.9,10.7,5.6Hz,1H),2.49(dd,J＝15.9,10.9Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.15(dt,J＝17.5,11.5Hz,2H),2.05(td,J＝10.4,4.9Hz,1H),1.86(d,J＝11.7Hz,1H),1.67-1.38(m,5H),1.03(qd,J＝12.3,5.1Hz,1H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。
本发明的范围涵盖的另外的化合物
本发明的范围还涵盖以下两种化合物：
(Id-iaiib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-1-丙基-7-磺基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸，以及
(Id-iiaib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-1-丙基-6-磺基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸。
用于PK比较的阿朴吗啡偶联物的制备
(R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基硫酸氢酯
在氩气氛下，在室温下将1.0g(3.19mmol，1.0当量)阿朴吗啡盐酸盐半水化物悬浮在3.3mL吡啶中。将1.7g(10.68mmol，3.34当量)三氧化硫吡啶络合物添加至悬浮液，并且在40℃温度下，搅拌它17小时，并且用制备型HPLC纯化。
分离主要异构体(R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基硫酸氢酯(78mg)，98.8％UV纯度。
LC-MS方法111rt＝5.18min,[M+H]+＝348.1e/z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.91(br,1H),9.30(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(d,J＝5.0Hz,1H),6.84(d,J＝5.0Hz,1H),4.42(bs,1H),3.77(bs,1H),3.45(d,J＝10.0Hz,2H),3.25-3.21(m,1h),3.20-3.10(m,4h),2.71(t,J＝10.0Hz,1H)。
(R)-10-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-基硫酸氢酯：
关于(R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基硫酸氢酯，使用相同方法，仅略作修改，从而获得次要组分：将反应时间减少至3小时，并且分三个部分添加三氧化硫吡啶络合物。(从850mg开始进行三个批次，并且从500mg开始两个批次)。合并反应混合物并且用制备型HPLC纯化，提供50mg的次要异构体(R)-10-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-基硫酸氢酯。
LC-MS方法222rt＝4.99min,[M+H]+＝348.1e/z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(br,1H),9.30(s,1H),8.26(bs,1H),7.23(bs,1H),7.11(bs,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),6.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.50-2.20(m,7h)。
中间体：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯
在氩气氛下，在室温下，将480mg(1.796mmol)阿朴吗啡(游离碱)和4.72g(12.54mmol，7.0当量)1,2,3,4-四-o-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸酯溶解在40mL二氯甲烷中。经10分钟，起始材料溶解，给出蓝色溶液。在Ar气氛下，向此溶液添加3.0mL(3.45g，13.5当量)三氟化硼-乙醚络合物，并且在室温下搅拌2小时。将反应倒入80mL饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟，然后分离。将水相用CH2Cl2(3x40mL)萃取。用饱和碳酸氢钠溶液(1x40mL)和盐水(1x40mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，获得4.5g固体(理论产率约1.0g)。用快速色谱法纯化粗产物(使用CH2Cl2:MeOH＝96:4)。在纯化后，获得190mg的(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸
将250mg(0.432mmol)(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯溶解在6.1mL MeOH和1.2mL水的混合物中，并且冷却至0℃。在此温度下，添加526mg(8.07mmol，18.7当量)KCN。搅拌反应混合物，并且让升温至室温，并且再搅拌2小时。过滤反应，并且在水-乙腈-0.1％TFA洗脱剂中，直接在制备型HPLC上纯化。从收集的级分，在室温下，在真空中蒸发乙腈，并且将水性残余物冻干，提供133mg呈粉末状的(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((R)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸的TFA盐。用LCMS和NMR验证其结构。
LC-MS方法111rt＝4.30min,[M+H]+＝444.2e/z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.84(br,1H),10.00(bs,1H),8.87(s,1H),8.29(d,J＝10.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H),6.83(d,J＝5.0Hz,1H),5.77(s,1H),5.45-5.20(m,2H),4.84(d,J＝5.0Hz,1H),4.34(bs,1H),3.92(d,J＝10.0Hz,1H),3.76(bs,1h),3.55-3.00(m,11H,OH/water),2.75-3.30(m,4H)。
本发明的化合物的体外和体内表征。
实例1a：在大鼠和人类肝细胞中，本发明的化合物的转化
将化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)分别在1μg/mL下与悬浮在具有HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)的DMEM(杜氏改良培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))(在pH 7.4下)中的来自人类或大鼠的肝细胞一起孵育。孵育下的细胞浓度为1x106个活细胞/mL。在37℃下，在玻璃管中进行孵育，其中总孵育体积3.5mL，并且对于每个测试项目，进行双份孵育。将3.5mL的肝细胞悬浮液在设置为37℃的水浴中平衡10分钟，此后通过添加3.5μL的在DMSO(二甲亚砜)中的测试项目的储备溶液，并且轻轻反转这些管，而开始孵育。孵育中的最终溶剂浓度为0.1％DMSO。在确保肝细胞悬浮液的均匀性后，在0.25、5、15、30和60分钟的预定时间点，从孵育取出600μL的样品。将取出的体积添加至湿冰上的1mL Nunc cryo管中，这些管包含0.5M柠檬酸中的60μL的冰冷抗坏血酸(100mg/mL)和30μL的冰冷100mM葡糖二酸1.4内酯。混合这些管，并且添加35μL的冰冷20％甲酸的溶液。充分混合这些管，并且储存在-80℃下，等待分析。用于分析来自给药(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)的(I)的分析方法和仪器装备为：以下实例4和5中，在“用于来自给药化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)的化合物(I)的分析的仪器装备”部分中描述的之一。
用于分析来自给药(Id-iab)和(Id-iiab)的(I)的分析方法和仪器装备由以下组成：混合相等的整分试样的样品和沉淀溶液(乙腈(MeCN)与10％甲醇(MeOH)和1％甲酸)，随后在4℃下，在16000g离心10分钟。收集上清液并且用LC-MS/MS进行分析。质谱仪：WatersAcquity-Waters Xevo TQ-MS。分析柱：Acquity UPLC HSS T3，100x2.1mm，1.8μm。流动相A：0.2％甲酸，在水中。流动相B：0.2％甲酸，在乙腈中。经5min，梯度从95％/5％运行至60/40。流速0.3mL/min。在研究样品中和在分析标准中，(I)的MRM监测。
图7显示了在大鼠和人类肝细胞二者中，化合物(I)从(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)的时间依赖性转化。对于(Id-iiab)，在给定测试条件下，不能检测到化合物(I)的形成。
实例1b：在新鲜大鼠和人类血液中，本发明的化合物的转化
在以下中显示，在人类血液中(平均3个供体)和大鼠血液中(平均45个供体)，(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)转化为(I)：在37℃下，在新鲜血液中，分别掺有1μg/mL的(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)，在分离的血浆中，在0、5、15、30和60分钟时，测量(I)。分析方法和仪器装备为：以下实例4和5中，在“用于来自给药化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)的化合物(I)的分析的仪器装备”部分中描述。
图8显示了在大鼠和人类血液二者中，化合物(I)从(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)的时间依赖性转化。
实例2：多巴胺激动剂活性
多巴胺D1受体激动作用
使用由辉源生物科技有限公司(HD Biosciences(中国))开发的实验方案，使用来自CisBio公司的HTRF cAMP，测量多巴胺D1受体激动作用。简言之，该测定是均相时间分辨-荧光共振能量转移(HTRF)测定，测量在细胞产生的天然cAMP和用XL-665标记的cAMP之间的竞争性免疫测定中，细胞的cAMP产生。穴状化合物标记的抗cAMP抗体将示踪物可视化。根据来自制造商的说明书进行该测定。
将测试化合物添加至微孔板(384规格)的孔中。按1000个细胞/孔，平铺表达人类D1受体的HEK-293细胞，并且在室温下孵育30分钟。将cAMP-d2示踪物添加至孔中，随后添加抗cAMP抗体-穴状化合物制剂，并且在室温下，在黑暗中，孵育1小时。通过用337nm激光(“TRF光度单位”)激发供体，测量HTRF cAMP，并且随后(延迟时间100微秒)测量经200微秒的时间窗口(具有重复/100次闪烁之间的2000微秒时间窗口)，在615nm和665nm下的穴状化合物和d2发射。在Envision酶标仪(珀金埃尔默股份有限公司(PerkinElmer))上进行HTFR测量。将HTRF信号计算为在665nm处相对于615nm处的发射比。使用具有DMSO溶剂或30uM多巴胺的对照孔，将针对测试化合物的HTRF比读数标准化为0％和100％刺激。使用S形剂量-响应(可变斜率)，使用Xlfit 4(IDBS公司，吉尔福德，萨里，英国(IDBS,Guildford,Surrey,UK)，型号205)，通过非线性回归估算测试化合物效力(EC50)。
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的HTRF比测量值，x是测试化合物的浓度，A是在起始化合物稀释处估算的效力，并且B是最大效力。C是EC50值并且D是Hill斜率系数。EC50估算获得自独立的实验并计算对数平均值。
多巴胺D2受体激动作用
使用由辉源生物科技有限公司(HD Biosciences(中国))开发的实验方案，使用钙动员测定，测量多巴胺D2受体激动作用。简言之，在透明底的基质胶涂覆的384孔板中，按15000个细胞/孔的密度，平铺表达人类D2受体的HEK293/G15细胞，并且在37℃下，在5％CO2存在下，生长24小时。与钙感光荧光染料(Fluo8)一起孵育细胞，在37℃下，在黑暗中，孵育60-90分钟。按在具有Ca2+和Mg2+的1xHBSS缓冲液中的3倍浓溶液，制备测试化合物。在FLIPR(Molecular Devices公司)上，将化合物从化合物板添加至细胞板后，立即记录钙流动信号。将荧光数据标准化，从而产生分别对无刺激(缓冲液)和全刺激(1μM的多巴胺)的0％和100％刺激的响应。使用S形剂量-响应(可变斜率)，使用Xlfit 4(IDBS公司，吉尔福德，萨里，英国，型号205)，通过非线性回归估算测试化合物效力(EC50)。
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
其中y是针对给定的测试化合物浓度的标准化的比测量值，x是测试化合物的浓度，A是在起始化合物稀释处估算的效力，并且B是最大效力。C是EC50值并且D是Hill斜率系数。EC50估算获得自独立的实验并计算对数平均值。
实例3：5-HT2B激动剂活性和结合测定
5-HT2B激动剂活性测定
通过欧陆/西海珀(Eurofins/Cerep)公司(法国)使用HTRF检测方法，测量对肌醇-磷酸(IP1)生产的化合物作用，进行在人类5-HT2B受体的化合物(I)、(Ia)和(Ib)的激动剂活性的评估。简言之，在转染的CHO细胞中，表达人类5-HT2B受体。将细胞悬浮在包含10mMHepes/NaOH(pH 7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl，然后按4100个细胞/孔的密度分配在微孔板中，并且在缓冲液(基底对照)、测试化合物或参考激动剂存在下，在37℃下孵育30分钟。对于刺激的对照测量，分开的测定孔包含1μM 5-HT。在孵育后，将细胞裂解并且添加荧光受体(氟苯D2-标记的IP1)和荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗IP1抗体)。在室温下60分钟后，在λ(Ex)337nm以及λ(Em)620和665nm下，使用酶标仪(Rubystar，BMG)测量荧光转移。通过将在665nm下测量的信号除以在620nm下测量的信号(比率)，确定IP1浓度。将结果表达为响应1μM 5-HT的对照的百分比。标准参考激动剂为5-HT，在每个实验中，在若干浓度下对其进行测试，从而产生浓度-响应曲线，如以上对多巴胺功能测定进行的描述，从该曲线计算其EC50值。
5-HT2B结合测定
在欧陆/西海珀(Eurofins/Cerep)公司(法国)上，在放射配体结合测定中，确定化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)对人类5-HT2B受体亲和力的评估。在室温下，在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MgCl2、10μM帕吉林和0.1％抗坏血酸的缓冲液中，在测试化合物不存在或存在的情况下，将制备自表达人类5HT2B受体的CHO细胞的细胞膜匀浆与0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-碘代-2,5-二甲氧基苯基)丙-2-胺)一起孵育60分钟。在1μM(±)DOI存在下，确定非特异性结合。在孵育后，使用96-样品细胞收集器(Unifilter，Packard公司)，在真空下，通过用0.3％聚乙亚胺(PEI)预浸渍的玻璃纤维滤器(GF/B，Packard公司)快速过滤样品，并且用冰冷50mM Tris-HCl冲洗若干次。干燥滤器并且在闪烁计数器中(Topcount，Packard公司)，使用闪烁混合物(Microscint 0，Packard公司)对放射性进行计数。将结果表达为对照放射配体特异性结合的百分比抑制。标准参考化合物为(±)DOI，在每个实验中，在若干浓度下对其进行测试，从而获得竞争曲线，从该曲线计算其IC50。
表2.根据实例2和3，获得的本发明的化合物的体外活性。
*指示结合亲和力(在指示的浓度下，对照的％抑制，特异性结合)
nd：未确定
实例4：大鼠中的PK实验
对于所有实验，从尾部或舌下静脉抽取大约0.68mL的血液样品，并且放入已经预冷并且用由水中的80μL抗坏血酸和40μL 100mM D-葡糖二酸1,4内酯组成的稳定溶液制备的K3EDTA管中。这些管轻轻反转6-8次，从而确保充分混合，并且然后放置在湿冰中。将收集管放置在湿冰上长达30分钟，直至离心。一旦从湿冰上移开，立即开始离心。紧接着离心结束，将样品放回湿冰上。将130μL血浆的三个子样品转移至包含6.5μL预冷的甲酸(20％)的三个适当标记的cryo管(在使用前，这些管预先掺混并且冷冻储存)中的每一个中。立即替换管盖，并且通过轻轻反转6-8次，充分混合血浆溶液。在取样后60分钟内，在标称的-70℃下，冷冻储存样品。离心条件在3000G下，在4℃下，持续10分钟。在收集后，将血浆放置在水-冰上。最终储存在大约-70℃下。
通过固相萃取或直接蛋白沉淀随后UPLC-MS/MS，分析血浆样品。以阳离子模式使用电喷射的MS检测，其中使用内标以便校正响应，针对化合物(I)，监测特定质核转变。使用标准软件，使用适当的非区划技术，分析浓度-时间数据，从而获得衍生的PK参数的估算。
用于来自给药化合物(Ia)的化合物(I)的分析的仪器装备：
质谱仪(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析柱Waters BEH UPLCPhenyl 100x2.1mm柱，1.7μm粒度。流动相A：20mM甲酸铵(aq)+0.5％甲酸。流动相B：乙腈。经6.1min，梯度从95％/5％运行至2％/98％。流速0.5mL/min。测试项目和添加的分析标准MRM监测(多重反应监测)。
给药和血液取样：由德国苏茨菲尔德查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories,Sulzfeld,Germany)提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受来自Brogaarden公司(Altromin 1324球粒)的标准实验室饮食。大鼠已经不受限制地接受该饮食。在研究期间(4周毒性研究)，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(Ia)的给药。从给予300μg/kg(Ia)的大鼠，在给药后第29天：0.5、1、2、4、6、8、12和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性卫星动物的血液样品)。
用于来自给药化合物(Ib)的化合物(I)的分析的仪器装备：
质谱仪(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析柱Waters BEH UPLCPhenyl 100x2.1mm柱，1.7μm粒度。流动相A：20mM甲酸铵(aq)+0.5％甲酸。流动相B：乙腈。经6.1min，梯度从95％/5％运行至2％/98％。流速0.5mL/min。测试项目和添加的分析标准MRM监测。
给药和血液取样：由英国查尔斯河实验室(Charles River Laboratories,UK)提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受标准实验室饮食(Teklad2014C饮食)。大鼠已经不受限制地接受该饮食。在研究期间(26周毒性研究)，大鼠每天一次通过灌胃法口服接受(Ib)的给药。从给予300μg/kg(Ib)的大鼠，在给药后第182天：0.5、1、2、4、8和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性卫星动物的血液样品。
用于来自给药化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)的化合物(I)的分析的仪器装备。
质谱仪(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析柱Acquity BEH C18100x2.1mm，1.7μm。流动相A：20mM NH4-甲酸盐+0.2％甲酸。流动相B：乙腈+0.2％甲酸。经11.0min，梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3mL/min。测试项目和添加的分析标准MRM监测。
针对化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)的给药和血液取样：由德国Wiga GmbH查尔斯河实验室(Charles River Laboratories,Wiga GmbH,Germany)提供HanWistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受来自Brogaarden公司(Altromin 1324球粒)的标准实验室饮食。大鼠已经不受限制地接受该饮食。分别对雄性Han Wistar大鼠进行(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)的单次口服强饲给予，通过灌胃法口服。给予大鼠633μg/kg(Id-ia)和(Id-ib))或392μg/kg(Id-iia)和(Id-iib))，在给药后第1天：1、2、4、6、8和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性动物的血液样品。
针对化合物(Ic)、(Id-iab)和(Id-iiab)的给药和血液取样：由英国Envigo公司(Envigo,UK)提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受标准实验室饮食Teklad2014C。大鼠已经不受限制地接受该饮食。分别对雄性Han Wistar大鼠进行(Ic)、(Id-iab)和(Id-iiab)的单次口服强饲给予，通过灌胃法口服。给予大鼠793μg/kg(Id-iab)、703μg/kg(Id-iiab)和494μg/kg(Ic)。在给药后第1天：1、2、4、6、8和24小时的以下时间点，收集来自3只雄性动物的血液样品。
用于分析来自给药阿朴吗啡和以下相应的葡糖苷酸偶联物的阿朴吗啡的仪器装备：(((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基]氧基]-3,4,5-三羟基-四氢吡喃-2-甲酸，以及硫酸酯偶联物：[(6aR)-11-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉10-基]硫酸氢酯，和[(6aR)-10-羟基-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉11-基]硫酸氢酯)：
质谱仪(UPCLC-MS/MS)Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S。分析柱Acquity HSS T3 C18 50x2.1mm，1.8μm。流动相A：10mM NH4-甲酸盐0.2％甲酸:乙腈(95:5)。流动相B：10mM NH4-甲酸盐0.2％甲酸:乙腈(5:95)。经2.40min，梯度从95％/5％运行至5％/95％。流速0.3mL/min。测试项目和添加的分析标准MRM检测
给药和血液取样：由德国Wiga GmbH查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories,Wiga GmbH,Germany)提供Han Wistar大鼠。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。大鼠接受来自Brogaarden公司(Altromin 1324球粒)的标准实验室饮食。大鼠已经不受限制地接受该饮食。给予雄性Han Wistar大鼠单剂量的阿朴吗啡，皮下注射抑或通过灌胃法口服，或通过灌胃法口服单剂量的阿朴吗啡偶联物。从给予3000μg/kg(阿朴吗啡)或3899μg/kg(硫酸酯偶联物)或4977μg/kg(葡糖苷酸偶联物)的大鼠，在给药后第1天：0.25、0.5、1、2、4和8小时皮下(SC)给予以及0.5、1、2、4、8和24小时口服(PO)给予的以下时间点，收集来自3只雄性动物的血液样品。
表3.根据实例4，在将0.300mg/kg(Ia)、0.300mg/kg(Ib)、0.633mg/kg的(Id-ia)0.633mg/kg的(Id-ib)、0.392mg/kg的(Id-iia)、0.392mg/kg(Id-iib)、793μg/kg(Id-iab)、703μg/kg(Id-iiab)和494μg/kg(Ic)口服给药至Wistar大鼠后，用于(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的PK参数。
实例5：小型猪中的PK实验
经由注射器从颈静脉抽取大约0.5mL的血液样品，并且放入预冷的具有如在实例4中对于大鼠描述的稳定溶液的EDTA管中。在血浆中测量化合物的浓度。通过固相萃取或直接蛋白沉淀随后UPLC-MS/MS，分析血浆样品。以阳离子模式使用电喷射的MS检测，其中使用内标以便校正响应，针对所讨论的化合物，监测特定质核转变。使用标准软件，使用适当的单区划技术，分析浓度-时间数据，从而获得衍生的PK参数的估算。
用于来自给药化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)的化合物(I)的分析的仪器装备。
质谱仪(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析柱Acquity BEH C18100x2.1mm，1.7μm。流动相A：20mM NH4-甲酸盐+0.2％甲酸。流动相B：乙腈+0.2％甲酸。经11.0min，梯度从95％/5％运行至95％/5％。流速0.3mL/min。测试项目和添加的分析标准MRM监测。
来自在雌性Ellegaard 小型猪(由丹麦Ellegaard公司(Ellegaard,DK) 提供)中，单剂量药物代谢动力学研究的给药和血液取样。维持12小时的人工的、自控的、光暗循环。小型猪接受来自Brogaarden公司(Altromin球粒)的标准实验室饮食。小型猪已经不受限制地接受该饮食。通过灌胃法口服，分别给予小型猪化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)。分别给予小型猪160μg/kg的化合物(Id-ia)和(Id-ib)或80μg/kg的化合物(Id-iia)和(Id-iib)，在给药后第1天：1、2、4、6、8、12和24小时的以下时间点，收集来自3只雌性动物的血液样品。
表4.根据实例5，在将0.160mg/kg的(Id-ia)、0.160mg/kg的(Id-ib)、0.050mg/kg(Id-iia)、0.050mg/kg(Id-iib)口服给药至小型猪后，用于(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的PK参数。
实例6：大鼠过动症测定中化合物 (Id-ia)/化合物(I) 的PK/PD
动物
总计，将206只雄性CD大鼠(查尔斯河，德国)，重200-250克(到达时为165-190克)，用于本研究。将动物容纳在标准温度(22℃±1℃下)并且在光控环境(从上午7至下午8光照)，其中随意接受食物和水。根据查尔斯河探索研究服务芬兰有限公司(Charles RiverDiscovery Research Services Finland Ltd)的标准操作程序，并且根据芬兰的国家动物实验委员会(ELLA)，进行以下描述的实验。
自发活动测试，开放场地
测试装置是方形Plexiglas-场地(测量40×40×40cm)，其中用活动监测器(Med.Associates公司)记录大鼠的活动路径。在测试期开始之前，让大鼠习惯其测试笼持续60分钟。在熟习结束时，用化合物或运载体处理动物，并且将动物放回开放场地设备中。测量的主要测试参数为行走距离(按5分钟时段记录)。在接受初治后，测量的总时间为360分钟。该研究的总随访时间为420分钟，包括60分钟的熟习。
结果
在大鼠自发活动测定中评估化合物(Id-ia)的口服给予，并且然后将此功能读数与化合物(I)的血浆浓度关联。在此测定中，还伴随地测试了阿朴吗啡和普拉克索，作为比较对象(即在帕金森病领域，已知的标准照护(SoC))，并且针对阿朴吗啡分析血浆浓度。
如图3显示，化合物(Id-ia)(10至300μg/kg，口服)增加了自发活动，其中作用在给予后大约2小时开始(约180分钟的时间点)，并且持续直至记录结束(在415分钟时间点)。相比之下，由阿朴吗啡(3mg/kg，皮下)诱导的过动症是立即的，但是持续时间短，因为作用在给予后1.5小时消失(在150分钟时间点)。普拉克索(0.3mg/kg，皮下)也诱导了活动增加，但是其作用在给予后约1小时出现，并且在2.5小时后消失(在270分钟时间点)。如在图4中所见的总行进距离所证明的，对于化合物(Id-ia)和测试的两种比较对象二者，显著增加的活动，并且此作用是预期来自多巴胺激动剂的一个。
与自发活动评估平行，在6个不同时间点(对于用化合物(Id-ia)处理的动物，给药后0.5、1、2、3、4和6小时)，从卫星动物抽取血浆样品。药物代谢动力学分析证明，化合物(Id-ia)(100μg/kg，口服)的行为作用与化合物(I)的血浆浓度(见图5)相关，这证明化合物(Id-ia)的行为作用由化合物(I)，而不是化合物(Id-ia)自身驱动。阿朴吗啡(在给药后0.25、0.5、1、2、4和6小时)的相应暴露分析导致了阿朴吗啡的血浆浓度和过动行为之间的关联(参见图6)。

Claims (21)

1.一种根据式(Id)的化合物
其中
R1是H并且R2选自以下取代基(i)和(ii)之一；或者
R1选自以下取代基(i)和(ii)之一并且R2是H；或者
R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者
R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者
R1是取代基(i)并且R2是取代基(ii)；或者
R1是取代基(ii)并且R2是取代基(i)；
其中*指示附接点；并且
其中在取代基(i)上附接点处的碳原子处于S-构型；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
(Id-ia)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(Id-ib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(((4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(Id-iia)：(4aR,10aR)-7-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6-基硫酸氢酯；
(Id-iib)：(4aR,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-7-基硫酸氢酯；
(Id-iab)：(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基)双(氧基))双(3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸)；
(Id-iiab)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-6,7-二基双(硫酸氢酯)；
或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-ia)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-ib)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iab)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iia)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iib)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iiab)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐处于固体形式。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造药剂。
11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于制造药剂。
12.一种根据权利要求1-11中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物是由以下式(Id-ia)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物是由以下式(Id-ib)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物是由以下式(Id-iab)表示的化合物
或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求12所述的化合物的药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服药物组合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述口服药物组合物是用于口服给予的片剂或胶囊。
20.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍；或用于治疗神经精神性疾病或障碍。
21.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造药剂中的用途，该药剂用于治疗神经退行性疾病或障碍；或用于治疗神经精神性疾病或障碍。
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