TWI816716B - 用於治療帕金森病之新兒茶酚胺前驅藥 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了具有式(I)之化合物，該等化合物係用於治療神經退行性疾病和障礙的兒茶酚胺之前驅藥。本發明提供了包含本發明化合物之藥物組成物，以及使用本發明化合物治療神經退行性或神經精神性疾病和障礙，特別是帕金森病之方法。因此，本發明涉及具有式(Id)之化合物
Figure 107141799-A0305-02-0001-2
 其中R1係H並且R2選自以下取代基(i)和(ii)之一；或者R1選自以下取代基(i)和(ii)之一並且R2係H；或者R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者R1係取代基(i)並且R2係取代基(ii)；或者R1係取代基(ii)並且R2係取代基(i)； 其中*指示附接點；並且其中在取代基(i)上附接點處的碳原子處於S-組態；或其藥學上可接受的鹽。

Description

用於治療帕金森病之新兒茶酚胺前驅藥
本發明提供了係多巴胺激動劑的前驅藥的化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇，及其在帕金森病和/或其他病症的治療中之用途，對於該治療，其中多巴胺激動劑係治療有益的，該等病症例如但不限於不寧腿症候群、杭丁頓氏症和阿茲海默症；以及還有神經精神性疾病和障礙，例如但不限於精神分裂症、注意力缺失過動疾患和藥物成癮。本發明還提供了包含本發明的化合物的藥物組成物。
帕金森病(PD)係隨著年齡變得逐漸普遍的常見神經退行性障礙，並且影響世界上估計七百萬到一千萬的人口。帕金森病係多方面的疾病，其特徵在於運動症狀和非運動症狀二者。運動症狀包括靜止性震顫(顫動)、運動遲緩/運動不能(運動的緩慢和困難)、肌僵直、姿勢不穩定和步態障礙；而非運動症狀包括神經精神障礙(例如抑鬱、精神病症狀、焦慮、情感冷漠、輕度認知損害和失智)連同自主神經機能異常和睡眠障礙(Poewe等人，Nature Review[自然評論]，(2017)第3卷文章17013：1-21)。
帕金森病病理生理學的關鍵標誌係緻密部中色素多巴胺能神經元的損失，該等神經元提供了多巴胺能神經支配至紋狀體和其他腦區。此類進行性神經變性導致多巴胺紋狀體水平的降低，這最終導致基底核回路的一系列變化，最終導致帕金森病的四種主要運動特徵的發生。紋狀體中多巴胺的主要 靶由中棘γ-胺基丁酸能神經元(MSN)組成，該等神經元選擇性表現等待定位投射的D1或D2受體。投射到外側蒼白球的γ-胺基丁酸能MSN(也稱為紋狀體-蒼白球‘間接途徑’)表現D2受體(MSN-2)；而投射到黑質網狀部和外側蒼白球的γ-胺基丁酸能MSN(也稱為紋狀體-黑質‘直接途徑’)表現D1受體(MSN-1)。由於神經元損失的多巴胺的耗減，導致兩條途徑的不平衡活性，導致丘腦和皮質輸出活性的顯著減少，以及最終的運動障礙(Gerfen等人，Science[科學](1990)250：1429-32；Delong,(1990)Trends in Neuroscience[神經科學趨勢]13：281-5；Alexander et Crutcher,(1990)Trends in Neuroscience[神經科學趨勢]13：266-71；以及對於綜述，Poewe等人，Nature Review[自然評論](2017)第3卷文章17013：1-21)。
可供用於患有帕金森病的患者的、並且目標在於控制運動症狀的最有效治療策略主要是間接和直接的多巴胺激動劑。經典標準和黃金標準治療方案包括L-3,4-二羥基苯丙胺酸(L-DOPA)(它在大腦中去羧基以形成多巴胺)的慢性口服攝入。其他方法在於給予多巴胺受體激動劑(例如阿朴嗎啡(阿朴嗎啡對D1和D2受體亞型都起作用)，或主要針對D2受體亞型的普拉克索(pramipexole)、羅匹尼祿(ropinirole)等)。使用L-DOPA和阿朴嗎啡獲得的最佳運動緩解係由於它們激活D1和D2受體亞型二者，並且整體重新平衡間接-直接途徑(即同時D2激動劑僅逆轉間接途徑官能不良)。
L-DOPA和阿朴嗎啡具有以下描繪的結果，並且目前係臨床應用中最有效的PD藥物。
Figure 107141799-A0305-02-0005-6
 L-DOPA 阿朴嗎啡
L-DOPA係多巴胺的前驅藥，並且在運動帕金森病的治療方面仍是最有效的藥物。然而，在治療若干年(即蜜月期)後，由於疾病的固有進展(多巴胺能神經元的持續損失)連同L-DOPA的差的藥物動力學(PK)曲線，出現併發症。那些併發症包括1)運動障礙，這係在藥物的最佳“持續時間效果”期間發生的異常不隨意運動；以及2)波動，在此期間L-DOPA正效應消失，並且症狀重新出現或惡化(Sprenger和Poewe，CNS Drugs[CNS藥物](2013),27：259-272)。
直接多巴胺受體激動劑能夠激活位於中型多棘神經元MSN-1和MSN-2上的多巴胺自身受體連同突觸後多巴胺受體。阿朴嗎啡屬於一類具有1,2-二羥基苯(兒茶酚)部分的多巴胺激動劑。當與苯乙胺基序結合時，兒茶酚胺通常擁有低的口服生體可用率或沒有口服生體可用率(阿朴嗎啡就屬於這種情況)。儘管是以非口服遞送(典型地是經由泵的間斷皮下給予或白天連續腸胃外輸注)，但是臨床上在PD治療中使用阿朴嗎啡。對於阿朴嗎啡，動物研究已經顯示，經皮遞送或植入物可以提供可能形式的給予。然而，當在猴中研究阿朴嗎啡從植入物的遞送時(Bibbiani等人，Chase Experimental Neurology[實驗神經學](2005),192：73-78)，發現在多數情況下，必須用免疫抑制劑地塞米松治療動物，從而防止在植入手術後的局部刺激和其他併發症。已經廣泛開發了用於PD中的阿朴嗎啡治療的替代性遞送策略，例如吸入和舌下配製物(參見例如Grosset等人，Acta Neurol Scand.[斯堪的納維亞神經病學學報](2013),128：166-171和Hauser等人，Movement Disorders[運動障礙](2016)，第32卷(9)：1367-1372)。然而，該等努力仍未在臨床上用於治療PD。
兒茶酚胺的非口服配製物的替代方案涉及使用掩蔽游離兒茶酚羥基的前驅藥來使得能夠口服給予。然而，與用於臨床使用的前驅藥的開發關 聯的已知問題係，在人類中，與預測轉化至母體化合物關聯的困難。
在文獻中已經報導了兒茶酚胺的不同酯類前驅藥，例如用於十二指腸遞送的腸溶包衣的N-丙基-阿朴嗎啡(NPA)酯(參見例如WO 02/100377)以及D1樣激動劑阿屈利特(Adrogolide)(A-86929的二乙醯基前驅藥)(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS藥物綜述](2001)，第7卷(3)：305-316)。在人類中，在口服給藥後，阿屈利特經歷廣泛的肝臟首過代謝，並且作為結果，具有低的口服生體可用率(大約4%)。在PD患者中，靜脈內(IV)阿屈利特具有與L-DOPA可比較的抗帕金森功效(Giardina和Williams；CNS Drug Reviews[CNS藥物綜述](2001)，第7卷(3)：305-316)。
除了兒茶酚胺的酯類前驅藥，替代性前驅藥方法涉及將兩個兒茶酚羥基掩蔽為相應的亞甲二氧基(MDO)縮醛(為衍生自除了甲醛的其他醛的縮醛)，或掩蔽為衍生自不同酮類的縮酮。例如已經在Campbell等人，Neuropharmacology[神經藥理學](1982)；21(10)：953-961和US 4543256、WO 2009/026934以及WO 2009/026935中描述了這一前驅藥原理。
對於兒茶酚胺前驅藥，仍另一個建議的方法係形成烯酮衍生物，如在例如WO 2001/078713和Liu等人，Bioorganic Med.Chem.[生物有機化學與醫藥化學](2008)，16：3438-3444中建議。對於兒茶酚胺前驅藥的另外的實例，參見例如Sozio等人，Exp.Opin.Drug Disc.[關於藥物發現的專家意見](2012)；7(5)：385-406。
描繪為以下化合物(I)之化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇揭露於WO 2009/026934中。反式異構物之前揭露於Liu等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌](2006),49：1494-1498中，並且之後揭露於Liu等人，Bioorganic Med.Chem.[生物有機化學與醫藥化學](2008),16：3438-3444(包括表明此化合物在大鼠中具有低的生體可用率 的藥理數據)中。外消旋物首次揭露於Cannon等人，J.Heterocyclic Chem.[雜環化學雜誌](1980)；17：1633-1636中。
Figure 107141799-A0305-02-0008-7
化合物(I)係具有混合的D1和D2活性的多巴胺受體激動劑。本領域已知化合物(I)之三種前驅藥衍生物。
Liu等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌](2006),49：1494-1498和Liu等人，Bioorganic Med.Chem.[生物有機化學與醫藥化學](2008),16：3438-3444揭露了以下描繪的具有式(Ia)之烯酮衍生物，顯示該烯酮衍生物在大鼠中被轉化為活性化合物(I)。
Figure 107141799-A0305-02-0008-8
WO 2009/026934和WO 2009/026935揭露了化合物(I)之兩個類型的前驅藥衍生物，包括具有以下式(Ib)之MDO衍生物：
Figure 107141799-A0305-02-0009-9
已經在WO 2010/097092中證明，在大鼠和人類肝細胞中，化合物(Ib)轉化為化合物(I)。此外，已經在關於帕金森病的不同動物模型中，測試了化合物(Ia)和(Ib)連同活性“母體化合物”(I)的體內藥理學(WO 2010/097092)。發現化合物(I)以及化合物(Ia)和(Ib)二者係有效的，表明化合物(Ia)和(Ib)在體內轉化為化合物(I)。已經報導所有三種化合物具有與針對L-dopa和阿朴嗎啡所觀察到的相比，更長的作用的持續時間。
在WO 2009/026934和WO 2009/026935中揭露的化合物(I)之其他前驅藥係具有式(Ic)之常規酯類前驅藥：
Figure 107141799-A0305-02-0009-10
儘管在本領域存在長期的興趣，但是關於開發用於治療PD的有效的、良好耐受的並且口服活性的藥物，顯然仍存在未滿足的需求。可以提供連續多巴胺能刺激的、給出穩定PK曲線的混合的D1/D2激動劑的前驅藥衍生物，可以滿足此類未滿足的需求。
本發明涉及用於治療帕金森病的新化合物。更具體地，本發明涉及化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的新前驅藥衍生物。已經證明，對於化合物(I)之口服遞送，本發明的化合物特別有用。
因此，本發明涉及具有式(Id)之化合物
Figure 107141799-A0305-02-0010-11
其中R1係H並且R2選自以下取代基(i)和(ii)之一；或者R1選自以下取代基(i)和(ii)之一並且R2係H；或者R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者R1係取代基(i)並且R2係取代基(ii)；或者R1係取代基(ii)並且R2係取代基(i)；
Figure 107141799-A0305-02-0010-12
其中*指示附接點；並且其中在取代基(i)上附接點處的碳原子處於S-組態； 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括根據式(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及用於用作藥劑的根據式(Id)之化合物。
在一個實施方式中，本發明涉及根據式(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病、杭丁頓氏症、不寧腿症候群或阿茲海默症；或神經精神性疾病或障礙，例如精神分裂症、注意力缺失過動疾患或藥物成癮。
在一個實施方式中，本發明涉及用於治療以下疾病或障礙的方法，神經退行性疾病或障礙，例如係帕金森病、杭丁頓氏症、不寧腿症候群或阿茲海默症；或神經精神性疾病或障礙，例如精神分裂症、注意力缺失過動疾患或藥物成癮；該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的具有式(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明涉及根據式(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製造藥劑，該藥劑用於治療神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病、杭丁頓氏症、不寧腿症候群或阿茲海默症；或用於治療神經精神性疾病或障礙，例如精神分裂症、注意力缺失過動疾患或藥物成癮。
在本發明的上下文中，應理解，在取代基(i)上附接點處的碳原子在(i)之異頭位處。
定義
本發明的化合物
對本發明所涵蓋的化合物的提及包括本發明的化合物的游離物 質(兩性離子)、本發明的化合物的藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽、以及本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽的多晶形和非結晶形式。此外，本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽能潛在地以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發明涵蓋了溶劑化和未溶劑化形式二者。
藥學上可接受的鹽：
在本上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。
術語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽，它們係在母體分子中的氮原子上，與無機酸和/或有機酸形成的鹽。所述酸可以選自例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、富馬酸、穀胺酸、焦穀胺酸、水楊酸、龍膽酸、糖精、以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-羥基乙磺酸和苯磺酸。
術語“藥學上可接受的鹽”還包括藥學上可接受的鹼加成鹽，它們係在具有式(Id)之化合物的酸基團上，與無機鹼和/或有機鹼形成的鹽。所述鹼可以選自例如氫氧化鋅，以及鹼金屬鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀，以及鹼土金屬鹼，例如氫氧化鈣和氫氧化鎂，以及有機鹼，例如膽鹼、二乙胺、三甲胺和三乙胺。
有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl和Wermuth(編輯)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]”，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2008中找到。
固體形式
在本上下文中，當本發明的化合物處於固體形式時，這表明所述化合物未溶於任何液體中，例如水性液體、有機液體及其混合物。本發明涵蓋本發明的化合物的游離物質(兩性離子)的固體形式，連同本發明的化合物的藥學上可接受的鹽的固體形式。術語“固體形式”涵蓋本發明的化合物及其鹽的非結晶形式，以及本發明的化合物及其鹽的結晶形式二者。
前驅藥
在本上下文中，術語“前驅藥”或“前驅藥衍生物”指示在給予活的受試者，例如哺乳動物，優先地人類後；化合物在體內轉化為藥理學上活性的部分。該轉化較佳的是發生在哺乳動物體內，例如在小鼠、大鼠、狗、小型豬、兔、猴和/或人類體內。在本上下文中，“化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的前驅藥”，或“具有式(I)之化合物的前驅藥”，或“化合物(I)之前驅藥”被理解為係，在給予後，在體內轉化為化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的化合物。所述給予可以是藉由本領域已知的藥物組成物的常規給予途徑，較佳的是藉由口服給予。
在本上下文中，術語“母體化合物”和“母體分子”指示在相應前驅藥的轉化中獲得的藥理學上活性的部分。例如，化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)之一或本發明的化合物中的任一項的“母體化合物”被理解為係具有式(I)之化合物。
化學製造
在本上下文中，“由化學製造來源的”化合物指示已經藉由化學製程，例如但不限於本文實驗部分中描述的製程之一，製造的所述化合物。
藥物動力學定義和縮寫
如本文使用的，“PK曲線”係“藥物動力學曲線”的縮寫。本文描述的藥物動力學曲線和藥物動力學參數係基於使用非房室模型，在本發明的化 合物的口服給藥後，針對具有式(I)之化合物，獲得的血漿濃度-時間數據。縮寫的PK參數係：Cmax(最大濃度)；tmax(達到Cmax的時間)；t½(半衰期)；AUC0-∞(從給藥時間直到無限的曲線下面積)。
治療有效量：
在本上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中緩解、阻滯、部分阻滯、除去或延遲給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的有效量將取決於例如疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在本發明的上下文中，本發明的化合物的“治療有效量”表示在給予本發明的所述化合物(較佳的是藉由口服途徑)至哺乳動物(較佳的是人類)時，本發明的所述化合物的量能夠提供足以緩解、阻滯、部分阻滯、除去或延遲給定疾病及其併發症的臨床表現的化合物(I)之量。
治療(Treatment和treating)：
在本上下文中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、阻滯、部分阻滯、除去疾病的臨床表現或延遲其進展的目的。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
用於治療的病症：
本發明的化合物旨在用於治療神經退行性疾病和障礙，例如帕金森病和/或其他病症，對於該治療，其中多巴胺激動劑係治療有益的。
治療適應症包括中樞神經系統障礙，其特徵在於運動和/或非運動障礙，並且對此，潛在的病理生理學的一部分係紋狀體介導的回路的障礙。此類功能障礙可以見於神經退行性疾病，例如但不限於帕金森病(PD)、不寧 腿症候群、杭丁頓氏症和阿茲海默症，還有神經精神性疾病，例如但不限於精神分裂症、注意力缺失過動疾患和藥物成癮。
除了神經退行性疾病和障礙，其他病症，其中多巴胺能轉換的增加，在心智功能，包括認知的不同方面的改善中會係有益的。在抑鬱患者中，它還會具有正效應，並且它還可以作為食欲抑制劑用於治療肥胖症，以及用於治療藥物成癮。它可以改善輕度腦機能障礙(MBD)、嗜睡症、注意力缺失過動疾患以及潛在地，精神分裂症的陰性症狀、陽性症狀連同認知症狀。
不寧腿症候群(RLS)和週期性肢體運動障礙(PLMD)係替代的適應症，它們係臨床上用多巴胺激動劑治療的。此外，陽萎、勃起障礙、SSRI誘導的性功能障礙、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)和某些垂體腫瘤(催乳素瘤)也可能藉由用多巴胺激動劑進行治療而改善。多巴胺參與了心血管系統和腎系統的調控，並且因此腎衰竭和高血壓可以被認為係針對本發明的化合物的替代的適應症。
本發明涵蓋了本發明的化合物用於治療以上列出的疾病和障礙的用途。
組合
在本發明的一個實施方式中，具有式(Id)之化合物作為唯一活性化合物用作獨立治療(stand-alone treatment)。在本發明的另一個實施方式中，具有式(Id)可以與在神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病的治療中有用的其他藥劑組合使用。如本文中在本發明的方法(包括組合給予治療有效量的具有式(Id)之化合物和另一種化合物，該化合物在治療神經退行性疾病或障礙的治療中有用)的上下文中使用的術語“組合使用”、“與......組合”以及“......的組合”等旨在係指同時或者順序地(以任何順序)與所述其他化合物一起給予具有式(Id)之化合物。
這兩種化合物可以同時給予或者在這兩種化合物的給予之間有時間間隔。可以作為同一藥物配製物或組成物的一部分、或在分開的藥物配製物或組成物中，給予這兩種化合物。可以在同一天或不同天給予這兩種化合物。它們可以藉由同一個途徑給予，例如像藉由口服給予、皮下注射、藉由經皮給予、藉由儲庫(depot)型、藉由肌內注射或靜脈內注射；或者藉由不同途徑給予，其中一種化合物例如口服給予或藉由儲庫放置，並且例如注射另一種化合物。可以藉由相同給藥方案或間隔給予這兩種化合物，例如每天、每週、或每月一次或兩次；或可以藉由不同給藥方案給予這兩種化合物，例如其中每天一次給予一種化合物，並且每天或每週或每月兩次給予另一種化合物。
在一些情況下，當用具有式(Id)之化合物開始治療時，待治療的患者可能已經用在神經退行性疾病或障礙的治療中有用的一種或多種其他化合物進行治療。在其他情況下，當用在神經退行性疾病或障礙的治療中有用的一種或多種其他化合物開始治療時，該患者可能已經用具有式(Id)之化合物進行治療。在其他情況下，用具有式(Id)之化合物的治療和用在神經退行性疾病或障礙的治療中有用的一種或多種其他化合物的治療同時開始。
用於組合治療的化合物
在本發明的上下文中，與具有式(Id)之化合物組合使用的化合物可以選自例如L-DOPA、屈昔多巴(droxidopa)、MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline)，COMT抑制劑，例如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)，腺苷2a拮抗劑，例如伊曲茶鹼(istradefylline)，抗穀胺酸劑，例如金剛胺(amantadine)或美金剛(memantine)，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明(rivastigmine)、多奈派齊或加蘭他敏(galantamine)，以及抗精神病劑，例如喹硫平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)、利哌酮(risperidone)、匹莫范色林 (pimavanserin)、奧氮平(olanzapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、阿立哌唑(aripiprazole)或布瑞哌唑(brexpiprazole)。
除了小分子，用於組合的化合物還可以包括在神經退行性疾病或障礙的治療中，新興的生物製劑方法，例如像靶向α-突觸核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗體。
給藥途徑
包含具有式(Id)之化合物(作為唯一活性化合物或與另一種活性化合物組合)的藥物組成物可以被具體配製用於藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經肺、經皮和非經腸(例如皮下、肌內和靜脈內)途徑。在本發明的上下文中，口服途徑係較佳的給予途徑。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
藥物配製物和賦形劑
在下文中，術語“賦形劑”或“藥物上可接受的賦形劑”係指藥物賦形劑，包括但不限於載體、填充劑、稀釋劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、運載體和佐劑。
本發明還提供了包括具有式(Id)之化合物(例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一)的藥物組成物。本發明還提供了用於製造包括具有式(Id)的化合物的藥物組成物之方法。根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術例如在以下中揭露的那些：Remington,“The Science and Practice of Pharmacy[藥學科學與實踐]”，第22版(2012)，由Allen,Loyd V.,Jr.編輯。
較佳的是，包含本發明的化合物的藥物組成物係用於口服給予 的藥物組成物。用於口服給予的藥物組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以離散單位形式呈現(例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊)，各自包含預定量的活性成分，並且較佳的是包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶包衣，或者它們可以被配製以提供活性成分的改變的釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。
適於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物劑可包括本領域已知的、延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服給予，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。
液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水 液體乳液中來製備。
可以將另外的賦形劑(例如，著色劑、調味劑和防腐劑等)用於固體和液體口服配製物中。
用於非經腸給藥的藥物組成物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中複水的無菌粉劑。適合於非經腸配製物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。
其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下給藥的配製物。
用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的給藥途徑並且與活性成分相容。
劑量：
在一個實施方式中，每天以從約0.0001mg/kg體重至約5mg/kg體重的量給予本發明的化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.001mg/kg體重至約1mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於給予頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟悉該項技術者已知的其他因素。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：0.01-100mg/天的本發明的化合物，例如0.05-50mg/天，例如0.1-10mg/天或0.1-5mg/天。方便地，本發明的化合物係以單位劑型給予，該單位劑型以如下的量包含所述化合物：約0.01至50mg，例如0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、 15mg、20mg或多達50mg的本發明化合物。
[圖1]：在體內，化合物(I)和化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)以及(Id-iib)之間的結合(conjugation)和解結合平衡之圖示。
[圖2]：根據實例4，在口服給藥後，獲得的Wistar大鼠中的PK曲線。曲線係基於對於每種化合物，來自3個受試者的平均血漿濃度。
X軸：時間(小時)；Y軸：在以下化合物的給藥後，獲得的化合物(I)之血漿濃度(pg/mL)：：化合物(Ia)；：化合物(Ib)；：化合物(Id-ia)；：化合物(Id-ib)；▲：化合物(Id-iia)；+：化合物(Id-iib)，X：化合物(Id-iab)和：化合物(Id-iiab)。
[圖3和[圖4]：在用運載體(H2O，口服)、或化合物(Id-ia)(10、30、100或300μg/kg，口服)治療後，並且與標準照護(SoC)治療相比，自發活動時間曲線(圖3)和總行進距離(圖4)：阿朴嗎啡(APO，3mg/kg，皮下)，普拉克索(PPX，0.3mg/kg，皮下)。在試驗艙中，60-min習慣化期後，在t=60分鐘時對動物給藥，並且此後監測活動持續350分鐘。藉由使用具有Dunn多重比較檢驗的秩和檢驗(Kruskal-Wallis test)，評估數據，生成<0.0001的總體P值。
圖3：X軸：時間(min)；Y軸：行進距離(cm)±SEM/5-分鐘-箱子
圖4：Y軸：總行進距離(cm)±SEM。指示了事後比較的顯著性水平(相對於運載體組)：*<0.05、**<0.01、***<0.001、****<0.0001。
[圖5和[圖6]：化合物(Id-ia)和化合物(I)之血漿濃度與化合物(Id-ia)(100μg/kg，口服)誘導的過動症之間的關係(圖5)和血漿阿朴嗎啡濃度與阿朴嗎啡(3mg/kg，皮下)誘導的過動症之間的相應關係。(圖6)。
X軸時間(min)；Y軸左：行進距離(cm)±SEM/5-分鐘-箱子；Y軸右 (圖5)：化合物(I)之血漿濃度(pg/mL)；Y軸右(圖6)：阿朴嗎啡的血漿濃度(ng/mL)。
□：行進距離(cm)●血漿濃度。
[圖7]：在大鼠(7a)和人類(7b)肝細胞中，將化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)轉化成化合物(I)。
X軸時間(min)；Y軸：化合物(I)之濃度(pg/mL)。
：化合物(Id-ia)；X：化合物(Id-ib)；▲：化合物(Id-iia)；：化合物(Id-iib)；：化合物(Id-iab)。
[圖8]：在大鼠(8a)和人類(8b)全血中，將化合物(Id-ia),(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)轉化成化合物(I)。
X軸時間(min)；Y軸：化合物(I)之濃度(pg/mL)。
：化合物(Id-ia)；：化合物(Id-ib)；▲：化合物(Id-iia)；：化合物(Id-iib)。
本發明的諸位發明人已經鑒定了新化合物，該等新化合物係(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇[化合物(I)](它係具有表2中列出的體外數據的雙重D1/D2激動劑)的前驅藥。
本發明的諸位發明人已經觀察到，化合物(I)在大鼠和人類肝細胞中結合成葡糖苷酸衍生物(Id-ia)和(Id-ib)，以及硫酸酯衍生物(Id-iia)和(Id-iib)。如圖1中所示，已經顯示在體內藉由結合和解結合，該等結合物轉化為化合物(I)。
通常已知，葡糖苷酸和硫酸酯衍生物在腸內係不穩定的。該等衍生物形成為高極性並且可溶的代謝物，從而促進化合物從身體消除，並且因此係容易排出的。例如，膽管插管大鼠中，葡糖苷酸和硫酸酯衍生物通常發現 於膽汁中，而其解結合物(即母體化合物)發現於糞便中。在腸內，葡糖苷酸和硫酸酯結合物轉化回母體化合物，然後有時該母體化合物隨後被重新吸收，稱為腸肝再循環過程。如前所述，苯乙基兒茶酚胺(例如阿朴嗎啡)的口服給藥，已經普遍證明，由於低生體可用率，係不成功的。同樣地，化合物(I)受制於低的口服生體可用率(Liu等人，Bioorganic Med.Chem.[生物有機化學與醫藥化學](2008),16：3438-3444)。出於這種考慮，並且考慮了葡糖苷酸和硫酸酯結合物在胃腸道內的不穩定性，預期了化合物(I)的葡糖苷酸和硫酸酯結合物的口服給藥不能用於實現化合物的充足血漿暴露。
已經開發了將葡糖苷酸衍生物應用為用於口服遞送的前驅藥的原理，對於視黃酸(Goswami等人，J.Nutritional Biochem.[營養生物化學期刊](2003)14：703-709)，以及對於嗎啡(Stain-Texier等人，Drug Metab.and Disposition[藥物代謝與處置](1998)26(5)：383-387)。兩個研究顯示，在衍生物的口服給藥後，母體化合物的低暴露水平。另一項研究提示，使用布地奈德(budenoside)-β-D-葡糖苷酸真以為前驅藥用於將布地奈德局部遞送至大腸，從而治療潰瘍性結腸炎，係基於前驅藥自身從腸道系統的差的吸收(Nolen等人，J.Pharm Sci.[藥物科學雜誌](1995),84(6)：677-681)。
然而，出人意料地，本發明的諸位發明人發現，葡糖苷酸結合物(Id-ia)、(Id-ib)和硫酸酯結合物(Id-iia)與(Id-iib)之口服給藥，它們已經被鑒定為大鼠和小型豬中的化合物(I)之代謝物，提供了化合物(I)在血漿中的全身暴露，提示化合物(I)之葡糖苷酸和硫酸酯衍生物，作為化合物(I)之前驅藥，係有用的。本發明的諸位發明人進一步開發了化合物(Id-iab)和(Id-iiab)，它們在兩個兒茶酚羥基上各自被葡糖苷酸抑或硫酸酯取代，並且發現這兩種化合物也顯示前驅藥活性。
圖2中顯示，根據實例4，源自將化合物(Ia)和(Ib)，以及化合 物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)口服給藥至Wistar大鼠，化合物(I)之血漿曲線。對於所有化合物，藉由分子量校正劑量，以等於300μg/kg的化合物(Ib)之劑量(對應於287μg/kg的化合物(I))。本發明的諸位發明人已經發現，將化合物(Ia)和(Ib)口服給藥至Wistar大鼠，導致化合物(I)之早的並且高的峰濃度。在人類中，此類高峰濃度可能與多巴胺能藥副作用關聯，例如像惡心、嘔吐和輕度頭疼。相反，化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)之給藥導致更慢的吸收，避免了伴隨化合物(I)在血漿中的持續暴露的快速峰濃度。因此，在Wistar大鼠中，化合物(I)之血漿暴露維持持續24小時，儘管與化合物(Ib)之給藥後獲得的AUC相比，化合物(I)之獲得的AUC通常更低。然而，因為預期驅動副作用的化合物(I)之峰濃度更低，所以可以給予更高劑量的化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)，從而潛在地，與從給藥化合物(Ia)和(Ib)可實現的結果相比，實現更高總體血漿濃度的化合物(I)。當研究化合物(Ic)之PK特性時，本發明的諸位發明人發現，化合物(I)之血漿濃度極低，致使化合物(Ic)不適合作為化合物(I)之前驅藥用於口服給予，並且確認本發明的化合物的口服生體可用率係高度不可預測的。在表3中列出了在Wistar大鼠中，用於PK研究的PK參數。
根據實例5，也已經用將化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)口服給藥至小型豬，進行了PK實驗。該研究證明，在小型豬中，所有四種化合物都轉化為化合物(I)，提供了在口服給藥後，化合物(I)之血漿暴露。在表4中列出了用於此研究的PK參數。
實例1的實驗支持了在人類中，化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)之生物轉化，在該實例中證明在大鼠和人類肝細胞中，該等化合物轉化為具有式(I)之化合物，以及在大鼠和人類血液中，化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)之生物轉化(圖7和8)。
因此，總之，作為化合物(I)之口服活性前驅藥，本發明的化合物係有用的，並且已經在大鼠中觀察到，提供了一個PK曲線，該PK曲線避免了針對已知前驅藥(Ia)和(Ib)觀察到的峰Cmax，並且提供了與化合物(Ic)相比，化合物(I)之顯著更高的AUC。本發明的較佳的化合物係葡糖苷酸結合物(Id-ia)、(Id-ib)和(Id-iab)。
作為對比實例，將阿朴嗎啡的一種葡糖苷酸和兩種硫酸酯結合物((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基]氧基]-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-甲酸；[(6aR)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基]硫酸氫酯、和[(6aR)-10-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-基]硫酸氫酯)給藥至Wistar大鼠。按高至4977μg/kg的劑量，將阿朴嗎啡的結合物口服給藥至Wistar大鼠，並未導致阿朴嗎啡在血漿中的可測量暴露(定量下限500pg/ml)，除了在來自葡糖苷酸結合物的給藥的一個時間點(4h)的916pg/ml，表明阿朴嗎啡的結合物的低的/沒有的口服生體可用率。相比之下，3000μg/kg阿朴嗎啡自身的口服給藥導致血漿AUC>100倍低於皮下給予3000μg/kg阿朴嗎啡後所見到的，確認了阿朴嗎啡的已知差的口服生體可用率。這進一步支持了本發明的化合物的口服利用度係高度出人意料的(對於實驗，參見實例4)。
已經根據實例6，在大鼠自發活動測定中，進一步開發了化合物(Id-ia)。該測定證明，在口服給予化合物(Id-ia)後獲得的多巴胺能效果，參見圖3、4和5。事實係，本發明的化合物，包括(Id-ia)，沒有體外多巴胺能活性，參見實例2和表1，進一步表明在大鼠自發活動測定中化合物(Id-ia)之作用，係藉由將化合物(Id-ia)轉化為化合物(I)獲得的。
最後，與先前技術化合物(Ib)關聯的重要問題係，此化合物係5-HT2B受體的激動劑。因為5-HT2B受體激動劑已經關係到長期暴露後，心臟 瓣膜疾病(VHD)的發病機制，所以此類化合物並不適合用於治療慢性疾病(Rothman等人，Circulation[循環](2000)，102：2836-2841；以及Cavero和Guillon,J.Pharmacol.Toxicol.Methods[藥理學和毒理學方法雜誌](2014)，69：150-161)。因此，本發明的化合物的另一個優點係該等化合物不是5-HT2B激動劑，參見實例3和表1。
在神經退行性疾病和障礙，例如帕金森病和/或其他病症(其中用多巴胺激動劑進行治療係治療有益的)的治療中，本發明的化合物係有用的。適合口服給予的化合物具有提供帕金森病的新治療範式的潛力。
在本發明的一個實施方式中，該等化合物用於用作神經退行性疾病或障礙的獨立治療。在本發明的另一個實施方式中，該等化合物與用於治療PD的其他藥劑組合使用，該等藥劑例如係選自由以下組成的組的化合物：L-DOPA，MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭或雷沙吉蘭，COMT抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗劑，例如伊曲茶鹼，抗穀胺酸劑，例如金剛胺或美金剛，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明、多奈派齊或加蘭他敏，抗精神病劑，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奧氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或與靶向α-突觸核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗體組合。
本發明的實施方式
在下文揭露本發明的實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，等等
E1.一種根據式(Id)之化合物
Figure 107141799-A0305-02-0025-13
 (Id)
其中R1係H並且R2選自以下取代基(i)和(ii)之一；或者R1選自以下取代基(i)和(ii)之一並且R2係H；或者R1和R2均由以下取代基(i)表示；或者R1和R2均由以下取代基(ii)表示；或者R1係取代基(i)並且R2係取代基(ii)；或者R1係取代基(ii)並且R2係取代基(i)；
Figure 107141799-A0305-02-0026-14
其中*指示附接點；並且其中在取代基(i)上附接點處的碳原子處於S-組態；或其藥學上可接受的鹽。
E2.根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係H並且R2選自取代基(i)和(ii)之一；或者R1選自取代基(i)和(ii)之一並且R2係H；或者R1和R2均由取代基(i)表示；或者R1和R2均由取代基(ii)表示。
E3.根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係H並且R2係取代基(i)；或者R1係取代基(i)並且R2係H；或者R1和R2均由取代基(i)表示。
E4.根據實施方式1所述之化合物，其中所述化合物係由以下式(Id-ia)表示的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0027-15
或其藥學上可接受的鹽。
E5.根據實施方式1所述之化合物，其中所述化合物係由以下式(Id-ib)表示的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0027-16
或其藥學上可接受的鹽。
E6.根據實施方式1所述之化合物，其中所述化合物係由以下式(Id-iab)表示的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0027-17
 (Id-iab)
或其藥學上可接受的鹽。
E7.根據實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係H並且R2係取代基(ii)；或者R1係取代基(ii)並且R2係H；或者R1和R2均由取代基(ii)表示。
E8.根據實施方式1所述之化合物，其中所述化合物係由以下式(Id-iia)表示的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0028-18
或其藥學上可接受的鹽。
E9.根據實施方式1所述之化合物，其中所述化合物係由以下式(Id-iib)表示的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0028-19
或其藥學上可接受的鹽。
E10.根據實施方式1所述之化合物，其中所述化合物係由以下式(Id-iiab)表示的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0029-20
或其藥學上可接受的鹽。
E11.根據實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下組成：(Id-ia)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；(Id-ib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；(Id-iia)：(4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基硫酸氫酯；(Id-iib)：(4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)硫酸氫酯；(Id-iab)：(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸)；(Id-iiab)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基雙(硫酸氫酯)；或該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
E12.根據實施方式1-11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係衍生自哺乳動物體外的。
E13.根據實施方式1-12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物係藉由化學製造衍生的。
E14.根據實施方式1-13中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係處於分離型。
E15.根據實施方式1-14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物處於基本上不含其中其自然地處於平衡的化合物的分離型。
E16.根據實施方式1-15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物處於基本上不含具有式(I)之化合物的分離型。
E17.一種化合物，該化合物係化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的前驅藥，其中所述前驅藥提供PK曲線，其中當以對應於287μg/kg的(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的劑量將所述前驅藥口服給予Wistar大鼠時，(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的Cmax係500和2500pg/mL之間，例如750和2500pg/mL之間，例如1000和2500pg/mL之間，例如1000和2000pg/mL之間；或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
E18.根據實施方式17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物或其藥學上可接受的鹽係化合物(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇(化合物(I))的前驅藥，其中所述前驅藥提供PK曲線，其中當以對應於287mg/kg的(4aR,10aR)-1-正丙基1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的劑量將所述前驅藥口服給予Wistar大鼠時，(4aR,10aR)-1-正丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫-苯并[g]喹啉-6,7-二醇的AUC0-∞係大於7000pg*h/mL，例如大於8000、例如大於9000、例如大於10000、例如大於11000、例如大於12000、例如大於13000、例如大於14000、例如大於15000、例如大於16000pg*h/mL。
E19.根據實施方式17-18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中已經藉由如在本文實例4中描述的PK實驗獲得了所述PK曲線。
E20.根據實施方式1-19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽處於固體形式。
E21.一種根據實施方式1-20中任一項所述之化合物的藥學上可接受的鹽。
E22.根據實施方式21所述的藥學上可接受的鹽，其中所述鹽係根據實施方式1-20中任一項所述之化合物的酸加成鹽。
E23.根據實施方式21所述的藥學上可接受的鹽，其中所述鹽係根據實施方式1-20中任一項所述之化合物的鹼加成鹽。
E24.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
E25.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於用作藥劑。
E26.根據實施方式25所述之用於用作藥劑的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述藥劑係口服藥劑，例如用於口服給予的片劑或膠囊。
E27.一種藥物組成物，包括治療有效量的根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
E28.根據實施方式27所述的藥物組成物，其中所述藥物組成物係用於口服給予。
E29.根據實施方式27-28中任一項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物係口服藥物組成物。
E30.根據實施方式27-29中任一項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物係固體口服劑型。
E31.根據實施方式27-30中任一項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物係用於口服給予的片劑或膠囊。
E32.根據實施方式27-31中任一項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物進一步包括在神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病的治療中有用的另一種藥劑。
E33.根據實施方式27-31中任一項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物進一步包括選自由以下組成的組的化合物：L-DOPA，MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭或雷沙吉蘭，COMT抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗劑，例如伊曲茶鹼，抗穀胺酸劑，例如金剛胺或美金剛，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明、多奈派齊或加蘭他敏，抗精神病劑，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奧氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或靶向α-突觸核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗體。
E34.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病、杭丁頓氏症、不寧腿症候群或阿茲海默症；或神經精神性疾病或障礙，例如精神分裂症、注意力缺失過動疾患或藥物成癮。
E35.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在根據實施方式34所述的治療中使用，其中所述神經退行性疾病或障礙係帕金森病。
E36.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在根據實施方式34-35中任一項所述之治療中使用，其中所述化合物與在神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病的治療中有用的另一種藥劑組合使用。
E37.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在根據實施方式34-35中任一項所述之治療中使用，其中所述化合物與選自 由以下組成的組的化合物組合使用：L-DOPA，MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭或雷沙吉蘭，COMT抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗劑，例如伊曲茶鹼，抗穀胺酸劑，例如金剛胺或美金剛，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明、多奈派齊或加蘭他敏，抗精神病劑，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奧氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或與靶向α-突觸核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗體組合。
E38.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在根據實施方式34-37中任一項所述之治療中使用，其中所述治療係藉由口服給予所述化合物來進行的。
E39.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在根據實施方式34-38中任一項所述之治療中使用，其中所述化合物包含在口服藥物組成物中，例如用於口服給予的片劑或膠囊。
E40.一種用於治療以下疾病或障礙之方法，神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病、杭丁頓氏症、不寧腿症候群或阿茲海默症；或神經精神性疾病或障礙，例如精神分裂症、注意力缺失過動疾患或藥物成癮；該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
E41.根據實施方式40所述之方法，其中所述神經退行性疾病或障礙係帕金森病。
E42.根據實施方式40-41中任一項所述之方法，其中所述根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽與在神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病的治療中有用的另一種藥劑組合使用。
E43.根據實施方式40-41中任一項所述之方法，其中所述根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽與選自由以下組成的組的化合 物組合使用：L-DOPA，MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭或雷沙吉蘭，COMT抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗劑，例如伊曲茶鹼，抗穀胺酸劑，例如金剛胺或美金剛，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明、多奈派齊或加蘭他敏，抗精神病劑，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹莫范色林、奧氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或與靶向α-突觸核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗體組合。
E44.根據實施方式40-43中任一項所述之方法，其中所述給予係藉由口服途徑來進行的。
E45.根據實施方式40-44中任一項所述之方法，其中所述根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽包含在口服藥物組成物中，例如用於口服給予的片劑或膠囊。
E46.根據實施方式1-23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造藥劑的用途，該藥劑用於治療神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病、杭丁頓氏症、不寧腿症候群或阿茲海默症；或用於治療神經精神性疾病或障礙，例如精神分裂症、注意力缺失過動疾患或藥物成癮。
E47.根據實施方式46所述之用途，其中所述神經退行性疾病或障礙係帕金森病。
E48.根據實施方式46-47中任一項所述之用途，其中所述藥劑與在神經退行性疾病或障礙，例如帕金森病的治療中有用的另一種藥劑組合使用。
E49.根據實施方式46-47中任一項所述之用途，其中所述藥劑與選自由以下組成的組的化合物組合使用：L-DOPA，MAO-B抑制劑，例如司來吉蘭或雷沙吉蘭，COMT抑制劑，例如恩他卡朋或托卡朋，腺苷2a拮抗劑，例如伊曲茶鹼，抗穀胺酸劑，例如金剛胺或美金剛，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如利凡斯的明、多奈派齊或加蘭他敏，抗精神病劑，例如喹硫平、氯氮平、利哌酮、匹 莫范色林、奧氮平、氟哌啶醇、阿立哌唑或布瑞哌唑；或與靶向α-突觸核蛋白、τ蛋白或A-β蛋白的抗體組合。
E50.根據實施方式46-49中任一項所述之用途，其中所述藥劑係口服藥劑，例如用於口服給予的片劑或膠囊。
在本發明的上下文中，應理解，在取代基(i)(實施方式1中描繪)上附接點處的碳原子在(i)之異頭位處。
在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請以及專利)均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)。
標題和副標題在此僅為方便而使用，並且不應以任何方式被解釋為限制本發明。
除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術語如“包括(comprising)”、“具有(having)”、“含有(including)”或“包含(containing)”的本發明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供對“由那一種或多種特定要素組成”、“基本上由那一種或多種特定要素組成”或“基本上包含那一種或多種特定要素”的本發明的類似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述的包含特定要素的組成物應理解為也描述由那個要素組成的組成物)。
除非另外指示，否則在本說明書中使用的任何及所有實例或示例性語言(包括“例如”(for instance)、“比如”(for example)、e.g.)及“照此(as such)”均僅意欲更好地闡明本發明，並且不會對發明的範圍造成限制。
應理解的是，本文提到的本發明的多個方面、實施方式、實施方式以及特徵可以單獨地或以任何組合要求保護。
如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述的主題的所有修改及等效物。
本發明的化合物
Figure 107141799-A0305-02-0036-21
實驗部分
本發明的化合物的製備
具有式(Id)之化合物可以藉由以下描述的方法以及有機化學領域已知的合成方法或熟悉該項技術者熟悉的修飾來製備。在此使用的起始材料係可商購的或可以藉由本領域已知的常規方法，例如在標準參考書籍(例如“Compendium of Organic Synthetic Methods[有機合成方法綱要]，I-XII卷”(Wiley-Interscience[威利國際科學公司]出版))中描述的那些方法來製備。較佳的方法包括但不限於下述那些。
該等方案係有用的合成本發明化合物的方法的代表。它們不旨 在以任何方式約束本發明的範圍。
LC-MS方法
使用以下鑒定的方法獲得分析型LC-MS數據。
方法550：在Waters Aquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下組成：包括柱管理器的Waters Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm，在60℃下操作，其中二元梯度為1.2ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈/水(95：5)+0.05%三氟乙酸組成。
梯度：
Figure 107141799-A0305-02-0037-22
總執行時間：1.15min
方法551：在Waters Aquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下組成：包括柱管理器的Waters Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC HSS T3 1.8μm；2.1 x 50mm，在60℃下操作，其中二元梯度為1.2ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈/水(95：5)+0.05%三氟乙酸組成。
梯度：
Figure 107141799-A0305-02-0038-23
總執行時間：1.15min
方法555：在Waters Aquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下組成：包括柱管理器的Waters Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 150mm，在60℃下操作，其中二元梯度為0.6ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈/水(95：5)+0.05%三氟乙酸組成。
梯度：
Figure 107141799-A0305-02-0038-24
總執行時間：3.6min
方法111：在島津LCMS-2020上運行LC-MS，其由以下組成：PDA檢測器(在190-800nM下操作)和配備有以陽性模式操作的ESI源的MS。
LC-條件：柱係Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6μm；2.1 x 100mm，在25℃下操作，其中二元梯度為0.5ml/min，該二元梯度由水+0.1%甲酸(A)和乙腈+0.1%甲酸(B)組成。
梯度：
Figure 107141799-A0305-02-0038-25
Figure 107141799-A0305-02-0039-26
總執行時間：18min
方法222：在島津LCMS-2020上運行LC-MS，其由以下組成：PDA檢測器(在190-800nM下操作)和配備有以陽性模式操作的ESI源的MS。
LC-條件：柱係Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6μm；2.1 x 100mm，在25℃下操作，其中梯度為0.5ml/min，該梯度由水+0.1%甲酸(A)和乙腈(B)組成。
梯度：
Figure 107141799-A0305-02-0039-27
總執行時間：18min
使用以下鑒定的方法進行製備型LCMS。
使用聯用的質譜/UV檢測的Waters AutoPurification(自動純化)系統。
柱：Sunfire 30x100mm，5um顆粒。在40℃下操作，其中二元梯度為90ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈/水(3：5)+0.05%三氟乙酸組成。
梯度：
Figure 107141799-A0305-02-0040-28
在Bruker Compact qTOF上運行HighRes MS，該Bruker Compact qTOF配備有以陽性模式或陰性模式操作的電噴射。使用直接輸注並且用甲酸鈉進行校準。
本發明的化合物的製備-通用方法
將例如可以如在WO 2009/026934中所揭露製備的化合物(I)用作本發明的化合物的合成中的中間體。
簡言之，本發明的化合物(Id-ia)和(Id-ib)可以藉由以下從(I)製備：在二氯甲烷中，在DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)存在下，使(I)與三異丙基矽基氯反應，提供單矽烷化的中間體(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-醇和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-醇的混合物，將該混合物隨後經受用三級丁氧羰基保護基保護(Boc保護)，提供中間體三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯[A]和三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)碳酸酯[B]，隨後使用TEA-3HF(三乙胺三氫氟酸鹽)除去矽基，並且可以使用乙酸酐進行再次保護，從而提供(4aR,10aR)-6-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯和(4aR,10aR)-7-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯的混合物。然後可以在作為路易士酸催化劑的三氟化 硼二乙醚合物(BF3-OEt2)存在下，使用四乙酸酯偶合供體((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯)進行葡糖苷酸偶合，從而提供希望的偶合加合物(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯的混合物。然後粗混合物可以經受在濕甲醇中使用KCN進行水解，從而提供(Id-ia)和(Id-ib)，將它們藉由柱層析法進行分離。
簡言之，可以從(I)製備本發明的化合物(Id-iia)和(Id-iib)(藉由在吡啶中使(I)與三氧化硫吡啶錯合物反應，提供單硫酸酯(Id-iia)和(Id-iib)，它們可以用柱層析法進行分離)。
本發明的例證的化合物
(Id-iia)：(4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基硫酸氫酯，以及(Id-iib)：(4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基硫酸氫酯。
Figure 107141799-A0305-02-0041-29
在氮氣氛下，在室溫下，將(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二醇，鹽酸鹽(1.51g)懸浮在吡啶(25ml)中，添加三氧化硫吡啶錯合物(2.31g)，並且在室溫下攪拌懸浮 液。在15小時和23小時後，添加另外的三氧化硫吡啶錯合物(2 x(2.1g，13.1mmol))，並且在室溫下攪拌混合物過夜。
在攪拌總計兩天後，用MeOH/二氯甲烷稀釋粗混合物，並且在助濾劑上直接蒸發。用柱層析法純化(洗脫劑：乙酸乙酯/三乙胺/MeOH，95：5：0-70：5：25)，提供大約3：1比率的兩種硫酸酯。將混合物懸浮在10mL MeOH中，緩慢添加50mL水，並且在室溫下攪拌所得懸浮液。7小時後，過濾懸浮液並且用2 x 10mL水洗滌沈澱物，並且在40℃下，在真空烘箱中乾燥過夜，從而給出1.26g呈固體的粗產率。使用製備型LC-MS分離硫酸酯的混合物，並且二者(Id-iib)和(Id-iia)都經受用研磨純化，藉由在50mL MeOH中回流，並且在室溫下攪拌32小時。過濾懸浮液，並且用2 x 5mL MeOH洗滌沈澱物，並且在40℃下，在真空烘箱中乾燥過夜，然後懸浮在50mL乙腈中，並且在室溫下攪拌19小時，並且將沈澱物用2 x 10mL乙腈洗滌，並且在40℃下，在真空烘箱中乾燥，從而給出呈固體的(Id-iib)(4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基硫酸氫酯(0.52g，1.5mmol，30%產率)，以及呈固體的(Id-iia)(4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基硫酸氫酯(0.15g，0.45mmol，9%產率)。
(Id-iib)
LCMS(方法555)1.29min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.06(s,1H),8.89(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),3.52(d,J=12.1Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),3.31-3.22(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.97(dd,J=17.4,5.1Hz,1H),2.74(dd,J=15.6,11.1Hz,1H),2.18(dd,J=17.4,11.6Hz,1H),1.97-1.69(m,5H),1.68-1.56(m,1H),1.35(qd,J=13.0,3.8Hz,1H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
(Id-iia)
LCMS(方法555)1.37min。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.07(s,1H),8.84(s,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),3.51(d,J=12.0Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),3.26(bs,2H),3.17-2.94(m,3H),2.75-2.67(m,1H),2.35(dd,J=17.6,11.9Hz,1H),1.90(t,J=13.8Hz,2H),1.85-1.69(m,3H),1.67-1.57(m,1H),1.40-1.31(m,1H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
(Id-iiab)：(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基雙(硫酸氫酯)(三乙胺鹽)
Figure 107141799-A0305-02-0043-30
在室溫下，將(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二醇鹽酸鹽(0.500g，1.68mmol)和三氧化硫吡啶錯合物(5.34g，33.6mmol)懸浮在乙腈(10ml)中，並且添加三乙胺(7.02ml，50.4mmol)。將懸浮液加熱至80℃，並且在氮氣氛下攪拌16.5小時。允許將混合物冷卻至室溫，並且蒸發到助濾劑上(10g)。用柱層析法純化(洗脫劑：乙酸乙酯/三乙胺/MeOH，75：5：20-45：5：50)，提供油狀物(1.51g)。將油用MeOH(10mL+3滴DMSO)稀釋，並且用注射器添加甲基三級丁基醚(MTBE)(2×10mL)。立即沈澱出油狀固體。濃縮懸浮液，並且將所得殘餘物吸收進MeOH(20mL)和三乙胺(5mL)中，並且過濾。經兩分鐘的過程，將MTBE(40mL)添加至濾液，並且逐漸沈澱固體。將沈澱物過濾，並且在35℃、在真空烘箱中乾燥15分鐘，從而產生呈固體並且與三乙胺呈1：1.3錯合物的(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基雙(硫酸 氫酯)，藉由1H NMR分析(0.531g，0.957mmol，57%產率)。
LCMS(方法555)rt=1.00min。
由於酸性條件下二硫酸酯的不穩定性，LCMS並未給出純度的良好指示。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.93(s,1H),8.80(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),3.48(d,J=11.7Hz,1H),3.37-3.19(m,5H),3.10(q,J=7.3Hz,7.8H,triethylamine),3.02(s,1H),2.76-2.67(m,1H),2.46(dd,J=17.7,12.2Hz,1H),1.85(d,J=11.3Hz,2H),1.81-1.56(m,4H),1.37-1.26(m,1H),1.17(t,J=7.3Hz,11.7H,triethylamine),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
HRMS(ESI)：計算的m/z針對C16H21NO8S22-[M-2H+]209.5360，發現209.5360
用於製備(Id-ia)、(Id-ib)和(Id-iab)的中間體。
中間體：(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-醇、和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]八氫苯并-7-醇。
Figure 107141799-A0305-02-0044-31
在氮氣氛下，在室溫下，將(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二醇，鹽酸鹽(2.21g，7.43mmol)懸浮在二氯甲烷(80ml)中，並且添加N,N-二異丙基乙胺(4.44g，6.0ml，34.4mmol)，隨後添加三異丙基矽基氯(2.73g，3.0ml，14.16mmol)，並且在室溫下將混合物攪拌92小時。添加10mL MeOH，並且蒸發粗混合物，與二氯甲烷/庚烷共蒸發兩次，重新溶解在二氯甲烷中，並且在助濾劑上直接蒸發，並且用柱層析法純化(洗脫劑：正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺，100：0：0-35：60：5)，提供3.14g呈油狀物的(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)- 1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-醇(3.14g)和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-醇的混合物。
NMR(CDCl3)顯示了矽烷化的異構物的>30：1混合物。
中間體：三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯[A]和三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)碳酸酯[B]。
Figure 107141799-A0305-02-0045-32
在氮氣氛下，將來自以上步驟的混合物，(4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-醇和(4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-醇(2.94g，7.04mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，並且冷卻至0℃。添加吡啶(6.00ml)，隨後添加二碳酸二三級丁酯(6.30g)，並且允許反應混合物經3-4小時升溫至室溫，並且然後在室溫下攪拌過夜。添加10mL MeOH並且蒸發反應混合物，與二氯甲烷/正庚烷共蒸發兩次，溶解在二氯甲烷中，並且在助濾劑上蒸發。
用柱層析法純化(洗脫劑：正庚烷/乙酸乙酯/三乙胺，100：0：0-75：20：5)，給出呈油狀物的三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯[A]和三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-6-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)碳酸酯[B]的混合物(3.6g)。
乾燥後的NMR(CDCl3)顯示為區域異構物的混合物。
中間體：(4aR,10aR)-6-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八 氫苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯，和(4aR,10aR)-7-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯。
Figure 107141799-A0305-02-0046-33
在氮氣氛下，在0℃下，將三級丁基((4aR,10aR)-1-丙基-7-((三異丙基矽基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)碳酸酯(3.600g，6.95mmol)(來自以上步驟的[A]：[B]的混合物)溶解在THF(150ml)中，添加三乙胺三氫氟酸鹽(2.97g，3.00ml，18.42mmol)，並且在0℃下攪拌混合物。在0℃下3小時後，在0℃下，直接將吡啶(10.0ml，124mmol)和乙酸酐(4.33g，4.00ml，42.4mmol)添加至反應混合物，並且允許反應混合物升溫至室溫。在16小時後，添加20mL MeOH，並且蒸發反應混合物，重新溶解在二氯甲烷/庚中，並且在助濾劑上蒸發，隨後用乾燥柱真空層析法純化，提供呈油/泡沫狀的(4aR,10aR)-6-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯和(4aR,10aR)-7-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯。
LCMS(方法550)rt=0.56min,[M+H]+=404e/z。
中間體：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯，和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
Figure 107141799-A0305-02-0047-34
在氮氣氛下，在室溫下，將(4aR,10aR)-6-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯(2.489g，6.17mmol)(假設係(4aR,10aR)-6-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基乙酸酯和(4aR,10aR)-7-((三級丁氧羰基)氧基)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基乙酸酯的混合物)溶解在二氯甲烷(60ml)中，添加(2S,3R,4S,5S,6S)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-2,3,4,5-四基四乙酸酯(7.529g，20.01mmol)，隨後添加三氟化硼二乙醚合物(6.72g，6.0ml，47.3mmol)，並且在室溫下攪拌混合物持續5天。將混合物用二氯甲烷和MeOH稀釋，並且在助濾劑上蒸發。用乾燥柱真空層析法純化，從而給出呈泡沫/固體狀的(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯的混合物(4.37g)。
LC-MS(方法555)rt=1.94min,[M+H]+=620e/z。
中間體：甲基(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-丙基-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-甲氧羰基-四氫哌喃-2-基]氧基-3,4,4a,5,10,10a-六氫-2H-苯并[g]喹啉-7-基]氧基]-3,4,5-三乙醯氧基-四氫哌喃-2-甲酸酯
Figure 107141799-A0305-02-0048-35
將(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(甲氧羰基)-6-(2,2,2-三氯-1-亞胺基乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.286g，2.69mmol)和(4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二醇，鹽酸鹽(0.4g，1.343mmol)溶解在二氯甲烷(5.28g，4.00ml，62.2mmol)中，然後在氮氣氛下添加三氟化硼二乙醚合物(0.381g，0.340ml，2.69mmol)，並且將混合物在氮氣下在8mL小瓶中持續攪拌3天。添加另外的(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(甲氧羰基)-6-(2,2,2-三氯-1-亞胺基乙氧基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.286g，2.69mmol)和三氟化硼二乙醚合物(0.381g，0.340ml，2.69mmol)，並且攪拌混合物4小時，然後將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(30mL)中，然後用二氯甲烷(2x20mL)萃取，並且乾燥合併的有機相(Na2SO4)，過濾，並且在真空中蒸發至乾燥。
將粗泡沫懸浮在庚烷/乙酸乙酯(1：1)中，並且攪拌過夜。隨後，添加乙醚中的HCl(0.672ml，1.343mmol，2莫耳)並且攪拌混合物1小時，並且在真空中蒸發至乾燥，並且添加MTBE(40mL)，並且加熱混合物至回流，並且允許冷卻至室溫，然後過濾混合物，並且在40℃下，在真空烘箱中乾燥固體持續1天，提供甲基(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-丙基-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-甲氧羰基-四氫哌喃-2-基]氧基-3,4,4a,5,10,10a-六氫-2H-苯并[g]喹啉-7-基]氧基]-3,4,5-三乙醯氧基-四氫哌喃-2-甲酸酯，鹽酸鹽(1.0854g，1.167mmol，87%產率)。
LC-MS方法550 rt=0.63min,[M+H]+=895.7e/z。
(Id-ib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸，以及(Id-ia)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸。
Figure 107141799-A0305-02-0049-36
將(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯和(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-乙醯氧基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯的混合物(3.82g，6.17mmol)溶解在MeOH(100ml)和水(20ml)中，冷卻至0℃，添加氰化鉀(7.295g，112mmol)，並且允許懸浮液緩慢升溫至室溫持續17.5小時。在助濾劑上蒸發粗混合物，並且乾燥。用矽膠柱層析法純化粗混合物(洗脫劑：乙酸乙酯/MeOH/水100：0：0-0：50：50)，提供5-6：1比率的(Id-ib)和(Id-ia)。用製備型LCMS分離混合物。
合併包含(Id-ib)之收集的峰1級分，蒸發，並且與另一批次的186mg(Id-ib)-TFA(它已經使用MeOH，按類似方式製備，蒸發，並且乾燥，從而給出固體)合併。將(Id-ib)重新懸浮在10mL EtOH中，並且添加100mL MTBE，並且在室溫下，攪拌所得懸浮液8小時，並且過濾懸浮液，並且用2 x 10mL MTBE洗滌沈澱物，並且在真空烘箱中乾燥過夜，從而提供(Id-ib)1.601 g對應於(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸的固體。
合併包含(Id-ia)之收集的峰2級分，蒸發，用MeOH轉移至更小的燒瓶中，蒸發，重新溶解在大約12mL MeOH中，並且用製備型LCMS重新純化，並且蒸發，從而給出泡沫/固體。收集適當的級分，蒸發，並且用MeOH轉移至更小的燒瓶中，並且蒸發，並且與另一批次的40.7mg(Id-ia)(它已經按類似方式製備)合併。將合併的批次溶解在2.5mL EtOH中，添加25mL MTBE，並且在室溫下攪拌懸浮液。8小時後，過濾懸浮液並且用2 x 2.5mL MTBE洗滌沈澱物，並且在真空烘箱中乾燥過夜，從而給出362.2mg呈固體的(Id-ia)。將(Id-ia)懸浮在大約10mL EtOH中，添加50mL MTBE，並且在室溫下攪拌懸浮液，並且在19小時後過濾，並且用2 x 10mL MTBE洗滌沈澱物，並且在40℃下，在真空烘箱中乾燥，從而給出呈固體的(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸(Id-ia)0.279g。
(Id-ib)
LCMS(方法551)rt=0.37min。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),4.73(d,J=7.7Hz,1H),3.89(d,J=9.7Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J=9.3,7.7Hz,1H),3.49(t,J=9.1Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),3.30(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),3.21-3.11(m,3H),2.85(dd,J=15.4,11.3Hz,1H),2.35(dd,J=17.6,11.5Hz,1H),2.12-2.02(m,2H),2.02-1.84(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.49(qd,J=13.0,3.7Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H)。
(Id-ia)
LCMS(方法551)rt=0.39min。
1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.62(d,J=7.9Hz,1H),3.75(dd,J=17.7,4.9Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.35(m,3H),3.31-3.22(m,1H),3.14(qd,J=12.7,4.0Hz,2H),2.83(dd,J=15.2,11.3Hz,1H),2.37(dd,J=17.7,11.7Hz,1H),2.12(d,J=13.4Hz,1H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.83(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.44(qd,J=13.2,3.9Hz,1H),1.09(t,J=7.3Hz,3H)。
(Id-iab)：(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸)。
Figure 107141799-A0305-02-0051-37
合成A。
將(1S,4aR,10aR)-1-丙基-6,7-雙(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉(0.25g，0.269mmol)溶解在水(1.209g，1.209ml，67.1mmol)中，並且添加MeOH(3.83g，4.84ml，120mmol)和KOH(0.393g，0.270ml，3.22mmol，46%)，並且在室溫下，在密封小瓶中攪拌過夜。已經形成沈澱物過夜，經由過濾分離沈澱物。用MeOH(1.5mL)洗滌固體，提供(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸)，2鉀(0.096g，0.139mmol，51.6%產率)
LC-MS方法551 rt 0.31min,[M+H]+=614.2e/z。
合成B。
將(1S,4aR,10aR)-1-丙基-6,7-雙(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙醯氧基-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉(0.2585g，0.278mmol)溶解在水(1.250g，1.25ml，69.4mmol)中，並且添加MeOH(3.96g，5ml，124mmol)和KCN(0.344g，5.28mmol)，並且在室溫下，在密封小瓶中攪拌過夜。已經形成沈澱物過夜，經由過濾分離沈澱物。用MeOH(1.5mL)洗滌固體，提供(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸),2鉀(0.0963g，0.139mmol，50.1%產率)LC-MS方法551 rt=0.34min,[M+H]+=614.6e/z。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),4.91-4.79(m,1H),4.78-4.66(m,1H),3.93(bs,22H(OH/水)),3.42(d,J=9.8Hz,1H),3.37-3.21(m,7H),3.19(s,1H),3.11(dd,J=16.2,4.9Hz,1H),2.90(d,J=11.0Hz,1H),2.67(ddd,J=12.9,10.7,5.6Hz,1H),2.49(dd,J=15.9,10.9Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.15(dt,J=17.5,11.5Hz,2H),2.05(td,J=10.4,4.9Hz,1H),1.86(d,J=11.7Hz,1H),1.67-1.38(m,5H),1.03(qd,J=12.3,5.1Hz,1H),0.85(t,J=7.3Hz,3H)。
本發明的範圍涵蓋的另外的化合物
本發明的範圍還涵蓋以下兩種化合物：(Id-iaiib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-1-丙基-7-磺基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸，以及(Id-iiaib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-1-丙基-6-磺基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸。
Figure 107141799-A0305-02-0053-38
用於PK比較的阿朴嗎啡結合物的製備
(R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基硫酸氫酯
Figure 107141799-A0305-02-0053-39
在氬氣氛下，在室溫下將1.0g(3.19mmol，1.0當量)阿朴嗎啡鹽酸鹽半水化物懸浮在3.3mL吡啶中。將1.7g(10.68mmol，3.34當量)三氧化硫吡啶錯合物添加至懸浮液，並且在40℃溫度下，攪拌它17小時，並且用製備型HPLC純化。
分離主要異構物(R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基硫酸氫酯(78mg)，98.8% UV純度。
LC-MS方法111 rt=5.18min,[M+H]+=348.1e/z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.91(br,1H),9.30(s,1H),8.27(d,J=5.0Hz,1H),7.39(m,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),6.84(d,J=5.0Hz,1H),4.42(bs,1H),3.77(bs,1H),3.45(d,J=10.0Hz,2H),3.25-3.21(m,1h),3.20-3.10(m,4h),2.71(t,J=10.0Hz,1H)。
(R)-10-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-基硫酸氫酯：
Figure 107141799-A0305-02-0054-40
關於(R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基硫酸氫酯，使用相同方法，僅略作修改，從而獲得次要組分：將反應時間減少至3小時，並且分三個部分添加三氧化硫吡啶錯合物。(從850mg開始進行三個批次，並且從500mg開始兩個批次)。合併反應混合物並且用製備型HPLC純化，提供50mg的次要異構物(R)-10-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-11-基硫酸氫酯。
LC-MS方法222 rt=4.99min,[M+H]+=348.1e/z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.00(br,1H),9.30(s,1H),8.26(bs,1H),7.23(bs,1H),7.11(bs,1H),7.01(d,J=10.0Hz,1H),6.78(d,J=10.0Hz,1H),3.50-2.20(m,7h)。
中間體：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯
Figure 107141799-A0305-02-0054-41
在氬氣氛下，在室溫下，將480mg(1.796mmol)阿朴嗎啡(游離鹼)和4.72g(12.54mmol，7.0當量)1,2,3,4-四-o-乙醯基-β-D-葡萄糖醛酸酯溶解在40mL二氯甲烷中。經10分鐘，溶解起始材料，給出藍色溶液。在Ar氣氛下，向此溶液添加3.0mL(3.45g，13.5當量)三氟化硼-乙醚錯合物，並且在室溫下攪拌2小時。將反應倒入80mL飽和碳酸氫鈉溶液中，攪拌10分 鐘，然後分離。將水相用CH2Cl2(3 x 40mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液(1 x 40mL)和鹽水(1 x 40mL)洗滌合併的有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發，獲得4.5g固體(理論產率約1.0g)。用快速層析法純化粗產物(使用CH2Cl2：MeOH=96：4)。在純化後，獲得190mg的(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸
Figure 107141799-A0305-02-0055-42
將250mg(0.432mmol)(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)-6-(甲氧羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯溶解在6.1mL MeOH和1.2mL水的混合物中，並且冷卻至0℃。在此溫度下，添加526mg(8.07mmol，18.7當量)KCN。攪拌反應混合物，並且讓升溫至室溫，並且再攪拌2小時。過濾反應，並且在水-乙腈-0.1% TFA洗脫劑中，直接在製備型HPLC上純化。從收集的級分，在室溫下，在真空中蒸發乙腈，並且將水性殘餘物凍乾，提供133mg呈粉末狀的(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((R)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸的TFA鹽。用LCMS和NMR驗證其結構。
LC-MS方法111 rt=4.30min,[M+H]+=444.2e/z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(br,1H),10.00(bs,1H),8.87(s,1H),8.29(d,J=10.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),7.02(d,J=10.0Hz,1H),6.83(d,J=5.0Hz,1H),5.77(s,1H),5.45-5.20(m,2H),4.84(d,J=5.0Hz, 1H),4.34(bs,1H),3.92(d,J=10.0Hz,1H),3.76(bs,1h),3.55-3.00(m,11H,OH/water),2.75-3.30(m,4H)。
本發明的化合物的體外和體內表徵。
實例1a：在大鼠和人類肝細胞中，本發明的化合物的轉化
將化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)分別在1μg/mL下與懸浮在具有HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌
Figure 107141799-A0305-02-0056-55
乙磺酸)的DMEM(杜氏改良培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))(在pH 7.4下)中的來自人類或大鼠的肝細胞一起孵育。孵育下的細胞濃度為1 x 106個活細胞/mL。在37℃下，在玻璃管中進行孵育，其中總孵育體積3.5mL，並且對於每個測試項目，進行雙份孵育。將3.5mL的肝細胞懸浮液在設置為37℃的水浴中平衡10分鐘，這發生在藉由添加3.5μL的在DMSO(二甲亞碸)中的測試項目的儲備溶液，並且輕輕反轉該等管，開始孵育後。孵育中的最終溶劑濃度為0.1% DMSO。在確保肝細胞懸浮液的均勻性後，在0.25、5、15、30和60分鐘的預定時間點，從孵育取出600μL的樣品。將取出的體積添加至1mL Nunc cryo管中，該等管在包含0.5M檸檬酸中的60μL的冰冷抗壞血酸(100mg/mL)和30μL的冰冷100mM葡糖二酸1.4內酯的濕冰上。混合該等管，並且添加35μL的冰冷20%甲酸的溶液。充分混合該等管，並且儲存在-80℃下，等待分析。用於分析來自給藥(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)之(I)之分析方法和儀器裝備為：以下實例4和5中，在“用於來自給藥化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)之化合物(I)之分析的儀器裝備”部分中描述的之一。
用於分析來自給藥(Id-iab)和(Id-iiab)之(I)之分析方法和儀器裝備由以下組成：混合相等的整分試樣的樣品和沈澱溶液(乙腈(MeCN)與10%甲醇(MeOH)和1%甲酸)，隨後在4℃下，在16000g離心10分鐘。收集 上清液並且用LC-MS/MS進行分析。質譜儀：Waters Acquity-Waters Xevo TQ-MS。分析柱：Acquity UPLC HSS T3，100 x 2.1mm，1.8μm。流動相A：0.2%甲酸，在水中。流動相B：0.2%甲酸，在乙腈中。經5min，梯度從95/5%運行至60/40。流速0.3mL/min。在研究樣品中和在分析標準中，(I)之MRM監測。
圖7顯示了在大鼠和人類肝細胞二者中，化合物(I)從(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)之時間依賴性轉化。對於(Id-iiab)，在給定測試條件下，不能檢測到化合物(I)之形成。
實例1b：在新鮮大鼠和人類血液中，本發明的化合物的轉化
在以下中顯示，在人類血液中(平均3個供體)和大鼠血液中(平均45個供體)，(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)轉化為(I)：在37℃下，在新鮮血液中，分別摻有1μg/mL的(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)，在分離的血漿中，在0、5、15、30和60分鐘時，測量(I)。分析方法和儀器裝備為：以下實例4和5中，在“用於來自給藥化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)之化合物(I)之分析的儀器裝備”部分中描述。
圖8顯示了在大鼠和人類血液二者中，化合物(I)從(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)之時間依賴性轉化。
實例2：多巴胺激動劑活性
多巴胺D1受體激動作用
使用由輝源生物科技有限公司(HD Biosciences(中國))開發的實驗方案，使用來自CisBio公司的HTRF cAMP，測量多巴胺D1受體激動作用。簡言之，該測定係均相時間分辨-螢光共振能量轉移(HTRF)測定，測量在細胞產生的天然cAMP和用XL-665標記的cAMP之間的競爭性免疫測定中，細胞的cAMP產生。穴狀化合物標記的抗cAMP抗體將示蹤物視覺化。根據來自製造商的說明書進行該測定。
將測試化合物添加至微孔板(384規格)的孔中。按1000個細胞/孔，平鋪表現人類D1受體的HEK-293細胞，並且在室溫表孵育30分鐘。將cAMP-d2示蹤物添加至孔中，隨後添加抗cAMP抗體-穴狀化合物製劑，並且在室溫下，在黑暗中，孵育1小時。藉由用337nm雷射(“TRF光度單位”)激發供體，測量HTRF cAMP，並且隨後(延遲時間100微秒)測量經200微秒的時間窗口(具有重複/100次閃爍之間的2000微秒時間窗口)，在615nm和665nm下的穴狀化合物和d2發射。在Envision酶標儀(珀金埃爾默股份有限公司(PerkinElmer))上進行HTRF測量。將HTRF信號計算為在665nm處相對於615nm處的發射比。使用具有DMSO溶劑或30uM多巴胺的對照孔，將針對測試化合物的HTRF比讀數標準化為0%和100%刺激。使用S形劑量-應答(可變斜率)，使用Xlfit 4(IDBS公司，吉爾福德，薩里，英國(IDBS,Guildford,Surrey,UK)，型號205)，藉由非線性回歸估算測試化合物效價(EC50)。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
其中y係針對給定的測試化合物濃度的標準化的HTRF比測量值，x係測試化合物的濃度，A係在起始化合物稀釋處估算的效力，並且B係最大效力。C係EC50值並且D係Hill斜率係數。EC50估算獲得自獨立的實驗並計算對數平均值。
多巴胺D2受體激動作用
使用由輝源生物科技有限公司(HD Biosciences(中國))開發的實驗方案，使用鈣動員測定，測量多巴胺D2受體激動作用。簡言之，在透明底的基質膠塗覆的384孔板中，按15000個細胞/孔的密度，平鋪表現人類D2受體的HEK293/G15細胞，並且在37℃下，在5% CO2存在下，生長24小時。與鈣感光螢光染料(Fluo8)一起孵育細胞，在37℃下，在黑暗中，孵育60-90分鐘。按在具有Ca2+和Mg2+的1xHBSS緩衝液中的3倍濃溶液，製備測試化合物。 在FLIPR(Molecular Devices公司)上，將化合物從化合物板添加至細胞板後，立即記錄鈣流動信號。將螢光數據標準化，從而產生分別對無刺激(緩衝液)和全刺激(1μM的多巴胺)的0%和100%刺激的應答。使用S形劑量-應答(可變斜率)，使用Xlfit 4(IDBS公司，吉爾福德，薩里，英國，型號205)，藉由非線性回歸估算測試化合物效價(EC50)。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
其中y係針對給定的測試化合物濃度的標準化的比測量值，x係測試化合物的濃度，A係在起始化合物稀釋處估算的效力，並且B係最大效力。C係EC50值並且D係Hill斜率係數。EC50估算獲得自獨立的實驗並計算對數平均值。
實例3：5-HT2B激動劑活性和結合測定
5-HT2B激動劑活性測定
藉由歐陸/西海珀(Eurofins/Cerep)公司(法國)使用HTRF檢測方法，測量對肌醇-磷酸(IP1)生產的化合物作用，進行在人類5-HT2B受體的化合物(I)、(Ia)和(Ib)之激動劑活性的評估。簡言之，在轉染的CHO細胞中，表現人類5-HT2B受體。將細胞懸浮在包含10mM Hepes/NaOH(pH 7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl，然後按4100個細胞/孔的密度分配在微孔板中，並且在緩衝液(基底對照)、測試化合物或參考激動劑存在下，在37℃下孵育30分鐘。對於刺激的對照測量，分開的測定孔包含1μM 5-HT。在孵育後，將細胞裂解並且添加螢光受體(氟苯D2-標記的IP1)和螢光供體(用銪穴狀化合物標記的抗IP1抗體)。在室溫下60分鐘後，在λ(Ex)337nm以及λ(Em)620和665nm下，使用酶標儀(Rubystar，BMG)測量螢光轉移。藉由將在665nm下測量的信號除以在620nm下測量的信號(比率)，確定IP1濃度。將結果表現為響應1μM 5-HT的對照的百分比。標準參考激動劑為5-HT，在每個實驗中，在若干濃度下對其 進行測試，從而產生濃度-反應曲線，如以上對多巴胺功能測定進行的描述，從該曲線計算其EC50值。
5-HT2B結合測定
在歐陸/西海珀(Eurofins/Cerep)公司(法國)上，在放射配基結合測定中，確定化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)和(Id-iab)對人類5-HT2B受體親和力的評估。在室溫下，在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MgCl2、10μM帕吉林和0.1%抗壞血酸的緩衝液中，在測試化合物不存在或存在的情況下，將製備自表現人類5HT2B受體的CHO細胞的細胞膜勻漿與0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-碘代-2,5-二甲氧基苯基)丙-2-胺)一起孵育60分鐘。在1μM(±)DOI存在下，確定非特異性結合。在孵育後，使用96-樣品細胞收集器(Unifilter，Packard公司)，在真空下，通過用0.3%聚乙亞胺(PEI)預浸漬的玻璃纖維濾器(GF/B，Packard公司)快速過濾樣品，並且用冰冷50mM Tris-HCl沖洗若干次。乾燥濾器並且在閃爍計數器中(Topcount，Packard公司)，使用閃爍混合物(Microscint 0，Packard公司)對放射性進行計數。將結果表現為對照放射配基特異性結合的百分比抑制。標準參考化合物為(±)DOI，在每個實驗中，在若干濃度下對其進行測試，從而獲得競爭曲線，從該曲線計算其IC50。
Figure 107141799-A0305-02-0060-43
Figure 107141799-A0305-02-0061-44
實例4：大鼠中的PK實驗
對於所有實驗，從該混合物或舌下靜脈抽取大約0.68mL的血液樣品，並且放入已經預冷並且用由水中的80μL抗壞血酸和40μL 100mM D-葡糖二酸1,4內酯組成的穩定溶液製備的K3EDTA管中。該等管輕輕反轉6-8次，從而確保充分混合，並且然後放置在濕冰中。將收集管放置在濕冰上長達30分鐘，直至離心。一旦從濕冰上移開，立即開始離心。緊接著離心結束，將樣品放回濕冰上。將130μL血漿的三個子樣品轉移至包含6.5μL預冷的甲酸(20%)的三個適當標記的cryo管(在使用前，該等管預先摻混並且冷凍儲存)中的每一個中。立即替換管蓋，並且藉由輕輕反轉6-8次，充分混合血漿溶液。在取樣後60分鐘內，在標稱的-70℃下，冷凍儲存樣品。離心條件在3000G下，在4℃下，持續10分鐘。在收集後，將血漿放置在水-冰上。最終儲存在大約-70℃下。
藉由固相萃取或直接蛋白沈澱隨後UPLC-MS/MS，分析血漿樣品。以陽離子模式使用電噴射的MS檢測，其中使用內標以便校正反應，針對化合物(I)，監測特定質核轉變。使用標準軟體，使用適當的非區劃技術，分析濃度-時間數據，從而獲得衍生的PK參數的估算。
用於來自給藥化合物(Ia)之化合物(I)之分析的儀器裝備：
質譜儀(LC-MS/MS )Waters Acquity-Sciex API 5000。 分析柱Waters BEH UPLC Phenyl 100 x 2.1mm柱，1.7μm粒度。流動相A：20mM甲酸銨(aq)+0.5%甲酸。流動相B：乙腈。經6.1min，梯度從95/5%運行至2/98。流速0.5mL/min。測試項目和添加的分析標準MRM監測(多重反應監測)。
給藥和血液取樣：由德國蘇茨菲爾德查理斯河實驗室(Charles River Laboratories,Sulzfeld,Germany)提供Han Wistar大鼠。維持12小時的人工的、自控的、光暗循環。大鼠接受來自Brogaarden公司(Altromin 1324球粒)的標準實驗室飲食。大鼠已經不受限制地接受該飲食。在研究期間(4週毒性研究)，大鼠每天一次藉由胃管灌食法(gavage)口服接受(Ia)的給藥。從給予300μg/kg(Ia)的大鼠，在給藥後第29天：0.5、1、2、4、6、8、12和24小時的以下時間點，收集來自3只雄性衛星動物的血液樣品。
用於來自給藥化合物(Ib)的化合物(I)之分析的儀器裝備：
質譜儀(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析柱Waters BEH UPLC Phenyl 100 x 2.1mm柱，1.7μm粒度。流動相A：20mM甲酸銨(aq)+0.5%甲酸。流動相B：乙腈。經6.1min，梯度從95/5%運行至2/98。流速0.5mL/min。測試項目和添加的分析標準MRM監測。
給藥和血液取樣：由英國查理斯河實驗室(Charles River Laboratories,UK)提供Han Wistar大鼠。維持12小時的人工的、自控的、光暗循環。大鼠接受標準實驗室飲食(Teklad2014C飲食)。大鼠已經不受限制地接受該飲食。在研究期間(26週毒性研究)，大鼠每天一次藉由胃管灌食法口服接受(Ib)之給藥。從給予300μg/kg(Ib)之大鼠，在給藥後第182天：0.5、1、2、4、8和24小時的以下時間點，收集來自3只雄性衛星動物的血液樣品。
用於來自給藥化合物(Ic)、(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)、(Id-iib)、(Id-iab)和(Id-iiab)之化合物(I)之分析的儀器裝備。
質譜儀(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析柱Acquity BEH C18 100 x 2.1mm，1.7μm。流動相A：20mM NH4-甲酸鹽+0.2%甲酸。流動相B：乙腈+0.2%甲酸。經11.0min，梯度從95/5%運行至5/95%。流速0.3mL/min。測試項目和添加的分析標準MRM監測。
針對化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)之給藥和血液取樣：由德國Wiga GmbH查理斯河實驗室(Charles River Laboratories,Wiga GmbH,Germany)提供Han Wistar大鼠。維持12小時的人工的、自控的、光暗循環。大鼠接受來自Brogaarden公司(Altromin 1324球粒)的標準實驗室飲食。大鼠已經不受限制地接受該飲食。分別對雄性Han Wistar大鼠進行(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)之單次口服強飼給予，藉由胃管灌食法口服。給予大鼠633μg/kg(Id-ia)和(Id-ib)或392μg/kg(Id-iia)和(Id-iib)，在給藥後第1天：1、2、4、6、8和24小時的以下時間點，收集來自3只雄性動物的血液樣品。
針對化合物(Ic)、(Id-iab)和(Id-iiab)之給藥和血液取樣：由英國Envigo公司(Envigo,UK)提供Han Wistar大鼠。維持12小時的人工的、自控的、光暗循環。大鼠接受標準實驗室飲食Teklad2014C。大鼠已經不受限制地接受該飲食。分別對雄性Han Wistar大鼠進行(Ic)、(Id-iab)和(Id-iiab)之單次口服強飼給予，藉由胃管灌食法口服。給予大鼠793μg/kg(Id-iab)、703μg/kg(Id-iiab)和494μg/kg(Ic)。在給藥後第1天：1、2、4、6、8和24小時的以下時間點，收集來自3只雄性動物的血液樣品。
用於分析來自給藥阿朴嗎啡和相應的葡糖苷酸結合物的阿朴嗎啡的儀器裝備：(((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉-10-基]氧基]-3,4,5-三羥基-四氫哌喃-2-甲酸，以及硫酸酯結合物：[(6aR)-11-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉10-基]硫酸氫酯，和[(6aR)-10-羥基-6-甲基-5,6,6a,7-四氫-4H-二苯并[de,g]喹啉11-基]硫酸氫酯)：
質譜儀(UPCLC-MS/MS)Waters Acquity I-類-Waters Xevo TQ-S。分析柱Acquity HSS T3 C18 50 x 2.1mm，1.8μm。流動相A：10mM NH4-甲酸鹽0.2%甲酸：乙腈(95：5)。流動相B：10mM NH4-甲酸鹽0.2%甲酸：乙腈(5：95)。經2.40min，梯度從95/5%運行至5/95%。流速0.3mL/min。測試 項目和添加的分析標準MRM檢測
給藥和血液取樣：由德國Wiga GmbH查理斯河實驗室(Charles River Laboratories,Wiga GmbH,Germany)提供Han Wistar大鼠。維持12小時的人工的、自控的、光暗循環。大鼠接受來自Brogaarden公司(Altromin 1324球粒)的標準實驗室飲食。大鼠已經不受限制地接受該飲食。給予雄性Han Wistar大鼠單劑量的阿朴嗎啡，皮下注射抑或藉由胃管灌食法口服，或藉由胃管灌食法口服單劑量的阿朴嗎啡結合物。從給予3000μg/kg(阿朴嗎啡)或3899μg/kg(硫酸酯結合物)或4977μg/kg(葡糖苷酸結合物)的大鼠，在給藥後第1天：0.25、0.5、1、2、4和8小時皮下(SC)給予以及0.5、1、2、4、8和24小時口服(PO)給予的以下時間點，收集來自3只雄性動物的血液樣品。
Figure 107141799-A0305-02-0064-45
實例5：小型豬中的PK實驗
經由注射器從頸靜脈抽取大約0.5mL的血液樣品，並且放入預冷的具有如在實例4中對於大鼠描述的穩定溶液的EDTA管中。在血漿中測量化合物的濃度。藉由固相萃取或直接蛋白沈澱隨後UPLC-MS/MS，分析血漿樣品。以陽離子模式使用電噴射的MS檢測，其中使用內標以便校正反應，針對所討論的化合物，監測特定質核轉變。使用標準軟體，使用適當的單區劃技術，分析濃度-時間數據，從而獲得衍生的PK參數的估算。
用於來自給藥化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)之化合物(I)之分析的儀器裝備。
質譜儀(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析柱Acquity BEH C18 100 x 2.1mm，1.7μm。流動相A：20mM NH4-甲酸鹽+0.2%甲酸。流動相B：乙腈+0.2%甲酸。經11.0min，梯度從95/5%運行至95/5。流速0.3mL/min。測試項目和添加的分析標準MRM監測。
來自在雌性Ellegaard Göttingen小型豬(由丹麥Ellegaard公司(Ellegaard,DK)提供)中，單劑量藥物動力學研究的給藥和血液取樣。維持12小時的人工的、自控的、光暗循環。小型豬接受來自Brogaarden公司(Altromin球粒)的標準實驗室飲食。小型豬已經不受限制地接受該飲食。藉由胃管灌食法口服，分別給予小型豬化合物(Id-ia)、(Id-ib)、(Id-iia)和(Id-iib)。分別給予小型豬160μg/kg的化合物(Id-ia)和(Id-ib)或80μg/kg的化合物(Id-iia)和(Id-iib)，在給藥後第1天：1、2、4、6、8、12和24小時的以下時間點，收集來自3只雌性動物的血液樣品。
Figure 107141799-A0305-02-0065-46
Figure 107141799-A0305-02-0066-47
實例6：大鼠過動症測定中化合物(Id-ia)/化合物(I)之PK/PD
動物
總計，將206只雄性CD大鼠(查理斯河，德國)，重200-250克(到達時為165-190克)，用於本研究。將動物容納在標準溫度(22℃±1℃下)並且在光控環境(從上午7至下午8光照)，其中隨意接受食物和水。根據查理斯河探索研究服務芬蘭有限公司(Charles River Discovery Research Services Finland Ltd)的標準操作程序，並且根據芬蘭的國家動物實驗委員會(Eläinkoelautakunta，ELLA)，進行以下描述的實驗。
自發活動測試，開放場地
測試裝置係方形有機玻璃-場地(測量40×40×40cm)，其中用活動監測器(Med.Associates公司)記錄大鼠的活動路徑。在測試期開始之前，讓大鼠習慣其測試籠持續60分鐘。在熟習結束時，用化合物或運載體處理動物，並且將動物放回開放場地設備中。測量的主要測試參數為行走距離(按5分鐘時段記錄)。在接受初治後，測量的總時間為360分鐘。該研究的總隨訪時間為420分鐘，包括60分鐘的熟習。
結果
在大鼠自發活動測定中評估化合物(Id-ia)之口服給予，並且然後將此功能讀數關聯化合物(I)之血漿濃度。在此測定中，還伴隨地測試了阿朴嗎啡和普拉克索，作為比較對象(即在帕金森病領域，已知的標準照護(SoC))，並且針對阿朴嗎啡分析血漿濃度。
如圖3顯示，化合物(Id-ia)(10至300μg/kg，口服)增加了自發活動，其中作用在給予後大約2小時開始(約180分鐘的時間點)，並且持續直至記錄結束(在415分鐘時間點)。相比之下，由阿朴嗎啡(3mg/kg，皮下)誘導的過動症係立即的，但是短持續，因為作用在給予後1.5小時消失(在150分鐘時間點)。普拉克索(0.3mg/kg，皮下)也誘導了活動增加，但是其作用在給予後約1小時出現，並且在2.5小時後消失(在270分鐘時間點)。如在圖4中所見的總行進距離證明，對於化合物(Id-ia)和測試的兩種比較物件二者，顯著增加的活動，並且此作用係預期來自多巴胺激動劑的一個。
與自發活動評估平行，在6個不同時間點(對於用化合物(Id-ia)處理的動物，給藥後0.5、1、2、3、4和6小時)，從衛星動物抽取血漿樣品。藥物動力學分析證明，化合物(Id-ia)(100μg/kg，口服)的行為作用與化合物(I)之血漿濃度(見圖5)相關，這證明化合物(Id-ia)的行為作用由化合物(I)，而不是化合物(Id-ia)自身驅動。阿朴嗎啡(在給藥後0.25、0.5、1、2、4和6小時)的相應暴露分析導致了阿朴嗎啡的血漿濃度和過動行為之間的關聯(參見圖6)。

Claims (15)

  1. 一種根據式(Id)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 107141799-A0305-02-0068-48
     其中R1係H並且R2選自以下取代基(i)和(ii)之一；或者R1係以下取代基(i)並且R2係H；或者R1和R2均由以下取代基(i)表示
    Figure 107141799-A0305-02-0068-49
     其中*指示附接點；並且其中在取代基(i)上附接點處的碳原子處於S-組態。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下組成：(Id-ia)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；(Id-ib)：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(((4aR,10aR)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-7-基)氧基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸；(Id-iia)：(4aR,10aR)-7-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6- 基硫酸氫酯；(Id-iab)：(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸)；或該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係由以下式(Id-ia)表示的化合物
    Figure 107141799-A0305-02-0069-50
     或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係由以下式(Id-ib)表示的化合物
    Figure 107141799-A0305-02-0069-51
     或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中所述化合物係由以下式(Id-iab)表示的化合物
    Figure 107141799-A0305-02-0070-52
     或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係由以下式(Id-iia)表示的化合物
    Figure 107141799-A0305-02-0070-53
     或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物處於基本上不含具有以下式(I)之化合物的分離型
    Figure 107141799-A0305-02-0070-54
     。
  8. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物或其藥學上可接受的鹽處於固體形式。
  9. 一種如申請專利範圍第1-8項中任一項所述之化合物的藥學上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於用作藥劑。
  11. 一種藥物組成物，其包括治療有效量的如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物係口服藥物組成物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥物組成物，其中所述藥物組成物係用於口服給予的片劑或膠囊。
  14. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療帕金森病。
  15. 一種如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用於製造用於治療帕金森病的醫藥品。
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