JP2023145580A

JP2023145580A - パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ

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Publication number: JP2023145580A
Application number: JP2023119694A
Authority: JP
Inventors: イェンセン，クラウス，ジェルビッグ; Gjervig Jensen Klaus; クヴェルノ，リスベット; Kvaernoe Lisbet; ユール，マーティン; Juhl Martin; ヨルゲンセン，モルテン; Jorgensen Morten
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2023-07-24
Publication date: 2023-10-11
Also published as: JP7443606B2; AR113908A1; EA202090987A1; KR20200092955A; GEP20227446B; CN117653649A; JP2023145579A; IL274648B1; IL274648B2; JP2021504345A; MA50800A; US20240156851A1; TW201924693A; JP7320507B2; BR112019014981A2; ECSP20030074A; CN111386267A; CL2020001343A1; JP2023055830A; US20200338102A1

Abstract

【課題】パーキンソン病等の神経変性又は神経精神疾患及び障害の治療に使用するためのカテコールアミンのプロドラッグである化合物を提供する。【解決手段】化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ））のプロドラッグである、式（Ｉｄ）で表される化合物であって、前記プロドラッグが、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する用量でウィスターラットに経口投与された場合、前記プロドラッグは、化合物（Ｉ）のＣｍａｘが５００～２５００ｐｇ／ｍＬであるＰＫプロファイルを提供する、プロドラッグである化合物を提供する。TIFF2023145580000058.tif48161【選択図】なし

Description

本発明は、ドーパミンアゴニスト（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，
３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオ
ールのプロドラッグである化合物と、パーキンソン病並びに／又は限定されないが、下肢
静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病など、及びまた限定されないが、
精神分裂病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの神経精神疾患及び障害など、ドーパミ
ンアゴニストでの治療が治療上有益な他の症状の治療でのその使用とを提供する。本発明
は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。

パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世
界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び
非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振
せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び
歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、神経精神障害（例えば、鬱病、精神病
性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（
Ｐｏｅｗｅｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ａｒ
ｔｉｃｌｅ１７０１３：１－２１）が挙げられる。

パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミ
ン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少
である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結
果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要
運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出し
た、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）
からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ
作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも
呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体
（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経
路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運
動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎｅｔａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：
１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）ＴｒｅｎｄｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ１３：２８１－５；ＡｌｅｘａｎｄｅｒｅｔＣｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０
）ＴｒｅｎｄｓｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１３：２６６－７１及び概説に関し
てはＰｏｅｗｅｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３
ａｒｔｉｃｌｅ１７０１３：１－２１）。

パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利
用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古
典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成す
るＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙
げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモル
ヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向け
られる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受
容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のた
め（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ
（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得ら
れる。

以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において
最も有効なＰＤ薬物である。

Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療にお
ける最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン
期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及び
Ｌ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その
合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であ
るジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し
、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（ＳｐｒｅｎｇｅｒａｎｄＰｏｅｗ
ｅ，ＣＮＳＤｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。

直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞Ｍ
ＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することがで
きる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドー
パミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カ
テコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又
は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下
投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される
。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与
形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送
達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉｅｔａｌ．，ＣｈａｓｅＥｘｐｅｒ
ｉｍｅｎｔａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事
例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキ
サメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤ
におけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓ
ｓｅｔｅｔａｌ．，ＡｃｔａＮｅｕｒｏｌＳｃａｎｄ．（２０１３），１２８：
１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒｅｔａｌ．，ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒ
ｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしな
がら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。

カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒ
ドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のため
のプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測するこ
とに伴う困難さである。

十二指腸送達のための全体的に被覆されたＮ－プロピル－アポモルヒネ（ＮＰＡ）（国
際公開第０２／１００３７７号パンフレット）及びＤ１－様アゴニストＡｄｒｏｇｏｌｉ
ｄｅ、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（ＧｉａｒｄｉｎａａｎｄＷｉｌｌ
ｉａｍｓ；ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５
－３１６）など、カテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されてい
る。Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、
その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静
脈内（ＩＶ）Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有
する（ＧｉａｒｄｉｎａａｎｄＷｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗ
ｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。

カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは
、対応するメチレン－ジ－オキシ（ＭＤＯ）アセタールとして、ホルムアルデヒド以外の
他のアルデヒドから誘導されるアセタール又は種々のケトンから誘導されるケタールとし
て２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例
えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８
２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公
開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パ
ンフレットに記述されている。

カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２
００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導
体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏ
ｚｉｏｅｔａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．（２０１２）；７（５
）：３８５－４０６を参照されたい。

以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－
１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，
７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。
トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有するこ
とを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（
２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａ
ｎｉｃＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示され
た。最初に、Ｃａｎｎｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．
（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。

化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化
合物（Ｉ）の３つのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。

Ｌｉｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４
９８及びＬｉｕｅｔａｌ．，ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８
），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが
示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。

国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９
３５号パンフレットは、以下の式（Ｉｂ）を有するＭＤＯ誘導体を含む、化合物（Ｉ）の
２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。

ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第
２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ
）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）の生体内薬理学は、パーキンソン病に関し
て様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パン
フレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判
明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）が生体内で化合物（Ｉ）に転化されると示され
ている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたより
も長い作用持続時間を有することが報告された。

国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９
３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の
従来のエステルプロドラッグである。

この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のため
の効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明
らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫ
プロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処
の要求を満たし得る。

本発明は、パーキンソン病の治療のための新規な化合物に関する。さらに詳細には、本
発明は、化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールの新規なプロド
ラッグ誘導体（化合物（Ｉ））に関する。本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口送達に
特に有用であると証明された。

したがって、本発明は、式（Ｉｄ）

（式中、Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選
択されるか、又は
Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈであるか
、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表されるか、又は
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、置換基（ｉｉ）であるか、又は
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であり、

ここで、^＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置である）
の化合物又はその薬剤として許容される塩に関する。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容され
る塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

一実施形態において、本発明は、薬物として使用される式（Ｉｄ）による化合物に関す
る。

一実施形態において、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候
群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥
多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療で使用するための、式
（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩に関する。

一実施形態において、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候
群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥
多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療
有効量の、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩を、それを必要とす
る患者に投与することを含む方法に関する。

一実施形態において、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候
群若しくはアルツハイマー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は精神
分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療のた
めの薬物を製造するための、式（Ｉｄ）による化合物又はその薬剤として許容される塩の
使用に関する。

本発明に関連して、置換基（ｉ）上での結合点での炭素原子は、（ｉ）のアノマー位置
にあることが理解される。

定義
本発明の化合物
本発明により包含される化合物の参照は、本発明の化合物の遊離物質（両性イオン）、
本発明の化合物の薬剤として許容される塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明
の化合物及びその薬剤として許容される塩の多形及び無形質形態を含む。さらに、本発明
の化合物及びその薬剤として許容される塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬剤
として許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。溶媒和状態及び非溶媒和状
態の両方が本発明によって包含される。

薬剤として許容される塩：
本発明に関連して、薬剤として許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容され
る塩を表すことが意図される。

「薬剤として許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／
又は有機酸で形成される塩である、薬剤として許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル
酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン
－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択さ
れ得る。

「薬剤として許容される塩」という用語は、式（Ｉｄ）の化合物の酸性基上の無機塩基
及び／又は有機塩基で形成される塩である、薬剤として許容される塩基付加塩も含む。前
記塩基は、例えば、水酸化亜鉛及び水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属塩基、並びに水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムなどのアルカ
リ土類金属塩基、並びにコリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミ
ンなどの有機塩基から選択され得る。

薬剤として許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａ
ｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄｕｓ
ｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。

固体形態
本発明に関連して、本発明の化合物が固体形態である場合、これは、前記化合物が水性
液体、有機液体及びその混合物などのいずれかの液体に溶解されていないことを示す。本
発明は、本発明の化合物の遊離物質（両性イオン）の固体形態及び本発明の化合物の薬剤
として許容される塩の固体形態を包含する。「固体形態」という用語は、本発明の化合物
及びその塩の非晶質形態並びに本発明の化合物及びその塩の結晶質形態の両方を包含する
。

プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳
動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化され
る化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、
サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，
１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒド
ロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合
物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（
４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オ
クタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解
される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましく
は経口投与であり得る。

本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグ
の転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（
Ｉｃ）の１つ又は本発明の化合物のいずれかの「親化合物」は、式（Ｉ）の化合物である
と理解される。

化学的製造
本発明に関連して、「化学的製造によって誘導された」とは、前記化合物が、限定され
ないが、本明細書の実験セクションに記載のプロセスの１つなど、化学プロセスによって
製造されていることを意味する。

薬物動態学的定義及び略語
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語
である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、
ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物を経口投与した後、式（Ｉ）
の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメータ
ーは、Ｃ_ｍａｘ（最高濃度）；ｔ_ｍａｘ（Ｃ_ｍａｘ到達時間）；ｔ_１／２（半減期）；Ａ
ＵＣ_０－∞（投与時点から無限時間までの曲線下面積）である。

治療有効量：
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治
療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分
的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに
適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患
又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。適切な投薬量の決定は
、熟練した医師の一般の技術の範囲内にすべてある通常の実験を用いて、値のマトリック
スを構築し、そのマトリックスにおける様々なポイントを試験することによって達成され
ることが理解されるであろう。

本発明に関連して、本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の前記化合物が好ま
しくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、所定の疾患及びそ
の合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅
らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発明の前記化合物の量を
意味する。

治療及び処置：
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止する
か、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及
びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒ
トである。

治療のための症状：
本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上
有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。

治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態
生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機
能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチン
トン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、精神分裂
病、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの神経精神疾患でも見られる。

神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他
の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者に
おいて正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用さ
れ得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び精
神分裂病の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。

下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンア
ゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、Ｓ
ＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラ
クチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。
ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、
本発明の化合物の代替の適応症と見なされ得る。

本発明は、上記の疾患及び障害を治療するための、本発明の化合物の使用を包含する。

併用
本発明の一実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、単独の活性化合物としてスタン
ドアローン治療で使用される。本発明の他の実施形態において、式（Ｉｄ）の化合物は、
パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療に有用な他の薬剤と併用して使用され
得る。式（Ｉｄ）の化合物と、神経変性疾患又は障害の治療に有用である他の化合物とを
治療有効量で併用投与することを含む、本発明の方法に関連して本明細書で使用される「
併用使用」、「～と併用して」及び「～の組み合わせ」等の用語は、前記他の化合物と共
にいずれかの順序で式（Ｉｄ）の化合物を同時に又は逐次投与することを意味することが
意図される。

２種類の化合物は、同時に又は２種類の化合物の投与間に時間を挟んで投与され得る。
２種類の化合物は、同一医薬製剤若しくは組成物の一部として又は別々の医薬製剤若しく
は組成物において投与され得る。２種類の化合物は、同日又は異なる日に投与され得る。
それらは、同じ経路、例えば経口投与、皮下注射、経皮投与、デポー、筋肉内注射若しく
は静脈内注射などにより、又は一方の化合物が例えば経口投与されるか若しくはデポーに
よって投与され、もう一方の化合物が例えば注入される異なる経路により投与され得る。
２種類の化合物は、１日、１週若しくは１か月に１回若しくは２回などの同じ投与計画又
は間隔により、又は例えば一方が１日に１回投与され、もう一方が１日、若しくは週、若
しくは月に２回投与される異なる投与計画によって投与され得る。

一部の場合、治療される患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療が開始される際、神経変
性疾患又は障害の治療で有用な１種又は複数の他の化合物での治療を既に受けていること
ができる。他の場合、神経変性疾患又は障害の治療に有用な１種又は複数の他の化合物で
の治療が開始される際、患者は、式（Ｉｄ）の化合物での治療を既に受けていることがで
きる。他の場合、式（Ｉｄ）の化合物での治療及び神経変性疾患又は障害の治療に有用な
１種又は複数の他の化合物での治療は、同時に開始される。

併用治療のための化合物
本発明に関連して、式（Ｉｄ）の化合物と併せて使用される化合物は、例えば、Ｌ－Ｄ
ＯＰＡ、ドロキシドパ、セレジリン又はラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポ
ン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアン
タゴニスト、アマンタジン又はメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ド
ネペジル又はガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、
クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプ
ラゾール又はブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬から選択され得る。

小分子に加えて、併用される化合物は、例えば、抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ
又はＡ－βタンパク質など、神経変性疾患又は障害の治療における新興生物製剤アプロー
チも包含し得る。

投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬
組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮
下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化
され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。

その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成
分に応じて異なると理解される。

医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、限定さ
れないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤
、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形
剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。

本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉｄ
）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成
物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔ
ｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２），ＥｄｉｔｅｄｂｙＡｌｌｅｎ，ＬｏｙｄＶ．，Ｊ
ｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬剤として許容される賦形剤を用いて製
剤化され得る。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のための医薬組成物である
。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経
口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液
体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。

固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）と
して提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の
適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティン
グを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若し
くは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固
形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。

固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、ト
ウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリ
ウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、
固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の
遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用され
る場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠
剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しく
はミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異な
るが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。

液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カ
プセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液の
ための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定され
ないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、
ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シク
ロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性
又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油
中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。

着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。

非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶
液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射
又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に
適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキスト
リンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水
又はグルコースで等張性を付与されるべきである。

他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、
植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。

医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性である
ことが必須である。

用量：
一実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ
体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体
重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置
の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。

成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１００ｍｇ／日の範囲であり、
例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１～５ｍｇ／日の範囲で
ある。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、０
．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又
は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。

化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）との間の体内での抱合及び脱抱合の平衡状態の図示である。実施例４による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時）；Ｙ軸：以下の化合物の投与後に得られた化合物（Ｉ）（ｐｇ／ｍＬ）の血漿中濃度：化合物（Ｉａ）

：化合物（Ｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉｂ）、

：化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）、及び

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａｂ）。
賦形剤（Ｈ_２Ｏ、経口）又は化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ、経口）での治療後の、且つ標準治療（ＳｏＣ）：アポモルヒネ（ＡＰＯ、３ｍｇ／ｋｇ、皮下）、プラミペキソール（ＰＰＸ、０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）と比較した歩行活動時間経過（図３）及び総移動距離（図４）である。６０分の試験チャンバ内の習慣化期間後にｔ＝６０分において動物に投与し、その後、活動を３５０分間モニターした。ダン多重比較検定と共にクラスカル－ウォリス検定を用いてデータを評価し、全体のＰ値＜０．０００１が得られた。図３：Ｘ軸：時間（分）；Ｙ軸：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５分－ｂｉｎｓ。図４：Ｙ軸：総移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ。ポストホック比較（賦形剤群に対する）の有意性レベルが示される：^＊＜０．０５、^＊＊＜０．０１、^＊＊＊＜０．００１、^＊＊＊＊＜０．０００１。化合物（Ｉｄ－ｉａ）と化合物（Ｉ）との血漿中濃度間の関係及び化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）によって誘発される機能亢進（図５）、並びに血漿アポモルヒネ濃度とアポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）によって誘発される機能亢進との対応する関係（図６）である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸左：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５－分－ｂｉｎｓ；Ｙ軸右（図５）：化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）；Ｙ軸右（図６）：アポモルヒネの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）。□：移動距離（ｃｍ）●血漿濃度。ラット（７ａ）及びヒト（７ｂ）肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

：化合物（Ｉｄ－ｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）。
ラット（８ａ）及びヒト（８ｂ）全血における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。

：化合物（Ｉｄ－ｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉｂ）。

本発明者らは、表２に記載の生体外データを有するデュアルＤ１／Ｄ２アゴニストであ
る（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ
－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラ
ッグである新規な化合物を同定した。

本発明者らは、化合物（Ｉ）が、グルクロニド誘導体（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ
）並びに硫酸誘導体（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）とラット及びヒト肝細胞にお
いて抱合することを確認した。抱合体は、図１に示されるように、体内での抱合及び脱抱
合により、化合物（Ｉ）に転化されることが示された。

グルクロニド及び硫酸誘導体は、腸内で不安定であることが一般に知られている。誘導
体は、非常に極性及び可溶性の代謝産物として形成されて、体からの化合物の除去を促進
し、結果的に容易に排出される。例えば、胆管カニューレ挿入されたラットにおいて、グ
ルクロニド及び硫酸抱合体は、多くの場合に胆汁中で見つけられ、その脱抱合体（すなわ
ち親化合物）は、大便中で見つけられる。ときに続いて再吸収される親化合物への腸内の
グルクロニド及び硫酸抱合体のバックコンバージョン（ｂａｃｋ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ
）は、腸肝再循環プロセスの一部として知られている。上述されるように、アポモルヒネ
などのフェネチルカテコールアミンの経口投与は、一般に、バイオアベイラビリティが低
いために成功しないことが証明されている。同様に、化合物（Ｉ）も低い経口バイオアベ
イラビリティを有する（Ｌｉｕｅｔａｌ．，ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＭｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４）。これを念頭において、且つ胃腸管にお
けるグルクロニド及び硫酸抱合体の不安定性を考慮すると、化合物（Ｉ）のグルクロニド
及び硫酸抱合体の経口投与を用いて、化合物の十分な血漿曝露を達成できることは、期待
されないであろう。

経口送達のためのプロドラッグとしてグルクロニド誘導体を適用する原則は、レチノイ
ン酸に関して（Ｇｏｓｗａｍｉｅｔａｌ．，Ｊ．ＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｌＢｉｏｃ
ｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９）並びにモルヒネに関して（Ｓｔａｉｎ－Ｔ
ｅｘｉｅｒｅｔａｌ．，ＤｒｕｇＭｅｔａｂ．及びＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９
９８）２６（５）：３８３－３８７）考察されている。いずれの研究からも、誘導体を経
口投与した後の親化合物の曝露レベルが非常に低いことが示された。他の研究では、腸管
システム自体からのプロドラッグの乏しい吸収に基づく、潰瘍性大腸炎の治療のための、
大腸へのブデソニドの局所送達のためのプロドラッグとしてのブデソニド－β－Ｄ－グル
クロニドの使用が示唆されている（Ｎｏｌｅｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍＳｃｉ
．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１）。

それにもかかわらず、意外にも、本発明者らは、ラット及びミニブタにおける化合物（
Ｉ）の代謝産物としてすべて同定されたグルクロニド抱合体（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉ
ｂ）並びに硫酸抱合体（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の経口投与により、血漿中
の化合物（Ｉ）の全身的な曝露を提供し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての
化合物（Ｉ）のグルクロニド及び硫酸誘導体の有用性が示唆されることを見出した。本発
明者らは、それぞれ両方のカテコールヒドロキシル基においてグルクロニド又は硫酸のい
ずれかで置換されている化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）を探求し、これ
ら２種類の化合物もプロドラッグ活性を示すことをさらに見出した。

実施例４に従い、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与並びに
化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）、（Ｉｄ
－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の経口投与から得られる化合物（Ｉ）の血漿プロファ
イルを図２に示す。すべての化合物について、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する
化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量に等しくなるように分子量によって用量が補正さ
れた。本発明者らは、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与によ
り、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク濃度が得られることを見出した。かかる高ピーク濃
度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う
可能性がある。対照的に、化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、
（Ｉｄ－ｉｉｂ）；（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の投与によって吸収速度が
遅くなり、血漿中の化合物（Ｉ）の持続性曝露を伴う急速なピーク濃度を防ぐ。さらに、
得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉｂ）の投与後に得られるＡＵＣよりも一般
に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝露は、２４時間を通して維持
される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合物（Ｉ）のピーク濃度が低い
ことから、より高い用量の化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、
（Ｉｄ－ｉｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）を投与して、化合物（Ｉａ
）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）のより高い
総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際、本発明
者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ）のプロ
ドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、本発明の化合物の経
口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確認された。ウィスターラ
ットでのＰＫ研究についてのＰＫパラメーターを表３に列挙する。

ＰＫ実験は、実施例５に従ってミニブタに化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（
Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）を経口投与することでも実施された。この研究から
、４種すべての化合物がミニブタにおいて化合物（Ｉ）に転化され、経口投与後に化合物
（Ｉ）の血漿曝露が提供されることが実証された。この研究のＰＫパラメーターを表４に
列挙する。

ヒトにおける化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉ
ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）のバイオコンバージョンは、実施例１の実験によって支持さ
れ、ラット及びヒト肝細胞における式（Ｉ）の化合物への化合物の転化が示され、化合物
（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）についてラット
及びヒト血液において示された（図７及び８）。

したがって、結論として、本発明の化合物は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグと
して有用であり、且つ既知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で確認されるピークＣ_ｍ
_ａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣが得られるＰＫプ
ロファイルを提供することがラットにおいて確認された。本発明の好ましい化合物は、グ
ルクロニド抱合体（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）である。

比較例として、アポモルヒネの、グルクロニド１つとスルフェート２つとの抱合体（（
２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（６ａＲ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル
－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル
］オキシ］－３，４，５－トリヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸；［（
６ａＲ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジ
ベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル］硫酸水素塩及び［（６ａＲ）－１０－ヒドロ
キシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノ
リン－１１－イル］硫酸水素塩）がウィスターラットに投与された。４９７７μｇ／ｋｇ
の高い用量でウィスターラットにアポモルヒネの抱合体を経口投与した結果、グルクロニ
ド抱合体の投与からの１時点（４時間）での９１６ｐｇ／ｍｌを除いて、血漿中のアポモ
ルヒネの測定可能な曝露（定量化の下限５００ｐｇ／ｍｌ）が生じず、アポモルヒネの抱
合体の経口バイオアベイラビリティが低い／ないことが示された。比較すると、アポモル
ヒネ３０００μｇ／ｋｇ自体を経口投与した結果、アポモルヒネ３０００μｇ／ｋｇを皮
下投与した後に見られるよりも１００倍を超えて低い血漿ＡＵＣが生じ、アポモルヒネの
既知の不十分な経口バイオアベイラビリティが確認された。本発明の化合物の経口アベイ
ラビリティがかなり予想外であることがこれによってさらに裏付けられる（実験について
は、実施例４を参照されたい）。

化合物（Ｉｄ－ｉａ）は、実施例６に従ってラットの歩行活動アッセイにおいてさらに
調べられた。化合物（Ｉｄ－ｉａ）の経口投与後に得られるドーパミン作動性作用がアッ
セイから実証された（図３、４及び５を参照されたい）。（Ｉｄ－ｉａ）を含む本発明の
化合物は、生体外ドーパミン作動性活性を保持しない（実施例２及び表１を参照されたい
）という事実から、ラット歩行活動アッセイにおける化合物（Ｉｄ－ｉａ）の作用は、化
合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ－ｉａ）の転化によって得られることがさらに示されている
。

最終的に、先行技術の化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ
受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と
５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治
療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（
２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏａｎｄＧｕｉｌｌｏｎ，
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０
－１６１）。したがって、本発明の化合物のさらなる利点は、５－ＨＴ２Ｂアゴニストで
ないことである（実施例３及び表１を参照されたい）。

本発明の化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上
有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投与に
適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能性を
有する。

本発明の一実施形態において、化合物は、神経変性疾患又は障害のスタンドアローン治
療として使用される。本発明の他の実施形態において、化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジ
リン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなど
のＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタ
ジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくは
ガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、
リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若し
くはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物など、ＰＤ
治療のための他の薬剤と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－
βタンパク質と併せて使用される。

本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２
実施形態は、Ｅ２で示される。

Ｅ１．式（Ｉｄ）

^＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置である）
による化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ２．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され
るか、又は
Ｒ１は、置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表される、実施形態１による化
合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ３．Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表される、実施形態１による化合
物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ４．以下の式（Ｉｄ－ｉａ）

によって表される、実施形態１による化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ５．以下の式（Ｉｄ－ｉｂ）

Ｅ６．以下の式（Ｉｄ－ｉａｂ）

Ｅ７．Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、置換基（ｉｉ）であるか、又は
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、Ｈであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、いずれも置換基（ｉｉ）によって表される、実施形態１による化合物又
はその薬剤として許容される塩。

Ｅ．８．以下の式（Ｉｄ－ｉｉａ）

Ｅ９．以下の式（Ｉｄ－ｉｉｂ）

Ｅ１０．以下の式（Ｉｄ－ｉｉａｂ）

Ｅ１１．（Ｉｄ－ｉａ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒド
ロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、
（Ｉｄ－ｉｂ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６
－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，
５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、
（Ｉｄ－ｉｉａ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル硫酸水素
塩、
（Ｉｄ－ｉｉｂ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）硫酸水
素塩、
（Ｉｄ－ｉａｂ）：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ
，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オ
キシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン
酸）、
（Ｉｄ－ｉｉａｂ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（硫酸水素塩
）
からなる群から選択される、実施例１による化合物又はこれらの化合物のいずれかの薬剤
として許容される塩。

Ｅ１２．前記化合物は、哺乳動物の体外で誘導される、実施形態１～１１のいずれかに
よる化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ１３．前記化合物は、化学的製造によって誘導される、実施形態１～１２のいずれか
による化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ１４．前記化合物は、単離形態上にある、実施形態１～１３のいずれかによる化合物
又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ１５．前記化合物は、その中で天然に平衡状態にある化合物を実質的に含有しない単
離形態上にある、実施形態１～１４のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容され
る塩。

Ｅ１６．前記化合物は、式（Ｉ）の化合物を実質的に含有しない単離形態上にある、実
施形態１～１５のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ１７．化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ
））のプロドラッグである化合物であって、前記プロドラッグが、（４ａＲ，１０ａＲ）
－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ
［ｇ］キノリン－６，７－ジオール２８７μｇ／ｋｇに対応する用量でウィスターラット
に経口投与された場合、前記プロドラッグは、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル
－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６
，７－ジオールのＣ_ｍａｘが５００～２５００ｐｇ／ｍＬ、例えば７５０～２５００ｐｇ
／ｍＬ、例えば１０００～２５００ｐｇ／ｍＬ、例えば１０００～２０００ｐｇ／ｍＬで
あるＰＫプロファイルを提供する、化合物又は前記化合物の薬剤として許容される塩。

Ｅ１８．化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール（化合物（Ｉ
））のプロドラッグであり、前記プロドラッグが、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロ
ピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン
－６，７－ジオール２８７ｍｇ／ｋｇに対応する用量でウィスターラットに経口投与され
た場合、前記プロドラッグは、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－ｎ－プロピル－１，２，３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール
のＡＵＣ０－∞が７０００ｐｇ^＊ｈ／ｍＬを超える、例えば８０００を超える、例えば９
０００を超える、例えば１００００を超える、例えば１１０００を超える、例えば１２０
００を超える、例えば１３０００を超える、例えば１４０００を超える、例えば１５００
０を超える、例えば１６０００ｐｇ^＊ｈ／ｍＬを超える、ＰＫプロファイルを提供する、
実施形態１７に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ１９．前記ＰＫプロファイルは、本明細書の実施例４に記載のＰＫ実験によって得ら
れたものである、実施形態１７～１８のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容さ
れる塩。

Ｅ２０．固体形態である、実施形態１～１９のいずれかによる化合物又はその薬剤とし
て許容される塩。

Ｅ２１．実施形態１～２０のいずれかによる化合物の薬剤として許容される塩。

Ｅ２２．実施形態１～２０のいずれかによる化合物の酸付加塩である、実施形態２１に
よる薬剤として許容される塩。

Ｅ２３．実施形態１～２０のいずれかによる化合物の塩基付加塩である、実施形態２１
による薬剤として許容される塩。

Ｅ２４．治療において使用するための、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又は
その薬剤として許容される塩。

Ｅ２５．薬物として使用するための、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はそ
の薬剤として許容される塩。

Ｅ２６．前記薬物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬物である、実
施形態２５による薬物として使用するための化合物又は薬剤として許容される塩。

Ｅ２７．治療有効量の、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬剤として
許容される塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

Ｅ２８．経口投与のためのものである、実施形態２７による医薬組成物。

Ｅ２９．経口医薬組成物である、実施形態２７～２８のいずれかによる医薬組成物。

Ｅ３０．固形経口剤形である、実施形態２７～２９のいずれかによる医薬組成物。

Ｅ３１．経口投与のための錠剤又はカプセル剤である、実施形態２７～３０のいずれか
による医薬組成物。

Ｅ３２．パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬
剤をさらに含む、実施形態２７～３１のいずれかによる医薬組成物。

Ｅ．３３．Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エ
ンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノ
シン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リ
バスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害
剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロ
ペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬又は抗体
標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質からなる群から選択される化
合物をさらに含む、実施形態２７～３１のいずれかによる医薬組成物。

Ｅ３４．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマ
ー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは
薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療に使用するための、実施形態１～２３の
いずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ３５．実施形態３４による治療で使用するためのものであり、前記神経変性疾患又は
障害は、パーキンソン病である、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬剤
として許容される塩。

Ｅ３６．実施形態３４～３５のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬
剤と併せて使用される、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬剤として許
容される塩。

Ｅ３７．実施形態３４～３５のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エン
タカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシ
ン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバ
スチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペ
リドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群
から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－
βタンパク質と併せて使用される、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬
剤として許容される塩。

Ｅ３８．実施形態３４～３７のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
治療は、前記化合物の経口投与によって行われる、実施形態１～２３のいずれかによる化
合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ３９．実施形態３４～３８のいずれかによる治療で使用するためのものであり、前記
化合物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの医薬組成物中に含まれる、実施形
態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩。

Ｅ４０．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマ
ー病などの神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜
癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、実施例１～２
３のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩を、それを必要とする患者に
投与することを含む方法。

Ｅ４１．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態４０による方
法。

Ｅ４２．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される
塩は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用である他の薬剤と
併せて使用される、実施形態４０～４１のいずれかによる方法。

４３．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される塩
は、Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポ
ン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａ
アンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグ
ミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びク
エチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドー
ル、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選
択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタン
パク質と併せて使用される、実施形態４０～４１のいずれかによる方法。

Ｅ４４．前記投与は、経口経路によって行われる、実施形態４０～４３のいずれかによ
る方法。

Ｅ４５．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される
塩は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物中に含まれる、実施形
態４０～４４のいずれかによる方法。

Ｅ４６．パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマ
ー病などの神経変性疾患若しくは障害の治療のための、又は精神分裂病、注意欠陥多動障
害若しくは薬物嗜癖などの神経精神疾患若しくは障害の治療のための薬物の製造における
、実施形態１～２３のいずれかによる化合物又はその薬剤として許容される塩の使用。

Ｅ４７．前記神経変性疾患又は障害は、パーキンソン病である、実施形態４６による方
法。

Ｅ４８．前記薬物は、パーキンソン病などの神経変性疾患又は障害の治療において有用
である他の薬剤と併せて使用される、実施形態４６～４７のいずれかによる使用。

Ｅ４９．前記薬物は、Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ
阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンな
どのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミ
ン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザ
ピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病
薬からなる群から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ
若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態４６～４７のいずれかによる使
用。

Ｅ５０．前記薬物は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口薬物である、実
施形態４６～４９のいずれかによる使用。

本発明に関連して、置換基（ｉ）上の結合点の炭素原子（実施形態１に示す）は、（ｉ
）のアノマー位置にあることが理解される。

本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体とし
て、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つ
その全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照に
より本明細書に組み込まれる。

見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと
決して解釈されるべきではない。

１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有
する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書におけ
る説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の
特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の
態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を
含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がな
い限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。

本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ
ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」及び「
それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定が
ない限り、本発明の範囲を限定するものではない。

本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれ
かの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。

本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の
範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。

本発明の化合物

実験セクション
本発明の化合物の製造
式（Ｉｄ）の化合物は、有機化学分野で公知の合成方法又は当業者によく知られた修正
形態と共に、以下に記載の方法によって製造される。本明細書で使用される出発原料は、
市販されているか、又は当技術分野で公知の慣例的な方法、例えば“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕ
ｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ
”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準参考図書に記載の方法によ
って製造することができる。好ましい方法としては、限定されないが、以下の方法が挙げ
られる。

そのスキームは、本発明の化合物の合成に有用な方法を表す。それらは、本発明の範囲
を決して限定することを意図するものではない。

ＬＣ－ＭＳ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。

方法５５０：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ
検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を
備えたＴＱ－ＭＳを含む、ＷａｔｅｒｓＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓＡｑｕｉ
ｔｙＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（
９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、
６０℃で動作する、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ；２．１×
５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分１０％Ｂ
１．００分１００％Ｂ
１．０１分１０％Ｂ
１．１５分１０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分

方法５５１：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ
検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を
備えたＴＱ－ＭＳを含む、ＷａｔｅｒｓＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓＡｑｕｉ
ｔｙＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（
９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、
６０℃で動作する、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μｍ；２．１×５
０ｍｍであった。
勾配：
０．００分２％Ｂ
１．００分１００％Ｂ
１．１５分２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分

方法５５５：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ
検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を
備えたＴＱ－ＭＳを含む、ＷａｔｅｒｓＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓＡｑｕｉ
ｔｙＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（
９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、
６０℃で動作する、ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ；２．１×
１５０ｍｍであった。
勾配：
０．００分１０％Ｂ
３．００分１００％Ｂ
３．６０分１０％Ｂ
合計実施時間：３．６分

方法１１１：１９０～８００ｎＭで動作するＰＤＡ検出器及びポジティブモードで動作
するＥＳＩ源を備えたＭＳからなるＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－２０２０でＬＣ－ＭＳ
を実施した。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル＋０．１％ギ酸（Ｂ）
からなる勾配０．５ｍｌ／分を用いて、２５℃で動作するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎ
ｅｔｅｘＥＶＯＣ１８２．６？ｍ；２．１×１００ｍｍであった。
勾配：
０．００分２％Ｂ
１．００分２％Ｂ
１０．００分９０％Ｂ
１３．００分９０％Ｂ
１３．１０分２％Ｂ
１８．００分２％Ｂ
合計実施時間：１８分

方法２２２：１９０～８００ｎＭで動作するＰＤＡ検出器及びポジティブモードで動作
するＥＳＩ源を備えたＭＳからなるＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－２０２０でＬＣ－ＭＳ
を実施した。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）からなる勾配０
．５ｍｌ／分を用いて、２５°で動作するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＥＶ
ＯＣ１８２．６？ｍ；２．１×１００ｍｍであった。
勾配：
０．００分２％Ｂ
１．００分２％Ｂ
１０．００分９０％Ｂ
１３．００分９０％Ｂ
１３．１０分２％Ｂ
１８．００分２％Ｂ
合計実施時間：１８分

分取ＬＣＭＳを、以下に同定される方法を用いて実施した。
質量／ＵＶ検出の組み合わせを用いたＷａｔｅｒｓＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
システム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ３０×１００ｍｍ、粒子５ｕｍ。水＋０．０５％トリフルオロ
酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（３：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二
成分勾配９０ｍｌ／分を用いて４０℃で動作する。
勾配：
０．００分９８％Ａ
５．００分５０％Ａ
５．５０分９８％Ａ
６．００分９８％Ａ

ポジティブ又はネガティブモードで動作するエレクトロスプレーを備えたＢｒｕｋｅｒ
ＣｏｍｐａｃｔｑＴＯＦで高分解能（ＨｉｇｈＲｅｓ）ＭＳを実施した。直接注入を
用い、ギ酸ナトリウムで較正を行った。

本発明の化合物の製造－一般的方法
例えば、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されるように製造す
ることができる化合物（Ｉ）を本発明の化合物の合成に中間体として使用した。簡単に言
えば、本発明の化合物（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）は、ジクロロメタン中のＤＩＰ
ＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）の存在下においてトリイソプロピルシリル
クロリドと（Ｉ）を反応させ、モノシリル化中間体（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル
－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０
ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プ
ロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－オールの混合物を得て、それを続い
てｔ－ブチルオキシカルボニル保護性基での保護、Ｂｏｃ保護にかけて、中間体ｔ－ブチ
ル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）
－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－
イル）カーボネート［Ａ］及びｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－
（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オ
クタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネート［Ｂを得ることにより、（Ｉ
）から製造することができ、続いて、ＴＥＡ－３ＨＦ（トリエチルアミントリヒドロフル
オリド）を使用してシリル基の除去及びアセチル無水物を用いて再保護を行い、（４ａＲ
，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテー
トと、（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピ
ル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６
－イルアセテートの混合物が得られる。次いで、ルイス酸触媒として、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテラート（ＢＦ_３－ＯＥｔ_２）の存在下において、四酢酸共役供与体（（２Ｓ
，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート）を用いてグルクロニド共役を行い、目
的の共役付加物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７
－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ
ベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ
－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）
－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリ
アセテートとの混合物を得た。次いで、湿潤メタノール中のＫＣＮを用いて、粗混合物を
加水分解にかけて、（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）が得られ、それをカラムクロマト
グラフィーによって分離することができる。簡単に言えば、本発明の化合物（Ｉｄ－ｉｉ
ａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）は、（（Ｉ）をピリジン中のピリジン三酸化硫黄と反応させ、
モノスルフェート（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の混合物を提供することにより
、（Ｉ）から製造することができ、それをカラムクロマトグラフィーによって分離するこ
とができる。

本発明の例示的な化合物
（Ｉｄ－ｉｉａ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル硫酸水素
塩、及び
（Ｉｄ－ｉｉｂ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル硫酸水素
塩。

（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オ
クタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（１．５１ｇ）を室温で窒素
雰囲気下においてピリジン（２５ｍｌ）中に懸濁し、ピリジン三酸化硫黄錯体（２．３１
ｇ）を添加し、懸濁液を室温で攪拌した。１５及び２３時間後、さらなるピリジン三酸化
硫黄錯体（２×（２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を室温で一晩攪拌し
た。合計２日間攪拌した後、粗混合物をＭｅＯＨ／ジクロロメタンで希釈し、濾過助剤で
直接蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン／
ＭｅＯＨ、９５：５：０～７０：５：２５）によって精製し、比約３：１の２種類のスル
フェートが得られた。混合物をＭｅＯＨ１０ｍＬに懸濁し、水５０ｍＬをゆっくりと添加
し、得られた懸濁液を室温で攪拌した。７時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を水２×１０
ｍＬで洗浄し、４０℃において真空オーブン内で一晩乾燥させ、固形物として１．２６ｇ
の粗収量を得た。分取ＬＣ－ＭＳを用いて、スルフェートの混合物を分離し、（Ｉｄ－ｉ
ｉｂ）と（Ｉｄ－ｉｉａ）とのいずれも、５０ｍＬＭｅＯＨ中で還流し、室温で３２時
間攪拌することにより、粉砕による精製にかけた。懸濁液を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨ
２×５ｍＬで洗浄し、４０℃において真空オーブン内で一晩乾燥させ、次いでアセトニト
リル５０ｍＬに懸濁し、室温で１９時間攪拌し、沈殿物をアセトニトリル２×１０ｍＬで
洗浄し、４０℃において真空オーブン内で乾燥させて、固形物として（Ｉｄ－ｉｉｂ）（
４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０
，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル硫酸水素塩（０．５２ｇ、１．
５ｍｍｏｌ、収率３０％）及び固形物として（Ｉｄ－ｉｉａ）（４ａＲ，１０ａＲ）－７
－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ
ベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル硫酸水素塩（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９％
）を得た。

（Ｉｄ－ｉｉｂ）
ＬＣＭＳ（方法５５５）１．２９分．
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８９（
ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），
３．３１－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，
Ｊ＝１７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１１．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６９（ｍ
，５Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

（Ｉｄ－ｉｉａ）
ＬＣＭＳ（方法５５５）１．３７分．
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（
ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，１Ｈ），
３．２６（ｂｓ，２Ｈ），３．１７－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，
１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１
３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５７（ｍ，１Ｈ
），１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

（Ｉｄ－ｉｉａｂ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（硫酸水素塩
）（トリエチルアミン塩）

（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オ
クタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（０．５００ｇ、１．６８ｍ
ｍｏｌ）及びピリジン三酸化硫黄錯体（５．３４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（７．０２ｍｌ、５０．４ｍｍｏｌ）を室温
で添加した。懸濁液を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下において１６．５時間攪拌した。混
合物を室温に冷却し、濾過助剤（１０ｇ）上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン／ＭｅＯＨ、７５：５：２０～４５：５：５０）
によって精製し、オイル（１．５１ｇ）を得た。オイルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ＋ＤＭＳＯ
３滴）で希釈し、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×１０ｍＬ）をシリンジで
添加した。油状固体が即座に沈殿した。懸濁液を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）に吸収させて、濾過した。２分間にわたってＭ
ＴＢＥ（４０ｍＬ）を濾液に添加し、固形物が徐々に沈殿した。沈殿物を濾過し、真空オ
ーブン内で３５℃において１５分間乾燥させて、^１ＨＮＭＲ分析により（４ａＲ，１０
ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ
［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（硫酸水素塩）を固形物として、且つトリエチルア
ミンとの１：１．３錯体として得た（０．５３１ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、収率５７％）
。
ＬＣＭＳ（方法５５５）ｒｔ＝１．００分．
酸性条件でジスルフェートが不安定であるため、ＬＣＭＳにより純度の良好な検出は得ら
れない。
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（
ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，５Ｈ），
３．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．８Ｈ，トリエチルアミン），３．０２（ｓ，１Ｈ）
，２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１２．２Ｈｚ，１
Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．５６（ｍ，４Ｈ），１
．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１．７Ｈ，トリエチ
ルアミン），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ８Ｓ２２－［Ｍ－２Ｈ＋］のｍ／ｚ計算値２０９
．５３６０，測定値２０９．５３６０．

（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の製造のための中間体
中間体：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキ
シ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－
６－オール及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル
）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノ
リン－７－オール。

（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オ
クタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール塩酸塩（２．２１ｇ、７．４３ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に室温で窒素雰囲気下において懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジ
イソプロピルエチルアミン（４．４４ｇ、６．０ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、続
いてトリイソプロピルシリルクロリド（２．７３ｇ、３．０ｍｌ、１４．１６ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を室温で９２時間攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、粗混合物を蒸
発させ、ジクロロメタン／ヘプタンで２回同時蒸発させて、ジクロロメタンに再溶解し、
濾過助剤上で直接蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸エ
チル／トリエチルアミン、１００：０：０～３５：６０：５）によって精製し、オイルと
して、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ
）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６
－オール（３．１４ｇ）と、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソプ
ロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベン
ゾ［ｇ］キノリン－７－オールとの混合物として３．１４ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）からシリル化異性体の＞３０：１混合物であることが判明した。

中間体：ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピル
シリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ
］キノリン－６－イル）カーボネート［Ａ］及びｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１
－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネート［Ｂ］。

前の工程からの混合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピ
ルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－オールと、（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－（（トリイソ
プロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベ
ンゾ［ｇ］キノリン－７－オール（２．９４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下に
おいてジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（６．００ｍｌ
）に続いてジ－ｔ－ブチルジカーボネート（６．３０ｇ）を添加し、反応混合物を３～４
時間、室温に温め、次いで一晩室温で攪拌した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを添加し、反応混合物
を蒸発させ、ジクロロメタン／ｎ－ヘプタンで２回同時蒸発させ、ジクロロメタンに溶解
し、濾過助剤上で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘプタン／酢酸
エチル／トリエチルアミン、１００：０：０～７５：２０：５）による精製により、オイ
ルとして、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピ
ルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－イル）カーボネート［Ａ］と、ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－
１－プロピル－６－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）カーボネート［Ｂ］と
の混合物（３．６ｇ）が得られた。乾燥後にＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）から位置異性体の混合
物が示された。

中間体：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロ
ピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－
７－イルアセテート及び（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキ
シ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［
ｇ］キノリン－６－イルアセテート。

ｔ－ブチル（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－（（トリイソプロピルシリル
）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノ
リン－６－イル）カーボネート（３．６００ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）（前の工程からの［
Ａ］：［Ｂ］の混合物）を０℃で窒素雰囲気下においてＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．９７ｇ、３．００ｍｌ、１８．４２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を０℃で攪拌した。０℃で３時間後、ピリジン（１０．０ｍｌ、１
２４ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（４．３３ｇ、４．００ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を０℃で
反応混合物に直接添加し、反応混合物を室温に温めた。１６時間後、ＭｅＯＨ２０ｍＬを
添加し、反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン／ヘプタンに再溶解し、濾過助剤上で蒸
発させ、続いて乾燥カラム真空クロマトグラフィーで精製して、（４ａＲ，１０ａＲ）－
６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテート及び（４ａＲ
，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテー
トをオイル／泡として得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）ｒｔ＝０．５６分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０４ｅ／ｚ．

中間体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセ
トキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ
［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ
－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－
（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテ
ート。

（４ａＲ，１０ａＲ）－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－
１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イ
ルアセテート（２．４８９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）（想定される、（４ａＲ，１０ａＲ）
－６－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，
５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イルアセテートと、（４ａ
Ｒ，１０ａＲ）－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）－１－プロピル－１，２，
３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イルアセテ
ートとの混合物）を室温で窒素雰囲気下においてジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２，３，４，５－テトライルテトラアセテート（７．５２９ｇ、２０．０１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．７２ｇ、６．０ｍｌ
、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間攪拌した。混合物をジクロロメタ
ン及びＭｅＯＨで希釈し、濾過助剤上で蒸発させた。乾燥カラム真空クロマトグラフィー
によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－
７－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒド
ロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ
，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ
）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルト
リアセテート（４．３７ｇ）との混合物を泡／固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）ｒｔ＝１．９４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２０ｅ／ｚ．

中間体：メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１
－プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－
６－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，
１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，
４，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２
－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイ
ルトリアセテート（１．２８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び（４ａＲ，１０ａＲ）－１－
プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリ
ン－６，７－ジオール塩酸塩（０．４ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．
２８ｇ、４．００ｍｌ、６２．２ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテラート（０．３８１ｇ、０．３４０ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下におい
て添加し、８ｍＬバイアル中で窒素下において混合物を３日間攪拌した。さらなる（２Ｓ
，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリク
ロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリア
セテート（１．２８６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及び
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３８１ｇ、０．３４０ｍｌ、２．６９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を４時間攪拌し、次いで混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３（３０ｍ
Ｌ）中に注ぎ、次いでジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥
させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空内で乾燥状態まで蒸発させた。粗製フォームをヘプ
タン／酢酸エチル（１：１）に懸濁し、一晩攪拌した。続いてエーテル中のＨＣｌ（０．
６７２ｍｌ、１．３４３ｍｍｏｌ、２モル）を添加し、混合物を１時間攪拌し、真空内で
乾燥状態まで蒸発させ、ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して還流し、室温
に冷却し、次いで混合物を濾過し、固形物を真空オーブン内で４０℃において１日間乾燥
させ、メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－［［（４ａＲ，１０ａＲ）－１－
プロピル－６－［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６
－メトキシカルボニル－テトラヒドロピラン－２－イル］オキシ－３，４，４ａ，５，１
０，１０ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル］オキシ］－３，４
，５－トリアセトキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボキシレート塩酸塩（１．０８５
４ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ方法５５０ｒｔ＝０．６３分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝８９５．７ｅ／ｚ．

（Ｉｄ－ｉｂ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６
－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，
５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、及び
（Ｉｄ－ｉａ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６
－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，
５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－アセトキシ
－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］
キノリン－６－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラ
ン－３，４，５－トリイルトリアセテートと、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－
（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－アセトキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）－６－（メト
キシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（
３．８２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）との混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ
）に溶解し、０℃に冷却し、シアン化カリウム（７．２９５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加
し、懸濁液を１７．５時間ゆっくりと室温にした。粗混合物を濾過助剤上で蒸発させて乾
燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ／水１
００：０：０～０：５０：５０）によって粗混合物を精製し、（Ｉｄ－ｉｂ）及び（Ｉｄ
－ｉａ）の比５～６：１を得た。混合物を分取ＬＣＭＳによって分離した。（Ｉｄ－ｉｂ
）を含有する収集ピーク１画分をプールし、蒸発させ、同様の手法で製造された（Ｉｄ－
ｉｂ）－ＴＦＡ１８６ｍｇの他のバッチと合わせ、ＭｅＯＨを用いて蒸発させ、乾燥させ
て固形物を得た。（Ｉｄ－ｉｂ）をＥｔＯＨ１０ｍＬに再懸濁し、ＭＴＢＥ１００ｍＬを
添加し、得られた懸濁液を室温で８時間攪拌し、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬ
ＭＴＢＥで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６
Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－
１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キ
ノリン－７－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸に対応する固
形物として（Ｉｄ－ｉｂ）１．６０１ｇを得た。（Ｉｄ－ｉａ）を含有する収集ピーク２
画分をプールし、蒸発させ、ＭｅＯＨが入った小さいフラスコに移し、蒸発させ、ＭｅＯ
Ｈ約１２ｍＬに再溶解し、分取ＬＣＭＳによって再精製し、蒸発させてフォーム／固形物
を得た。適切な画分をプールし、蒸発させ、小さいフラスコにＭｅＯＨと共に移し、蒸発
させ、同様の手法で製造された４０．７ｍｇ（Ｉｄ－ｉａ）の他のバッチと合わせた。合
わせたバッチをＥｔＯＨ２．５ｍＬに溶解し、ＭＴＢＥ２５ｍＬを添加し、懸濁液を室温
で攪拌した。８時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物を２×２．５ｍＬＭＴＢＥで洗浄し、
真空オーブン内で一晩乾燥させて、固形物として（Ｉｄ－ｉａ）３６２．２ｍｇを得た。
（Ｉｄ－ｉａ）をＥｔＯＨ約１０ｍＬに懸濁し、ＭＴＢＥ５０ｍＬを添加し、懸濁液を室
温で攪拌し、１９時間後に濾過し、沈殿物を２×１０ｍＬＭＴＢＥで洗浄し、真空オー
ブン内において４０℃で乾燥させて、固形物として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－
３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プ
ロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン
－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ｉｄ－ｉａ）０．
２７９ｇを得た。

（Ｉｄ－ｉｂ）
ＬＣＭＳ（方法５５１）ｒｔ＝０．３７分．
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５
４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．２１－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．３Ｈｚ，１
Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ
，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４
９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
．

（Ｉｄ－ｉａ）
ＬＣＭＳ（方法５５１）ｒｔ＝０．３９分．
^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，
１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２
Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１－
３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３
（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．
７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，
１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４４
（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

（Ｉｄ－ｉａｂ）：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ
，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オ
キシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン
酸）

合成Ａ
（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６，７－ビス（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ
－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オク
タヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（０．２５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を水（１．２０９ｇ
、１．２０９ｍｌ、６７．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３．８３ｇ、４．８４ｍｌ
、１２０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．３９３ｇ、０．２７０ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ、４
６％）を添加し、密閉バイアル内で室温において一晩攪拌した。一晩で沈殿物が形成し、
それを濾過によって単離した。固形物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ，２’
Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４
ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒ
ドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリ
ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸）２カリウム（０．０９６ｇ、
０．１３９ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ方法５５１ｒｔ０．３１分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．２ｅ／ｚ．

合成Ｂ
（１Ｓ，４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６，７－ビス（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ
－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オク
タヒドロベンゾ［ｇ］キノリン（０．２５８５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を水（１．２５
０ｇ、１．２５ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（３．９６ｇ、５ｍｌ、１
２４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、密閉バイアル
で室温において一晩攪拌した。一晩で沈殿物が形成し、それを濾過によって単離した。固
形物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗浄し、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ
，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル
－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，
７－ジｙｌ）ビス（オキシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－カルボン酸）２カリウム（０．０９６３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率５０
．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ方法５５１ｒｔ＝０．３４分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．６ｅ／ｚ．
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．
７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｂｓ，２２Ｈ（ＯＨ／水）），３．４２（ｄ，
Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３
．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（
ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１
５（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，４．
９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．３８（ｍ，
５Ｈ），１．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ）．

本発明の範囲によって包含されるさらなる化合物
以下の２種類の化合物も本発明の範囲によって包含される：
（Ｉｄ－ｉａｉｉｂ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキ
シ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－７－スルホ－１，２，３，４，４ａ
，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、及び
（Ｉｄ－ｉｉａｉｂ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキ
シ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－６－スルホ－１，２，３，４，４ａ
，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸。

ＰＫ比較のためのアポモルヒネ抱合体の製造
（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベ
ンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル硫酸水素塩

アポモルヒネ塩酸塩半水化物１．０ｇ（３．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン雰
囲気下において室温でピリジン３．３ｍＬに懸濁した。三酸化硫黄－ピリジン錯体１．７
ｇ（１０．６８ｍｍｏｌ、３．３４当量）をこの懸濁液に添加し、温度４０℃において１
７時間攪拌し、分取ＨＰＬＣによって精製した。主要な異性体（Ｒ）－１１－ヒドロキシ
－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン
－１０－イル硫酸水素塩を単離し（７８ｍｇ）、ＵＶ純度９８．８％であった。
ＬＣ－ＭＳ方法１１１ｒｔ＝５．１８分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．１ｅ／ｚ．
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｂｒ，１Ｈ），９．３０
（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２
０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．
４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，１ｈ），３．２０－３
．１０（ｍ，４ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．

（Ｒ）－１０－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベ
ンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１１－イル硫酸水素塩：

（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジ
ベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル硫酸水素塩と同じ方法を用いたが、マイナー成
分（ｍｉｎｏｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を得るためにわずかな変更のみ行った。反応時間
を３時間に減らし、三酸化硫黄－ピリジンを３回に分けて添加した（８５０ｍｇから開始
し、且つ５００ｍｇから２回開始して、３回のバッチを実施した）。反応混合物をプール
し、分取ＨＰＬＣで精製し、マイナーな異性体（Ｒ）－１０－ヒドロキシ－６－メチル－
５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１１－イル硫
酸水素塩５０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ方法２２２ｒｔ＝４．９９分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．１ｅ／ｚ．
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｂｒ，１Ｈ），９．３
０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，
１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．５０－２．２０（ｍ，７ｈ）．

中間体：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－６－
メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０
－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，
５－トリイルトリアセテート

アポモルヒネ（遊離塩基）４８０ｍｇ（１．７９６ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４－テ
トラ－ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピランウロネート４．７２ｇ（１２．５４ｍｍｏｌ
、７．０当量）をアルゴン雰囲気下において室温でジクロロメタン４０ｍＬに溶解した。
１０分で溶解された出発原料により、青色の溶液が得られた。この溶液に三フッ化ホウ素
エチルエーテラート３．０ｍＬ（３．４５ｇ、１３．５当量）をアルゴン雰囲気下におい
て添加し、それを室温で２時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液８０ｍＬに反応を注
ぎ、１０分間攪拌し、次いで分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて固形物４．５ｇを得た
（理論収量約１．０ｇ）。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９６：４を用いて、フラッシュクロ
マトグラフィーで粗生成物を精製した。精製後、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２
－（（（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ
－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート１９０ｍｇを得た。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（Ｒ）－１
１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ
，ｇ］キノリン－１０－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル
－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル
）オキシ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－ト
リイルトリアセテート２５０ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ６．１ｍＬ及び水１
．２ｍＬの混合物に溶解し、０℃に冷却した。その温度でＫＣＮ５２６ｍｇ（８．０７ｍ
ｍｏｌ、１８．７当量）を添加した。反応混合物を攪拌し、室温に温め、さらに２時間攪
拌した。反応を濾過し、水－アセトニトリル－０．１％ＴＦＡ溶離剤中で直接、分取ＨＰ
ＬＣで精製した。回収された画分からアセトニトリルを室温において真空中で蒸発させ、
水性残留物を凍結乾燥させて、粉末として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，
５－トリヒドロキシ－６－（（（Ｒ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，
７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル）オキシ）テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸のＴＦＡ塩１３３ｍｇを得た。その構造は、ＬＣ
ＭＳ及びＮＭＲによって検証された。
ＬＣ－ＭＳ方法１１１ｒｔ＝４．３０分，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．２ｅ／ｚ．
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｂｒ，１Ｈ），１０．
００（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ）
，５．４５－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４
（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，１ｈ），
３．５５－３．００（ｍ，１１Ｈ，ＯＨ／水），２．７５－３．３０（ｍ，４Ｈ）．

本発明の化合物の生体外及び生体内での特徴付け
実施例１ａ：ラット及びヒト肝細胞における本発明の化合物の転化
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含
むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット
由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（
Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）をそれぞ
れインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、１×１０^６生細胞／ｍＬで
あった。インキュベーションは、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーシ
ョン体積３．５ｍＬであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーシ
ョンを行った。肝細胞懸濁液３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し
、その後、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μ
Ｌを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始され
た。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸
濁液の均一性が確実になった後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６
００μＬの試料をインキュベーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコル
ビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬ
を含有する、湿った氷上の１ｍＬＮｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加
した。チューブを混合し、氷冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に
混合し、－８０℃で保管して分析を待った。（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－
ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及
び装置は、「化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（
Ｉｄ－ｉｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の
分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例４及び５に記載の方法及び装
置であった。

（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の投与からの（Ｉ）の分析に使用される分析
方法及び装置は、試料と沈殿溶液（１０％メタノール（ＭｅＯＨ）及び１％ギ酸を含むア
セトニトリル（ＭｅＣＮ））との等しいアリコートを混合すること、続いて１６０００ｇ
において４℃で１０分間遠心分離することからなった。上清を回収し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ
によって分析した。質量分析計：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ－ＷａｔｅｒｓＸｅｖ
ｏＴＱ－ＭＳ。分析カラム：ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１００×２．
１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：水中で０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．
２％ギ酸。５分で９５／５％から６０／４０に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。研究
試料及び分析標準における（Ｉ）のＭＲＭモニタリング。

図７から、ラット及びヒト肝細胞の両方における（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（
Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）から化合物（Ｉ）への時間依存
的転化が示される。（Ｉｄ－ｉｉａｂ）について、化合物（Ｉ）の形成は、所定の試験条
件において検出することができなかった。

実施例１ｂ：新鮮なラット及びヒトの血液中での本発明の化合物の転化
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ－ｉ
ａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の（Ｉ）への転化を、そ
れぞれ（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）１μｇ
／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５
、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ
）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の
投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例４
及び５に記載される分析方法及び装置である。

図８から、ラット及びヒト血液の両方中の（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－
ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）から化合物（Ｉ）への時間依存的転化が示される。

実施例２：ドーパミンアゴニスト活性
ドーパミンＤ１受容体アゴニズム
ＨＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたプロトコルを用いて
、ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦｃＡＭＰを使用してドーパミンＤ１受容体アゴニズムを
測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと、ＸＬ－６６
５で標識化されたｃＡＭＰとの競合イムノアッセイにおける細胞によるｃＡＭＰの産生を
測定する、ホモジニアス時間分解－蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ）アッセイである
。クリプテート標識化抗ｃＡＭＰ抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に
従ってアッセイを実施した。

マイクロプレートのウェルに試験化合物を添加した（３８４フォーマット）。ヒトＤ１
受容体を発現するＨＥＫ－２９３細胞を１０００細胞／ウェルでプレーティングし、室温
で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２トレーサーをウェルに添加し、続いて抗
ｃＡＭＰ抗体－クリプテート調製物を添加し、暗所で室温において１時間インキュベート
した。３３７ｎｍレーザー（「ＴＲＦライトユニット」）でドナーを励起し、続いて２０
０マイクロ秒の時間窓にわたる６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでのクリプテート及びｄ２発光
（繰り返し間の時間窓２０００マイクロ秒／１００フラッシュを測定することによってＨ
ＴＲＦｃＡＭＰを測定した（遅延時間１００マイクロ秒）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロ
プレートリーダー（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））でのＨＲＴＦ測定を
実施した。６１５ｎｍに対して６６５ｎｍにおいて発光比としてＨＴＲＦシグナルを計算
した。ＤＭＳＯ溶媒又は３０ｕＭドーパミンを含むコントロールウェルを使用して、試験
化合物について読み取られたＨＴＲＦ比を０％及び１００％刺激に正規化した。Ｘｌｆｉ
ｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して
、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（Ｅ
Ｃ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたＨＴＲＦ比測定値であり、ｘ
は、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効
力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル（Ｈｉｌｌ）勾配係数である。ＥＣ５０
推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。

ドーパミンＤ２受容体アゴニズム
ＨＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたカルシウム動員アッ
セイプロトコルを用いて、ドーパミンＤ２受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒト
Ｄ２受容体を発現するＨＥＫ２９３／Ｇ１５細胞を、密度１５０００細胞／ウェルにおい
て透明底のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）コート３８４ウェルプレートにプレーティン
グし、５％ＣＯ_２の存在下において３７℃で２４時間増殖させた。細胞をカルシウム感受
性蛍光染料Ｆｌｕｏ８と共に、３７℃において暗所で６０～９０分間インキュベートした
。Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を有する１×ＨＢＳＳバッファー中の３倍濃縮溶液で試験化合物
を調製した。化合物プレートからＦＬＩＰＲ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）の
細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光デ
ータを正規化して、０％及び１００％刺激のそれぞれの刺激なし（バッファー）及び完全
刺激（ドーパミン１μＭ）に対する反応を得た。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆ
ｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変
勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、ｘは、試験
化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である
。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実
験から得られ、対数平均が計算された。

実施例３：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イ
ノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ
受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔
には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０
ｍＭＨｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭＫＣｌ、１４６ｍＭＮａＣ
ｌ、１ｍＭＣａＣｌ_２、０．５ｍＭＭｇＣｌ_２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ
ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルに
おいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参
照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコント
ロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ５－ＨＴを含有した。インキ
ュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）
Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１
抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２
０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を
使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定さ
れたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ５
－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、
５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成
し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように
計算される。

５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉ
ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃ
ｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した
。５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１０μＭパージリン及
び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下に
おいて、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０
．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）
プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、
１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリ
エチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒ
ｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉ
ｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ
。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０，Ｐａ
ｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）
において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制
パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの
濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ_５０が計算
される。

実施例４：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め
冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラク
トン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた
。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠
心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去
した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻し
た。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブ
のそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされて
おり、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反
転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名
目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間で
あった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。

固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を
分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トラン
ジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出
。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間デ
ータを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。

化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ－ＳｃｉｅｘＡＰＩ
５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓＢＥＨＵＰＬＣＰｈｅｎｙｌ１００×２．
１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５
％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾
配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（
多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，
Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動
制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手
した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラッ
トは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によって
ラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与され
たラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与
後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。

化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ－ＳｃｉｅｘＡＰ
Ｉ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓＢＥＨＵＰＬＣＰｈｅｎｙｌ１００×２．
１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５
％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配
。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（
ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明
及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ２０１４ＣＤｉｅｔ）が
ラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研
究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）
３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１
８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。

化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ
）、（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用さ
れる装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ－ＷａｔｅｒｓＸｅ
ｖｏＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８１００×２．１ｍｍ、１
．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニト
リル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．
３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の投与
及び血液サンプリング：ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉ
ｇａＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御
の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した
標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは
、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及
び（Ｉｄ－ｉｉｂ）のそれぞれを単回経口経管栄養法投与で雄のＨａｎウィスターラット
に経管栄養法によって経口投与した。（Ｉｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ））６３３μｇ／
ｋｇ又は（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）３９２μｇ／ｋｇが投与されたラットか
ら、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び
２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）の投与及び血液サンプリン
グ：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工
的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ２０１４Ｃ
がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｃ）、（Ｉｄ－ｉ
ａｂ）及び（Ｉｄ－ｉｉａｂ）のそれぞれを単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスター
ラットに経管栄養法によって経口投与した。ラットに（Ｉｄ－ｉａｂ）７９３μｇ／ｋｇ
、（Ｉｄ－ｉｉａｂ）７０３μｇ／ｋｇ及び（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇを投与した。雄の
動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間
で採取した。

アポモルヒネ並びに対応するグルクロニド抱合体：（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ
）－６－［［（６ａＲ）－１１－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒ
ドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１０－イル］オキシ］－３，４，５－トリ
ヒドロキシ－テトラヒドロピラン－２－カルボン酸及び硫酸抱合体：［（６ａＲ）－１１
－ヒドロキシ－６－メチル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，
ｇ］キノリン－１０－イル］硫酸水素塩及び［（６ａＲ）－１０－ヒドロキシ－６－メチ
ル－５，６，６ａ，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン－１１－イ
ル］硫酸水素塩）を投与することからの分析アポモルヒネに使用される装置：
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＩ－Ｃｌａｓ
ｓ－ＷａｔｅｒｓＸｅｖｏＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙＨＳＳＴ３Ｃ
１８５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ
酸：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：
アセトニトリル（５：９５）。２．４０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。
流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。
投与及び血液サンプリング：ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，
ＷｉｇａＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自
動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入
手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラ
ットは、食餌に自由にアクセスできた。雄のＨａｎウィスターラットにアポモルヒネを単
回投与で皮下投与するか若しくは経管栄養法により経口投与するか、又はアポモルヒネ抱
合体を単回投与で皮下投与するか若しくは経管栄養法により経口投与した。３０００μｇ
／ｋｇ（アポモルヒネ）又は３８９９μｇ／ｋｇ（硫酸抱合体）又は４９７７μｇ／ｋｇ
（グルクロニド抱合体）が投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目
の以下の時点：皮下投与の０．２５、０．５、１、２、４及び８時間並びに経口投与した
後の０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。

実施例５：ミニブタにおけるＰＫ実験
血液試料約０．５ｍＬをシリンジによって頚静脈から採取し、実施例４のラットについ
て記載の安定化溶液を含む、予め冷却されたＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。血漿
中の化合物の濃度を測定した。固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ／ＭＳによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用して、問題の化合物
の特異的な質量／電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクト
ロスプレーを用いたＭＳ検出。適切なワンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェ
アを使用して、濃度－時間データを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。

化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の投与
からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ－ＷａｔｅｒｓＸｅ
ｖｏＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８１００×２．１ｍｍ、１
．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニト
リル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から９５／５％に移動する勾配。流量０．
３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
Ｅｌｌｅｇａａｒｄ，ＤＫによって供給された雌のＥｌｌｅｇａａｒｄＧｏｔｔｉｎｇ
ｅｎミニブタにおける単回投与薬物動態学的研究からの投与及び血液サンプリング。自動
制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎからの標
準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎペレット）がミニブタに与えられた。ミニブタは、食餌
に自由にアクセスできた。化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及
び（Ｉｄ－ｉｉｂ）がそれぞれ経管栄養法によりミニブタに経口投与された。化合物（Ｉ
ｄ－ｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｂ）をそれぞれ１６０μｇ／ｋｇ又は化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）
及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）をそれぞれ８０μｇ／ｋｇミニブタに投与し、メスの動物３匹から
の血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８、１２及び２４で採取した
。

実施例６：ラットの機能亢進アッセイにおける化合物（Ｉｄ－ｉａ）／化合物（Ｉ）のＰ
Ｋ／ＰＤ
動物
合計で体重２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）の雄のＣＤラット（
ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）２０６匹を研究に使用した。動物を標準
温度（２２±１℃）において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境（午前
７時から午後８時まで点灯）において動物を収容した。ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＤ
ｉｓｃｏｖｅｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＳｅｒｖｉｃｅｓＦｉｎｌａｎｄＬｔｄ．の
標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｎｉｍａｌ
ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔＢｏａｒｄｏｆＦｉｎｌａｎｄ（Ｅｌａｉｎｋｏｅｌａｕｔ
ａｋｕｎｔａ，ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って以下に記載の実験を実施した。

歩行活動試験、オープンフィールド
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域（測定値４０×４０×４０ｃｍ）であり
、その中でのラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．ＡｓｓｏｃｉａｔｅｓＩｎｃ
．）によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間
慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフ
ィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である（５分区間
で記録される）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。研究に
おける総経過観察時間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。

結果
化合物（Ｉｄ－ｉａ）の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次い
で、この機能的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及び
プラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され（すなわちパーキ
ンソン病分野で公知の標準治療（ＳｏＣ））、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析し
た。図３に示すように、化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１０～３００μｇ／ｋｇ、経口）により
、歩行活動が増加し、投与後約２時間で効果が始まり（およそ１８０分の時点）、記録の
最後（４１５分時点）まで続いた。対照的に、アポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）によ
り誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後１．５時間で効果が消えたために（１５
０分の時点で）短時間のみ続く。プラミペキソール（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）も活動の
増加を誘発するが、その効果は、投与後約１時間で現れ、２．５時間後に消失する（２７
０分の時点）。図４に見られる総移動距離から、試験された化合物（Ｉｄ－ｉａ）と２つ
の比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニ
ストから予想される効果である。

歩行活動アセスメントと並行して、異なる６時点（化合物（Ｉｄ－ｉａ）で処理された
動物に関して投与後０．５、１、２、３、４及び６時間）でサテライト動物から血漿試料
が採取された。薬物動態学的分析から、化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１００μｇ／ｋｇ、経口
）の行動上の効果は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関することが実証され（図５を参照
されたい）、化合物（Ｉｄ－ｉａ）自体ではなく化合物（Ｉ）により、化合物（Ｉｄ－ｉ
ａ）の行動上の効果が誘導されることが実証されている。アポモルヒネ（投与後０．２５
、０．５、１、２、４及び６時間で）の対応する曝露分析により、アポモルヒネの血漿中
濃度と機能亢進挙動との相関性が生じた（図６を参照されたい）。

化合物（Ｉ）と、化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）との間の体内での抱合及び脱抱合の平衡状態の図示である。実施例４による経口投与後に得られる、ウィスターラットにおけるＰＫプロファイルである。プロファイルは、それぞれの化合物に対して対象３匹からの平均血漿中濃度に基づく。Ｘ軸：時間（時）；Ｙ軸：以下の化合物の投与後に得られた化合物（Ｉ）（ｐｇ／ｍＬ）の血漿中濃度。

：化合物（Ｉａ）；
：化合物（Ｉｂ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉａ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉｂ）、

：化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）、及び

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａｂ）。
賦形剤（Ｈ_２Ｏ、経口）又は化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１０、３０、１００又は３００μｇ／ｋｇ、経口）での治療後の、且つ標準治療（ＳｏＣ）：アポモルヒネ（ＡＰＯ、３ｍｇ／ｋｇ、皮下）、プラミペキソール（ＰＰＸ、０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）と比較した歩行活動時間経過（図３）及び総移動距離（図４）である。６０分の試験チャンバ内の習慣化期間後にｔ＝６０分において動物に投与し、その後、活動を３５０分間モニターした。ダン多重比較検定と共にクラスカル－ウォリス検定を用いてデータを評価し、全体のＰ値＜０．０００１が得られた。図３：Ｘ軸：時間（分）；Ｙ軸：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５分－ｂｉｎｓ。図４：Ｙ軸：総移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ。ポストホック比較（賦形剤群に対する）の有意性レベルが示される：＊＜０．０５、＊＊＜０．０１、＊＊＊＜０．００１、＊＊＊＊＜０．０００１。化合物（Ｉｄ－ｉａ）と化合物（Ｉ）との血漿中濃度間の関係及び化合物（Ｉｄ－ｉａ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）によって誘発される機能亢進（図５）、並びに血漿アポモルヒネ濃度とアポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）によって誘発される機能亢進との対応する関係（図６）である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸左：移動距離（ｃｍ）±ＳＥＭ／５－分－ｂｉｎｓ；Ｙ軸右（図５）：化合物（Ｉ）の血漿中濃度（ｐｇ／ｍＬ）；Ｙ軸右（図６）：アポモルヒネの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）。□：移動距離（ｃｍ）●血漿濃度。ラット（７ａ）及びヒト（７ｂ）肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）、（Ｉｄ－ｉｉｂ）及び（Ｉｄ－ｉａｂ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。：化合物（Ｉｄ－ｉａ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；

：化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉｉｂ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉａｂ）。
ラット（８ａ）及びヒト（８ｂ）全血における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ－ｉａ）、（Ｉｄ－ｉｂ）、（Ｉｄ－ｉｉａ）及び（Ｉｄ－ｉｉｂ）の転化である。Ｘ軸時間（分）；Ｙ軸：化合物（Ｉ）の濃度（ｐｇ／ｍＬ）。：化合物（Ｉｄ－ｉａ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉｂ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉｉａ）；
：化合物（Ｉｄ－ｉｉｂ）。

Ｅ４３．実施形態１～２３のいずれかによる前記化合物又はその薬剤として許容される塩は、Ｌ－ＤＯＰＡ、セレジリン若しくはラサギリンなどのＭＡＯ－Ｂ阻害剤、エンタカポン若しくはトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、イストラデフィリンなどのアデノシン２ａアンタゴニスト、アマンタジン若しくはメマンチンなどの抗グルタミン酸剤、リバスチグミン、ドネペジル若しくはガランタミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びクエチアピン、クロザピン、リスペリドン、ピマバンセリン、オランザピン、ハロペリドール、アリピプラゾール若しくはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬からなる群から選択される化合物と併せて、又は抗体標的化α－シヌクレイン、Ｔａｕ若しくはＡ－βタンパク質と併せて使用される、実施形態４０～４１のいずれかによる方法。

方法２２２：１９０～８００ｎＭで動作するＰＤＡ検出器及びポジティブモードで動作するＥＳＩ源を備えたＭＳからなるＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ－２０２０でＬＣ－ＭＳを実施した。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．１％ギ酸（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）からなる勾配０．５ｍｌ／分を用いて、２５℃で動作するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯＣ１８２．６？ｍ；２．１×１００ｍｍであった。
勾配：
０．００分２％Ｂ
１．００分２％Ｂ
１０．００分９０％Ｂ
１３．００分９０％Ｂ
１３．１０分２％Ｂ
１８．００分２％Ｂ
合計実施時間：１８分

マイクロプレートのウェルに試験化合物を添加した（３８４フォーマット）。ヒトＤ１受容体を発現するＨＥＫ－２９３細胞を１０００細胞／ウェルでプレーティングし、室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２トレーサーをウェルに添加し、続いて抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテート調製物を添加し、暗所で室温において１時間インキュベートした。３３７ｎｍレーザー（「ＴＲＦライトユニット」）でドナーを励起し、続いて２００マイクロ秒の時間窓にわたる６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでのクリプテート及びｄ２発光（繰り返し間の時間窓２０００マイクロ秒／１００フラッシュを測定することによってＨＴＲＦｃＡＭＰを測定した（遅延時間１００マイクロ秒）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））でのＨＴＲＦ測定を実施した。６１５ｎｍに対して６６５ｎｍにおいて発光比としてＨＴＲＦシグナルを計算した。ＤＭＳＯ溶媒又は３０ｕＭドーパミンを含むコントロールウェルを使用して、試験化合物について読み取られたＨＴＲＦ比を０％及び１００％刺激に正規化した。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたＨＴＲＦ比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル（Ｈｉｌｌ）勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。

Claims

式（Ｉｄ）

（式中、Ｒ１は、Ｈであり、且つＲ２は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選
択されるか、又は
Ｒ１は、以下の置換基（ｉ）及び（ｉｉ）の１つから選択され、且つＲ２は、Ｈであるか
、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉ）によって表されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、両方とも以下の置換基（ｉｉ）によって表されるか、又は
Ｒ１は、置換基（ｉ）であり、且つＲ２は、置換基（ｉｉ）であるか、又は
Ｒ１は、置換基（ｉｉ）であり、且つＲ２は、置換基（ｉ）であり、

ここで、^＊は、結合点を示し、
置換基（ｉ）上の前記結合点での炭素原子は、Ｓ立体配置である）
による化合物又はその薬剤として許容される塩。
（Ｉｄ－ｉａ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－
６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ
，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、
（Ｉｄ－ｉｂ）：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６
－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，
５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）オキシ）テトラヒド
ロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、
（Ｉｄ－ｉｉａ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル硫酸水素
塩、
（Ｉｄ－ｉｉｂ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－６－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３
，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－７－イル）硫酸水
素塩、
（Ｉｄ－ｉａｂ）：（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ
，６’Ｓ）－６，６’－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイル）ビス（オ
キシ））ビス（３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン
酸）、
（Ｉｄ－ｉｉａｂ）：（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５
，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジイルビス（硫酸水素塩
）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は前記化合物のいずれかの薬剤と
して許容される塩。
以下の式（Ｉｄ－ｉａ）

によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される
塩。
以下の式（Ｉｄ－ｉｂ）

によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される
塩。
以下の式（Ｉｄ－ｉａｂ）

によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される
塩。
以下の式（Ｉｄ－ｉｉａ）

によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される
塩。
以下の式（Ｉｄ－ｉｉｂ）

によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される
塩。
以下の式（Ｉｄ－ｉｉａｂ）

によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される
塩。
前記化合物は、前記式（Ｉ）の化合物を実質的に含有しない単離形態上にある、請求項
１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
固体形態である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容
される塩。
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の薬剤として許容される塩。
薬物として使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬
剤として許容される塩。
治療有効量の、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容
される塩と、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
経口投与のための錠剤又はカプセル剤などの経口医薬組成物である、請求項１３に記載
の医薬組成物。
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病など
の神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの
神経精神患若しくは障害の治療で使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載
の化合物又はその薬剤として許容される塩。
パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群若しくはアルツハイマー病など
の神経変性疾患若しくは障害又は精神分裂病、注意欠陥多動障害若しくは薬物嗜癖などの
神経精神患若しくは障害の治療の方法であって、治療有効量の、請求項１～１１のいずれ
か一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を、それを必要とする患者に投与
することを含む方法。