KR20200092955A - 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 새로운 카테콜아민 전구약물 - Google Patents

파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 새로운 카테콜아민 전구약물 Download PDF

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KR20200092955A
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클라우스 기에르비 옌센
리스베트 크베르뇌
마르틴 율
모르텐 외르겐센
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 신경변성 질병 및 장애의 치료에 사용하기 위한 카테콜아민의 전구약물인, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 신경변성 또는 신경정신 질병 및 장애, 특히 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 식에서 R1은 H이고, R2는 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되거나; R1은 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되고, R2는 H이거나; R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (i)로 나타내거나; R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (ii)로 나타내거나; R1은 치환체 (i)이고, R2는 치환체 (ii)이거나; R1은 치환체 (ii)이고, R2는 치환체 (i)이며; 여기서, *는 부착점을 나타내고; 치환체 (i) 상의 부착점에서의 탄소 원자는 S-배치이다.
[화학식 Id]
Figure pct00063

[화학식 i]
Figure pct00064

[화학식 ii]

Description

파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 새로운 카테콜아민 전구약물
본 발명은 도파민 효능제 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 전구약물인 화합물, 및 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료적으로 유익한 다른 질환, 예컨대 비제한적으로 하지불안 증후군, 헌팅턴병 및 알츠하이머병; 및 또한 신경정신 질병 및 장애, 예컨대 비제한적으로 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 약물 중독의 치료에 있어서의 이들의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
파킨슨병(PD)은 연령이 높아짐에 따라 점점 더 만연하게 되는 일반적인 신경변성 장애이며, 전 세계적으로 700만 내지 1000만명의 사람들이 이환된 것으로 추정된다. 파킨슨병은 운동성 증상 및 비운동성 증상 둘 모두를 특징으로 하는 다면적 질병이다. 운동성 증상은 안정시 진전(떨림), 운동완만증/운동불능증(운동의 지연 및 불량), 근육 경직, 자세 불안정성 및 보행 기능이상을 포함하는 반면, 비운동성 증상은 신경정신 장애(예를 들어, 우울증, 정신병적 증상, 불안, 무감각증, 경도-인지 손상 및 치매)뿐만 아니라, 자율신경 기능이상 및 수면 장애를 포함한다(문헌[Poewe et al., Nature Review, (2017) vol 3 article 17013: 1-21]).
파킨슨병 병태생리의 주요 특징은 선조체 및 다른 뇌 영역에 도파민성 신경지배를 제공하는 흑색질 치밀부 내의 색소성 도파민성 뉴런의 손실이다. 그러한 진행성 신경변성은 도파민 선조체 수준의 감소로 이어지고, 이는 궁극적으로 기저핵 회로의 일련의 변화를 초래하고, 궁극적으로 파킨슨병의 4가지의 기본적인 운동 특성의 출현으로 귀결된다. 선조체 내의 도파민의 주요 타겟은 국소해부적 돌기(topographical projection)를 매달고 있는 D1 또는 D2 수용체를 선택적으로 발현시키는 GABA성 중형 돌기 뉴런(medium spiny GABAergic neuron, MSN)으로 이루어진다. 선조체담창구(striato-pallidal) '간접 경로'로도 불리는, 외부 담창구(pallidum)로 돌출되는 GABA성-MSN은 D2 수용체(MSN-2)를 발현시키는 반면; 선조체흑색질(striato-nigral) '직접 경로'로도 불리는, 흑색질 망상부 및 내부 담창구로 돌출되는 GABA성-MSN은 D1 수용체(MSN-1)를 발현시킨다. 뉴런 손실로 인한 도파민의 고갈은 이들 2가지 경로의 불균형적 활성을 초래하며, 그 결과 시상 및 피질 출력 활성의 현저한 저하, 및 궁극적으로 운동 기능이상을 초래한다(문헌[Gerfen et al, Science (1990) 250: 1429-32]; 문헌[Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5]; 문헌[Alexander et Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71]; 및 검토를 위해서는 문헌[Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 article 17013: 1-21]).
파킨슨병을 앓고 있는 환자에게 이용 가능하고 운동성 증상의 제어를 목적으로 하는 가장 효과적인 치료적 전략은 주로 간접 및 직접 도파민 효능제이다. 고전적이고 이상적인 표준 치료 섭생은 L-3,4-디하이드록시 페닐알라닌(L-DOPA)의 만성 경구 섭취를 포함하는데, 이는 뇌에서 탈카르복실화되어 도파민을 형성한다. 다른 접근법은 도파민 수용체 효능제, 예컨대 D1 및 D2 수용체 아형 둘 모두에 작용하는 아포모르핀, 또는 프라미펙솔, 로피니롤, 및 D2 수용체 아형 쪽으로 주로 향하는 기타 물질의 투여로 이루어진다. 최적의 운동 완화는 L-DOPA 및 아포모르핀 둘 모두의 사용으로 달성되는데, 그 이유는 이들이 D1 및 D2 수용체 아형 둘 모두를 활성화시키고, 간접-직접 경로의 전체론적 재평형을 이루기 때문이다(즉, 반면 D2 효능제는 단지 간접 경로 기능이상만을 역전시킨다).
하기에 도시된 구조를 갖는 L-DOPA 및 아포모르핀은 현재 임상 사용 시에 가장 효능이 있는 PD 약물이다.
Figure pct00001
L-DOPA는 도파민의 전구약물이며, 운동성 파킨슨병의 치료에 있어서 여전히 가장 효능이 있는 약물이다. 그러나, 수년간의 치료(즉, 밀월기) 후에, 질병의 내재적 진행(즉, 도파민성 뉴런의 지속적인손실)뿐만 아니라 L-DOPA의 불량한 약동학적(PK) 프로파일로 인해 합병증이 발생한다. 그러한 합병증은 1) 약물의 최적의 "온-타임 효과(on-time effect)" 동안 발생하는 비정상적인 불수의운동인 운동이상증; 및 2) L-DOPA 양성 효과가 소진(wear off)되고 증상이 재출현되거나 악화되는 기간인 소진 동요(off fluctuation)를 포함한다(문헌[Sprenger and Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272]).
직접 도파민 수용체 효능제는 도파민 자기수용체뿐만 아니라, 중형 돌기 뉴런 MSN-1 및 MSN-2 상에 위치한 시냅스후 도파민 수용체를 활성화시킬 수 있다. 아포모르핀은 1,2-디하이드록시벤젠(카테콜) 모이어티를 갖는 도파민 효능제 부류에 속한다. 페네틸아민 모티프와 조합될 때, 카테콜아민은 종종 경구 생체이용률이 낮거나 없는데, 이는 아포모르핀의 경우에도 마찬가지이다. 아포모르핀은 비록 비경구 전달(전형적으로, 간헐적 피하 투여, 또는 펌프를 통한 주간 연속 비경구 주입)에 의해서이긴 하지만 PD 요법에서 임상적으로 사용된다. 아포모르핀의 경우, 동물 연구에 의해 경피 전달 또는 이식물이, 가능한 투여 형태를 제공할 수 있음이 밝혀져 있다. 그러나, 이식물로부터의 아포모르핀의 전달을 원숭이에서 연구하였을 때(문헌[Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78]), 대부분의 경우에, 이식 수술 후의 국부 자극 및 다른 합병증을 방지하기 위하여 이들 동물을 면역억제제인 덱사메타손으로 치료해야만 했던 것으로 밝혀졌다. PD에서의 아포모르핀 요법에 대한 대안적인 전달 전략, 예컨대 흡입 및 설하 제형이 광범위하게 조사되어 왔다(예를 들어, 문헌[Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128:166-171] 및 문헌[Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372] 참조). 그러나, 이러한 노력은 아직 PD의 치료를 위한 임상 사용에 있지 않다.
카테콜아민의 비경구 제형의 대안은 유리 카테콜 하이드록실 기를 마스킹하여 경구 투여를 가능하게 하는 전구약물의 사용을 수반한다. 그러나, 임상 사용을 위한 전구약물의 개발과 관련하여 알려진 문제는 인간에서의 모 화합물로의 전환을 예측하는 것과 관련하여 어려움이 있다는 것이다.
카테콜아민의 다양한 에스테르 전구약물이 문헌에 보고되어 있으며, 예컨대 십이지장 전달을 위한 장용 코팅된 N-프로필-아포모르핀(NPA) 에스테르(예를 들어, WO 02/100377 참조), 및 A-86929의 디아세틸 전구약물인 D1-유사 효능제 아드로골리드(문헌[Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316])가 있다. 아드로골리드는 경구 투여 후에 인간에서 광범위한 간 초회 통과 대사를 거치며, 그 결과, 낮은 경구 생체이용률(대략 4%)을 갖는다. PD 환자에서, 정맥내(IV) 아드로골리드는 L-DOPA와 비견되는 항파킨슨 효능을 갖는다(문헌[Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316]).
카테콜아민의 에스테르 전구약물 외에도, 대안적인 전구약물 접근법은 상응하는 메틸렌-디-옥시(MDO) 아세탈로서의, 포름알데하이드 이외의 알데하이드로부터 유도되는 아세탈로서의, 또는 다양한 케톤으로부터 유도되는 케탈로서의 2개의 카테콜 하이드록실 기의 마스킹을 수반한다. 이러한 전구약물 원리는, 예를 들어 문헌[Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961]에 그리고 US4543256, WO 2009/026934 및 WO 2009/026935에 기재되어 있다.
카테콜아민 전구약물에 대한 또 다른 제시된 접근법은, 예를 들어 WO 2001/078713 및 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]에 제시된 바와 같은 에논 유도체의 제형이다. 카테콜아민 전구약물의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌[Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7(5): 385-406]을 참조한다.
하기 화합물 (I)로서 도시된 화합물 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올은 WO 2009/026934에 개시되어 있다. 이의 트랜스-이성체는 이전에 문헌[Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498], 그리고 이어서 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]에 개시되었고, 이는 화합물이 래트에서 낮은 경구 생체이용률을 갖는다는 것을 나타내는 약리학적 데이터를 포함한다. 이의 라세미체는 문헌[Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636]에 최초로 개시되었다.
[화학식 I]
Figure pct00002
화합물 (I)는 혼합된 D1 및 D2 활성을 갖는 도파민 수용체 효능제이다. 화합물 (I)의 3개의 전구약물 유도체가 당업계에 알려져 있다.
문헌[Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498] 및 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]은 하기에 도시된 화학식 Ia의 에논 유도체를 개시하는데, 이것은 래트에서 활성 화합물 (I)로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
[화학식 Ia]
Figure pct00003
WO 2009/026934 및 WO 2009/026935는 화합물 (I)의 2가지 유형의 전구약물 유도체를 개시하는데, 이에는 하기 화학식 Ib를 갖는 MDO 유도체가 포함된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
래트 및 인간의 간세포에서의 화합물 (I)로의 화합물 (Ib)의 전환은 WO 2010/097092에 입증되어 있다. 더욱이, 화합물 (Ia) 및 (Ib)뿐만 아니라 활성 "모 화합물" (I)의 생체내 약리학은 파킨슨병과 관련된 다양한 동물 모델에서 시험되어 왔다(WO 2010/097092). 화합물 (I) 및 화합물 (Ia)와 (Ib) 둘 모두 다 효과적인 것으로 밝혀졌는데, 이는 화합물 (Ia) 및 (Ib)가 화합물 (I)로 생체내 전환된다는 것을 나타낸다. 3가지 화합물 모두 L-DOPA 및 아포모르핀에 대해 관찰된 것보다 더 긴 활성 지속시간을 갖는 것으로 보고되었다.
WO 2009/026934 및 WO 2009/026935에 개시된 화합물 (I)의 다른 전구약물은 화학식 Ic의 통상적인 에스테르 전구약물이다:
Figure pct00005
[화학식 Ic]
이 분야에서의 오랜 관심에도 불구하고, PD의 치료를 위한 효율적이고, 우수한 내약성을 나타내며, 경구 활성인 약물을 개발하는 것에 관하여, 만족되지 않은 필요성이 여전히 명확하게 있다. 연속적인 도파민성 자극을 제공할 수 있는 안정한 PK 프로파일을 제공하는 혼합 D1/D2 효능제의 전구약물 유도체는 그러한 만족되지 않은 필요성을 충족시킬 수 있다.
본 발명은 파킨슨병을 치료하기 위한 새로운 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 화합물 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))의 새로운 전구약물 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화합물 (I)의 경구 전달에 특히 유용한 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00006
(상기 식에서,
R1은 H이고, R2는 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되거나;
R1은 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되고, R2는 H이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (i)로 나타내거나;
R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (ii)로 나타내거나;
R1은 치환체 (i)이고, R2는 치환체 (ii)이거나;
R1은 치환체 (ii)이고, R2는 치환체 (i)이며;
[화학식 i]
Figure pct00007
[화학식 ii]
Figure pct00008
여기서, *는 부착점을 나타내고;
치환체 (i) 상의 부착점에서의 탄소 원자는 S-배치임).
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 Id에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 Id에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한 화학식 Id에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 본 방법은 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병의 치료를 위한; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 Id에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명과 관련하여, 치환체 (i) 상의 부착점에서의 탄소 원자는 (i)의 아노머 위치에 있는 것으로 이해된다.
정의
본 발명의 화합물
본 발명에 의해 포함되는 화합물에 대한 언급은 본 발명의 화합물의 유리 물질(쯔비터(zwitter) 이온), 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 산 부가 염 또는 염기 부가 염, 및 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 다형 및 무정형 형태를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 잠재적으로 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두는 본 발명에 의해 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염:
본 발명과 관련하여, 약제학적으로 허용되는 염은 비독성, 즉 생리학적으로 허용되는 염을 나타내고자 한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 분자 내의 질소 원자 상에서 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 염인 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함한다. 상기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 아질산, 황산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 글루탐산, 피로글루탐산, 살리실산, 겐티스산, 사카린산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있다.
용어 약제학적으로 허용되는 염은 또한 화학식 Id의 화합물의 산성 기 상에서 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염인 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 상기 염기는, 예를 들어 수산화아연, 및 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 알칼리 토류 염기, 예컨대 수산화칼슘 및 수산화마그네슘, 및 유기 염기, 예컨대 콜린, 디에틸아민, 트리메틸아민 및 트리에틸아민으로부터 선택될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 유용한 산 및 염기의 추가적인 예는, 예를 들어 문헌[Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008]에서 찾아볼 수 있다.
고체 형태
본 명세서와 관련하여, 본 발명의 화합물이 고체 형태인 경우, 이는 상기 화합물이 임의의 액체, 예컨대 수성 액체, 유기 액체 및 이들의 혼합물 중에 용해되어 있지 않음을 나타낸다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 유리 물질(쯔비터 이온)의 고체 형태뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 고체 형태를 포함한다. 용어 "고체 형태"는 본 발명의 화합물 및 이의 염의 비정질 형태, 및 본 발명의 화합물 및 이의 염의 결정질 형태를 포함한다.
전구약물
본 명세서와 관련하여, 용어 "전구약물" 또는 "전구약물 유도체"는 살아있는 대상체, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여된 후에, 체내에서 약리학적으로 활성인 모이어티로 전환되는 화합물을 나타낸다. 이러한 전환은 바람직하게는 포유동물 내에서, 예컨대 마우스, 래트, 개, 미니피그, 토끼, 원숭이 및/또는 인간 내에서 일어난다. 본 명세서와 관련하여, "화합물 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 전구약물" 또는 "화학식 I의 화합물의 전구약물" 또는 "화합물 (I)의 전구약물"은 투여 후에, 체내에서 화합물 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올로 전환되는 화합물인 것으로 이해된다. 상기 투여는 당업계에 알려진 약제학적 조성물의 임의의 통상적인 투여 경로에 의해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 행해질 수 있다.
본 명세서와 관련하여, 용어 "모 화합물" 및 "모 분자"는 상응하는 전구약물의 전환 시에 수득되는 약리학적으로 활성인 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, 화합물 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 본 발명의 화합물들 중 임의의 것 중 하나의 "모 화합물"은 화학식 I의 화합물인 것으로 이해된다.
화학적 제조
본 명세서와 관련하여, "화학적 제조에 의해 유도되는" 화합물은 상기 화합물이 본 명세서의 실험 섹션에 기재된 공정들 중 하나와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 화학 공정에 의해 제조되었음을 나타낸다.
약동학적의 정의 및 약어
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "PK 프로파일"은 "약동학적 프로파일"의 약어이다. 본 명세서에 기재된 약동학적 프로파일 및 약동학적 파라미터는 비구획 모델링(non-compartmental modelling)을 사용하여 본 발명의 화합물의 경구 투여 후에 화학식 I의 화합물에 대해 획득된 혈장 농도-시간 데이터에 기초한다. 약기된 PK 파라미터는 하기와 같다: Cmax(최대 농도); tmax(Cmax에 이르기까지의 시간); t1/2(반감기); AUC0-∞(투여 시기부터 무한까지의 곡선 아래의 면적).
치료적 유효량:
본 명세서와 관련하여, 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에서 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 경감, 정지, 부분 정지, 제거 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 이것을 달성하기에 적절한 양이 "치료적 유효량"으로 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은, 예를 들어 질병이나 상해의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중과 전반적인 상태에 좌우될 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것은 값들의 행렬을 구성하고, 행렬 내 다른 지점을 시험함으로써, 일상 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사의 통상적인 기술 내에 있음이 이해될 것이다.
본 발명과 관련하여, 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 본 발명의 상기 화합물이, 바람직하게는 경구 경로에 의해, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 경감, 정지, 부분 정지, 제거 또는 지연시키기에 충분한 화합물 (I)의 양을 제공할 수 있는 본 발명의 상기 화합물의 양을 나타낸다.
치료 및 치료하는:
본 발명과 관련하여, "치료" 또는 "치료하는"은 질병의 임상 징후의 경감, 정지, 부분 정지, 제거 또는 진행의 지연을 목적으로 한 환자의 관리 및 보호를 나타내고자 한다. 치료하려는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
치료를 위한 질환:
본 발명의 화합물은 신경변성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료적으로 유익한 다른 질환의 치료를 위해 의도된 것이다.
치료 적응증(therapeutic indication)은, 운동성 및/또는 비운동성 장애를 특징으로 하고, 내재하는 병태생리의 일부가 선조체-매개 회로의 기능이상인 다양한 중추 신경계 장애를 포함한다. 그러한 기능 장애는 신경변성 질병, 예컨대 비제한적으로, 파킨슨병(PD), 하지불안 증후군, 헌팅턴병, 및 알츠하이머병에서 관찰될 수 있을 뿐만 아니라 신경정신 질병, 예컨대 비제한적으로 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 약물 중독에서도 관찰될 수 있다.
신경변성 질병 및 장애 외에도, 도파민성 턴오버(dopaminergic turnover)의 증가가 다양한 인지 양상을 포함한 정신 기능을 개선하는데 유익할 수 있는 다른 질환이 있다. 그것은 또한 우울증 환자에서 양성 효과를 가질 수 있으며, 그것은 또한 비만의 치료에서 식욕감퇴제로서, 그리고 약물 중독의 치료에 사용될 수 있다. 그것은 미세 뇌 기능이상(MBD), 기면증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 및 잠재적으로 정신분열병의 음성 증상, 양성 증상뿐만 아니라 인지 증상을 개선할 수 있다.
하지불안 증후군(RLS) 및 주기성 사지 운동 장애(PLMD)는 도파민 효능제로 임상적으로 치료되는 대안 적응증이다. 게다가, 발기부전, 발기 기능이상, SSRI 유도 성기능이상, 난소 과다자극 증후군(OHSS) 및 소정의 뇌하수체 종양(프로락틴종)이 또한 도파민 효능제로 치료함으로써 개선될 가능성이 있다. 도파민은 심혈관계 및 신장계의 조절에 관여하며, 이에 따라, 신부전 및 고혈압이 본 발명의 화합물에 대한 대안 적응증으로 여겨질 수 있다.
본 발명은 상기에 열거된 질병 및 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
조합물
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 Id의 화합물은 유일한 활성 화합물로서의 독립형 치료법(stand-alone treatment)으로서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 Id의 화합물은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료적 유효량의 화학식 Id의 화합물과 신경변성 질병 또는 장애의 치료에 유용한 또 다른 화합물의 조합 투여를 포함하는 본 발명의 방법과 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조합 사용", "~와 조합하여" 및 "~의 조합물" 등은 화학식 Id의 화합물을 상기 다른 화합물과 함께, 임의의 순서대로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 의미하고자 한다.
이들 2가지 화합물은 동시에, 또는 2가지 화합물의 투여 사이에 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 이들 2가지 화합물은 동일한 약제학적 제형 또는 조성물의 일부로서, 또는 별개의 약제학적 제형 또는 조성물로 투여될 수 있다. 이들 2가지 화합물은 동일한 날짜에 또는 상이한 날짜에 투여될 수 있다. 이들은 동일한 경로에 의해, 예를 들어 경구 투여, 피하 주사에 의해, 경피 투여에 의해, 데포(depot)에 의해, 근육내 주사 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있거나; 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 여기서 하나의 화합물은, 예를 들어 경구 투여되거나 데포에 의해 배치되고 다른 하나의 화합물은, 예를 들어 주사된다. 이들 2가지 화합물은 동일한 투여 섭생(dosage regime) 또는 간격에 의해, 예컨대 일일 1회 또는 2회, 매주, 또는 매달 투여될 수 있거나; 상이한 투여 섭생에 의해 투여될 수 있으며, 예를 들어 여기서 하나는 일일 1회 투여되고 다른 하나는 일일 2회, 매주 또는 매달 투여된다.
일부 경우에, 화학식 Id의 화합물로 치료가 개시될 때, 치료하려는 환자는 이미 신경변성 질병 또는 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 화합물로 치료되는 중일 수 있다. 다른 경우에, 신경변성 질병 또는 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 화합물로 치료가 개시될 때, 환자는 이미 화학식 Id의 화합물로 치료되는 중일 수 있다. 다른 경우에, 화학식 Id의 화합물에 의한 치료와, 신경변성 질병 또는 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 화합물에 의한 치료는 동시에 개시된다.
조합 치료를 위한 화합물
본 발명과 관련하여, 화학식 Id의 화합물과 조합하여 사용되는 화합물은, 예를 들어 L-DOPA, 드록시도파, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민 및 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로부터 선택될 수 있다.
소분자 외에도, 조합을 위한 화합물은 또한 신경변성 질병 또는 장애에 대한 치료에 있어서 최근에 생겨난 생물학적 접근법, 예를 들어, 알파-시누클레인, 타우(Tau) 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체 등을 포함할 수 있다.
투여 경로
유일한 활성 화합물로서 또는 또 다른 활성 화합물과 조합하여 화학식 Id의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구, 직장내, 비강, 구강내, 설하, 폐, 경피 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 및 정맥내) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위하여 구체적으로 제형화될 수 있다. 본 발명과 관련하여, 경구 경로가 바람직한 투여 경로이다.
치료하려는 대상체의 전신 상태 및 연령, 치료하려는 질환의 성질 및 활성 성분에 따라 경로가 좌우될 것임이 이해될 것이다.
약제학적 제형 및 부형제
하기에서, 용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 담체, 충전제, 희석제, 부착방지제(antiadherent), 결합제, 코팅, 착색제, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 방부제, 수착제, 감미제, 용매, 비히클 및 애쥬번트(adjuvant)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 약제학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물, 예컨대 본 명세서의 실험 섹션에 개시된 화합물들 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.]에 개시된 것들과 같은 통상적인 기법에 따라 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여용 약제학적 조성물이다. 경구 투여용 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 및 과립; 및 액체 경구 투여 형태, 예컨대 용액, 에멀젼, 현탁액 및 시럽뿐만 아니라 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁되는 분말 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 개별 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로 제시될 수 있으며, 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분, 및 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제를 함유한다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 장용 코팅과 같은 코팅을 갖도록 제조될 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 활성 성분의 변형된 방출, 예컨대 지연 또는 연장 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 타액에 붕해되는, 예를 들어 구강분해성 정제와 같은 투여 형태일 수 있다.
고체 경구 제형에 적합한 부형제의 예에는 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 펙틴, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 유사하게, 고체 제형은 당업계에 알려진 지연 또는 연장 방출 제형을 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 하이프로멜로스를 포함할 수 있다. 고체 재료가 경구 투여에 사용되는 경우, 제형은, 예를 들어, 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고, 후속으로 통상적인 타정기(tableting machine)에서 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있거나, 제형은, 예를 들어 경질 캡슐 내에, 예를 들어 분말, 펠릿 또는 미니 정제 형태로 넣어질 수 있다. 고체 부형제의 양은 폭넓게 변동될 것이지만, 전형적으로 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
액체 경구 투여 형태는, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 경구 점적제 또는 액체 충전된 캡슐로 제시될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 또한, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액을 위한 분말로서 제시될 수 있다. 액체 경구 제형에 적합한 부형제의 예에는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 사이클로덱스트린, 코코넛유, 팜유, 및 물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 액체 경구 투여 형태는, 예를 들어 활성 성분을 수성 또는 비수성 액체 중에 용해 또는 현탁시킴으로써, 또는 활성 성분을 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 내로 혼입함으로써 제조될 수 있다.
추가의 부형제가 고체 및 액체 경구 제형, 예컨대 착색제, 향미제 및 방부제 등에 사용될 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 주사 또는 주입용 멸균 수성 및 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼, 주사 또는 주입용 농축물뿐만 아니라, 사용 전에 주사 또는 주입용 멸균 용액 또는 분산물 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 비경구 제형에 적합한 부형제의 예에는 물, 코코넛유, 팜유, 및 사이클로덱스트린의 용액이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 수성 제형은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 해야 한다.
다른 유형의 약제학적 조성물은 좌제, 흡입제, 크림, 겔, 피부 패치, 이식물(implant) 및 구강내 또는 설하 투여용 제형을 포함한다.
임의의 약제학적 제형에 사용되는 부형제는 의도된 투여 경로에 부합되어야 하고 활성 성분과 상용성이어야 할 필요가 있다.
용량:
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일일 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 일일 투여량은 일일 0.001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료하려는 대상체의 성별, 연령, 체중, 및 전신 상태, 치료하려는 질환의 성질 및 중증도, 치료하려는 임의의 수반되는 질병, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 좌우될 것이다.
성인에 대한 전형적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/일, 예컨대 0.05 내지 50 mg/일, 예컨대 0.1 내지 10 mg/일 또는 0.1 내지 5 mg/일의 범위일 것이다. 편의상, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약 0.01 내지 50 mg, 예컨대 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 최대 50 mg의 본 발명의 화합물의 양으로 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
도 1: 화합물 (I)와 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib) 사이의 체내에서의 접합(conjugation)과 탈접합(deconjugation) 평형의 도해.
도 2: 실시예 4에 따라 경구 투여 후에 획득된 위스타(Wistar) 래트에서의 PK 프로파일. 프로파일은 각각의 화합물에 대하여 3마리의 대상체로부터의 평균 혈장 농도에 기초한다.
X-축: 시간(hr); Y-축: 하기 화합물의 투여 후에 획득된 화합물 (I)의 혈장 농도(pg/mL): 화합물 (Ia)
Figure pct00009
: 화합물 (Ib);
Figure pct00010
: 화합물 (Id-ia);
Figure pct00011
: 화합물 (Id-ib);
Figure pct00012
: 화합물 (Id-iia);
Figure pct00013
: 화합물 (Id-iib) X: 화합물 (Id-iab) 및
Figure pct00014
: 화합물 (Id-iiab).
도 3 및 도 4: 비히클(H2O, p.o.), 또는 화합물 (Id-ia)(10, 30, 100 또는 300 μg/kg, p.o.)로 처리한 후에, 다음의 표준 치료법(SoC) 치료와 대비된, 보행 활동 시간-경과(도 3) 및 총 이동 거리(도 4): 아포모르핀(APO, 3 mg/kg, s.c.), 프라미펙솔(PPX, 0.3 mg/kg, s.c.). 시험 챔버 내에서의 60분의 습관화 기간 후 t = 60분에서 동물에게 투여하였으며, 이후 350분 동안 활성을 모니터링하였다. 던(Dunn) 다중 비교 검정과 함께 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 데이터를 평가하였으며, 그 결과 전체 P-값은 <0.0001이었다.
도 3: X-축: 시간(분); Y-축: 이동 거리(cm) ± SEM/5분-빈(bin)
도 4: Y-축: 총 이동 거리(cm) ± SEM. 사후 비교(비히클군 대비)에 대한 유의성 수준이 나타나 있다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001, ****<0.0001.
도 5 및 도 6: 화합물 (Id-ia) 및 화합물 (I)의 혈장 농도와 화합물 (Id-ia) (100 μg/kg, p.o.)에 의해 유도된 과활성 사이의 관계(도 5), 및 혈장 아포모르핀 농도와 아포모르핀(3 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 과활성 사이의 상응하는 관계(도 6).
X-축: 시간(분); 좌측 Y-축: 이동 거리(cm) ± SEM/5분-빈; 우측 Y-축(도 5): 화합물 (I)의 혈장 농도(pg/mL); 우측 Y-축(도 6): 아포모르핀의 혈장 농도(ng/mL).
□: 이동 거리(cm), ● 혈장 농도.
도 7a 및 도 7b: 래트(도 7a) 및 인간(도 7b)의 간세포에서의 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) 및 (Id-iab)의 화합물 (I)로의 전환.
X-축: 시간(분); Y-축: 화합물 (I)의 농도(pg/mL).
Figure pct00015
: 화합물 (Id-ia);
Figure pct00016
: 화합물 (Id-ib); ▲: 화합물 (Id-iia);
Figure pct00017
: 화합물 (Id-iib);
Figure pct00018
: 화합물 (Id-iab).
도 8a 및 도 8b: 래트(도 8a) 및 인간(도 8b)의 전혈에서의 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)의 화합물 (I)로의 전환.
X-축: 시간(분); Y-축: 화합물 (I)의 농도(pg/mL).
Figure pct00019
: 화합물 (Id-ia);
Figure pct00020
: 화합물 (Id-ib); ▲: 화합물 (Id-iia);
Figure pct00021
: 화합물 (Id-iib).
본 발명자들은 표 2에 열거된 시험관내(in vitro) 데이터를 갖는, 이중 D1/D2 효능제인 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올[화합물 (I)]의 전구약물인 새로운 화합물을 확인하였다.
본 발명자들은 화합물 (I)이 래트 및 인간 간세포에서 글루쿠로니드 유도체 (Id-ia) 및 (Id-ib), 및 설페이트 유도체 (Id-iia) 및 (Id-iib)에 접합된다는 것을 관찰하였다. 이들 접합체는 도 1에 예시된 바와 같이 체내에서의 접합 및 탈접합에 의해 화합물 (I)로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
글루쿠로니드 및 설페이트 유도체는 장에서 불안정한 것으로 일반적으로 알려져 있다. 이들 유도체는 고도로 극성이고 가용성인 대사물로서 형성되어, 신체로부터의 화합물의 제거를 촉진시키고 결과적으로 용이하게 배설된다. 예를 들어, 담관에 캐뉼러가 삽입된 래트에서, 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체는 종종 담즙에서 발견되는 반면, 이들의 탈접합체(즉, 모 화합물)는 대변에서 발견된다. 장에서의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 모 화합물로의 역전환(모 화합물은 때때로 후속하여 재흡수됨)은 장간(enterohepatic) 재순환 공정의 일부로서 알려져 있다. 일찍이 언급된 바와 같이, 페네틸 카테콜아민, 예컨대 아포모르핀의 경구 투여는 낮은 생체이용률로 인해 일반적으로 성공적이지 않은 것으로 입증되어 있다. 마찬가지로, 화합물 (I)의 낮은 경구 생체이용률이 문제가 된다(문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]). 이 점을 고려하고, 위장관에서의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 불안정성을 고려하면, 화합물 (I)의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 경구 투여가 화합물의 충분한 혈장 노출을 달성하는데 사용될 수 있을 것으로 예상되지 않았을 것이다.
경구 전달용 전구약물로서 글루쿠로니드 유도체를 적용하는 것의 원리는 레틴산에 대해(문헌[Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709]) 그리고 모르핀에 대해(문헌[Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387]) 조사되어 있다. 두 연구 모두 유도체의 경구 투여 후에 모 화합물의 매우 낮은 노출 수준을 보여주었다. 또 다른 연구는 장 시스템으로부터의 전구약물 그 자체의 불량한 흡수에 기초한 궤양성 결장염의 치료를 위하여 부데노시드를 대장으로 국부 전달하기 위한 전구약물로서의 부데노시드-ß-D-글루쿠로니드의 사용을 제시한다(문헌[Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681]).
그럼에도 불구하고, 놀랍게도, 본 발명의 발명자들은, 모두 래트 및 미니피그에서 화합물 (I)의 대사물로서 확인된 글루쿠로니드 접합체 (Id-ia), (Id-ib) 및 설페이트 접합체 (Id-iia) 및(Id-iib)의 경구 투여가 혈장 중 화합물 (I)의 전신 노출을 제공한다는 것을 알아내었는데, 이는 화합물 (I)의 경구 활성 전구약물로서의 화합물 (I)의 글루쿠로니드 및 설페이트 유도체의 유용성을 제시한다. 본 발명자들은, 카테콜 하이드록실 기들 둘 모두에서 각각 글루쿠로니드 또는 설페이트로 치환된 화합물 (Id-iab) 및 (Id-iiab)를 추가로 조사하였으며, 이들 2가지 화합물은 또한 전구약물 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4에 따라 위스타 래트에 대한 화합물 (Ia) 및 (Ib)의 경구 투여, 및 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) 및 (Id-iiab) 각각의 경구 투여로부터 얻어지는 화합물 (I)의 혈장 프로파일이 도 2에 나타나 있다. 모든 화합물에 대하여, 287 μg/kg의 화합물 (I)에 상응하는 300 μg/kg의 화합물 (Ib)의 용량과 동일하도록 분자량에 의해 용량을 보정하였다. 본 발명자들은 위스타 래트에 대한 화합물 (Ia) 및 (Ib)의 경구 투여가 화합물 (I)의 조기 및 높은 피크 농도를 야기한다는 것을 알아내었다. 그러한 높은 피크 농도는 인간에서 도파민성 부작용, 예컨대 오심, 구토 및 현기증(light headedness)과 관련될 가능성이 있다. 대조적으로, 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib); (Id-iab) 및 (Id-iiab)의 투여는 급속한 피크 농도를 피하면서 더 느린 흡수율을 야기하는데, 이에는 혈장 중 화합물 (I)의 지속적인 노출이 동반된다. 추가적으로, 위스타 래트에서의 화합물 (I)의 혈장 노출은 24시간에 걸쳐 유지되지만, 화합물 (I)의 획득된 AUC는 일반적으로 화합물 (Ib)의 투여 후에 획득된 AUC보다 낮다. 그러나, 부작용을 유도할 것으로 예상되는 화합물 (I)의 피크 농도는 더 낮기 때문에, 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) 및 (Id-iiab)의 더 높은 용량이 투여되어, 화합물 (Ia) 및 (Ib)의 투여로부터 달성 가능한 것과 대비하여 화합물 (I)의 더 높은 전체 혈장 농도를 잠재적으로 달성할 수 있다. 화합물 (Ic)의 PK 특성을 조사할 때, 본 발명자들은 화합물 (I)의 혈장 농도가 매우 낮으며, 화합물 (Ic)가 경구 투여를 위한 화합물 (I)의 전구약물로서 부적합하다는 것과 본 발명의 화합물의 경구 생체이용률이 매우 예측 불가능하다는 것을 알아내었다. 위스타 래트에서의 PK 연구에 대한 PK 파라미터가 표 3에 열거되어 있다.
실시예 5에 따라 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)를 미니피그에 경구 투여하여, PK 실험을 또한 수행하였다. 이 연구는 4가지 화합물 모두 미니피그에서 화합물 (I)로 전환되고 경구 투여 후에 화합물 (I)의 혈장 노출을 제공함을 입증하였다. 이 연구에 대한 PK 파라미터가 표 4에 열거되어 있다.
인간에서의 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) 및 (Id-iab)의 생체전환(bioconversion)은 실시예 1의 실험에 의해 지지되는데, 이는 래트 및 인간의 간세포에서 이들 화합물이 화학식 I의 화합물로 전환되고, (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib)가 래트 및 인간 혈액 중에서 전환됨을 나타낸다(도 7a, 도 7b, 도 8a 및 도 8b).
따라서, 결론적으로, 본 발명의 화합물은 화합물 (I)의 경구 활성 전구약물로서 유용하며, 래트에서, 알려진 전구약물 (Ia) 및 (Ib)에 대해 관찰된 피크 Cmax를 피하고 화합물 (Ic)보다 유의하게 더 높은 화합물 (I)의 AUC를 제공하는 PK 프로파일을 제공하는 것으로 관찰되었다. 본 발명의 바람직한 화합물은 글루쿠로니드 접합체 (Id-ia), (Id-ib) 및 (Id-iab)이다.
비교예로서, 아포모르핀의 1개의 글루쿠로니드 및 2개의 설페이트 접합체((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일]옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실산; [(6aR)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일] 수소 설페이트, 및 [(6aR)-10-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-11-일] 수소 설페이트)를 위스타 래트에 투여하였다. 아포모르핀 접합체를 4977 μg/kg 정도로 높은 용량으로 위스타 래트에 경구 투여하는 것은, 글루쿠로니드 접합체의 투여로부터 한 시점(4시간)째에 916 pg/ml인 것을 제외하고는, 혈장 중 아포모르핀의 측정 가능한 노출(정량 하한치 500 pg/ml)을 야기하지 않았는데, 이는 이들 아포모르핀 접합체의 경구 생체이용률이 낮거나/없음을 나타낸다. 이와 비교하여, 3000 μg/kg 아포모르핀 그 자체의 경구 투여는 3000 μg/kg 아포모르핀의 피하 투여 후에 관찰된 것보다 100배 초과만큼 낮은 혈장 AUC를 야기하였는데, 이는 아포모르핀에 대해 알려진 불량한 경구 생체이용률을 확인시켜 준다. 이는 본 발명의 화합물의 경구 이용률이 매우 예상치 못한 것임을 추가로 지지한다(실험에 대해서는, 실시예 4 참조).
화합물 (Id-ia)는 실시예 6에 따라 래트 보행 활동 검정에서 추가로 조사되었다. 이 검정은 화합물 (Id-ia)의 경구 투여 후에 획득된 도파민성 효과를 입증하였다(도 3, 도 4 및 도 5 참조). (Id-ia)를 포함하는 본 발명의 화합물들이 시험관내에서 도파민성 활성을 갖지 않는다는 사실(실시예 2 및 표 1 참조)은 래트 보행 활동 검정에서의 화합물 (Id-ia)의 효과가 화합물 (Id-ia)의 화합물 (I)로의 전환에 의해 획득된다는 것을 추가로 나타낸다.
마지막으로, 종래 기술의 화합물 (Ib)와 관련된 중요한 문제는 이 화합물이 5-HT2B 수용체의 효능제라는 것이다. 5-HT2B 수용체 효능제는 장기간 노출 후의 판막성 심장병(VHD)의 발병기전과 연관되어 있기 때문에, 그러한 화합물은 만성 질병의 치료에 사용하기에 적합하지 않다(문헌[Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841]; 및 문헌[Cavero and Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161]). 따라서, 본 발명의 화합물의 추가의 이점은 이들이 5-HT2B 효능제가 아니라는 것이다(실시예 3 및 표 1 참조).
본 발명의 화합물은 신경변성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료적으로 유익한 다른 질환의 치료에 유용하다. 경구 투여에 적합한 본 화합물은 파킨슨병에서의 새로운 치료 패러다임의 제공에 대한 잠재성을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 화합물은 신경변성 질병 또는 장애의 독립형 치료법으로서의 사용을 위한 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 PD의 치료를 위한 다른 작용제, 예컨대 L-DOPA, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체와 조합하여 사용될 것이다.
본 발명의 구현예
하기에서는, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표기되고, 제2 구현예는 E2로 표기되고, 등등이다.
E1. 화학식 Id에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id]
Figure pct00022
(상기 식에서,
R1은 H이고, R2는 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되거나;
R1은 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되고, R2는 H이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (i)로 나타내거나;
R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (ii)로 나타내거나;
R1은 치환체 (i)이고, R2는 치환체 (ii)이거나;
R1은 치환체 (ii)이고, R2는 치환체 (i)이며;
[화학식 i]
Figure pct00023
[화학식 ii]
Figure pct00024
여기서, *는 부착점을 나타내고;
치환체 (i) 상의 부착점에서의 탄소 원자는 S-배치임).
E2. 구현예 1에 있어서,
R1은 H이고, R2는 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되거나;
R1은 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되고, R2는 H이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 치환체 (i)로 나타내거나;
R1 및 R2는 둘 모두 치환체 (ii)로 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E3. 구현예 1에 있어서, R1은 H이고, R2는 치환체 (i)이거나;
R1은 치환체 (i)이고, R2는 H이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 치환체 (i)로 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E4. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-ia로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id-ia]
Figure pct00025
.
E5. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-ib로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id-ib]
Figure pct00026
.
E6. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iab로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id-iab]
Figure pct00027
.
E7. 구현예 1에 있어서, R1은 H이고, R2는 치환체 (ii)이거나;
R1은 치환체 (ii)이고, R2는 H이거나;
R1 및 R2는 둘 모두 치환체 (ii)로 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E8. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iia로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id-iia]
Figure pct00028
.
E9. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iib로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id-iib]
Figure pct00029
.
E10. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iiab로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 Id-iiab]
Figure pct00030
.
E11. 구현예 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산;
(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산;
(Id-iia): (4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 수소 설페이트;
(Id-iib): (4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)수소 설페이트;
(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일)비스(옥시))비스(3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산);
(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일 비스(수소 설페이트).
E12. 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 포유동물의 신체의 외부에서 유래되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E13. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화학적 제조에 의해 유도되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E14. 구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 단리된 형태인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 평형 상태에서 천연적으로 존재하는 화합물이 실질적으로 없는 단리된 형태인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E16. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물이 실질적으로 없는 단리된 형태인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E17. 화합물 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))의 전구약물인 화합물로서, 상기 전구약물이 287 μg/kg의 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올에 상응하는 용량으로 위스타 래트에 경구 투여될 때, 상기 전구약물은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 Cmax가 500 내지 2500 pg/mL, 예컨대 750 내지 2500 pg/mL, 예컨대 1000 내지 2500 pg/mL, 예컨대 1000 내지 2000 pg/mL인 PK 프로파일을 제공하는, 화합물;
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
E18. 구현예 17에 있어서, 화합물 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))의 전구약물이며, 상기 전구약물이 287 mg/kg의 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올에 상응하는 용량으로 위스타 래트에 경구 투여될 때, 상기 전구약물은 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 AUC0-∞가 7000 pg*h/mL 초과, 예컨대 8000 pg*h/mL 초과, 예컨대 9000 pg*h/mL 초과, 예컨대 10000 pg*h/mL 초과, 예컨대 11000 pg*h/mL 초과, 예컨대 12000 pg*h/mL 초과, 예컨대 13000 pg*h/mL 초과, 예컨대 14000 pg*h/mL 초과, 예컨대 15000 pg*h/mL 초과, 예컨대 16000 pg*h/mL 초과인 PK 프로파일을 제공하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E19. 구현예 17 또는 구현예 18에 있어서, 상기 PK 프로파일은 본 명세서의 실시예 4에 기재된 바와 같은 PK 실험에 의해 획득되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E20. 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고체 형태인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E21. 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
E22. 구현예 21에 있어서, 상기 염은 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 따른 화합물의 산 부가 염인, 약제학적으로 허용되는 염.
E23. 구현예 21에 있어서, 상기 염은 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 따른 화합물의 염기 부가 염인, 약제학적으로 허용되는 염.
E24. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E25. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E26. 구현예 25에 있어서, 상기 약제는 경구 약제, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
E27. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
E28. 구현예 27에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용인, 약제학적 조성물.
E29. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 약제학적 조성물인, 약제학적 조성물.
E30. 구현예 27 내지 구현예 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
E31. 구현예 27 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
E32. 구현예 27 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 또 다른 작용제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
E33. 구현예 27 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 L-DOPA, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
E34. 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E35. 구현예 34에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 신경변성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E36. 구현예 34 또는 구현예 35에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 또 다른 작용제와 조합하여 사용되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E37. 구현예 34 또는 구현예 35에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물은 L-DOPA, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하거나; 또는 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하여 사용되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E38. 구현예 34 내지 구현예 37 중 어느 하나에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 치료는 상기 화합물의 경구 투여에 의해 수행되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E39. 구현예 34 내지 구현예 38 중 어느 하나에 따른 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 화합물은 경구 약제학적 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐 내에 포함되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
E40. 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E41. 구현예 40에 있어서, 상기 신경변성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 방법.
E42. 구현예 40 또는 구현예 41에 있어서, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 또 다른 작용제와 조합하여 사용되는, 방법.
E43. 구현예 40 또는 구현예 41에 있어서, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 L-DOPA, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하여 사용되는, 방법.
E44. 구현예 40 내지 구현예 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 경구 경로에 의해 수행되는, 방법.
E45. 구현예 40 내지 구현예 44 중 어느 한 항에 있어서, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여용 정제 또는 캡슐로서 경구 약제학적 조성물 내에 포함되는, 방법.
E46. 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병의 치료를 위한; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
E47. 구현예 46에 있어서, 상기 신경변성 질병 또는 장애는 파킨슨병인, 용도.
E48. 구현예 46 또는 구현예 47에 있어서, 상기 약제는 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 유용한 또 다른 작용제와 조합하여 사용되는, 용도.
E49. 구현예 46 또는 구현예 47에 있어서, 상기 약제는 L-DOPA, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린 또는 라사길린, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 2a 길항제, 예컨대 이스트라데필린, 항글루탐산성제, 예컨대 아만타딘 또는 메만틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 또는 갈란타민, 항정신병제, 예컨대 퀘티아핀, 클로자핀, 리스페리돈, 피마반세린, 올란자핀, 할로페리돌, 아리피프라졸 또는 브렉스피프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하거나; 알파-시누클레인, 타우 또는 A-베타 단백질을 표적화하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 조합하여 사용되는, 용도.
E50. 구현예 46 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 경구 약제, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 용도.
본 발명과 관련하여, (구현예 1에 도시된) 치환체 (i) 상의 부착점에서의 탄소 원자는 (i)의 아노머 위치에 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은 전체적으로 그리고 마치 각각의 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로써 포함되는 것으로 명시되어 있고, (법에 허용되는 최대 범위로) 전체적으로 제시되어 있는 것처럼 그와 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
표제 및 부제는 본 명세서에서 단지 편의상 사용되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 또는 "함유하는(containing)"과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 양태들에 대한 본 명세서에서의 설명은 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 특정 요소 또는 요소들로 "이루어진(consists of)", "본질적으로 이루어진(consists essentially of)" 또는 이를 "실질적으로 포함하는(substantially comprises)" 본 발명의 유사한 양태 또는 양태들에 대한 지지를 제공하고자 한다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로서 본 명세서에 기재된 조성물은 또한 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 그러한 요소로 이루어진 조성물을 기재하는 것으로서 이해되어야 한다).
본 명세서에서 어느 하나의 및 모든 예, 또는 예시적인 표현("예를 들어(for instance)", "예를 들어(for example)", 예를 들어(e.g.) 및 "이를테면"을 포함함)의 사용은 오로지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로만 의도되며, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.
본 명세서에 언급된 본 발명의 다양한 양태, 구현예, 구현 형태 및 특징부는 개별적으로 또는 임의의 조합으로 주장될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 해당법에 의해 허용되는, 본 명세서에 첨부된 청구범위에 인용되는 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
본 발명의 화합물
[표 1]
본 발명의 예시적인 화합물
Figure pct00031
실험 섹션
본 발명의 화합물의 제조
화학식 Id의 화합물은, 유기 화학 기술분야에 알려진 합성 방법 또는 당업자에게 익숙한 변형을 함께 사용하여, 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 사용되는 출발 물질은 구매 가능하거나 당업계에 알려진 일상적인 방법, 예컨대 표준 참고 서적, 예컨대 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (published with Wiley-Interscience)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기재된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
이들 반응도식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 방법을 나타낸다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 구속하고자 하지 않는다.
LC-MS 방법
하기에 나타낸 방법을 사용하여 분석용 LC-MS 데이터를 획득하였다.
방법 550: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기, 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-공급원이 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 1.2 ml/분의 2원 구배로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1 x 50 mm였다.
구배:
0.00분 10% B
1.00분 100% B
1.01분 10% B
1.15분 10% B
총 실행 시간: 1.15분
방법 551: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기, 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-공급원이 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 1.2 ml/분의 2원 구배로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm; 2.1 x 50 mm였다.
구배:
0.00분 2% B
1.00분 100% B
1.15분 2% B
총 실행 시간: 1.15분
방법 555: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기, 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-공급원이 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 0.6 ml/분의 2원 구배로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1 x 150 mm였다.
구배:
0.00분 10% B
3.00분 100% B
3.60분 10% B
총 실행 시간: 3.6분
방법 111: 190 내지 800 nM에서 작동하는 PDA 검출기, 및 양이온 모드에서 작동하는 ESI 공급원이 구비된 MS로 이루어진 Shimadzu LCMS-2020 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 + 0.1% 포름산(B)으로 이루어진 0.5 ml/분의 구배로 25℃에서 작동하는 Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6 μm; 2.1 x 100 mm였다.
구배:
0.00분 2% B
1.00분 2% B
10.00분 90% B
13.00분 90% B
13.10분 2% B
18.00분 2% B
총 실행 시간: 18분
방법 222: 190 내지 800 nM에서 작동하는 PDA 검출기, 및 양이온 모드에서 작동하는 ESI 공급원이 구비된 MS로 이루어진 Shimadzu LCMS-2020 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴(B)로 이루어진 0.5 ml/분의 구배로 25℃에서 작동하는 Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6 μm; 2.1 x 100 mm였다.
구배:
0.00분 2% B
1.00분 2% B
10.00분 90% B
13.00분 90% B
13.10분 2% B
18.00분 2% B
총 실행 시간: 18분
하기에 나타낸 방법을 사용하여 분취용 LCMS를 수행하였다.
조합된 질량/UV 검출을 사용하는 Waters AutoPurification 시스템.
칼럼: Sunfire 30 x 100 mm, 5 um 입자. 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(3:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 90 ml/분의 2원 구배로 40℃에서 작동함.
구배:
0.00분 98% A
5.00분 50% A
5.50분 98% A
6.00분 98% A
양이온 또는 음이온 모드에서 작동하는 전기분무가 구비된 Bruker Compact qTOF 상에서 HighRes MS를 실행시켰다. 직접 주입을 사용하였으며, 포름산나트륨을 사용하여 보정을 행하였다.
본 발명의 화합물의 제조 - 일반적 방법
예를 들어 WO 2009/026934에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 (I)를 본 발명의 화합물들의 합성에서 중간체로서 사용하였다.
간략하게 말하면, 본 발명의 화합물 (Id-ia) 및 (Id-ib)는 (I)로부터 다음과 같이 수행함으로써 제조될 수 있다: 디클로로메탄 중 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 (I)를 트리이소프로필 실릴 클로라이드와 반응시켜 모노 실릴화 중간체 (4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올 및 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올의 혼합물을 수득하고, 후속하여 이것을 tert-부틸옥시카르보닐 보호기 (Boc-보호)로 보호하여, 중간체 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카르보네이트[A] 및 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일) 카르보네이트[B]를 생성하였다 후속하여, TEA-3HF(트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드)를 사용한 실릴 기의 제거, 및 아세틸 무수물을 사용한 재보호를 수행하여 (4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트와 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트의 혼합물을 수득할 수 있다. 이어서, 루이스 산 촉매로서 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(BF3-OEt2)의 존재 하에 테트라-아세테이트 커플링 도너((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트)를 사용하여 글루쿠로니드 커플링을 수행함으로써, 원하는 커플링 부가물 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 혼합물을 수득할 수 있다. 이어서, 미정제 혼합물을 습성 메탄올 중에서 KCN을 사용하여 가수분해하여 (Id-ia) 및 (Id-ib)를 수득할 수 있으며, 이들을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
간략하게 말하면, (피리딘 중에서 I를 피리딘 삼산화황 복합체와 반응시켜 모노 설페이트 (Id-iia) 및 (Id-iib)의 혼합물을 제공함으로써) 본 발명의 화합물 (Id-iia) 및 (Id-iib)를 (I)로부터 제조할 수 있으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 예시적인 화합물
(Id-iia): (4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 수소 설페이트, 및
(Id-iib): (4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 수소 설페이트.
[화학식 Id-iia]
Figure pct00032
[화학식 Id-iib]
Figure pct00033
(4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디올, 하이드로클로라이드(1.51 g)를 질소 분위기 하에 실온에서 피리딘(25 ml) 중에 현탁시키고, 피리딘 삼산화황 복합체(2.31 g)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 15시간 및 23시간 후에, 추가의 피리딘 삼산화황 복합체(2 x (2.1 g, 13.1 mmol))를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
총 2일 동안 교반한 후에, 미정제 혼합물을 MeOH/디클로로메탄으로 희석시키고, 여과 보조제 상에서 직접 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/트리에틸아민/MeOH, 95:5:0 내지 70:5:25)에 의해 정제하여, 약 3:1 비의 2가지의 설페이트를 수득하였다. 혼합물을 10 mL MeOH 중에 현탁시키고, 50 mL 물을 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 7시간 후에, 현탁액을 여과하고, 침전물을 2 x 10 mL 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 하룻밤 건조시켜, 1.26 g의 미정제 생성물을 고체로서 수득하였다. 설페이트의 혼합물을 분취용 LC-MS를 사용하여 분리하고, (Id-iib) 및 (Id-iia) 둘 모두를 50 mL MeOH 중에서 환류함으로써 분쇄(trituration)를 통해 정제하고, 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 2 x 5 mL MeOH로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 하룻밤 건조시키고, 이어서 50 mL 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 실온에서 19시간 동안 교반하고, 침전물을 2 x 10 mL 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 고체로서의 (Id-iib)(4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 수소 설페이트(0.52 g, 1.5 mmol, 30% 수율), 및 고체로서의 (Id-iia)(4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 수소 설페이트(0.15 g, 0.45 mmol, 9% 수율)를 수득하였다.
(Id-iib)
LCMS(방법 555) 1.29분.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 15.6, 11.1 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 17.4, 11.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 5H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.35 (qd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Id-iia)
LCMS(방법 555) 1.37분.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.26 (bs, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 17.6, 11.9 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일 비스(수소 설페이트)(트리에틸아민 염)
[화학식 Id-iiab]
Figure pct00034
(4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디올 하이드로클로라이드(0.500 g, 1.68 mmol) 및 피리딘 삼산화황 복합체(5.34 g, 33.6 mmol)를 아세토니트릴(10 ml) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민(7.02 ml, 50.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 80℃까지 가열하고, 질소 분위기 하에서 16.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 여과 보조제(10 g) 상에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/트리에틸아민/MeOH, 75:5:20 내지 45:5:50)로 정제하여 오일(1.51 g)을 수득하였다. 오일을 MeOH(10 mL + 3방울의 DMSO)로 희석시키고, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE)(2 x 10 mL)를 주사기로 첨가하였다. 유성 고체가 즉시 침전되었다. 현탁액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH(20 mL) 및 트리에틸아민(5 mL) 중에 흡수시키고, 여과하였다. MTBE(40 mL)를 2분에 걸쳐 여과액에 첨가하였으며, 고체가 점진적으로 침전되었다. 침전물을 여과하고, 진공 오븐 내에서 35℃에서 15분 동안 건조시켜, 1H NMR 분석에 의해 고체로서의, 그리고 트리에틸아민과의 1:1.3 복합체로서의 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일 비스(수소 설페이트)(0.531 g, 0.957 mmol, 57% 수율)를 수득하였다.
LCMS(방법 555) rt = 1.00분.
산성 조건에서의 디설페이트의 불안정성으로 인해, LCMS는 순도의 우수한 지표를 제공하지 않는다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 5H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 7.8H, 트리에틸아민), 3.02 (s, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 17.7, 12.2 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 4H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 11.7H, 트리에틸아민), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
HRMS (ESI): C16H21NO8S22- [M - 2H+]에 대한 m/z 계산치 209.5360, 실측치 209.5360
(Id-ia), (Id-ib) 및 (Id-iab)의 제조를 위한 중간체.
중간체: (4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올, 및 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올.
Figure pct00035
(4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디올, 하이드로클로라이드(2.21 g, 7.43 mmol)를 질소 분위기 하에서 실온에서 디클로로메탄(80 ml) 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4.44 g, 6.0 ml, 34.4 mmol)을 첨가한 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드(2.73 g, 3.0 ml, 14.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 92시간 동안 교반하였다. 10 mL MeOH를 첨가하고, 미정제 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄/헵탄으로 2회 공증발시키고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 여과 보조제 상에서 직접 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 100:0:0 내지 35:60:5)에 의해 정제하여, 오일로서 (4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올(3.14 g)과 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올의 혼합물 3.14 g을 수득하였다.
NMR(CDCl3)은 실릴화 이성체의 30:1 초과의 혼합물을 보여주었다.
중간체: tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카르보네이트[A], 및 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일) 카르보네이트[B].
Figure pct00036
이전 단계로부터의 혼합물 (4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올 및 (4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-올(2.94 g, 7.04 mmol)을 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(30 ml) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 피리딘(6.00 ml)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.30 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 내지 4시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 10 mL MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄/n-헵탄으로 2회 공증발시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 여과 보조제 상에서 증발시켰다.
칼럼 크로마토그래피(용리제: n-헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민, 100:0:0 내지 75:20:5)에 의해 정제하여, 오일로서 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카르보네이트[A]와 tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-6-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일) 카르보네이트[B]의 혼합물(3.6 g)을 수득하였다.
건조 후의 NMR(CDCl3)은 위치이성체의 혼합물을 보여주었다.
중간체: (4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트, 및 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트.
Figure pct00037
tert-부틸 ((4aR,10aR)-1-프로필-7-((트리이소프로필실릴)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일) 카르보네이트(3.600 g, 6.95 mmol)(이전 단계로부터의 [A]:[B]의 혼합물)를 질소 분위기 하에 0℃에서 THF(150 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(2.97 g, 3.00 ml, 18.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 3시간 후에, 피리딘(10.0 ml, 124 mmol) 및 아세트산 무수물(4.33 g, 4.00 ml, 42.4 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 직접 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 16시간 후에, 20 mL MeOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄/헵탄 중에 재용해시키고, 여과 보조제 상에서 증발시킨 후, 건조 칼럼 진공 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일/포말로서 (4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트 및 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트를 수득하였다.
LCMS(방법 550) rt = 0.56분, [M+H]+ = 404e/z.
중간체: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트, 및 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트.
Figure pct00038
(4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트(2.489 g, 6.17 mmol)(추정된 (4aR,10aR)-6-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일 아세테이트와 (4aR,10aR)-7-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 아세테이트의 혼합물)를 질소 분위기 하에서 실온에서 디클로로메탄(60 ml) 중에 용해시키고, (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트(7.529 g, 20.01 mmol)를 첨가한 후, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(6.72 g, 6.0 ml, 47.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 MeOH로 희석시키고, 여과 보조제 상에서 증발시켰다. 건조 칼럼 진공 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(4.37 g)의 혼합물을 포말/고체로서 수득하였다.
LC-MS(방법 555) rt = 1.94분, [M+H]+ = 620e/z.
중간체: 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-프로필-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-메톡시카르보닐-테트라하이드로피란-2-일]옥시-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-7-일]옥시]-3,4,5-트리아세톡시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트
Figure pct00039
(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(1.286 g, 2.69 mmol) 및 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디올, 하이드로클로라이드(0.4 g, 1.343 mmol)를 디클로로메탄(5.28 g, 4.00 ml, 62.2 mmol) 중에 용해시키고, 이어서 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.381 g, 0.340 ml, 2.69 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 8 mL 바이알 내에서 질소 하에 3일 동안 교반하였다. 추가의 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카르보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(1.286 g, 2.69 mmol) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.381 g, 0.340 ml, 2.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL)에 붓고, 이어서 디클로로메탄(2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 미정제 포말을 헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 중에 현탁시키고, 하룻밤 교반하였다. 후속으로, 에테르 중 HCl(0.672 ml, 1.343 mmol, 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공 중에서 증발 건조시키고, MTBE(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하고, 실온까지 냉각되게 하고, 이어서 혼합물을 여과하고, 고체를 진공 오븐 내에서 1일 동안 40℃에서 건조시켜, 메틸 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-프로필-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-메톡시카르보닐-테트라하이드로피란-2-일]옥시-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린-7-일]옥시]-3,4,5-트리아세톡시-테트라하이드로피란-2-카르복실레이트, 하이드로클로라이드(1.0854 g, 1.167 mmol, 87% 수율)를 수득하였다.
LC-MS 방법 550 rt = 0.63분, [M+H]+ = 895.7e/z.
(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산, 및
(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산.
[화학식 Id-ia]
Figure pct00040
[화학식 Id-ib]
Figure pct00041
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-아세톡시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(3.82 g, 6.17 mmol)의 혼합물을 MeOH(100 ml) 및 물(20 ml) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 시안화칼륨(7.295 g, 112 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 17.5시간 동안 실온까지 서서히 가온되게 하였다. 미정제 혼합물을 여과 보조제 상에서 증발시키고, 건조시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/MeOH/물 100:0:0 내지 0:50:50)에 의해 정제하여, (5 내지 6):1 비의 (Id-ib)와 (Id-ia)를 수득하였다. 혼합물을 분취용 LCMS에 의해 분리하였다.
(Id-ib)를 함유하는 수집된 피크 1 분획을 풀링하고, 증발시키고, MeOH를 사용하여 유사한 방식으로 제조된 186 mg (Id-ib)-TFA의 또 다른 배치(batch)와 합하고, 증발시키고, 건조시켜 고체를 수득하였다. (Id-ib)를 10 mL EtOH 중에 재현탁시키고, 100 mL MTBE를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과하고, 침전물을 2 x 10 mL MTBE로 세척하고, 진공 오븐 내에서 하룻밤 건조시켜, (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산에 상응하는 고체로서 (Id-ib) 1.601 g을 수득하였다.
(Id-ia)를 함유하는 수집된 피크 2 분획을 풀링하고, 증발시키고, MeOH와 함께 더 작은 플라스크에 옮기고, 증발시키고, 약 12 mL MeOH 중에 재용해시키고, 분취용 LCMS로 재정제하고, 증발시켜 포말/고체를 수득하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 증발시키고, MeOH와 함께 더 작은 플라스크에 옮기고, 증발시키고, 유사한 방식으로 제조된 40.7 mg (Id-ia)의 또 다른 배치와 합하였다. 합한 배치를 2.5 mL EtOH 중에 용해시키고, 25 mL MTBE를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 8시간 후에, 현탁액을 여과하고, 침전물을 2 x 2.5 mL MTBE로 세척하고, 진공 오븐 내에서 하룻밤 건조시켜, 362.2 mg의 (Id-ia)를 고체로서 수득하였다. (Id-ia)를 약 10 mL EtOH 중에 현탁시키고, 50 mL MTBE를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 교반하고, 19시간 후에 여과하고, 침전물을 2 x 10 mL MTBE로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산(Id-ia) 0.279 g을 고체로서 수득하였다.
(Id-ib)
LCMS(방법 551) rt = 0.37분.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.85 (dd, J = 15.4, 11.3 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 17.6, 11.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.49 (qd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Id-ia)
LCMS(방법 551) rt = 0.39분.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 17.7, 4.9 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.14 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 15.2, 11.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 17.7, 11.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (qd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일)비스(옥시))비스(3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산).
[화학식 Id-iab]
Figure pct00042
합성 A.
(1S,4aR,10aR)-1-프로필-6,7-비스(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린(0.25 g, 0.269 mmol)을 물(1.209 g, 1.209 ml, 67.1 mmol) 중에 용해시키고, MeOH(3.83 g, 4.84 ml, 120 mmol) 및 KOH(0.393 g, 0.270 ml, 3.22 mmol, 46%)를 첨가하고, 밀봉된 바이알 내에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 하룻밤 동안 형성하였으며, 이것을 여과를 통해 단리하였다. 고체를 MeOH(1.5 mL)로 세척하여, (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일)비스(옥시))비스(3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산), 2칼륨(0.096 g, 0.139 mmol, 51.6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 551 rt 0.31분, [M+H]+ = 614.2e/z.
합성 B.
(1S,4aR,10aR)-1-프로필-6,7-비스(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-트리아세톡시-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린(0.2585 g, 0.278 mmol)을 물(1.250 g, 1.25 ml, 69.4 mmol) 중에 용해시키고, MeOH(3.96 g, 5 ml, 124 mmol) 및 KCN(0.344 g, 5.28 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알 내에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전물을 하룻밤 동안 형성하였으며, 이것을 여과를 통해 단리하였다. 고체를 MeOH(1.5 mL)로 세척하여, (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일)비스(옥시))비스(3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산), 2칼륨(0.0963 g, 0.139 mmol, 50.1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 551 rt = 0.34분, [M+H]+ = 614.6e/z.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 3.93 (bs, 22H (OH/물)), 3.42 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.21 (m, 7H), 3.19 (s, 1H), 3.11 (dd, J = 16.2, 4.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 12.9, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.9, 10.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 17.5, 11.5 Hz, 2H), 2.05 (td, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.38 (m, 5H), 1.03 (qd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
본 발명의 범주에 의해 포함되는 추가의 화합물
하기 2가지 화합물이 또한 본 발명의 범주에 의해 포함된다.
(Id-iaiib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-1-프로필-7-설포-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산, 및
(Id-iiaib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-1-프로필-6-설포-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산.
[화학식 Id-iaiib]
Figure pct00043
[화학식 Id-iiaib]
Figure pct00044
PK 비교를 위한 아포모르핀 접합체의 제조
(R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일 수소 설페이트
Figure pct00045
1.0 g(3.19 mmol, 1.0 당량) 아포모르핀 하이드로클로라이드 반수화물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3.3 mL 피리딘 중에 현탁시켰다. 1.7 g(10.68 mmol, 3.34 당량) 삼산화황-피리딘 복합체를 이 현탁액에 첨가하고, 그것을 40℃ 온도에서 17시간 동안 교반하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
주요 이성체 (R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일 수소 설페이트를 단리하였다(78 mg, 98.8% UV 순도).
LC-MS 방법 111 rt = 5.18분, [M+H]+ = 348.1e/z.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.0Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1h), 3.20 - 3.10 (m, 4h), 2.71 (t, J = 10.0 Hz, 1H).
(R)-10-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-11-일 수소 설페이트:
Figure pct00046
(R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일 수소 설페이트에 대한 것과 동일한 방법을 사용하였으며, 부(minor) 성분을 얻기 위하여 단지 약간의 변경이 이루어졌다: 반응 시간을 3시간으로 감소시키고, 삼산화황-피리딘을 3회분으로 나누어 첨가하였다(850 mg으로부터 출발하고, 2회는 500 mg으로부터 출발하여 3개의 배치를 수행하였다). 반응 혼합물을 풀링하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 50 mg의 부 이성체 (R)-10-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-11-일 수소 설페이트를 수득하였다.
LC-MS 방법 222 rt = 4.99분, [M+H]+ = 348.1e/z.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.11 (bs, 1H), 7.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.50 - 2.20 (m, 7h).
중간체: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트
Figure pct00047
480 mg(1.796 mmol) 아포모르핀(유리 염기) 및 4.72 g(12.54 mmol, 7.0 당량) 1,2,3,4-테트라-o-아세틸-ß-D-글루코피라누로네이트를 아르곤 분위기 하에 실온에서 40 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 출발 물질을 10분만에 용해시켜 청색 용액을 수득하였다. 이 용액에 3.0 mL(3.45 g, 13.5 당량) 삼불화붕소 에틸 에테레이트를 Ar 분위기 하에서 첨가하고, 그것을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 80 mL 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 10분 동안 교반하고, 이어서 분리하였다. 수상(water phase)을 CH2Cl2(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액(1 x 40 mL) 및 염수(1 x 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 4.5 g 고체를 수득하였다(이론적 수득량 약 1.0 g). 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH = 96:4를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 후에, 190 mg (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트를 수득하였다.
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산
Figure pct00048
250 mg(0.432 mmol) (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일)옥시)-6-(메톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트를 6.1 mL MeOH 및 1.2 mL 물의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 그 온도에서, 526 mg(8.07 mmol 18.7 당량) KCN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온까지 가온되게 두고 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 물-아세토니트릴-0.1% TFA 용리제로 분취용 HPLC 상에서 직접 정제하였다. 수집된 분획으로부터, 아세토니트릴을 실온에서 진공 중에서 증발시키고, 수성 잔류물을 동결건조시켜, 133 mg의 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((R)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산의 TFA 염을 분말로서 수득하였다. 그의 구조는 LCMS 및 NMR에 의해 검증되었다.
LC-MS 방법 111 rt = 4.30분, [M+H]+ = 444.2e/z.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br, 1H), 10.00 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.45-5.20 (m, 2H), 4.84 (d, J =5.0 Hz, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.76 (bs, 1h), 3.55 - 3.00 (m, 11H, OH/물), 2.75 - 3.30 (m, 4H).
본 발명의 화합물의 시험관내 및 생체내 특성화.
실시예 1a: 래트 및 인간의 간세포에서의 본 발명의 화합물의 전환
화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) 및 (Id-iiab)를, pH 7.4의 HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)를 함유하는 DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)) 중에 현탁된 인간 또는 래트 유래 간세포와 함께, 개별적으로 1 μg/mL로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시점에서의 세포 농도는 1x106개의 생존 가능한 세포/mL였다. 인큐베이션은, 3.5 mL의 총 인큐베이션 부피를 사용하고 각각의 시험 대상물에 대해 2회 반복 인큐베이션을 사용하여 37℃에서 유리 튜브 내에서 수행하였다. 3.5 mL의 간세포 현탁액을 37℃로 설정된 수조 내에서 10분 동안 평형을 이루게 하였으며, 여기서 이후에 DMSO(디메틸 설폭사이드) 중 시험 대상물의 스톡 용액 3.5 μL를 첨가하고 튜브를 온화하게 뒤집음으로써 인큐베이션을 개시하였다. 인큐베이션액 중의 최종 용매 농도는 0.1% DMSO였다. 600 μL의 샘플을 간세포 현탁액의 균질성을 확보한 후 0.25, 5, 15, 30 및 60분의 사전결정된 시점에서 인큐베이션액으로부터 취출하였다. 취출된 부피를 0.5 M 시트르산 중 빙랭 100 mM 사카르산 1.4-락톤 30 μL 및 빙랭 아스크로브산(100 mg/mL) 60 μL가 담긴 젖은 얼음 상의 1 mL Nunc 크라이오 튜브(cryo tube)에 첨가하였다. 튜브를 혼합하고, 빙랭 20% 포름산 용액 35 μL를 첨가하였다. 튜브를 완전히 혼합하고, 분석을 기다리면서 -80℃에서 저장하였다. (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)의 투여로부터 (I)의 분석에 사용된 분석 방법 및 기기는 하기 실시예 4 및 실시예 5에서 섹션 "화합물 (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) 및 (Id-iiab)의 투여로부터 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기"에 기재된 것이었다.
(Id-iab) 및 (Id-iiab)의 투여로부터 (I)의 분석에 사용된 분석 방법 및 기기는 동일한 분취량의 샘플과 침전 용액(10% 메탄올(MeOH) 및 1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴(MeCN))을 혼합한 후, 4℃에서 10분 동안 16000 g로 원심분리하는 것으로 이루어졌다. 상층액을 수집하고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 질량 분석계: Waters Acquity - Waters Xevo TQ-MS. 분석용 칼럼: Acquity UPLC HSS T3, 100 x 2.1 mm, 1.8 μm. 이동상 A: 물 중 0.2% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% 포름산. 5분만에 95/5%부터 60/40으로 구배 진행. 유량 0.3 mL/분. 연구 샘플 및 분석용 표준물에서의 (I)의 MRM 모니터링.
도 7a 및 도 7b는 래트 및 인간의 간세포 둘 모두에서의 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) 및 (Id-iab)로부터 화합물 (I)로의 시간 의존적 전환을 나타낸다. (Id-iiab)에 대해서는, 주어진 시험 조건에서 화합물 (I)의 형성을 검출할 수 없었다.
실시예 1b: 래트 및 인간의 신선한 혈액에서의 본 발명의 화합물의 전환
인간 혈액(평균 3명의 공여자) 및 래트 혈액(평균 45마리의 공여자)에서의 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)의 (I)로의 전환은 1 μg/mL의 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)가 개별적으로 스파이킹된 신선한 혈액에서 37℃에서 나타났으며, 단리된 혈장에서 0, 5, 15, 30 및 60분째에 (I)를 측정하였다. 하기 실시예 4 및 실시예 5에서 섹션 "화합물 (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) 및 (Id-iiab)의 투여로부터 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기"에 기재된 바와 같은 분석 방법 및 기기.
도 8a 및 도 8b는 래트 및 인간의 혈액 둘 모두에서의 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)로부터 화합물 (I)로의 시간 의존적 전환을 나타낸다.
실시예 2: 도파민 효능제 활성
도파민 D1 수용체 효능작용
도파민 D1 수용체 효능작용은 HD Biosciences(중국 소재)에 의해 개발된 프로토콜을 사용하여 CisBio로부터의 HTRF cAMP를 사용하여 측정하였다. 간략하게 말하면, 이 검정은 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 XL-665-표지 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정에서 세포에 의한 cAMP의 생성을 측정하는 균일 시간 분해-형광 공명 에너지 전이(homogeneous time resolved-fluorescence resonance energy transfer, HTRF) 검정이다. 크립테이트-표지 항-cAMP 항체는 트레이서(tracer)를 시각화한다. 제조업체로부터의 설명서에 따라 이 검정을 수행하였다.
시험 화합물을 마이크로플레이트의 웰(384 포맷)에 첨가하였다. 인간 D1 수용체를 발현시키는 HEK-293 세포를 1000개 세포/웰로 플레이팅하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. cAMP-d2 트레이서를 웰에 첨가한 후, 항-cAMP 항체-크립테이트 제제를 첨가하고, 암소에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 337 nm 레이저("TRF 라이트 유닛")로 도너를 여기시키고, 반복/100회 플래시 사이에 2000 마이크로초의 시간 창을 두고 200 마이크로초의 시간 창에 걸쳐 615 nm 및 665 nm에서 크립테이트 및 d2 방출을 후속하여(지연 시간 100 마이크로초) 측정함으로써 HTRF cAMP를 측정하였다. Envision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 HTRF 측정을 수행하였다. 615 nm에 대한 665 nm에서의 방출-비로서 HTRF 신호를 계산하였다. 시험 화합물에 대한 HTRF 비 판독치를 DMSO-용매 또는 30 uM 도파민이 담긴 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 자극에 대해 정규화하였다. Xlfit 4(영국 서리 길포드 소재의 IDBS, 모델 205)를 사용하여 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 사용하는 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 효력(EC50)을 추정하였다.
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
여기서, y는 시험 화합물의 주어진 농도에 대한 정규화된 HTRF 비 측정치이고, x는 시험 화합물의 농도이고, A는 화합물 무한 희석에서의 추정된 효능이고, B는 최대 효능이다. C는 EC50 값이고, D는 힐(Hill) 기울기 계수이다. E50 추정치는 독립적인 실험으로부터 획득되었으며, 로그 평균을 계산하였다.
도파민 D2 수용체 효능작용
도파민 D2 수용체 효능작용은 HD Biosciences(중국 소재)에 의해 개발된 칼슘 동원 검정 프로토콜을 사용하여 측정하였다. 간략하게 말하면, 인간 D2 수용체를 발현시키는 HEK293/G15 세포를 투명바닥을 가진 Matrigel-코팅된 384웰 플레이트 내에 15000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 24시간 동안 성장시켰다. 세포를 암소에서 37℃에서 60 내지 90분 동안 칼슘-감수성 형광 염료, Fluo8과 함께 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 Ca2+ 및 Mg2+를 함유하는 1xHBSS 완충액 중에 3배 농도 용액으로 제조하였다. 화합물을 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트에 첨가한 후에, FLIPR(Molecular Devices)에서 칼슘 플럭스 신호를 즉시 기록하였다. 각각 0% 및 100% 자극인 무자극(완충액) 및 완전 자극(1 μM의 도파민)에 대한 산출 반응에 대해 형광 데이터를 정규화하였다. Xlfit 4(영국 서리 길포드 소재의 IDBS, 모델 205)를 사용하여 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 사용하는 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 효력(EC50)을 추정하였다.
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
여기서, y는 시험 화합물의 주어진 농도에 대한 정규화된 비 측정치이고, x는 시험 화합물의 농도이고, A는 화합물 무한 희석에서의 추정된 효능이고, B는 최대 효능이다. C는 EC50 값이고, D는 힐 기울기 계수이다. E50 추정치는 독립적인 실험으로부터 획득하였으며, 로그 평균을 계산하였다.
실시예 3: 5-HT2B 효능제 활성 및 결합 검정
5-HT2B 효능제 활성 검정
인간 5-HT2B 수용체에서의 화합물 (I), (Ia) 및 (Ib)의 효능제 활성의 평가는 Eurofins/Cerep(프랑스 소재)에 의해 HTRF 검출 방법을 사용하여 이노시톨 모노포스페이트(IP1) 생성에 대한 화합물 효과를 측정하여 수행하였다. 간략하게 말하면, 인간 5-HT2B 수용체를 형질감염된 CHO 세포에서 발현시켰다. 세포를 10 mM Hepes/NaOH(pH 7.4), 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5.5 mM 글루코스 및 50 mM LiCl을 함유하는 완충액 중에 현탁시키고, 이어서 마이크로플레이트 내에 4100개 세포/웰의 밀도로 분포시키고, 완충액(기본 대조군), 시험 화합물 또는 참조 효능제의 존재 하에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 자극된 대조군 측정을 위하여, 별도의 검정 웰에 1 μM 5-HT를 수용하였다. 인큐베이션 후에, 세포를 용해시키고, 형광 억셉터(플루오로펜 D2-표지 IP1) 및 형광 도너(유로퓸 크립테이트로 표지된 항-IP1 항체)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후에, 마이크로플레이트 판독기(Rubystar, BMG)를 사용하여 람다(Ex) 337 nm 및 람다(Em) 620 및 665 nm에서 형광 전이를 측정하였다. 665 nm에서 측정된 신호를 620 nm에서 측정된 신호로 나누어(비) IP1 농도를 결정하였다. 결과는 1 μM 5-HT에 대한 대조군 반응의 %로 표현하였다. 표준 참조 효능제는 5-HT였는데, 이것을 각각의 실험에서 수 개의 농도로 시험하여 농도-반응 곡선을 작성하였으며, 이로부터 도파민 기능 검정에 대해 전술된 바와 같이 그의 EC50 값을 계산한다.
5-HT2B 결합 검정
인간 5-HT2B 수용체에 대한 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) 및 (Id-iab)의 친화도의 평가를 Eurofins/Cerep(프랑스 소재)에서 방사성 리간드 결합 검정에서 결정하였다. 인간 5HT2B 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막 균질액을 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 10 μM 파르길린 및 0.1% 아스크로브산을 함유하는 완충액 중에서 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 0.2 nM [125I](±)DOI(1-(4-요오도-2, 5-디메톡시페닐)프로판-2-아민)와 함께 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 1 μM (±)DOI의 존재 하에서 비특이적 결합을 결정한다. 인큐베이션 후에, 샘플을 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI)으로 사전침지된 유리 섬유 필터(GF/B, Packard)를 통해 진공 하에서 신속히 여과하고, 96-샘플 세포 수집기(Unifilter, Packard)를 사용하여 빙랭 50 mM Tris-HCl로 수 회 헹구었다. 필터를 건조시키고, 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하여 섬광 계수기(Topcount, Packard)에서 방사능을 계수하였다. 결과가 대조군 방사성 리간드 특이적 결합의 억제 퍼센트로서 표현되어 있다. 표준 참조 화합물은 (±)DOI였으며, 이것을 각각의 실험에서 수 개의 농도로 시험하여 경쟁 곡선을 획득하였으며, 이로부터 그의 IC50을 계산한다.
[표 2]
실시예 2 및 실시예 3에 따라 수득된 본 발명의 화합물에 대한 시험관내 활성.
Figure pct00049
*는 결합 친화도(대조군의 % 억제, 지시된 농도에서의 특이적 결합)를 나타냄
nd: 결정되지 않음
실시예 4: 래트에서의 PK 실험
모든 실험에 대하여, 대략 0.68 mL의 혈액 샘플을 꼬리 또는 설하 정맥으로부터 취출하고, 물 중 80 μL 아스코르브산 및 40 μL 100 mM D-사카린산 1,4 락톤으로 이루어진 안정화 용액이 준비되고 사전냉각된 K3EDTA 튜브 내로 넣었다. 튜브를 6 내지 8회 온화하게 뒤집어서 완전한 혼합을 보장하고, 이어서 젖은 얼음에 넣었다. 수집 튜브를 원심분리를 수행할 때까지 최대 30분 동안 젖은 얼음에 넣어두었다. 일단 젖은 얼음으로부터 제거되면, 원심분리를 즉시 개시하였다. 원심분리의 종료 직후에, 샘플을 젖은 얼음에 되돌려 넣는다. 130 μL 혈장의 3개의 하위샘플을 6.5 μL 사전냉각된 포름산(20%)이 담긴 3개의 적절히 표지된 크라이오 튜브 각각에 옮겼다(튜브에 사전스파이킹하고, 이를 사용 전에 냉각 상태로 저장하였다). 튜브 뚜껑을 즉시 대체하고, 온화하게 6 내지 8회 뒤집음으로써 혈장 용액을 완전히 혼합하였다. 샘플을 샘플링 후 60분 이내에 공칭 -70℃에서 냉동 상태로 저장하였다. 원심분리 조건은 4℃에서 10분 동안 3000 G였다. 혈장을 수집 후에 물-얼음 상에 놓았다. 최종 저장은 대략 -70℃였다.
혈장 샘플을 고체상 추출 또는 직접 단백질 침전 후의 UPLC-MS/MS에 의해 분석하였다. MS 검출은, 반응을 보정하기 위해 내부 표준물을 사용하여 화합물 (I)에 대한 특이적 질량-대-전하 전이를 모니터링하면서 양이온 모드에서 전기분무를 사용하였다. 적절한 비구획 기법을 사용하는 표준 소프트웨어를 사용하여 농도-시간 데이터를 분석함으로써, 도출된 PK 파라미터의 추정치를 획득하였다.
화합물 (Ia)의 투여로부터 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. 분석용 칼럼 Waters BEH UPLC 페닐 100 x 2.1 mm 칼럼, 1.7 μm 입자 크기. 이동상 A: 20 mM 포름산암모늄(aq) + 0.5% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴. 6.1분만에 95/5%로부터 2/98%로 구배 진행. 유량 0.5 mL/분. 시험 대상물 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링(다중 반응 모니터링)
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타(Han Wistar) 래트를 독일 슐츠펠트 소재의 Charles River Laboratories에 의해 공급받았다. 인공적으로 자동 제어되는, 12시간의 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 무제한 접근을 가졌다. 이 연구(4주 독성 연구) 동안, 래트는 일일 1회 용량의 (Ia)를 위관영양법(gavage)에 의해 경구로 제공받았다. 300 μg/kg (Ia)를 제공받은 래트로부터, 3마리의 수컷 위성 동물로부터의 혈액 샘플을 제29일째에 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간.
화합물 (Ib)의 투여로부터 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. 분석용 칼럼 Waters BEH UPLC 페닐 100 x 2.1 mm 칼럼, 1.7 μm 입자 크기. 이동상 A: 20 mM 포름산암모늄(aq) + 0.5% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴. 6.1분만에 95/5%로부터 2/98%로 구배 진행. 유량 0.5 mL/분. 시험 대상물 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 영국 소재의 Charles River Laboratories에 의해 공급받았다. 인공적으로 자동 제어되는, 12시간의 명암 주기를 유지하였다. 래트는 표준 실험실 식이(Teklad 2014C Diet.)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 무제한 접근을 가졌다. 이 연구(26주 독성 연구) 동안, 래트는 일일 1회 용량의 (Ib)를 위관영양법에 의해 경구로 제공받았다. 300 μg/kg (Ib)를 제공받은 래트로부터, 3마리의 수컷 위성 동물로부터의 혈액 샘플을 제182일째에 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간.
화합물 (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) 및 (Id-iiab)의 투여로부터 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기.
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity BEH C18 100 x 2.1 mm, 1.7 μm. 이동상 A: 20 mM NH4-포르메이트 + 0.2% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 11.0분만에 95/5%로부터 5/95%로 구배 진행. 유량 0.3 mL/분. 시험 대상물 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)에 대한 투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 독일 소재의 Charles River Laboratories, Wiga GmbH에 의해 공급받았다. 인공적으로 자동 제어되는, 12시간의 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 무제한 접근을 가졌다. 수컷 한 위스타 래트에 각각 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)의 단회 경구 위관영양법 투여를, 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 래트에 633 μg/kg (Id-ia) 및 (Id-ib)) 또는 392 μg/kg (Id-iia) 및 (Id-iib)를 제공하였으며, 3마리의 수컷 동물로부터의 혈액 샘플을 제1일째에 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간.
화합물 (Ic), (Id-iab) 및 (Id-iiab)에 대한 투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 영국 소재의 Envigo에 의해 공급받았다. 인공적으로 자동 제어되는, 12시간의 명암 주기를 유지하였다. 래트는 표준 실험실 식이 Teklad 2014C를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 무제한 접근을 가졌다. 수컷 한 위스타 래트에 각각 (Ic), (Id-iab) 및 (Id-iiab)의 단회 경구 위관영양법 투여를, 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 래트에 793 μg/kg (Id-iab), 703 μg/kg (Id-iiab) 및 494 μg/kg (Ic)를 제공하였다. 3마리의 수컷 동물로부터의 혈액 샘플을 제1일째에 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간.
아포모르핀 및 상응하는 글루쿠로니드 접합체의 투여로부터의 아포모르핀의 분석을 위해 사용된 기기: (((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일]옥시]-3,4,5-트리하이드록시-테트라하이드로피란-2-카르복실산, 및 설페이트 접합체: [(6aR)-11-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10-일] 수소 설페이트, 및 [(6aR)-10-하이드록시-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-11-일] 수소 설페이트):
질량 분석계(UPCLC-MS/MS) Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity HSS T3 C18 50 x 2.1 mm, 1.8 μm. 이동상 A: 10 mM NH4-포르메이트 0.2% 포름산:아세토니트릴(95:5). 이동상 B: 10 mM NH4-포르메이트 0.2% 포름산:아세토니트릴(5:95). 2.40분만에 95/5%로부터 5/95%로 구배 진행. 유량 0.3 mL/분. 시험 대상물 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 검출
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 독일 소재의 Charles River Laboratories, Wiga GmbH에 의해 공급받았다. 인공적으로 자동 제어되는, 12시간의 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 무제한 접근을 가졌다. 수컷 한 위스타 래트에 단회 용량의 아포모르핀을 피하, 또는 위관영양법에 의해 경구로 투여하거나, 단회 용량의 아포모르핀 접합체를 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 3000 μg/kg(아포모르핀) 또는 3899 μg/kg(설페이트 접합체) 또는 4977 μg/kg(글루쿠로니드 접합체)가 투여된 래트로부터, 3마리의 수컷 동물로부터의 혈액 샘플을 제1일째에 하기 시점에서 수집하였다: SC 투여의 경우 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간, 그리고 PO 투여의 경우 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간.
[표 3]
실시예 4에 따라 위스타 래트에 0.300 mg/kg (Ia), 0.300 mg/kg (Ib), 0.633 mg/kg (Id-ia), 0.633 mg/kg (Id-ib), 0.392 mg/kg (Id-iia), 0.392 mg/kg (Id-iib), 793 μg/kg (Id-iab), 703 μg/kg (Id-iiab) 및 494 μg/kg (Ic)의 경구 투여 후 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))에 대한 PK 파라미터.
Figure pct00050
실시예 5: 미니피그에서의 PK 실험
대략 0.5 mL의 혈액 샘플을 주사기를 통해 V. 주굴라리스(V. jugularis)로부터 취출하고, 실시예 4에서 래트에 대해 기재된 바와 같이 안정화 용액이 담긴 사전냉각된 EDTA 튜브 내로 넣었다. 혈장 중의 화합물의 농도를 측정하였다. 혈장 샘플을 고체상 추출 또는 직접 단백질 침전 후의 UPLC-MS/MS에 의해 분석하였다. MS 검출은, 반응을 보정하기 위하여 내부 표준물을 사용하여 대상 화합물에 대한 특이적 질량-대-전하 전이를 모니터링하면서 양이온 모드에서 전기분무를 사용하였다. 적절한 일 구획 기법을 사용하는 표준 소프트웨어를 사용하여 농도-시간 데이터를 분석함으로써, 도출된 PK 파라미터의 추정치를 획득하였다.
화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)의 투여로부터 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기.
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity BEH C18 100 x 2.1 mm, 1.7 μm. 이동상 A: 20 mM NH4-포르메이트 + 0.2% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 11.0분만에 95/5%로부터 95/5%로 구배 진행. 유량 0.3 mL/분. 시험 대상물 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
덴마크 Ellegaard에 의해 공급된 암컷 엘레가드 괴팅겐(Ellegaard G
Figure pct00051
ttingen) 미니피그에서의 단회 투여 약동학적 연구로부터의 투여 및 혈액 샘플링. 인공적으로 자동 제어되는, 12시간의 명암 주기를 유지하였다. 미니피그는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 펠릿)를 제공받았다. 미니피그는 식이에 대한 무제한 접근을 가졌다. 미니피그에 각각 화합물 (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) 및 (Id-iib)를 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 미니피그에 각각 160 μg/kg의 화합물 (Id-ia) 및 (Id-ib) 또는 각각 80 μg/kg의 화합물 (Id-iia) 및 (Id-iib)를 투여하였으며, 3마리의 암컷 동물로부터의 혈액 샘플을 제1일째에 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간.
[표 4]
실시예 5에 따라 미니피그에 0.160 mg/kg (Id-ia), 0.160 mg/kg (Id-ib), 0.050 mg/kg (Id-iia), 0.050 mg/kg (Id-iib)의 경구 투여 후 (4aR,10aR)-1-n-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))에 대한 PK 파라미터.
Figure pct00052
실시예 6: 래트 과활성 검정에서의 화합물 (Id-ia)/화합물 (I)의 PK/PD
동물
체중이 200 내지 250 그램(도착 시에 165 내지 190 그램)인 총 206마리의 수컷 CD 래트(독일 소재의 Charles River)를 이 연구에 사용하였다. 동물들을 먹이 및 물에 자유식으로(ad libitum) 접근하도록 하면서, 표준 온도(22 ± 1℃)에서 광-제어된 환경(7 am에서 8 pm까지 조명)에 수용하였다. Charles River Discovery Research Services Finland Ltd.의 표준 작업 절차에 따라, 그리고 동물 시험에 관한 핀란드의 국립동물실험위원회(National Animal Experiment Board, El
Figure pct00053
inkoelautakunta, ELLA) 권한에 따라 하기에 기재된 실험을 수행하였다.
보행 활동 시험, 개방장(open field)
이 시험 장치는 정사각형 플렉시글라스-아레나(Plexiglas-arena)(40x40x40 cm로 측정됨)이며, 여기서 래트의 이동 경로가 활동 모니터(Med. Associates Inc.)에 의해 기록된다. 시험 기간이 개시되기 전에, 래트를 60분 동안 그들의 시험 케이지에 대해 습관화시킨다. 습관화의 완료 시에, 동물들을 화합물 또는 비히클로 처리하고, 개방장 장치 내로 다시 넣었다. 측정되는 주 시험 파라미터는 보행 거리(5분 세그먼트로 기록됨)이다. 초기 처리를 제공받은 후의 전체 측정 시간은 360분이었다. 이 연구에서의 총 추적 기간은 60분의 습관화를 포함하여 420분이었다.
결과
화합물 (Id-ia)의 경구 투여를 래트 보행 활동 검정에서 평가하였으며, 이어서 이 기능적 판독치를 화합물 (I)의 혈장 농도에 상관시켰다. 아포모르핀 및 프라미펙솔을 또한 비교기준물(즉, 파킨슨병 분야에서 알려진 표준 치료법(SoC))로서 이 검정에서 부수적으로 시험하고, 아포모르핀에 대해 혈장 농도를 분석하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 (Id-ia)(10 내지 300 μg/kg, p.o.)는, 투여 후 대략 2시간째(약 180분 시점)에 개시되어 기록이 종료될 때(415분째 시점)까지 지속되는 효과를 가지면서 보행 활동을 증가시킨다. 반대로, 아포모르핀(3 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 과활성은 즉각적이지만 단시간 지속되는데, 그 이유는 그 효과가 투여 후 1.5시간째에(150분째 시점에서) 사라지기 때문이다. 프라미펙솔(0.3 mg/kg, s.c.)은 또한 활성의 증가를 유도하지만, 그의 효과는 투여 후 약 1시간째에 나타나고 2.5시간 후에(270분째 시점에서) 사라진다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이 총 이동 거리는 시험된 화합물 (Id-ia) 및 2가지의 비교기준물 둘 모두에 대해 유의하게 증가된 활성을 입증하며, 이러한 효과는 도파민 효능제로부터 예상되는 것이다.
보행 활동 평가와 병행하여, 6개의 상이한 시점에(화합물 (Id-ia)로 처리된 동물에 대해 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4 및 6시간째에) 위성 동물로부터 혈장 샘플을 취하였다. 약동학적 분석은 화합물 (Id-ia)(100 μg/kg, p.o.)의 행동 효과가 화합물 (I)의 혈장 농도와 상관됨을 입증하는데(도 5 참조), 이는 화합물 (Id-ia)의 행동 효과가 화합물 (Id-ia) 그 자체에 의해서라기보다는 화합물 (I)에 의해 유도됨을 입증한다. (투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 6시간째에) 아포모르핀의 상응하는 노출 분석은 아포모르핀의 혈장 농도와 과활성 행동 사이의 상관관계를 보여주었다(도 6 참조).

Claims (16)

  1. 화학식 Id에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id]
    Figure pct00054

    (상기 식에서,
    R1은 H이고, R2는 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되거나;
    R1은 하기 치환체 (i) 및 치환체 (ii) 중 하나로부터 선택되고, R2는 H이거나;
    R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (i)로 나타내거나;
    R1 및 R2는 둘 모두 하기 치환체 (ii)로 나타내거나;
    R1은 치환체 (i)이고, R2는 치환체 (ii)이거나;
    R1은 치환체 (ii)이고, R2는 치환체 (i)이며;
    [화학식 i]
    Figure pct00055

    [화학식 ii]
    Figure pct00056

    여기서, *는 부착점을 나타내고;
    치환체 (i) 상의 부착점에서의 탄소 원자는 S-배치임).
  2. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산;
    (Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산;
    (Id-iia): (4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일 수소 설페이트;
    (Id-iib): (4aR,10aR)-6-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-7-일)수소 설페이트;
    (Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일)비스(옥시))비스(3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실산);
    (Id-iiab): (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6,7-디일 비스(수소 설페이트).
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-ia로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id-ia]
    Figure pct00057
    .
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-ib로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id-ib]
    Figure pct00058
    .
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iab로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id-iab]
    Figure pct00059
    .
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iia로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id-iia]
    Figure pct00060
    .
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iib로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id-iib]
    Figure pct00061
    .
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id-iiab로 나타낸 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Id-iiab]
    Figure pct00062
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물이 실질적으로 없는 단리된 형태인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고체 형태인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 약제학적 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질병 또는 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 하지불안 증후군 또는 알츠하이머병; 또는 신경정신 질병 또는 장애, 예컨대 정신분열병, 주의력 결핍 과잉행동 장애 또는 약물 중독의 치료를 위한 방법.
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