KR20220010482A - (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4ar,10ar)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2h-피란-2-카복실산의 제조 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Id)를 갖는 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 및 이의 염을 제조하는 공정에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00102
.
화학식 (Id)의 화합물은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 카테콜아민의 프로드럭이다.
본 발명은 또한 상기 공정의 새로운 중간체에 관한 것이다.

Description

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4AR,10AR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4A,5,10,10A-옥타하이드로벤조[G]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산의 제조 공정
본 발명은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화합물인 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산을 제조하는 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 공정의 새로운 중간체에 관한 것이다.
파킨슨병(PD)은 연령이 높아짐에 따라 점점 더 만연하게 되는 흔한 신경퇴행성 장애이며, 세계적으로 700만 명 내지 1000만 명의 사람들에게서 발병 중인 것으로 추정된다. 파킨슨병은 운동성 증상 및 비운동성 증상 둘 모두를 특징으로 하는 다면적 질병이다. 운동성 증상은 안정시 진전(떨림), 운동완만증/운동불능증(운동 완서 및 운동 부족), 근육 경직, 자세 불안정성 및 보행 기능장애를 포함하는 반면, 비운동성 증상은 신경정신병적 장애(예를 들어, 우울증, 정신병적 증상, 불안, 무감각증, 경도 인지 장애 및 치매)뿐만 아니라, 자율신경 기능장애 및 수면 장애를 포함한다(문헌[Poewe et al., Nature Review, (2017) vol 3 article 17013: 1-21]).
파킨슨병 병태생리의 주요 특징은 선조체 및 다른 뇌 영역에 도파민성 신경지배를 제공하는 흑색질 치밀부에서의 색소 도파민성 뉴런의 소실이다. 이러한 진행성 신경퇴행은 도파민 선조체 수치를 감소시키고, 이는 궁극적으로 기저핵 회로의 일련의 변화를 초래하고, 궁극적으로는 파킨슨병의 4가지의 가장 기본적인 운동 특성의 발생으로 귀결된다. 선조체 내의 도파민의 주요 표적은 국소해부학적 돌기(topographical projection)가 매달린 D1 수용체 또는 D2 수용체를 선택적으로 발현하는 중간크기 가시 GABA성 뉴런(MSN: medium spiny GABAergic neuron)으로 이루어진다. 선조체-담창구(striato-pallidal) '간접 경로'로도 불리는 외부 담창구로 돌출되는 GABA성-MSN은 D2 수용체를 발현하는 반면(MSN-2), 선조체-흑색질(striato-nigral) '직접 경로'로도 불리는 흑색질 망상부 및 내부 담창구로 돌출되는 GABA성-MSN은 D1 수용체를 발현한다(MSN-1). 뉴런 소실로 인한 도파민의 고갈은 이 2가지 경로의 불균형적 활성을 초래하며, 그 결과 시상 출력 활성 및 피질 출력 활성을 현저히 저하시키고 궁극적으로는 운동 기능장애를 초래한다(문헌[Gerfen et al, Science (1990) 250: 1429-32]; 문헌[Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5]; 문헌[Alexander et Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71]; 및 검토를 위해서는 문헌[Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 article 17013: 1-21]).
파킨슨병을 앓고 있는 환자에게 이용 가능하고 운동성 증상의 제어를 목적으로 하는 가장 효과적인 치료학적 전략은 주로 간접 도파민 효능제 및 직접 도파민 효능제이다. 고전적이고 이상적인 표준 치료 섭생은 L-3,4-디하이드록시 페닐알라닌(L-DOPA)의 만성 경구 섭취를 포함하는데, 이는 뇌에서 탈카복실화되어 도파민을 형성한다. 다른 접근법은 도파민 수용체 효능제, 예컨대 D1 수용체 아형 및 D2 수용체 아형 둘 모두에 작용하는 아포모르핀, 또는 프라미펙솔, 로피니롤, 및 주로 D2 수용체 아형을 향하는 기타 물질의 투여로 이루어진다. L-DOPA 및 아포모르핀이 D1 수용체 아형 및 D2 수용체 아형 둘 모두를 활성화시키고, 간접-직접 경로의 전체론적 재평형이 이루어지기 때문에 이들 둘 모두의 사용에 의해 최적의 운동 완화가 얻어진다(즉, 반면에 D2 효능제는 간접 경로 기능장애만을 역전시킨다).
하기에 도시된 구조를 갖는 L-DOPA 및 아포모르핀은 현재 임상 사용 시에 가장 효능이 있는 PD 약물이다.
Figure pct00001
L-DOPA는 도파민의 프로드럭이고, 운동성 파킨슨병의 치료에 있어서 여전히 가장 효능이 있는 약물이다. 그러나, 수년간의 치료(즉, 밀월기) 후에, 자연발생적 질병 진행(즉, 지속적인 도파민성 뉴런 소실)뿐만 아니라 L-DOPA의 불량한 약동학적(PK) 프로파일로 인해 합병증이 발생한다. 이러한 합병증은 1) 약물의 최적의 "온-타임 효과(on-time effect)" 동안 발생하는 비정상적인 불수의 운동인 운동이상증; 및 2) L-DOPA 긍정적인 효과가 소진되고 증상이 다시 나타나거나 나빠지는 기간인 오프 변동(off fluctuation)을 포함한다(문헌[Sprenger and Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272]). 직접 도파민 수용체 효능제는 도파민 자기수용체뿐만 아니라, 중간크기 가시 뉴런 MSN-1 및 MSN-2에 위치한 시냅스후 도파민 수용체를 활성화시킬 수 있다. 아포모르핀은 1,2-디하이드록시벤젠(카테콜) 모이어티를 갖는 도파민 효능제의 부류에 속한다. 카테콜아민은 펜에틸아민 모티프와 조합될 때 대개 경구 생체이용률이 낮거나 없는데, 이는 아포모르핀의 경우에도 마찬가지이다. 아포모르핀은 비경구 전달(통상적으로, 간헐적 피하 투여 또는 펌프를 통한 주간 연속 비경구 주입)에 의해서이긴 하지만 PD 치료에서 임상적으로 사용된다. 아포모르핀의 경우, 동물 연구에 의해 경피 전달 또는 이식물이 가능한 투여 형태를 제공할 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, 원숭이에서 이식물로부터의 아포모르핀의 전달을 연구하였을 때(문헌[Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78]), 대부분의 경우에 이식 수술 후 국부 자극 및 다른 합병증을 방지하기 위해 면역억제제인 덱사메타손으로 이들 동물을 치료해야만 했던 것으로 밝혀졌다. PD에서의 아포모르핀 요법에 대한 대안적인 전달 전략, 예컨대 흡입 및 설하 제형이 광범위하게 조사되어 왔다(예를 들어, 문헌[Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128:166-171] 및 문헌[Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372] 참조). 그러나, 이러한 노력은 아직 PD의 치료를 위한 임상 사용으로 이어지지 않았다.
카테콜아민의 비경구 제형의 대안은 유리 카테콜 하이드록실 기를 마스킹하여 경구 투여를 가능하게 하는 프로드럭의 사용을 수반한다. 그러나, 임상 사용을 위한 프로드럭의 개발과 연관된 알려진 문제점은 인간에서의 모 화합물로의 전환을 예측하는 것과 연관하여 어려움이 있다는 것이다.
카테콜아민의 다양한 에스테르 프로드럭이 문헌에 보고되어 있고, 예컨대 십이지장 전달을 위한 장용 코팅된 N-프로필-노르아포르핀(NPA) 및 아포모르핀의 모노 피발로일 에스테르(예를 들어, WO 02/100377호 참조), 및 A-86929의 디아세틸 프로드럭인 D1-유사 효능제 아드로골리드(문헌[Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316])가 있다. 아드로골리드는 경구 투여 후에 인간에서 광범위한 간 초회 통과 대사를 거치며, 그 결과 경구 생체이용률이 낮다(대략 4%). PD 환자에서, 정맥내(IV) 아드로골리드는 L-DOPA와 비견되는 항파킨슨 효능을 갖는다(문헌[Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316]).
대안적인 프로드럭 접근법은 카테콜아민의 에스테르 프로드럭 이외에도 상응하는 메틸렌-디옥시 유도체 또는 디-아세탈릴 유도체로서, 포름알데하이드 이외의 다른 알데하이드로부터 유래된 아세탈로서, 또는 다양한 케톤으로부터 유래된 케탈로서의 2개의 카테콜 하이드록실 기의 마스킹을 수반한다. 이 프로드럭 원리는 예를 들어 문헌[Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961] 및 US 4543256호, WO 2009/026934호 및 WO 2009/026935호에 기재되어 있다.
카테콜아민 프로드럭에 대한 또 다른 제시된 접근법은 예를 들어 WO 2001/078713호 및 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]에 제시된 것과 같은 에논 유도체의 제형이다. 카테콜아민 프로드럭의 추가의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌[Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7(5): 385-406]을 참조한다.
화합물 (I)로 도시된 화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올은 WO 2009/026934호에 개시되어 있다. 이전에 문헌[Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498] 및 이어서 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]에 트랜스-이성질체가 개시되었는데, 이는 래트에서 그 화합물이 낮은 경구 생체이용률을 갖는다는 것을 나타내는 약리학적 데이터를 포함한다. 라세미체는 문헌[Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636]에 최초로 개시되었다.
Figure pct00002
화합물 (I)는 혼합된 D1 활성과 D2 활성을 갖는 도파민 수용체 효능제이다. 당해 분야에는 화합물 (I)의 일부 프로드럭 유도체가 공지되어 있다.
문헌[Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498] 및 문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]은 하기에 도시된 화학식 Ia의 에논 유도체를 개시하는데, 이것은 래트에서 활성 화합물 (I)로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
[화학식 Ia]
Figure pct00003
WO 2009/026934호 및 WO 2009/026935호는 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물을 포함하여 화합물 (I)의 2가지 유형의 프로드럭 유도체를 개시한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
래트 및 인간 간세포에서 화합물 (Ib)가 화합물 (I)로 전환된다는 것이 WO 2010/097092호에서 입증되었다. 더욱이, 파킨슨병과 관련된 다양한 동물 모델에서 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)뿐만 아니라 활성 "모 화합물" (I)의 생체내 약리학이 시험되었다(WO 2010/097092호). 화합물 (I) 및 화합물 (Ia)와 화합물 (Ib) 둘 모두가 효과적인 것으로 밝혀졌는데, 이는 생체내에서 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)가 화합물 (I)로 전환된다는 것을 나타낸다. 3가지의 화합물 모두는 활성 지속시간이 L-도파 및 아포모르핀에 대해 관찰된 지속시간보다 더 긴 것으로 보고되었다.
WO 2009/026934호 및 WO 2009/026935호에 개시된 화합물 (I)의 다른 프로드럭은 화학식 Ic의 종래의 에스테르 프로드럭이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00005
.
이 분야에 대한 오랜 관심에도 불구하고, PD의 치료를 위한 효율적이고 내약성이 우수하며 경구 활성인 약물을 개발하는 것에 관하여 만족되지 않은 필요성이 여전히 분명히 존재한다. 연속적인 도파민성 자극을 제공할 수 있는 안정한 PK 프로파일을 생성하는 혼합된 D1/D2 효능제의 프로드럭 유도체는 이러한 만족되지 않은 필요성을 충족시킬 수 있다.
그 결과, 이러한 약물을 제조하는 공정, 특히 대규모 제조에 적합하고 고수율의 화학식 Id의 화합물로 이어지는 공정에 대한 필요성 또한 존재한다.
놀랍게도, (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산(화합물 (Id))의 경구 투여는 혈장에서 화합물 (I)의 전신 노출을 제공하는 것으로 관찰되었고, 이는 화합물 (I)의 경구 활성 프로드럭으로서의 상기 화합물의 유용성을 제시한다. 본원에서 실시예 9 및 실시예 10은 화합물 (Id)의 투여 후 화합물 (I)의 유리한 시험관내 효과 및 생체내 효과를 입증한다.
본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올로부터 하기 화학식 Id를 갖는 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산을 제조하는 신규한 공정에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00006
[화학식 I]
Figure pct00007
.
본 공정은 글루쿠론산 접합체에 대한 선택적 커플링을 가능하게 하는 보호기를 도입하기 위해 화합물 (I)의 벤질화를 수반한다.
화합물 (I)로부터 시작하는 전체 공정은 하기 반응식 1에 간단히 예시되어 있다.
반응식 1: 전체 공정의 개관
Figure pct00008
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Y는 바람직하게는 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 금속이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, X는 Cl이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, Y는 K(칼륨)이다.
개별 양태는 공정 단계 1), 2), 3), 4) 및 5) 각각에 관한 것이다.
본 발명의 다른 개별 양태는 본 공정의 새로운 중간체에 관한 것이다. 이와 같이, 본 발명의 추가의 양태는 각각 화합물 (A2), 화합물 (A3), 화합물 (A4) 및 화합물 (A5) 및 이들의 염을 제공하고, 이들은 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서 유용한 중간체이다.
본 발명에 의해 제공된 것과 같은 전체 공정뿐만 아니라 각각의 개별 공정 단계 및 중간체는 화합물 (Id)의 대규모 제조에 유용하고, 칼럼 크로마토그래피의 사용 없이, 또는 그를 최소화하면서 적용될 수 있다. 칼럼 크로마토그래피를 회피하는 것은 화합물 (Id)의 대규모 제조를 용이하게 하므로 유리하다.
정의
화합물의 언급
화합물 (I), 화합물 (Id), 화합물 (A2), 화합물 (A3), 화합물 (A4) 및 화합물 (A5)의 언급은 상기 화합물의 유리 물질(양쪽성 이온), 상기 화합물의 염, 예컨대 산 부가염 또는 염기 부가염, 및 본 발명의 화합물 및 이의 염의 다형 형태 및 무정형 형태를 포함하는 용액 중의 화합물 및 화합물의 고체 형태를 포함한다. 더욱이, 상기 화합물 및 이의 염은 잠재적으로 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 구현예에서, 화합물 (Id)의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
때때로, 예를 들어 (A3)의 HI 염을 나타내는 (A3-HI), 또는 칼륨염과 같은 (A5)의 알칼리 염을 나타내는 (A5-Y)와 같은 화합물에 대해 특정 염 형태가 표시된다.
약제학적으로 허용 가능한 염:
본 맥락에서 약제학적으로 허용 가능한 염은 비독성, 즉 생리학적으로 허용 가능한 염을 나타내는 것으로 하고자 한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 분자 내의 질소 원자 상에서 무기 산 및/또는 유기 산으로 형성된 염인 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함한다. 상기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 아질산, 황산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 푸마르산, 글루탐산, 피로글루탐산, 살리실산, 겐티스산, 사카린 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산 및 벤젠설폰산으로부터 선택될 수 있다.
용어 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 화학식 Id의 화합물의 산성 기 상에서 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염인 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 포함한다. 상기 염기는, 예를 들어 수산화아연, 및 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 알칼리 토류 염기, 예컨대 수산화칼슘 및 수산화마그네슘, 및 유기 염기, 예컨대 콜린, 디에틸아민, 트리메틸아민 및 트리에틸아민으로부터 선택될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 유용한 산 및 염기의 추가적인 예는 예를 들어 문헌[Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008]에서 찾아볼 수 있다.
화합물 (I), 화합물 (A2), 화합물 (A3), 화합물 (A4) 및 화합물 (A5)는 화합물 (Id)를 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 이런 이유로, 중간체의 염 형태는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 제한되지는 않는다. 그럼에도 불구하고, 화합물 (I), 화합물 (A2), 화합물 (A3), 화합물 (A4) 및 화합물 (A5)의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 화합물 (Id) 및 화합물 (Ib)의 제조에 유리하게 사용될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 구현예에서, 화합물 (I), 화합물 (A2), 화합물 (A3), 화합물 (A4), 화합물 (A5) 및 화합물 (Id)의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
프로드럭
본 맥락에서, "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"라는 용어는 살아있는 대상체, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여한 후 체내에서 약리학적 활성 모이어티로 전환되는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 미니피그, 토끼, 원숭이 및/또는 인간 내에서 이러한 전환이 일어난다. 본 맥락에 있어서, "화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올의 프로드럭" 또는 "화학식 I의 화합물의 프로드럭" 또는 "화합물 (I)의 프로드럭"은 투여 후 체내에서 화합물 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올로 전환되는 화합물인 것으로 이해된다. 당해 분야에 공지된 약제학적 조성물의 임의의 종래의 투여 경로에 의해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 상기 투여를 행할 수 있다.
본 맥락에서, "모 화합물" 및 "모 분자"라는 용어는 상응하는 프로드럭의 전환 시 얻어진 약리학적 활성 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 Id의 화합물의 "모 화합물"은 화학식 I의 화합물인 것으로 이해된다.
약동학적 정의 및 약어
본원에 사용된 "PK 프로파일"은 "약동학적 프로파일"의 약어이다. 본원에 기재된 약동학적 프로파일 및 약동학적 매개변수는 비구획 모델링(non-compartmental modelling)을 사용하여 화학식 Id의 화합물의 경구 투여 후 화학식 I의 화합물에 대해 얻어진 혈장 농도-시간 데이터에 기초한다. 약기된 PK 매개변수는 Cmax(최대 농도); tmax(Cmax에 이르기까지의 시간); t½(반감기); AUC 0-24(투여 시부터 투여 24시간 후의 곡선 아래의 면적)이고, "24시간 노출"은 투여 24시간 후에 측정된 농도이다.
치료학적 유효량:
본 맥락에서, 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료학적 중재에서 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 경감시키거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적절한 양이 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 예를 들어 질병 또는 손상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중과 전반적인 상태에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 Id의 화합물의 "치료학적 유효량"은, 바람직하게는 경구 경로에 의해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 본 발명의 상기 화합물을 투여할 때, 주어진 질병 및 이의 합병증의 임상 징후를 경감시키거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시키기에 충분한 화합물 (I)의 양을 제공할 수 있는 본 발명의 상기 화합물의 양을 나타낸다.
치료 및 치료하는:
본 맥락에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병의 임상 징후의 경감, 정지, 부분 정지, 제거 또는 진행의 지연을 목적으로 한 환자의 관리 및 보호를 나타내는 것으로 하고자 한다. 치료하려는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.
치료 대상 질환:
본 발명의 공정에 의해 제조된 화합물은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료학적으로 유익한 다른 질환의 치료를 위해 의도된다.
치료학적 적응증은 운동성 장애 및/또는 비운동성 장애를 특징으로 하고, 근본적인 병태생리의 일부가 선조체 매개 회로의 기능장애인 다양한 중추 신경계 장애를 포함한다. 비제한적인 예로서 파킨슨병(PD), 하지불안 증후군, 헌팅턴병 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질병뿐만 아니라 비제한적인 예로서 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 약물 중독과 같은 신경정신병적 질병에서도 이러한 기능 장애가 보일 수 있다.
신경퇴행성 질병 및 장애 이외에도 다양한 인지 양상을 포함한 정신 기능의 개선에서 도파민성 턴오버(dopaminergic turnover) 증가가 유익할 수 있는 다른 질환이 있다. 이것은 또한 우울증 환자에서 긍정적인 효과를 가질 수 있고, 또한 식욕억제제로서 비만의 치료에 사용되고 약물 중독의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 미세 뇌 기능장애(MBD), 기면증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 및 가능하게는 정신분열증의 음성 증상, 양성 증상뿐만 아니라 인지 증상을 개선할 수 있다.
하지불안 증후군(RLS) 및 주기성 사지 운동 장애(PLMD)는 도파민 효능제에 의해 임상적으로 치료되는 대안적인 적응증이다. 게다가, 도파민 효능제에 의한 치료에 의해 발기부전, 발기 기능장애, SSRI 유도 성 기능장애, 난소 과다자극 증후군(OHSS) 및 소정의 뇌하수체 종양(프로락틴종)이 또한 개선될 가능성이 있다. 도파민은 심혈관계 및 신장계의 조절에 관여하고, 이에 따라 신부전 및 고혈압이 화학식 Id의 화합물에 대한 대안적인 적응증으로 여겨질 수 있다.
본 발명은 상기에 열거된 질병 및 장애를 치료하기 위한 본 발명의 공정에 의해 얻어진 화학식 Id의 화합물의 용도를 포함한다.
투여 경로
경구 경로, 직장 경로, 비강 경로, 협측 경로, 설하 경로, 폐 경로, 경피 경로 및 비경구 경로(예를 들어, 피하 경로, 근육내 경로 및 정맥내 경로)와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해 유일한 활성 화합물로서 또는 다른 활성 화합물과 조합되어 화학식 Id의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특별히 제형화될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 경구 경로가 바람직한 투여 경로이다.
치료하려는 대상체의 전신 상태 및 연령, 치료하려는 질환의 성질 및 활성 성분에 따라 그 경로가 달라질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
약제학적 제형 및 부형제
하기에서, "부형제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어는 비제한적인 예로서 담체, 충전제, 희석제, 부착방지제(antiadherent), 결합제, 코팅, 착색제, 붕해제, 향미제, 유동화제, 활택제, 보존제, 수착제, 감미제, 용매, 비히클 및 보조제를 포함하는 약제학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물, 예컨대 본원의 실험 부문에 개시된 화합물들 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 Id의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 공정을 제공한다. 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2013), Edited by Allen, Loyd V., Jr.]에 개시된 것들과 같은 종래의 기법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여용 약제학적 조성물이다. 경구 투여용 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 및 과립; 및 액체 경구 투여 형태, 예컨대 용액, 에멀션, 현탁액 및 시럽뿐만 아니라 적절한 액체 중에 용해되거나 현탁되는 분말 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 개별 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로 제시될 수 있고, 각각은 사전 결정된 양의 활성 성분 및 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제를 함유한다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 장용 코팅과 같은 코팅을 갖도록 제조될 수 있거나, 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 활성 성분의 변형된 방출, 예컨대 지연된 방출 또는 연장된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 타액에 붕해되는, 예를 들어 구강분해성 정제와 같은 투여 형태일 수 있다.
고체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 펙틴, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 고체 제형은 당해 분야에 알려진 지연된 방출 제형 또는 연장된 방출 제형을 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 하이프로멜로스를 포함할 수 있다. 경구 투여에 고체 물질을 사용하는 경우, 예를 들어 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고, 후속하여 종래의 타정기(tableting machine)에서 혼합물을 압축하여 제형을 제조할 수 있거나, 예를 들어 경질 캡슐에, 예를 들어 분말, 펠릿 또는 미니 정제 형태에 제형을 넣을 수 있다. 고체 부형제의 양은 폭넓게 변동될 것이지만, 통상적으로 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 경구 점적제 또는 액체 충전된 캡슐로서 액체 경구 투여 형태가 제시될 수 있다. 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액을 위한 분말로서 액체 경구 투여 형태가 또한 제시될 수 있다. 액체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 사이클로덱스트린, 코코넛유, 팜유 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 액체 경구 투여 형태는 예를 들어 활성 성분을 수성 액체 또는 비수성 액체 중에 용해시키거나 현탁시켜 제조되거나, 활성 성분을 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션에 혼입하여 제조될 수 있다.
고체 및 액체 경구 제형, 예컨대 착색제, 향미제 및 보존제 등에 추가의 부형제를 사용할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 주사 또는 주입용 멸균 수성 및 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 주사 또는 주입용 농축액뿐만 아니라, 사용 전 주사 또는 주입용 멸균 용액 또는 분산액 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 비경구 제형에 적합한 부형제의 예는 물, 코코넛유, 팜유 및 사이클로덱스트린의 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수성 제형은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 해야 한다.
다른 유형의 약제학적 조성물은 좌제, 흡입제, 크림, 겔, 피부 패치, 이식물 및 구강내 또는 설하 투여용 제형을 포함한다.
임의의 약제학적 제형에 사용되는 부형제는 의도된 투여 경로에 부합되어야 하고 활성 성분과 상용성이어야 할 필요가 있다.
용량:
일 구현예에서, 본 발명의 공정에 의해 제조된 화합물 (Id)는 일일 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 일일 투여량은 일일 0.001 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 투여 방식, 치료하려는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 전신 상태, 치료하려는 질환의 성질 및 중증도, 치료하려는 임의의 수반되는 질병, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
성인에 대한 통상적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/일, 예컨대 0.05 내지 50 mg/일, 예컨대 0.1 내지 10 mg/일 또는 0.1 내지 5 mg/일의 범위일 것이다. 편의상, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 50 mg, 예컨대 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 최대 50 mg의 본 발명의 화합물의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
도 1: 실시예 9에 따라 경구 투여 후에 얻어진 위스타(Wistar) 래트에서의 PK 프로파일. 프로파일은 각각의 화합물에 대해 3마리의 대상체로부터의 평균 혈장 농도에 기초한다.
X축: 시간(hr); Y축: 하기 화합물의 투여 후에 얻어진 화합물 (I)의 혈장 농도(pg/mL) ●: 화합물 (Ia); ▲: 화합물 (Ib); ◆: 화합물 (Id).
도 2 및 도 3: 비히클(H2O, p.o.), 또는 화합물 (Id)(10, 30, 100 또는 300 μg/kg, p.o.)로 처리한 후에, 아포모르핀(APO, 3 mg/kg, s.c.), 프라미펙솔(PPX, 0.3 mg/kg, s.c.)의 표준 관리(SoC: standard-of-care) 치료와 대비된, 보행 활동 시간-경과(도 2) 및 총 이동 거리(도 3). 시험 챔버 내에서 60분 습관화 기간 후 t = 60분에 동물에게 투여하였고, 이후 350분 동안 활성을 모니터링하였다. 던(Dunn) 다중 비교 검정과 함께 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정을 사용하여 데이터를 평가하였고, 그 결과 전체 P-값은 <0.0001였다.
도 2: X축: 시간(분); Y축: 이동 거리(cm) ± SEM/5분-빈(bin).
도 3: Y축: 총 이동 거리(cm) ± SEM. (비히클 그룹에 대비된) 사후 비교에 대한 유의성 수준이 표시된다: *<0.05, **<0.01, ***<0.001, ****<0.0001.
도 4 및 도 5: 화합물 (Id) 및 화합물 (I)의 혈장 농도와 화합물 (Id)(100 μg/kg, p.o.)에 의해 유도된 과활성 사이의 관계(도 4), 및 혈장 아포모르핀 농도와 아포모르핀(3 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 과활성 사이의 상응하는 관계(도 5).
X축: 시간(분); 좌측 Y축: 이동 거리(cm) ± SEM/5분-빈; 우측 Y축(도 4): 화합물 (I)의 혈장 농도(pg/mL); 우측 Y축(도 5): 아포모르핀의 혈장 농도(ng/mL).
□: 이동 거리(cm) ● 혈장 농도.
도 6: 래트(도 6a) 및 인간(도 6b) 간세포에서의 화합물 (I)로의 화합물 (Id)의 전환.
X축: 시간(분); Y축: 화합물 (I)의 농도(pg/mL).
도 7: 래트(도 7a) 및 인간(도 7b) 전혈에서의 화합물 (Id)의 전환.
X축: 시간(분); Y축: 화합물 (I)의 농도(pg/mL).
본 발명은 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 및 이의 염을 제조하는 공정에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00009
.
화학식 Id의 화합물은 표 2에 열거된 시험관내 데이터를 갖는 이중 D1/D2 효능제인 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올[화합물 (I)]의 프로드럭이다.
본 발명자들은 화합물 (I)가 래트 및 인간 간세포에서 화합물 (Id)를 포함하는 설페이트 및 글루쿠로니드 유도체에 접합된다는 것을 관찰하였다. 이 접합체는 체내에서의 접합 및 탈접합에 의해 화합물 (I)로 전환되는 것으로 밝혀졌다.
글루쿠로니드 및 설페이트 유도체는 장에서 불안정한 것으로 흔히 알려져 있다. 이 유도체는 고도로 극성이고 가용성인 대사물질로서 형성되어, 신체로부터의 화합물의 제거를 용이하게 하고 그 결과 쉽게 배설된다. 예를 들어, 담관에 캐뉼러가 삽입된 래트에서, 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체는 대개 담즙에서 발견되는 반면, 이의 탈접합체(즉, 모 화합물)는 대변에서 발견된다. 장에서의 모 화합물로의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 역전환(모 화합물은 이후 때때로 후속하여 재흡수됨)은 장간(enterohepatic) 재순환 과정의 일부로서 알려져 있다. 일찍이 언급된 바와 같이, 펜에틸 카테콜아민, 예컨대 아포모르핀의 경구 투여는 낮은 생체이용률로 인해 일반적으로 성공적이지 않은 것으로 입증되었다. 마찬가지로, 화합물 (I)는 낮은 경구 생체이용률이 문제가 된다(문헌[Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444]). 이 점에 유념하여 위장관에서의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 불안정성을 고려하면, 화합물 (I)의 글루쿠로니드 및 설페이트 접합체의 경구 투여가 화합물의 충분한 혈장 노출을 달성하는 데 사용될 수 있을 것으로는 예상되지 않았을 것이다.
레티노산(문헌[Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709]) 및 모르핀(문헌[Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387])에 대해 경구 전달용 프로드럭으로서 글루쿠로니드 유도체를 적용하는 것의 원리가 조사되었다. 두 연구 모두는 유도체의 경구 투여 후에 모 화합물의 매우 낮은 노출 수준을 보여주었다. 다른 연구는 장 시스템으로부터의 프로드럭 자체의 불량한 흡수에 기초한 궤양성 대장염의 치료를 위하여 부데노시드를 대장으로 국부 전달하기 위한 프로드럭으로서의 부데노시드-ß-D-글루쿠로니드의 사용을 제시한다(문헌[Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681]).
그럼에도 불구하고, 놀랍게도, 래트 및 미니피그에서 화합물 (I)의 대사물질로서 확인된 화합물 (Id)의 경구 투여는 혈장에서 화합물 (I)의 전신 노출을 제공하는 것으로 관찰되었고, 이는 화합물 (I)의 경구 활성 프로드럭으로서의 상기 화합물의 유용성을 제시한다.
실시예 9에 따라 위스타 래트에 대한 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib), 및 화합물 (Id)의 경구 투여로부터 생긴 화합물 (I)의 혈장 프로파일이 도 1에 도시되어 있다. 모든 화합물에 대해, 287 μg/kg의 화합물 (I)에 상응하는 300 μg/kg의 화합물 (Ib)의 용량과 동일하도록 분자량에 의해 용량을 보정하였다. 본 발명자들은 위스타 래트에 대한 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 경구 투여가 화합물 (I)의 조기의 및 높은 피크 농도를 야기한다는 것을 발견하였다. 이러한 높은 피크 농도는 인간에서 예컨대 오심, 구토 및 가벼운 어지러움과 같은 도파민성 부작용과 연관될 가능성이 있다. 그에 반해서, 화합물 (Id)의 투여는 급속한 피크 농도를 피하면서 흡수율을 더 느리게 하는데, 이에는 혈장 중 화합물 (I)의 지속적인 노출이 동반된다. 추가로, 위스타 래트에서의 화합물 (I)의 혈장 노출은 24시간에 걸쳐 유지되지만, 화합물 (I)의 얻어진 AUC는 일반적으로 화합물 (Ib)의 투여 후 얻어진 AUC보다 낮다. 그러나, 부작용을 유도할 것으로 예상되는 화합물 (I)의 피크 농도는 더 낮기 때문에, 화합물 (Id)의 더 높은 용량이 투여되어, 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 투여로부터 달성 가능한 것과 대비하여 가능하게는 화합물 (I)의 더 높은 전체 혈장 농도를 달성할 수 있다. 화합물 (Ic)의 PK 특성을 조사할 때, 본 발명자들은 화합물 (I)의 혈장 농도가 극도로 낮아서, 화합물 (Ic)를 경구 투여를 위한 화합물 (I)의 프로드럭으로서 부적합하게 만들고 화학식 Id의 화합물에 대해 입증된 경구 생체이용률이 매우 예측 불가능하다는 것을 확인시켜 준다는 것을 발견하였다. 위스타 래트에서의 PK 연구에 대한 PK 매개변수가 표 3에 열거되어 있다.
미니피그에서 화합물 (Id)의 경구 투여 후 화합물 (I)로의 화합물 (Id)의 생체내 전환도 관찰되었다.
인간에서의 화합물 (Id)의 생체전환은 실시예 6의 실험에 의해 지지되는데, 이는 래트 및 인간 간세포 및 래트 및 인간 혈액에서 화학식 I의 화합물로 전환됨을 나타낸다(도 6 및 도 7).
따라서, 결론적으로, 화합물 (I)의 경구 활성 프로드럭으로서 화학식 Id의 화합물이 유용하고, 래트에서 알려진 프로드럭 (Ia) 및 프로드럭 (Ib)에 대해 관찰된 피크 Cmax를 피하고 화합물 (Ic)보다 유의하게 더 높은 화합물 (I)의 AUC를 제공하는 PK 프로파일을 제공하는 것으로 관찰되었다.
실시예 10에 따라 래트 보행 활동 검정에서 화합물 (Id)를 추가로 조사하였다. 이 검정은 화합물 (Id)의 경구 투여 후에 얻어진 도파민성 효과를 입증하였다(도 2, 도 3 및 도 4 참조). 화학식 Id의 화합물이 시험관내 도파민성 활성을 갖지 않는다는 사실(실시예 9 및 표 3 참조)은 래트 보행 활동 검정에서 화합물 (I)로의 화합물 (Id)의 전환에 의해 화합물 (Id)의 효과가 얻어진다는 것을 추가로 나타낸다.
마지막으로, 선행 기술의 화합물 (Ib)와 연관된 중요한 문제는 이 화합물이 5-HT2B 수용체의 효능제라는 것이다. 5-HT2B 수용체 효능제는 장기간 노출 후 판막성 심장 질병(VHD)의 발병기전과 연관되기 때문에, 이러한 화합물은 만성 질병의 치료에 사용하기에 적합하지 않다(문헌[Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841]; 및 문헌[Cavero and Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161]). 따라서, 본 발명의 화합물의 추가의 이점은 이들이 5-HT2B 효능제가 아니라는 것이다(실시예 8 및 표 2 참조).
화학식 Id의 화합물은 신경퇴행성 질병 및 장애, 예컨대 파킨슨병, 및/또는 도파민 효능제에 의한 치료가 치료학적으로 유익한 다른 질환의 치료에 유용하다. 경구 투여에 적합한 본 화합물은 파킨슨병에서의 새로운 치료 패러다임의 제공의 가능성을 갖는다.
본 발명은 화합물 (Id)를 고순도로 제공하면서 칼럼 크로마토그래피 정제를 회피할 수 있는 화합물 (Id)의 확장성 있는 합성을 제공한다. 화합물 (I)로부터 시작하는 전체 공정은 하기 반응식 2에 간단히 예시되어 있다.
반응식 2: 전체 공정
Figure pct00010
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Y는 바람직하게는 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 금속이다.
단계 1)에 사용될 화합물 (I)를 제조하는 공정은 WO 2009/026934호에 개시되어 있다.
하기 표 1은 하기 각각의 화합물 명칭을 갖는 중간체인 화합물 (A2), 화합물 (A3), 화합물 (A4) 및 화합물 (A5)의 개관을 제공한다.
[표 1]
중간체의 개관
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
단계 3에 사용된 반응물 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트는 Sigma-Aldrich(CAS 번호: 92420-89-8)에서 구입될 수 있다.
단계 1
단계 1)에서, 본 발명자들은 화합물 (I)가 놀랍게도 3차 아민 모이어티의 4급화로의 상당한 소실 없이 화합물 (A2)를 제공하는, 벤질 할로게나이드(예를 들어 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드 등)와의 탈벤질화 반응으로 처리될 수 있다는 것을 발견하였다. 카테콜의 방향족 고리에 직접 부착된 전자 끄는 기가 존재하지 않는 3-알킬 치환된 카테콜의 탈벤질화의 예는 보고되어 있는 한편, 비보호된 아민의 추가의 구조적 존재를 갖는 예는 보고되어 있지 않다. Loev, B 등(JACS, 1956, 78, p. 6095-6097), Imai, K. 등(RSC Adv., 2017, 7, 17968-17979), Mandell, L. 등(J. Org. Chem., 1982, 47, 731-734), Loozen, B. 등(Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas, 1982, 101, 298 - 310), Montanari, S. 등(US 5747513, 1998, A) 및 Shimada, X. 등(Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34, 179 - 187)은 염기로서 탄산칼륨과 함께 DMF, 아세톤 또는 EtOH 중의 벤질 브로마이드를 사용한 탈벤질화를 보고하였는데, 이는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 정제한다.
Figure pct00014
X는 Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
염기, 바람직하게는 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨(NaOH 또는 KOH) 또는 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 무기 염기의 존재 하에, 바람직하게는 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로부터 선택되는 유기 용매에서 반응이 발생한다.
단계 2
단계 2)는 선택적 탈보호이고, 보고된 3-치환된 탈벤질화된 카테콜의 선택적 모노 탈벤질화에 관해서는 단지 몇몇 예만 있다. Hitoshi, T 등(Chem Pharm Bull, 1986, 628)은 벤젠 중의 트리플루오로아세트산(TFA, 86:7 비율의 위치이성질체, 86% 수율) 또는 알루미늄 트리클로라이드(AlCl3, 85:7 비율의 위치이성질체, 85% 수율) 및 니트로벤젠 중의 알루미늄 트리브로마이드(AlBr3)(80% 수율, 하나의 위치이성질체) 또는 이황화탄소(78% 수율, 하나의 위치이성질체)를 사용한 선택적 탈벤질화를 보고하였다. 벤젠, 니트로벤젠 및 이황화탄소와 같은 용매의 대규모 사용은 발암성 특징 및 독성학적 특징으로 인해 추천되지 않는다. 트리플루오로아세트산의 사용은 환경상의 우려로 인해 최적이 아니며, 알루미늄 트리클로라이드 및 알루미늄 트리브로마이드 둘 모두는 중성 또는 염기성 pH에서 수성 후처리(aqueous workup)를 요할 것이고, 이는 (A3)의 안정성 및 단리와 관련하여 불리하다. Montanari, S 등(US 5,747,513호)은 디클로로메탄 중에 트리메틸실릴 요오다이드(TMSI)를 사용하는 것, 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 미정제 생성물을 정제하는 것을 보고하였다. 단리 및 정제에서의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피의 사용은 공정의 확장성을 제한한다. 본 발명은 비보호된 아민의 존재 하에 높은 선택도(>99:1)로 모노-탈벤질화가 달성될 수 있는 확장성 있는 공정을 기재한다.
바람직한 구현예에서, (A3)의 HI 염은 안정한 고체로서 직접 단리된다. 고체로서의 화합물 (A3)의 HI 염의 단리는 고수율을 가능하게 하고, 그에 따라 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하는 지루한 정제를 피할 수 있다.
요약하면, 단계 2는 탈벤질화제, 예컨대 트리메틸실릴 요오다이드에 의해 매개된 화합물 (A2)의 확장성 있고 선택적인 모노-탈벤질화를 제공하여, 선택적으로 화합물 (A3)의 고수율을 초래하고, 이는 하이드로요오다이드 염(A3-HI)으로서 단리될 수 있다.
Figure pct00015
반응은 바람직하게는 질소 분위기 하에, 예를 들어 아세토니트릴(MeCN), 디클로로메탄 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 유기 용매에서 수행된다. 화합물은 칼럼 크로마토그래피의 사용 없이 고순도로 하이드로요오다이드 염으로서 직접 얻어진다.
단계 3
단계 3)에서 화합물 (A4)를 얻도록 화합물 (A3)을 트리플루오로메탄설폰산과 같은 양성자산 또는 루이스산과 양성자산 조합, 예컨대 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 하이드로요오다이드에 의해 촉진된, 예를 들어 디클로로메탄 또는 (트리플루오로메틸)벤젠과 같은 유기 용매 중의 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 커플링한다.
Figure pct00016
추가의 난제는 칼럼 크로마토그래피를 사용하지 않으면서 과량의 당 잔류물을 제거하는 것이다. pH가 1 내지 5, 예컨대 2 내지 4, 예컨대 2.5 내지 3.5, 예컨대 2.7 내지 3.2 예컨대 약 3인 용액으로 생성물을 추출함으로써, 칼럼 크로마토그래피를 피할 수 있다. 예를 들어, 생성물을 예를 들어 시트르산 용액과 같은 pKa가 2 내지 4, 예컨대 2.5 내지 3.5, 예컨대 2.7 내지 3.2, 예컨대 약 3인 산의 용액으로 추출하여 최적 pH 조건을 얻을 수 있다. 이로써 당 잔류물이 제거될 수 있고, 그 후 pH 중화가 뒤따르므로, 용액 화합물 (A4)가 단리될 수 있다.
단계 4
단계 4)에서는 화합물 (A4)가 당 모이어티의 탈보호를 위해 추가로 바로 사용되고, 이어서 화합물 (A5)의 염, 예컨대 알칼리 염, 바람직하게는 칼륨염이 침전된다.
Figure pct00017
Y는 바람직하게는 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속이다.
본 발명자들은 수용액으로부터 칼륨염으로서 화합물을 침전시킴으로써, 화합물을 여과를 통해 단리하고, 고순도로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 글루쿠론산 접합체는 통상적으로 매우 수용성(Stachulski, A. V. et al. Nat. Prod. Rep., 2013, 30, 806-848)이고, 따라서 놀랍게도, A5는 칼륨염으로서 물로부터 직접 침전되어, 고순도로 역상 칼럼 크로마토그래피의 사용 없이 A5를 단리한다.
단계 5
단계 5)에서 화합물 (A5-Y)를 탈벤질화하여 화합물 (Id)를 제공한다.
Figure pct00018
예를 들어, Pd/C 및 수소의 존재 하에 물 중의 수소화에 의해 탈벤질화를 수행할 수 있다. 최종 생성물은 여과를 통해 단리되고, 예를 들어 HCl과 같은 산으로 중화됨으로써, 7수화물로서 화합물 (Id)를 제공할 수 있다.
본 발명의 구현예
하기에서, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표기되고, 제2 구현예는 E2로 표기되는 식이다.
E1. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00019
또는 이의 염으로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 공정으로서,
Figure pct00020
1) 하기 반응식에 따라 화합물 (A2)를 얻도록 화합물 (I) 또는 이의 염을 벤질 할로게나이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00021
(식 중, X는 Cl, Br 및 I로부터 선택됨).
E2. 하기 화학식 A2의 화합물을 제조하는 공정으로서,
1) 하기 반응식에 따라 화합물 (A2)를 얻도록 화합물 (I) 또는 이의 염을 벤질 할로게나이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00022
(식 중, X는 Cl, Br 및 I로부터 선택됨).
E3. 구현예 1 내지 구현예 2 중 어느 하나에 있어서,
a) 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 클로라이드이고, X는 Cl이거나;
b) 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 브로마이드이고, X는 Br인, 공정.
E4. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 예를 들어 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)과 같은 유기 용매에서; 그리고 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨(NaOH 또는 KOH) 또는 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 염기의 존재 하에 발생하는, 공정.
E5. 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (I)는 하기 도시된 것과 같은 HCl 염의 형태인, 공정:
Figure pct00023
.
E6. 하기 화학식 A2의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A2]
Figure pct00024
.
E7. 화학식 Id의 화합물을 제조하는 공정에서의 구현예 E6에 따른 화합물의 용도.
E8. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00025
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00026
2) 하기 반응식에 따라 화합물 (A3) 또는 이의 염을 얻도록 화합물 (A2)를 탈벤질화 반응으로 처리하는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00027
.
E9. 하기 화학식 A3의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A3]
Figure pct00028
.
E10. 구현예 8에 있어서, 탈벤질화 반응은
I) 혼합물을 형성하도록 트리메틸실릴 요오다이드를 화합물 (A2)와 반응시키는 단계;
II) 화합물 (A3) 또는 이의 염을 얻도록 단계 I)로부터 얻어진 상기 혼합물에 알코올을 첨가하는 단계;
III) 선택적으로 화합물 (A3) 또는 이의 염을 단리하는 단계를 포함하는, 공정.
E11. 구현예 10에 있어서, 단계 II)에서의 상기 혼합물에 첨가된 알코올은 MeOH 또는 n-헵틸 알코올인, 공정.
E12. 구현예 10 내지 구현예 11에 있어서, 화합물 (A3)은 하이드로요오다이드 염(A3-HI)의 형태로 얻어지는, 공정:
Figure pct00029
.
E13. 하기 화학식 A3-HI의 화합물을 제조하는 공정으로서,
2) 화합물 (A3-HI)를 얻도록 화합물 (A2)를 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00030
.
E14. 구현예 8 내지 구현예 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 예를 들어 아세토니트릴(MeCN), 디클로로메탄(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 유기 용매에서 질소 분위기 하에 발생하는, 공정.
E15. 하기 화학식 A3의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A3]
Figure pct00031
.
E16. 구현예 15에 있어서, 하기 도시된 하이드로요오다이드 염의 형태인, 화합물:
Figure pct00032
.
E17. 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서의 구현예 15 내지 구현예 16 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
E18. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00033
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00034
3) 하기 반응식에 따라 화합물 (A4)를 얻도록 화합물 (A3) 또는 이의 염을 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00035
.
E19. 하기 화학식 A4의 화합물을 제조하는 공정으로서,
3) 하기 반응식에 따라 화합물 (A4)를 얻도록 하기 반응식에 따라 화합물 (A3) 또는 이의 염을 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00036
.
E20. 구현예 18 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 트리플루오로메탄설폰산과 같은 양성자산 또는 루이스산과 양성자산의 조합, 예를 들어 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 하이드로요오다이드 등의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄 또는 (트리플루오로메틸)벤젠과 같은 유기 용매에서 발생하는, 공정.
E21. 구현예 18 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 미정제 화합물 (A4)를 pH가 1 내지 5, 예컨대 2 내지 4, 예컨대 2.5 내지 3.5, 예컨대 2.7 내지 3.2, 예컨대 약 3인 용액으로 추출하는 단계; 및 후속하여 화합물 (A4)를 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
E22. 구현예 18 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 미정제 화합물 (A4)를 pKa가 2 내지 4, 예컨대 2.5 내지 3.5, 예컨대 2.7 내지 3.2, 예컨대 약 3인 산의 용액; 예를 들어 시트르산 용액 등으로 추출하는 단계; 및 후속하여 화합물 (A4)를 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
E23. 하기 화학식 A4의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A4]
Figure pct00037
.
E24. 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서의 구현예 23에 따른 화합물의 용도.
E25. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00038
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00039
4) 하기 반응식에 따라 (A5-Y)를 얻도록 화합물 (A4) 또는 이의 염을 알칼리 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00040
(식 중, Y는 Li, Na 및 K로부터 선택됨).
E26. 하기 화학식 A5-Y에 따른 화합물을 제조하는 공정으로서,
4) 하기 반응식에 따라 (A5-Y)를 얻도록 화합물 (A4) 또는 이의 염을 알칼리 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00041
(식 중, Y는 Li, Na 및 K로부터 선택됨).
E27. 구현예 25 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서,
a) 상기 알칼리 수산화물은 수산화리튬이고, Y는 Li이거나;
b) 상기 알칼리 수산화물은 수산화나트륨이고, Y는 Na이거나;
c) 상기 알칼리 수산화물은 수산화칼륨이고, Y는 K인, 공정.
E28. 구현예 25 내지 구현예 27 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (A5-Y)는 수용액으로부터의 침전에 의해 단리되는, 공정.
E29. 하기 화학식 A5의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A5]
Figure pct00042
.
E30. 구현예 29에 있어서, 하기 도시된 알칼리 염의 형태인, 화합물:
Figure pct00043
(식 중, Y는 Li, Na 및 K로부터 선택됨).
E31. 구현예 30에 있어서, Y는 K인, 화합물.
E32. 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서의 구현예 29 내지 구현예 31 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
E33. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00044
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00045
5) 하기 반응식에 따라 화합물 (Id)를 얻도록 화합물 (A5-Y)를 탈벤질화하는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00046
.
E34. 구현예 33에 있어서, 상기 탈벤질화는 예를 들어 Pd/C 및 약 2 bar에서의 수소의 존재 하에 물 중의 수소화에 의해 수행되는, 공정.
E35. 구현예 33 내지 구현예 34 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (Id)는 여과를 통해 단리되고, 예를 들어 HCl과 같은 산으로 중화됨으로써, 7수화물로서 화합물 (Id)를 제공하는, 공정.
E36. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 1 및 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2)를 포함하는, 공정.
E37. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3)을 포함하는, 공정.
E38. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4)를 포함하는, 공정.
E39. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
구현예 33 내지 구현예 35 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
E40. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 1 및 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3)을 포함하는, 공정.
E41. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4)를 포함하는, 공정.
E42. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
구현예 33 내지 구현예 35 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
E43. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 1 및 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4)를 포함하는, 공정.
E44. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
구현예 33 내지 구현예 35 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
E45. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
구현예 1 및 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
구현예 8 내지 구현예 12 및 구현예 14 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
구현예 18 및 구현예 20 내지 구현예 22 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
구현예 25 및 구현예 27 내지 구현예 28 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
구현예 33 내지 구현예 35 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
E46. (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 7수화물.
항목
하기 항목은 본 발명 및 이의 구현예를 기술하기 위해 추가로 제공된다.
항목 1. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00047
또는 이의 염으로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 공정으로서,
Figure pct00048
1) 하기 반응식에 따라 화합물 (A2)를 얻도록 화합물 (I) 또는 이의 염을 벤질 할로게나이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00049
(식 중, X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택됨).
항목 2. 하기 화학식 A2의 화합물을 제조하는 공정으로서,
1) 하기 반응식에 따라 화합물 (A2)를 얻도록 화합물 (I) 또는 이의 염을 벤질 할로게나이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00050
(식 중, X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택됨).
항목 3. 항목 1 내지 항목 2 중 어느 하나에 있어서,
a) 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 클로라이드이고, X는 Cl이거나;
b) 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 브로마이드이고, X는 Br인, 공정.
항목 4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 클로라이드이고, X는 Cl인, 공정.
항목 5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 유기 용매에서, 그리고 염기의 존재 하에 발생하는, 공정.
항목 6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 아세토니트릴(MeCN) 또는 디메틸포름아미드(DMF) 및 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 발생하는, 공정.
항목 7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및 탄산칼륨(K2CO3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기의 존재 하에 발생하는, 공정.
항목 8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응은 예를 들어 아세토니트릴(MeCN), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)과 같은 유기 용매에서; 그리고 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨(NaOH 또는 KOH) 또는 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 염기의 존재 하에 발생하는, 공정.
항목 9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 유기 용매는 메틸 이소부틸 케톤(MIBK)이고, 상기 염기는 탄산칼륨(K2CO3)인, 공정.
항목 10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (I)는 하기 도시된 것과 같은 HCl 염의 형태인, 공정:
Figure pct00051
.
항목 11. 하기 화학식 A2의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A2]
Figure pct00052
.
항목 12. 항목 2 내지 항목 10 중 어느 하나에 따른 공정에 의해 얻어진 화합물 (A2).
항목 13. 화학식 Id의 화합물을 제조하는 공정에서의 항목 11에 따른 화합물의 용도.
항목 14. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00053
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00054
2) 하기 반응식에 따라 화합물 (A3) 또는 이의 염을 얻도록 화합물 (A2)를 탈벤질화 반응으로 처리하는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00055
.
항목 15. 항목 14에 있어서, 탈벤질화 반응은
I) 혼합물을 형성하도록 트리메틸실릴 요오다이드를 화합물 (A2)와 반응시키는 단계;
II) 화합물 (A3) 또는 이의 염을 얻도록 단계 I)로부터 얻어진 상기 혼합물에 알코올을 첨가하는 단계;
III) 선택적으로 화합물 (A3) 또는 이의 염을 단리하는 단계를 포함하는, 공정.
항목 16. 항목 15에 있어서, 단계 I)는 아세토니트릴(MeCN), 디클로로메탄(CH2Cl2) 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 발생하는, 공정.
항목 17. 항목 15 내지 항목 16 중 어느 하나에 있어서, 단계 I)는 아세토니트릴(MeCN)과 같은 유기 용매에서 발생하는, 공정.
항목 18. 항목 15 내지 항목 17 중 어느 하나에 있어서, 단계 I)는 질소 분위기 하에 발생하는, 공정.
항목 19. 항목 15 내지 항목 18 중 어느 하나에 있어서, 단계 I)에서의 상기 반응은 예를 들어 아세토니트릴(MeCN), 디클로로메탄(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)과 같은 유기 용매에서 질소 분위기 하에 발생하는, 공정.
항목 20. 항목 15 내지 항목 19 중 어느 하나에 있어서, 단계 II)에서의 상기 혼합물에 첨가된 알코올은 MeOH, n-헵틸 알코올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
항목 21. 항목 15 내지 항목 20 중 어느 하나에 있어서, 단계 II)에서의 상기 혼합물에 첨가된 알코올은 MeOH 또는 n-헵틸 알코올인, 공정.
항목 22. 항목 15 내지 항목 21 중 어느 하나에 있어서, 단계 II)에서의 상기 혼합물에 첨가된 알코올은 에탄올인, 공정.
항목 23. 항목 15 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 이소프로필 아세테이트는 단계 II)에서 얻어진 화합물 (A3)에 첨가되는, 공정.
항목 24. 항목 15 내지 항목 23 중 어느 하나에 있어서, 단계 III)를 포함하고, 여기서 화합물 (A3) 또는 이의 염은 단리되는, 공정.
항목 25. 항목 15 내지 항목 24 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (A3)은 하기 화학식에 도시된 것과 같은 하이드로요오다이드 염(A3-HI)의 형태로 얻어지는, 공정:
Figure pct00056
.
항목 26. 화학식 A3의 화합물을 제조하는 공정으로서, 항목 14 내지 항목 24에 의해 정의된 것과 같은 단계를 포함하는, 공정.
항목 27. 하기 화학식 A3-HI의 화합물을 제조하는 공정으로서,
2) 화합물 (A3-HI)를 얻도록 화합물 (A2)를 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00057
.
항목 28. 항목 27에 있어서, 항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 의해 정의된 것과 같은 하나 이상의 단계를 포함하는, 공정.
항목 29. 하기 화학식 A3의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A3]
Figure pct00058
.
항목 30. 항목 28에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 A3-HI의 하이드로요오다이드 염인, 화합물:
[화학식 A3-HI]
Figure pct00059
.
항목 31. 항목 14 내지 항목 24 중 어느 하나에 따른 공정에 의해 얻어진 화합물 (A3).
항목 32. 항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 공정에 의해 얻어진 화합물 (A3-HI).
항목 33. 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서의 항목 29 내지 항목 32 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
항목 34. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00060
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00061
3) 하기 반응식에 따라 화합물 (A4)를 얻도록 화합물 (A3) 또는 이의 염을 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00062
.
항목 35. 하기 화학식 A4의 화합물을 제조하는 공정으로서,
3) 하기 반응식에 따라 화합물 (A4)를 얻도록 하기 반응식에 따라 화합물 (A3) 또는 이의 염을 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00063
.
항목 36. 항목 34 내지 항목 35 중 어느 하나에 있어서, 단계 3에서의 상기 반응은 트리플루오로메탄설폰산과 같은 양성자산 또는 루이스산과 양성자산의 조합, 예를 들어 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 하이드로요오다이드 등의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄 또는 (트리플루오로메틸)벤젠과 같은 유기 용매에서 발생하는, 공정.
항목 37. 항목 34 내지 항목 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 유기 용매는 (트리플루오로메틸)벤젠인, 공정.
항목 38. 항목 34 내지 항목 37 중 어느 하나에 있어서, 단계 3에서의 상기 반응은 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재 하에 발생하는, 공정.
항목 39. 항목 34 내지 항목 38 중 어느 하나에 있어서, 단계 3에서의 상기 반응은 트리플루오로메탄설폰산의 존재 하에 발생하는, 공정.
항목 40. 항목 34 내지 항목 39 중 어느 하나에 있어서, 미정제 화합물 (A4)를 pH가 1 내지 5, 예컨대 2 내지 4, 예컨대 2.5 내지 3.5, 예컨대 2.7 내지 3.2, 예컨대 약 3인 용액으로 추출하고; 후속하여 화합물 (A4)를 단리하는 추가의 후속하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
항목 41. 항목 34 내지 항목 40 중 어느 하나에 있어서, 미정제 화합물 (A4)를 pKa가 2 내지 4, 예컨대 2.5 내지 3.5, 예컨대 2.7 내지 3.2, 예컨대 약 3인 산의 용액; 예를 들어 시트르산 용액 등으로 추출하고; 후속하여 화합물 (A4)를 단리하는 추가의 후속하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
항목 42. 하기 화학식 A4의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A4]
Figure pct00064
.
항목 43. 항목 35 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 공정에 의해 얻어진 화합물 (A4) 또는 이의 염.
항목 44. 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서의 항목 42에 따른 화합물의 용도.
항목 45. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00065
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00066
4) 하기 반응식에 따라 (A5-Y)를 얻도록 화합물 (A4) 또는 이의 염을 알칼리 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00067
(식 중, Y는 Li, Na 및 K로부터 선택됨).
항목 46. 하기 화학식 A5-Y에 따른 화합물을 제조하는 공정으로서,
4) 하기 반응식에 따라 (A5-Y)를 얻도록 화합물 (A4) 또는 이의 염을 알칼리 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00068
(식 중, Y는 Li, Na 및 K로부터 선택됨).
항목 47. 항목 45 내지 항목 46 중 어느 하나에 있어서,
a) 상기 알칼리 수산화물은 수산화리튬이고, Y는 Li이거나;
b) 상기 알칼리 수산화물은 수산화나트륨이고, Y는 Na이거나;
c) 상기 알칼리 수산화물은 수산화칼륨이고, Y는 K인, 공정.
항목 48. 항목 45 내지 항목 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 알칼리 수산화물은 수산화칼륨이고, Y는 K인, 공정.
항목 49. 항목 45 내지 항목 58 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (A5-Y)는 수용액으로부터의 침전에 의해 단리되는, 공정.
항목 50. 하기 화학식 A5의 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A5]
Figure pct00069
.
항목 51. 항목 50에 있어서, 하기 도시된 알칼리 염의 형태인, 화합물:
Figure pct00070
(식 중, Y는 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택됨).
항목 52. 항목 51에 있어서, Y는 K인, 화합물.
항목 53. 항목 45 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 공정에 의해 얻어진 화합물 (A5) 또는 이의 염.
항목 54. 화합물 (Id)를 제조하는 공정에서의 항목 50 내지 항목 51 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
항목 55. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
Figure pct00071
로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
Figure pct00072
5) 하기 반응식에 따라 화합물 (Id)를 얻도록 화합물 (A5-Y)를 탈벤질화하는 단계를 포함하는, 공정:
Figure pct00073
.
항목 56. 항목 55에 있어서, 상기 탈벤질화는 예를 들어 탄소상 팔라듐(Pd/C) 및 약 2 bar에서의 수소의 존재 하에 물 중의 수소화에 의해 수행되는, 공정.
항목 57. 항목 55 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 화합물 (Id)는 여과를 통해 단리되고, 예를 들어 HCl과 같은 산으로 중화됨으로써, 7수화물로서 화합물 (Id)를 제공하는, 공정.
항목 58. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 1 및 항목 3 내지 항목 10 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2)를 포함하는, 공정.
항목 59. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3)을 포함하는, 공정.
항목 60. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4)를 포함하는, 공정.
항목 61. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
항목 62. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 1 및 항목 3 내지 항목 10 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3)을 포함하는, 공정.
항목 63. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4)를 포함하는, 공정.
항목 64. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
항목 65. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 1 및 항목 3 내지 항목 5 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4)를 포함하는, 공정.
항목 66. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
항목 67. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
항목 1 및 항목 3 내지 항목 5 중 어느 하나에 따른 단계 1); 뒤이어
항목 14 내지 항목 25 중 어느 하나에 따른 단계 2); 뒤이어
항목 34 및 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 따른 단계 3); 뒤이어
항목 45 및 항목 47 내지 항목 49 중 어느 하나에 따른 단계 4); 뒤이어
항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 따른 단계 5)를 포함하는, 공정.
항목 68. (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 7수화물.
항목 69. 항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 따른 공정에 의해 얻어진 (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 7수화물.
본 명세서에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은, 각각의 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참고로 포함되는 것으로 표시되고, (법에 의해 허용되는 최대 범위로) 그 전체가 기재되어 있는 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
표제 및 부제는 본원에 단지 편의상 사용되고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 요소 또는 요소들과 관련하여 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 또는 "함유하는(containing)"과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 양태들에 대한 설명은, 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들로 "이루어진(consists of)", 이들로 "본질적으로 이루어진(consists essentially of)" 또는 이들을 "실질적으로 포함하는(substantially comprises)" 본 발명의 유사한 양태 또는 양태들에 대한 지지를 제공하고자 한다(예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에 기재된 조성물은 또한, 달리 언급되거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 이러한 요소로 이루어진 조성물을 기재하는 것으로 이해되어야 한다).
본 명세서에서 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 표현("예를 들어(for instance)", "예를 들어(for example)", "예를 들어(e.g.)", "예컨대(such as)" 및 "그러한(as such)"을 포함함)의 사용은 오로지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고, 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본원에 언급된 본 발명의 다양한 양태, 구현예, 항목, 구현 형태 및 특징부는 개별적으로 또는 임의의 조합으로 주장될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 준거법에 의해 허용되는 본원에 첨부된 청구범위에 인용되는 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다.
실험 부문
화학식 Id의 화합물 및 중간체의 제조
NMR 방법
QNMR(600 MHz):
1) 완화 지연 40초
2) 획득 시간 3.76초
3) 시간 도메인 64k
4) 크기 32k
5) 더미 스캔 4
6) 스캔 8
7) 펄스 30 deg
LC-MS 방법
하기에 나타낸 방법을 사용하여 분석용 LC-MS 데이터를 얻었다.
방법 550: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-소스가 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 1.2 ml/분으로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1 x 50 mm였다.
구배(선형):
0.00분 10% B
1.00분 100% B
1.01분 10% B
1.15분 10% B
총 실행 시간: 1.15분
방법 551: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-소스가 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 1.2 ml/분으로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm; 2.1 x 50 mm였다.
구배(선형):
0.00분 2% B
1.00분 100% B
1.15분 2% B
총 실행 시간: 1.15분
방법 555: 칼럼 매니저, 2원 용매 매니저, 샘플 오거나이저, PDA 검출기(254 nM에서 작동함), ELS 검출기 및 양이온 모드에서 작동하는 APPI-소스가 구비된 TQ-MS를 포함하는 Waters Aquity로 이루어진 Waters Aquity UPLC-MS 상에서 LC-MS를 실행시켰다.
LC-조건: 칼럼은 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산(A) 및 아세토니트릴/물(95:5) + 0.05% 트리플루오로아세트산으로 이루어진 2원 구배의 0.6 ml/분으로 60℃에서 작동하는 Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1 x 150 mm였다.
구배(선형):
0.00분 10% B
3.00분 100% B
3.60분 10% B
총 실행 시간: 3.6분
실시예 1: 화합물 (A2)의 제조(단계 1)
실시예 1a:
자기 교반 막대를 갖는 50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 화합물 (I)의 HCl 염(775 mg, 2.60 mmol) 및 K2CO3(1260 mg, 9.12 mmol)으로 충전하였다. 이어서, 마개를 구(neck)에 배치하고, 플라스크를 증발시키고, 질소로 다시 충전(back fill)한 후, 건조 아세토니트릴(7.8 mL)을 도입하였다. 후속하여, 벤질 클로라이드(682 mg, 620 μl, 5,39 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 50℃까지 가온시킨 후, 이것을 실온까지 냉각시키고, Et3N(263 mg, 363 μl, 2,60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 헵탄(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석하고(3개의 상(상부에 헵탄, 중간에 아세토니트릴 및 하부에 물)이 관찰되었음), 헵탄/아세토니트릴 상을 물(3 x 5 mL)로 추출하였다(물로 한 번 추출한 후, 아세토니트릴 상을 예상대로 수상으로 보냈다). 합한 수성 상을 헵탄(3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(5 mL)로 세척하고 농축하였다. LC-MS로부터 수상에 오직 3중의 벤질화된 부산물이 존재한다는 것이 관찰되었고, 단리된 고체의 LC-MS로부터 생성물만 존재한다는 것이 관찰되었다. 농축 후, 시럽/오일을 얻었고, 이를 진공 하에 정치시켜 밤새 고화시켰다. 이는 고체로서 미정제 화합물 (A2)(992 mg)를 제공하였다.
LCMS (방법 550): 보유 시간(RT) = 0.73분, [M+H]+ = 442.6 m/z.
실시예 1b:
자기 교반 막대를 갖는 1구 1 L 둥근 바닥 플라스크를 화합물 (I)의 HCl 염(10.75 g, 36.1 mmol) 및 K2CO3(17.5 g, 126 mmol)으로 충전하였다. 플라스크를 증발시키고, 질소로 다시 충전한 후, 건조 DMF(107 mL)를 도입하였다. 후속하여, 벤질 클로라이드(9.41 g, 8.55 mL, 74.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 100℃까지 가온시키고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 추가 19시간 동안 교반하였다. 후속하여, 추가의 K2CO3(7.48 g, 54.1 mmol) 및 벤질 클로라이드(6.85 g, 6.29 mL, 54.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(500 mL) 및 헵탄(250 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 헵탄(3 x 100 mL)으로 세척하고, 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 오렌지빛 갈색 시럽을 생성시키고, 이를 진공 하에 정치시켜 고화시켰다. 미정제 생성물(화합물 (A2))(14.6 g)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LCMS (방법 550): RT = 0.73분, [M+H]+ = 442.6 m/z.
실시예 1c:
15 L의 반응기를 화합물 (I)의 HCl 염(600 g, 2015 mmol), K2CO3(974 g, 7047 mmol), 벤질 클로라이드(487 ml, 536 g, 4234 mmol) 및 MIBK(4.8 L)로 충전하였다. 질소 분위기를 확립하였다. 반응 현탁액을 17시간 동안 105℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 추가의 벤질 클로라이드(25 ml, 28 g, 221 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 추가로 18시간 동안 재가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 차가운 물(4.8 L)을 반응 혼합물에 충전하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 바닥 수상을 버렸다. 3 M 시트르산(3 L)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 잘 교반하였다. 상을 분리하였다. 바닥 시트르산 수상을 Me-THF(1.2 L)와 헵탄(2.4 L)의 혼합물로 세척하였다. 천천히 분리되는 점성의 시트르산 수상을 빈 15 L의 반응기에 재충전하고, Me-THF(3 L)를 첨가하였다. 25% 수성 암모니아(3 L)를 pH 10 내지 11까지, 속도 제어되는 온도인 20℃ 내지 38℃에서 첨가하였다. 헵탄(4.5 L)을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후 상을 분리하였다. 유기 상을 물(3 L)로 세척하고, 이어서 감압/50℃ 하에 대략 1 L까지 농축하였다. 아세토니트릴(1 L)을 첨가하고, 혼합물을 감압/50℃ 하에 대략 0.9 L로 재농축하였다. 아세토니트릴(2.5 L)을 첨가하고, 용액 중의 미정제 생성물(화합물 (A2), 대략 800 g)을 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 2: 화합물 (A3-HI)의 제조(단계 2)
실시예 2a:
1 L의 1구 둥근 바닥 플라스크를 자기 교반 막대 및 화합물 (A2)(11.54 g, 26.1 mmol)로 충전하였다. 이어서, 고무 마개를 플라스크에 배치하고, 플라스크를 증발시키고, 질소로 3회 다시 충전하였다. 후속하여, 건조 아세토니트릴(115 mL)을 첨가하고, 모든 출발 물질이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, TMS-I(13.23 g, 9.00 mL, 66.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 17시간 동안 교반하고, 여기서 첨가 후 침전이 관찰되었다. 이후, n-헵틸 알코올(15.18 g, 18.55 mL, 131 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하고, 여기서 TMS 캡핑된 생성물을 탈실릴화였다. n-헵틸 알코올을 첨가하는 동안 고체가 용해되었고, 1분 내지 2분 후 새로운 고체가 형성되었다. 후속하여, 1:15(v/v)의 이소프로필 아세테이트/헵탄(160 mL)을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(얼음 욕), 60분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 1:15(v/v)의 이소프로필 아세테이트/헵탄(50 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 21시간 동안 40℃에서 건조시켜 미정제 화합물 (A3-HI)(10.14 g)를 생성하였다.
실시예 2b:
1 L의 1구 둥근 바닥 플라스크를 자기 교반 막대 및 화합물 (A2)(11.9 g, 26.8 mmol)로 충전하였다. 이어서, 고무 마개를 플라스크에 배치하고, 플라스크를 증발시키고, 질소로 3회 다시 충전하였다. 후속하여, 건조 MeCN(180 mL)을 첨가하고, 모든 출발 물질이 용해될 때까지 혼합물을 교반하고, 이어서 TMS-I(14.7 g, 10.0 mL, 73.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여기서 침전이 형성되었다. 이어서, MeOH(5.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하는 동안 고체가 용해되었고, 새로운 고체가 형성되었다. 후속하여, 1:15(v/v)의 이소프로필 아세테이트/헵탄(160 mL)을 첨가하고, 혼합물을 냉각시키고(얼음 욕), 60분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 1:15(v/v)의 이소프로필 아세테이트/헵탄(1 x 50 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 화합물 (A3-HI)(7.6 g)를 생성하였다.
LCMS (방법 550): RT = 0.55분, [M+H]+ = 352.5 m/z.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d 3 ) δ 10.42 (bs, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 15.1, 11.3 Hz, 1H), 3.58 (ddt, J = 10.3, 4.0, 2.0, 1H), 3.25-3.11 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.72 (qt, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 2.61 (qdd, J = 11.5, 5.5, 3.9 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 11.70 Hz, 17.0 Hz 1H), 2.19 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.75 (tdd, J = 12.5, 7.4, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (qd, J = 13.5, 11.7, 3.9 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 2c:
15 L의 반응기를 미정제 화합물 A2의 (실시예 1c로부터의) 아세토니트릴 용액(2821 g 용액, 대략 800 g의 화합물 A2, 1810 mmol)으로 충전하였다. 대략 0.9 L의 최종 부피가 되도록, 용액을 환류로 가열하고, 용매를 증류하였다. 아세토니트릴(6 L)을 첨가하고, 용액을 30℃까지 가열하였다. 이소프로필아세테이트(1100 ml) 중의 트리메틸실릴 요오다이드(661 ml, 929 g, 4640 mmol)의 새로 제조된 혼합물을 5분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃ 내지 32℃에서 3.5시간 교반하고, 이어서 25℃까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. HPLC 분석을 위해 반응 혼합물을 샘플링하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 에탄올(650 ml)을 첨가함으로써 켄칭하였고, 곧 투명한 용액이 생성되었지만, 이어서 생성물이 침전되었다. 슬러리를 28℃에서 2시간 교반하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(7 L)를 첨가하였다. 슬러리를 28℃에서 1시간 교반하고, 이어서 밤새 실온까지 천천히 냉각시켰다. 슬러리를 15℃까지 냉각시키고, 2시간 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴/이소프로필 아세테이트의 혼합물(1:2, 3 L) 및 이어서 이소프로필 아세테이트(1 L)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 3일 동안 40℃에서 건조시켰고, 이를 통해 화합물 (A3-HI)(632 g)가 제공되었다.
하이드로요오다이드 염으로부터의 (4aR,10aR)-7-(벤질옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올의 유리 염기 형태의 유리
250 mL의 둥근 바닥 플라스크를 자기 교반 막대, 화합물 (A3-HI)(6.00 g, 12.52 mmol) 및 K2CO3(1.82 g, 13.14 mmol)으로 충전한 후, 이소프로판올(46,8 g, 60,0 ml, 779 mmol)을 도입하여 슬러리를 제공하였다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후, 5% 염수(40 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 2개의 상의 슬러리를 분리 깔때기에 부었다. 이어서, 이소프로필 아세테이트(60 mL)를 첨가하고, 분리 깔때기를 진탕시키고, 2개의 상을 분리하고, 모든 생성물을 용해하기 위해 유기 상을 가열 총으로 가열하였다. 이어서, 유기 상을 5% 염수(10 ml)로 세척하고(유기 상을 각각의 세척 후 가열 총으로 재가열함), 고체(미정제 4.86 g)로 농축하였다. 미정제 생성물을 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켰고, 이는 화합물 (A3)을 고체(4.78 g)로서 제공하였다. 미정제 생성물을 그대로 사용하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d 3 ) δ 7.40 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 15.7, 4.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 17.5, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 13.2, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.53 (td, J = 12.9, 12.0, 5.5 Hz, 1H), 2.31 (td, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 17.3, 11.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.54 (qdd, J = 13.8, 11.4, 6.2 Hz, 2H), 1.15 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 3: 화합물 (A4)의 제조(단계 3)
실시예 3a:
화합물 (A3-HI)(6.20 g, 12.9 mmol) 및 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(24.8 g, 51.7 mmol)를 (트리플루오로메틸)벤젠(112 mL)에 현탁하고, 2℃까지 냉각시켰다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2.29 g, 2.05 ml, 16.2 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 2℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 25℃까지 가온시키고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 총 21시간 후, 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(6.22 g, 8.6 mL, 61.4 mmol) 및 메탄올(15.5 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 1시간 10분 동안 교반하고, 이어서 물(90 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 물(2 x 65 mL)로 세척하고, 합한 수성 상을 (트리플루오로메틸)벤젠(25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진한 수성 시트르산(82 mL, 262 mmol, 3.18 몰)으로 추출하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 상을 추가의 진한 수성 시트르산(61.0 mL, 194 mmol, 3.18 몰)으로 추출하였다. THF/n-헵탄(2:1, 50 mL)을 시트르산 상에 첨가하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, pH = 7.8까지 높은 교반(>500 rpm) 및 16℃ 미만의 온도로 수성 암모니아(125 ml, 0.166 mol, 25%)로 천천히 중화하였다. 수성 상을 추가의 THF/n-헵탄(2:1, 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 증발 건조시켜 미정제 화합물 (A4)(10.6 g)를 제공하였다.
LC-MS (방법 555): RT = 2.18분, [M+H]+ = 668.4 m/z.
실시예 3b:
(4aR,10aR)-7-(벤질옥시)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-올의 유리 염기로부터 제조됨
(트리플루오로메틸)벤젠(36 mL) 중의 건조된 화합물 (A3)(2.00 g, 5.69 mmol) 및 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(6.81 g, 14.23 mmol)의 현탁액을 질소 하에 0℃까지 냉각시켰다. 후속하여, 트리플루오로메탄설폰산(1.281 g, 0.758 mL, 8.54 mmol)을 적가하고, 여기서 슬러리가 빠르게 용해된 후, 10분 후 새로운 침전물이 형성되었다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 1시간 후 출발 물질의 완전한 전환을 나타냈다. 후속하여, Et3N(2.61 g, 3.60 mL, 25.8 mmol) 및 MeOH(3.96 g, 5.00 ml, 124 mmol)를 첨가하고, 얼음 욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물(28 mL)을 첨가하고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 상을 물(28 mL)로 세척하고, 합한 수성 상을 (트리플루오로메틸)벤젠(12 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상에 3.18 M 시트르산(26.0 mL, 83 mmol, 3.18 M)을 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 상을 추가로 3.18 M 시트르산(12 mL, 38.2 mmol, 3.18 몰)으로 추출하였다. 이어서, 이소프로필 아세테이트(26 mL)를 수성 상에 첨가하고, 용액을 얼음 상에서 냉각시켰다. 후속하여, 25% 암모니아(0.388 g, 0.493 ml, 5.69 mmol, 25%)를 pH 7.5에 도달할 때까지 1.5시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 이소프로필 아세테이트(26 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 폼이 되게 하였고, 이것을 진공 하에 밤새 정치시켰다(미정제: 5.00 g). 이는 미정제 화합물 (A4)(5.00 g)를 제공하였다. 미정제 생성물을 실시예 4b에서 바로 사용하였다.
LC-MS (방법 555): RT = 2.18분, [M+H]+ = 668.3 m/z.
실시예 4: 화합물 (A5-K)의 제조(단계 4)
실시예 4a:
화합물 (A4)(10.6 g, 8.68 mmol, 54.5% (w/w))를 THF (45.5 mL)/n-헵탄(4.5 mL)에 용해하고, H2O(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 6℃까지 냉각시키고, 수성 수산화칼륨(9.52 g, 6.52 ml, 78 mmol, 46%)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간의 기간에 걸쳐 실온까지 천천히 가온시켰다. n-헵탄(10 mL)을 첨가하여 상 분리를 초래하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 상을 THF:n-헵탄(25 mL, 4:1)으로 세척하고, 이어서 진공에서 42℃에서 농축(THF 제거)하여 침전을 초래하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 여과하여 고체를 제공하고, 이를 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시켜 화합물 (A5-K)(4.8 g)를 제공하였다.
LC-MS (방법 550): RT = 0.41분, [M+H]+ = 528.4 m/z.
1H NMR (600 MHz, 산화중수소) δ 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 3.11 (td, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 15.7, 11.0 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 17.6, 11.7 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 3H), 1.61 (tt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 17.6, 8.1 Hz, 1H), 0.90 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 3H).
실시예 4b:
실시예 3b로부터 얻은 미정제 화합물 (A4)(5.0 g, 3.62 mmol, QNMR 순도 48.4%)를 THF(12 mL), 물(12 mL)에 현탁하였다. n-헵탄(0,813 g, 1,189 ml, 8,12 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 후속하여, KOH(2.21 g, 1.52 mL, 18.12 mmol, 46% 용액)를 2분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 1℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내지 않았고, 따라서 더 많은 KOH(2.91 g, 2.0 mL, 23.87 mmol, 46% 용액)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였으며, 여기서 모든 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, n-헵탄(12 mL)을 첨가하여 상 분리를 초래하였다. 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 4:1의 THF(5 mL)/n-헵탄(1.2 mL)으로 세척하고, 이어서 갈색 수성 상을 진공에서 농축하였다(임의의 THF를 제거하기 위해). 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키기 전에 침전물이 관찰되었고 45분 동안 정치시켰다. 이어서, 침전물을 여과하여 백색 고체를 제공하고, 이를 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 백색 고체(1.98 g)로서 화합물 (A5-K)를 생성하였다.
LC-MS (방법 555): RT = 1.54분, [M+H]+ = 528.3 m/z.
1H NMR (600 MHz, 산화중수소) δ 7.47 - 7.36 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.47 (td, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.8, 0.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 17.6, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.2, 5.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 13.1, 11.4, 5.1 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 16.0, 11.1 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.1, 11.3, 5.0 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.08 (qd, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 4c:
화합물 (A3-HI)(360 g, 751 mmol) 및 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(1440 g, 3008 mmol)를 (트리플루오로메틸)벤젠(5760 mL)에 현탁하고, 2℃까지 냉각시켰다. 이어서, (트리플루오로메틸)벤젠(720 mL) 중의 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(133 g, 116 ml, 940 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 60분 동안 교반하고, 이어서 22℃까지 가온시키고 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 27℃까지 가온시키고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 22℃ 내지 27℃에서 총 23시간 후, 반응 혼합물을 2℃까지 냉각시키고, 우선 트리에틸아민(453 g, 624 mL, 4477 mmol), 이어서 15분 후 메탄올(494 g, 624 mL, 15410 mmol)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 투명한 용액을 21℃까지 가온시키고, 3.5시간 교반하였다. 물(4300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 교반하였다. 혼합물을 정치시켜 25℃에서 밤새 분리하였다. 유기 상을 물(2.5 L)로 세척하였다. 유기 상에 3 M의 수성 시트르산(3.6 L)을 첨가하고, 혼합물을 25분 교반하였다. 혼합물에 THF(1440 mL) 및 헵탄(1440 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 교반하였다. 시트르산 수상을 유지시켰다. 유기 상에 3 M의 수성 시트르산(2.4 L)을 첨가하고, 혼합물을 10분 교반하였다. 유기 상을 버렸다. 합한 시트르산 수상에 THF(1080 mL) 및 헵탄(1080 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 교반하였다. 유기 상을 버렸다. 시트르산 수상에 THF(2900 mL) 및 헵탄(720 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. 3시간 내에 25% 수성 암모니아(4.7 L)를 18℃ 미만의 온도를 유지하면서 9 내지 9.5의 pH까지 천천히 첨가하였다. 상을 분리하고, 수상을 THF(1140 mL)와 헵탄(360 mL)의 혼합물로 재추출하였다. 합한 유기 상을 물(2.2 L)과 25% 수성 암모니아(360 mL)의 혼합물로 세척하고, 이어서 5% NaCl(2 x 1.8 L)로 2회 세척하였다. 상을 분리하였다. 유기 상에 THF(5.4 L) 및 물(1.8 L)을 첨가하고, 혼합물을 3℃까지 냉각시켰다. 2분 내에 12 M KOH(424 mL)와 물(1.8 L)의 혼합물을 차가운 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1.2시간에 걸쳐 23℃까지 가온시키고, 23℃에서 밤새 교반하였다. 헵탄(1.8 L)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 유기 상을 버렸다. 수상을 THF(1440 mL)와 헵탄(360 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 버렸다. 수상을 50℃까지 가열하고, 진공 증류를 수행하여 잔류 THF를 제거하였다. 수상(4 L)을 20℃까지 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 생성물 현탁액을 2℃까지 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 차가운 물(2 x 720 mL)로 2회 세척하였다. 생성물을 진공에서 50℃에서 밤새 건조시키고, 화합물 (A5-K)를 단리하였다(273 g).
실시예 5: 화합물 (Id)의 제조(단계 5)
실시예 5a (시딩을 이용하지 않음):
화합물 (A5)(0.59 g, 1.1 mmol)를 MeOH:물(2:1, 12 mL)에 용해하고, 활성탄(0.8 g)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 여과 보조제의 플러그를 통해 여과하고, 고체를 MeOH:물(2:1, 4.5 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 Asynth 오토클레이브에 넣고, Pd/C(0.30 g, 0.054 mmol, 1.9%)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하고, 질소(3회), 이어서 수소(3회, 6 bar)로 충전하였다. 1시간 30분 후, 혼합물을 질소로 3회 충전하고, 이어서 여과 보조제의 플러그를 통해 여과하고, 고체를 MeOH/물(2:1, 15 mL)로 세척하였다. 여과액을 증발 건조시켰다. 고체를 물(2 mL)에 용해하고, 밤새 교반하고, 이어서 여과하여 화합물 (Id)(0.29 g)를 제공하였다.
LC-MS (방법 551) RT = 0.39분, [M+H]+ = 438.3 m/z.
1H NMR (600 MHz, 산화중수소) δ 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 15.0, 11.5 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 17.5, 11.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (dq, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 5b (시딩을 이용):
화합물 (A5-K)(4.8 g, 8.5 mmol) 및 Pd/C Johnson-Matthey 5R39(0.349 g, 0.064 mmol, 1.94% Pd(w/w))를 H2O(48 mL)에 현탁하고 오토클레이브에 넣고, 질소로 3회, 이어서 수소 가스(2 bar)로 3회 충전하고, 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 질소로 다시 충전하고, 100 mL의 둥근 바닥 플라스크 내로 플러그를 통해 여과하였다. 고체를 물(2 x 1.5 mL)로 세정하고, 합한 수성 상을 실온에서 수성 HCl(2.1 ml, 8.5 mmol, 4 M)을 사용하여 pH = 6.2로 pH 조정하고(pH = 10으로부터), 화합물 (Id)의 시딩 결정을 40℃에서 첨가하였으며, 침전이 발생하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 2℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 흡인에 의해 필터 상에서 밤새 건조시켜 7수화물(3.90 g, 6.92 mmol, 82%, QNMR에 기초하여 99% 초과의 순도)로서 화합물 (Id)를 제공하였다.
LC-MS (방법 551) RT = 0.38분, [M+H]+ = 438.3 m/z.
1H NMR (600 MHz, 산화중수소, 내부 표준물로서 사용된 말레산) δ 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 15.5, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 17.5, 5.0 Hz, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 15.5, 11.5 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 17.5, 11.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.33 (dq, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 6: 화합물 (Id)의 시험관내 및 생체내 특징규명
실시예 6a: 래트 및 인간 간세포에서의 화학식 Id의 화합물의 전환
pH 7.4의 HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)를 갖는 DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium))에 현탁된 인간 또는 래트 유래 간세포와 함께 화합물 (Id)를 1 μg/mL에서 항온처리하였다. 항온처리에서의 세포 농도는 1 x 106개의 생존 가능 세포/mL였다. 3.5 mL의 총 항온처리 부피를 사용하고 각각의 시험 물품에 대해 2회 반복 항온처리를 사용하여 37℃에서 유리 관 내에서 항온처리를 수행하였다. 3.5 mL의 간세포 현탁액을 37℃로 설정된 수욕 내에서 10분 동안 평형을 이루게 하였으며, 여기서 이후에 DMSO(디메틸 설폭사이드) 중 시험 물품의 스톡 용액 3.5 μL를 첨가하고 관을 살살 뒤집어서 항온처리를 개시하였다. 항온처리액 중 최종 용매 농도는 0.1% DMSO였다. 간세포 현탁액의 균질성을 확보한 후 0.25분, 5분, 15분, 30분 및 60분의 사전 결정된 시점에서 항온처리액으로부터 600 μL의 샘플을 취출하였다. 취출된 부피를 0.5 M 시트르산 중 30 μL의 빙냉된 100 mM 사카린산 1.4-락톤 및 60 μL의 빙냉된 아스코르브산(100 mg/mL)을 함유하는 웨트 아이스 상의 1 mL Nunc 동결 관(cryotube)에 첨가하였다. 관을 혼합하고, 35 μL의 빙냉된 20% 포름산 용액을 첨가하였다. 관을 완전히 혼합하고, 분석을 기다리면서 -80℃에서 저장하였다. 화합물 (Id)의 투여로부터의 (I)의 분석에 사용된 분석 방법 및 기기는 하기 실시예 9 및 실시예 10에서 "화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기" 부문에 기재된 것이었다.
도 7은 래트 및 인간 간세포 둘 모두에서의 화합물 (Id)로부터 화합물 (I)로의 시간 의존적 전환을 나타낸다.
실시예 6b: 신선한 래트 및 인간 혈액에서의 화학식 Id의 화합물의 전환
1 μg/mL의 (Id)가 스파이킹된 신선한 혈액에서, 인간 혈액(평균 3명의 공여체) 및 래트 혈액(평균 45마리의 공여체)에서의 (Id)의 (I)로의 전환은 37℃에서 나타났다. 단리된 혈장에서 0분, 5분, 15분, 30분 및 60분째에 (I)를 측정하였다. 하기 실시예 9 및 실시예 10에서 "화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기" 부문에 기재된 것과 같은 분석 방법 및 기기.
도 8은 래트 및 인간 혈액 둘 모두에서의 화합물 (Id)로부터 화합물 (I)로의 시간 의존적 전환을 나타낸다.
실시예 7: 도파민 효능제 활성
도파민 D1 수용체 효능작용
HD Biosciences(중국)에 의해 개발된 프로토콜을 사용하여 CisBio로부터의 HTRF cAMP를 사용하여 도파민 D1 수용체 효능작용을 측정하였다. 간략하게 말하면, 이 검정은 세포에 의해 생성된 천연 cAMP와 XL-665로 표지된 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정에서 세포에 의한 cAMP의 생성을 측정하는 균일 시간 분해-형광 공명 에너지 전이(HTRF: homogeneous time resolved-fluorescence resonance energy transfer) 검정이다. 크립테이트 표지된 항-cAMP 항체는 트레이서(tracer)를 시각화한다. 제조업체로부터의 지침에 따라 이 검정을 수행하였다.
시험 화합물을 마이크로플레이트의 웰(384 포맷)에 첨가하였다. 인간 D1 수용체를 발현하는 HEK-293 세포를 1000개 세포/웰로 플레이팅하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-d2 트레이서를 웰에 첨가한 후, 항-cAMP 항체-크립테이트 제제를 첨가하고, 암소에서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 337 nm 레이저("TRF 라이트 유닛")로 공여체를 여기시키고, 후속하여 (지연 시간 100 마이크로초) 반복/100회 플래시 사이에 2000 마이크로초의 시간 창을 두고 200 마이크로초의 시간 창에 걸쳐 615 nm 및 665 nm에서 크립테이트 및 d2 방출을 측정하여 HTRF cAMP를 측정하였다. Envision 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 HTRF 측정을 수행하였다. 615 nm에 대한 665 nm에서의 방출 비율로서 HTRF 신호를 계산하였다. 시험 화합물에 대한 HTRF 비율 판독치를 DMSO-용매 또는 30 μM 도파민을 갖는 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 자극에 대해 정규화하였다. Xlfit 4(IDBS, 영국 서리 길포드, 모델 205)를 사용하여 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 이용한 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 효력(EC50)을 추정하였다.
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
상기 식 중, y는 시험 화합물의 주어진 농도에 대한 정규화된 HTRF 비율 측정치이고, x는 시험 화합물의 농도이고, A는 무한 화합물 희석에서의 추정된 효능이고, B는 최대 효능이다. C는 EC50 값이고, D는 힐(Hill) 기울기 계수이다. 독립 실험으로부터 EC50 추정치를 얻고, 로그 평균을 계산하였다.
도파민 D2 수용체 효능작용
HD Biosciences(중국)에 의해 개발된 칼슘 동원 검정 프로토콜을 사용하여 도파민 D2 수용체 효능작용을 측정하였다. 간략하게 말하면, 인간 D2 수용체를 발현하는 HEK293/G15 세포를 바닥이 투명한 Matrigel 코팅된 384웰 플레이트에서 15000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 24시간 동안 성장시켰다. 세포를 암소에서 37℃에서 60분 내지 90분 동안 칼슘 민감 형광 염료인 Fluo8과 함께 항온처리하였다. 시험 화합물을 Ca2+ 및 Mg2+를 함유하는 1xHBSS 완충액 중에서 3배 농축 용액으로 제조하였다. 화합물을 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트에 첨가한 후에 FLIPR(Molecular Devices)에서 칼슘 유입 신호를 즉시 기록하였다. 각각 0% 및 100% 자극인 무자극(완충액) 및 완전 자극(1 μM의 도파민)에 대한 반응을 산출하도록 형광 데이터를 정규화하였다. Xlfit 4(IDBS, 영국 서리 길포드, 모델 205)를 사용하여 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 이용한 비선형 회귀에 의해 시험 화합물 효력(EC50)을 추정하였다.
y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
상기 식 중, y는 시험 화합물의 주어진 농도에 대한 정규화된 비율 측정치이고, x는 시험 화합물의 농도이고, A는 무한 화합물 희석에서의 추정된 효능이고, B는 최대 효능이다. C는 EC50 값이고, D는 힐 기울기 계수이다. 독립 실험으로부터 EC50 추정치를 얻고, 로그 평균을 계산하였다.
실시예 8: 5-HT2B 효능제 활성 및 결합 검정
5-HT2B 효능제 활성 검정
Eurofins/Cerep(프랑스)에 의해 인간 5-HT2B 수용체에서의 화합물 (I), 화합물 (Ia), 화합물 (Ib), 화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 효능제 활성의 평가를 수행하여, HTRF 검출 방법을 사용하여 이노시톨 모노포스페이트(IP1) 생성에 대한 화합물 효과를 측정한다. 간략하게 말하면, 형질주입된 CHO 세포에서 인간 5-HT2B 수용체가 발현되었다. 세포를 10 mM Hepes/NaOH(pH 7.4), 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5.5 mM 글루코스 및 50 mM LiCl을 함유하는 완충액에 현탁시키고, 이어서 마이크로플레이트에서 4100개 세포/웰의 밀도로 분포시키고, 완충액(기본 대조군), 시험 화합물 또는 참조 효능제의 존재 하에 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 자극된 대조군 측정을 위해 별도의 검정 웰은 1 μM 5-HT를 함유하였다. 세포를 항온처리 후 용해시키고, 형광 억셉터(플루오로펜 D2 표지된 IP1) 및 형광 공여체(유로퓸 크립테이트로 표지된 항-IP1 항체)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후 마이크로플레이트 판독기(Rubystar, BMG)를 사용하여 람다(Ex) 337 nm 및 람다(Em) 620 및 665 nm에서 형광 전이를 측정하였다. 665 nm에서 측정된 신호를 620 nm에서 측정된 신호로 나누어(비) IP1 농도를 결정하였다. 결과는 1 μM 5-HT에 대한 대조군 반응의 퍼센트로 표현되었다. 표준 참조 효능제는 5-HT였는데, 이것을 각각의 실험에서 수개의 농도로 시험하여 농도-반응 곡선을 작성하였으며, 이로부터 도파민 기능 검정에 대해 상기 기재된 것과 같이 이의 EC50 값을 계산한다.
5-HT2B 결합 검정
Eurofins/Cerep(프랑스)에서 방사성 리간드 결합 검정에서 인간 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 친화도의 평가를 결정하였다. 인간 5HT2B 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막 균질액을 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 10 μM 파르길린 및 0.1% 아스코르브산을 함유하는 완충액에서 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 0.2 nM [125I](±)DOI(1-(4-요오도-2, 5-디메톡시페닐)프로판-2-아민)와 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 1 μM (±)DOI의 존재 하에 비특이적 결합을 결정한다. 샘플을 항온처리 후 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI)으로 사전 침지된 유리 섬유 필터(GF/B, Packard)를 통해 진공 하에 신속히 여과하고, 96-샘플 세포 수집기(Unifilter, Packard)를 사용하여 빙냉된 50 mM Tris-HCl로 수회 세정하였다. 필터를 건조시키고, 섬광 칵테일(Microscint 0, Packard)을 사용하여 섬광 계수기(Topcount, Packard)에서 방사능을 계수하였다. 결과는 대조군 방사성 리간드 특이적 결합의 억제 퍼센트로 표현되어 있다. 표준 참조 화합물은 (±)DOI였는데, 이것을 각각의 실험에서 수개의 농도로 시험하여 경쟁 곡선을 얻었으며, 이로부터 이의 IC50을 계산한다.
[표 2]
실시예 7 및 실시예 8에 따라 얻어진 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 및 화학식 Id의 화합물에 대한 시험관내 활성
Figure pct00074
*는 결합 친화도(대조군의 % 억제, 표시된 농도에서의 특이적 결합)를 나타낸다
nd: 결정되지 않음
실시예 9: 래트에서의 PK 실험
모든 실험에 대해, 대략 0.68 mL의 혈액 샘플을 꼬리 또는 설하 정맥으로부터 취출하고, 물 중에 80 μL의 아스코르브산 및 40 μL의 100 mM D-사카린산 1,4 락톤으로 이루어진 안정화 용액을 넣어 준비한 사전 냉각된 K3EDTA 관에 이를 넣었다. 관을 6회 내지 8회 살살 뒤집어서 완전히 혼합되게 한 뒤, 이어서 웨트 아이스에 넣었다. 수집 관을 원심분리 전까지 최대 30분 동안 웨트 아이스에 넣었다. 일단 웨트 아이스로부터 제거되면, 원심분리를 즉시 개시하였다. 원심분리의 종료 직후 샘플을 웨트 아이스에 되돌려 놓았다. 130 μL의 혈장의 3개의 하위샘플을 6.5 μL의 사전 냉각된 포름산(20%)을 함유하는 3개의 적절히 표지된 동결 관 각각에 옮겼다(관에 사전 스파이킹하고, 이를 사용 전에 동결 저장하였다). 관 뚜껑을 즉시 대체하고, 6회 내지 8회 살살 뒤집어서 혈장 용액을 완전히 혼합하였다. 샘플을 샘플링 후 60분 내에 공칭 -70℃에서 냉동 저장하였다. 원심분리 조건은 4℃에서 10분 동안 3000 G였다. 혈장을 수집 후에 물-얼음에 놓았다. 대략 -70℃에서 최종 저장하였다.
혈장 샘플을 고상 추출 또는 직접 단백질 침전 후의 UPLC-MS/MS에 의해 분석하였다. 반응을 보정하기 위해 내부 표준물을 사용하여 화합물 (I)에 대한 특이적 질량-대-전하 전이를 모니터링하면서 양이온 모드에서 전기분무를 사용한 MS 검출. 적절한 비구획 기법을 사용하는 표준 소프트웨어를 사용하여 농도-시간 데이터를 분석하여 도출된 PK 매개변수의 추정치를 얻었다.
화합물 (Ia)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. 분석용 칼럼 Waters BEH UPLC 페닐 100 x 2.1 mm 칼럼, 1.7 μm 입자 크기. 이동상 A: 20 mM 포름산암모늄(수성) + 0.5% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴. 6.1분 내에 95/5%로부터 2/98로 구배 진행. 유속 0.5 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링(다중 반응 모니터링).
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타(Han Wistar) 래트를 독일 슐츠펠트 소재의 Charles River Laboratories에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 이 연구(4주 독성 연구) 동안, 래트는 일일 1회 용량의 (Ia)를 위관영양법에 의해 경구로 제공받았다. 300 μg/kg의 (Ia)를 받은 래트로부터 제29일째에 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 위성 동물로부터의 혈액 샘플을 수집하였다.
화합물 (Ib)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. 분석용 칼럼 Waters BEH UPLC 페닐 100 x 2.1 mm 칼럼, 1.7 μm 입자 크기. 이동상 A: 20 mM 포름산암모늄(수성) + 0.5% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴. 6.1분 내에 95/5%로부터 2/98로 구배 진행. 유속 0.5 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 영국 소재의 Charles River Laboratories에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 표준 실험실 식이(Teklad 2014C Diet.)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 이 연구(26주 독성 연구) 동안, 래트는 일일 1회 용량의 (Ib)를 위관영양법에 의해 경구로 제공받았다. 300 μg/kg의 (Ib)를 받은 래트로부터 제182일째에 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 위성 동물로부터의 혈액 샘플을 수집하였다.
화합물 (Ic) 및 화합물 (Id)의 투여로부터의 화합물 (I)의 분석에 사용된 기기
질량 분석계(LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity BEH C18 100 x 2.1 mm, 1.7 μm. 이동상 A: 20 mM NH4-포르메이트 + 0.2% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 11.0분 내에 95/5%로부터 5/95%로 구배 진행. 유속 0.3 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 모니터링.
화합물 (Id)의 투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 독일 소재의 Charles River Laboratories, Wiga GmbH에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 Brogaarden으로부터 표준 실험실 식이(Altromin 1324 펠릿)를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 수컷 한 위스타 래트에 화합물 (Id)의 단회 경구 위관영양법 투여를 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 래트에 화합물 (Id)의 633 μg/kg를 주었고, 제1일째에 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
화합물 (Ic)의 투여 및 혈액 샘플링: 한 위스타 래트를 영국 소재의 Envigo에 의해 공급받았다. 자동 제어되는 12시간의 인공 명암 주기를 유지하였다. 래트는 표준 실험실 식이 Teklad 2014C를 제공받았다. 래트는 식이에 대한 접근을 제한당하지 않았다. 수컷 한 위스타 래트에 (Ic)의 단회 경구 위관영양법 투여를 투여하였다. 래트에 494 μg/kg의 (Ic)를 제공하였다. 제1일째에 투여 후 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간의 시점에 3마리의 수컷 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
아포모르핀의 분석에 사용된 기기:
질량 분석계(UPCLC-MS/MS) Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S. 분석용 칼럼 Acquity HSS T3 C18 50 x 2.1 mm, 1.8 μm. 이동상 A: 10 mM NH4-포르메이트 0.2% 포름산:아세토니트릴(95:5). 이동상 B: 10 mM NH4-포르메이트 0.2% 포름산:아세토니트릴(5:95). 2.40분 내에 95/5%로부터 5/95%로 구배 진행. 유속 0.3 mL/분. 시험 물품 및 추가된 분석용 표준물의 MRM 검출.
아포모르핀의 투여 및 혈액 샘플링:
연구를 위한 동물은 실시예 9에 기재되어 있다. 추가로, 래트에 단회 용량의 아포모르핀을 피하로 투여하였다. 3000 μg/kg(아포모르핀)가 투여된 래트로부터 제1일째에 SC 투여의 경우 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 5시간 및 7시간의 시점에 3마리의 수컷 동물로부터 혈액 샘플을 수집하였다.
[표 3]
실시예 9에 따라 위스타 래트에 0.300 mg/kg의 화합물 (Ia), 0.300 mg/kg의 화합물 (Ib), 0.633 mg/kg의 화합물 (Id)의 TFA 염 및 494 μg/kg의 화합물 (Ic)의 경구 투여 후 (4aR,10aR)-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로-벤조[g]퀴놀린-6,7-디올(화합물 (I))에 대한 PK 매개변수
Figure pct00075
실시예 10: 래트 과활성 검정에서의 화합물 (Id)/화합물 (I)의 PK/PD
동물
이 연구에 체중이 200 내지 250 그램(도착 시에 165 내지 190 그램)인 총 206마리의 수컷 CD 래트(Charles River, 독일)를 사용하였다. 동물들을 먹이 및 물에 자유식으로(ad libitum) 접근하도록 하면서 표준 온도(22 ± 1℃)에서 광 제어된 환경(7 am에서 8 pm까지 조명)에서 수용하였다. Charles River Discovery Research Services Finland Ltd.의 표준 작업 절차에 따라, 그리고 동물 시험에 관한 핀란드의 국립 동물 실험 위원회(National Animal Experiment Board,
Figure pct00076
, ELLA) 권한에 따라 하기에 기재된 실험을 수행하였다.
보행 활동 시험, 개방장(open field)
이 시험 장치는 정사각형 플렉시글라스-아레나(Plexiglas-arena)(40 x 40 x 40 cm로 측정됨)이고, 여기서 래트의 이동 경로가 활동 모니터(Med. Associates Inc.)에 의해 기록된다. 시험 기간이 개시되기 전에, 래트를 60분 동안 그들의 시험 케이지에 대해 습관화시킨다. 습관화의 완료 시 동물들을 화합물 또는 비히클로 처리하고, 개방장 장치에 다시 넣었다. 측정되는 주 시험 매개변수는 보행 거리(5분 세그먼트로 기록됨)이다. 초기 처리가 이루어진 후의 전체 측정 시간은 360분이었다. 이 연구에서의 총 추적 기간은 60분의 습관화를 포함하여 420분이었다.
결과
화합물 (Id)의 경구 투여를 래트 보행 활동 검정에서 평가하였고, 이어서 이 기능적 판독치를 화합물 (I)의 혈장 농도에 상관시켰다. 아포모르핀 및 프라미펙솔을 또한 비교기준물(즉, 파킨슨병 분야에서 알려진 표준 관리(SoC))로서 이 검정에서 부수적으로 시험하고, 아포모르핀에 대해 혈장 농도를 분석하였다.
도 3에 도시된 바와 같이, 화합물 (Id)(10 내지 300 μg/kg, p.o.)는 투여 후 대략 2시간째(약 180분 시점)에 개시되어 (415분 시점에서) 기록이 종료될 때까지 지속되는 효과를 가지면서 보행 활동을 증가시킨다. 반대로, 아포모르핀(3 mg/kg, s.c.)에 의해 유도된 과활성은 즉각적이지만 단시간 지속되는데, 그 이유는 그 효과가 투여 후 1.5시간째에(150분 시점에) 사라지기 때문이다. 프라미펙솔(0.3 mg/kg, s.c.)은 또한 활동 증가를 유도하지만, 이 효과는 투여 후 약 1시간째에 나타나고 2.5시간 후에(270분 시점에) 사라진다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이 총 이동 거리는 시험된 화합물 (Id) 및 2가지의 비교기준물 둘 모두에 대해 유의하게 증가된 활동을 입증하고, 이 효과는 도파민 효능제로부터 예상되는 것이다.
보행 활동 평가와 병행하여, 6가지의 상이한 시점에(화합물 (Id)로 처리된 동물에 대해 투여 후 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 7시간째에) 위성 동물로부터 혈장 샘플을 취하였다. 약동학적 분석은 화합물 (Id)(100 μg/kg, p.o.)의 행동 효과가 화합물 (I)의 혈장 농도와 상관됨을 입증하는데(도 4 참조), 이는 화합물 (Id)의 행동 효과가 화합물 (Id) 자체보다는 화합물 (I)에 의해 유도됨을 입증한다. (투여 후 1.25시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 5시간 및 7시간째에) 아포모르핀의 상응하는 노출 분석은 아포모르핀의 혈장 농도와 과활성 거동 사이의 상관관계를 생성시켰다(도 5 참조).
참고문헌 목록
Figure pct00077
Figure pct00078

Claims (19)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
    Figure pct00079

    로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00080

    1) 하기 반응식에 따라 화합물 (A2)를 얻도록 화합물 (I) 또는 이의 염을 벤질 할로게나이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 공정:
    Figure pct00081

    (식 중, X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    a) 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 클로라이드이고, X는 Cl이거나;
    b) 상기 벤질 할로게나이드는 벤질 브로마이드이고, X는 Br인, 제조 공정.
  3. 하기 화학식 (A2)의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 A2]
    Figure pct00082
    .
  4. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
    Figure pct00083

    로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00084

    2) 하기 반응식에 따라 화합물 (A3) 또는 이의 염을 얻도록 화합물 (A2)를 탈벤질화 반응으로 처리하는 단계를 포함하는, 제조 공정:
    Figure pct00085
    .
  5. 하기 화학식 (A3)의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 A3]
    Figure pct00086
    .
  6. 제4항에 있어서, 탈벤질화 반응은
    I) 혼합물을 형성하도록 트리메틸실릴 요오다이드를 화합물 (A2)와 반응시키는 단계; 및
    II) 화합물 (A3) 또는 이의 염을 얻도록 단계 I)로부터의 상기 혼합물에 알코올을 첨가하는 단계; 및
    III) 선택적으로, 단계 II)에서 얻어진 화합물 (A3) 또는 이의 염을 단리하는 단계를 포함하는, 제조 공정.
  7. 제6항에 있어서, 단계 II)에서의 상기 혼합물에 첨가된 알코올은 MeOH, n-헵틸 알코올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조 공정.
  8. 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (A3)은 하기 화학식 (A3-HI)를 갖는 하이드로요오다이드 염의 형태로 얻어지는, 제조 공정:
    [화학식 A3-HI]
    Figure pct00087
    .
  9. 제5항에 있어서, 하기 화학식 (A3-HI)를 갖는 하이드로요오다이드 염의 형태인, 화합물:
    [화학식 A3-HI]
    Figure pct00088
    .
  10. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
    Figure pct00089

    로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00090

    3) 하기 반응식에 따라 화합물 (A4)를 얻도록 화합물 (A3) 또는 이의 염을 (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(메톡시카보닐)-6-(2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 공정:
    Figure pct00091
    .
  11. 제10항에 있어서, 화합물 (A3)은 하기 화학식을 갖는 하이드로요오다이드 염(A3-HI)의 형태인, 제조 공정:
    Figure pct00092
    .
  12. 하기 화학식 (A4)의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 A4]
    Figure pct00093
    .
  13. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
    Figure pct00094

    로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00095

    4) 하기 반응식에 따라 (A5-Y)를 얻도록 화합물 (A4)를 알칼리 수산화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제조 공정:
    Figure pct00096

    (식 중, Y는 Li, Na 및 K로부터 선택됨).
  14. 제13항에 있어서,
    a) 상기 알칼리 수산화물은 수산화리튬이고, Y는 Li이거나;
    b) 상기 알칼리 수산화물은 수산화나트륨이고, Y는 Na이거나;
    c) 상기 알칼리 수산화물은 수산화칼륨이고, Y는 K인, 제조 공정.
  15. 하기 화학식 (A5)의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 A5]
    Figure pct00097
    .
  16. 제15항에 있어서, 하기 도시된 알칼리 염의 형태인, 화합물:
    Figure pct00098

    (식 중, Y는 Li, Na 및 K로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  17. 하기 화학식을 갖는 화합물 (I)
    Figure pct00099

    로부터 하기 화학식을 갖는 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
    Figure pct00100

    5) 하기 반응식에 따라 화합물 (Id)를 얻도록 화합물 (A5-Y)를 탈벤질화하는 단계를 포함하는, 제조 공정:
    Figure pct00101
    .
  18. 화합물 (I)로부터 화합물 (Id)를 제조하는 공정으로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 단계 1); 뒤이어
    제4항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 단계 2); 뒤이어
    제10항 또는 제11항에 따른 단계 3); 뒤이어
    제13항 또는 제14항에 따른 단계 4); 뒤이어
    제17항에 따른 단계 5)를 포함하는, 제조 공정.
  19. (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리하이드록시-6-(((4aR,10aR)-7-하이드록시-1-프로필-1,2,3,4,4a,5,10,10a-옥타하이드로벤조[g]퀴놀린-6-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 7수화물.
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