JP2022534664A - （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の製造方法 - Google Patents
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022534664A JP2022534664A JP2021564943A JP2021564943A JP2022534664A JP 2022534664 A JP2022534664 A JP 2022534664A JP 2021564943 A JP2021564943 A JP 2021564943A JP 2021564943 A JP2021564943 A JP 2021564943A JP 2022534664 A JP2022534664 A JP 2022534664A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- mixture
- followed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、以下の式（Ｉｄ）【化１】JPEG2022534664000099.jpg45170を有する（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸及びその塩を製造する方法に関する。式（Ｉｄ）の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療で使用するためのカテコールアミンのプロドラッグである。本発明は、前記方法の新たな中間体にも関する。
Description
本発明は、パーキンソン病などの神経変性疾患及び障害の治療に使用するための化合物である（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を製造する方法に関する。本発明は、前記方法の新たな中間体にも関する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢と共に一層蔓延する一般的な神経変性疾患であり、世界的に推定で七百万人～一千万人の人々に影響を及ぼす。パーキンソン病は、運動性及び非運動性の両方の症状を特徴とする多面的な疾患である。運動性症状としては、安静時振せん（震え）、動作緩慢／無動症（動作の緩慢さ及び欠如）、筋固縮、姿勢の安定性及び歩行機能不全が挙げられ、非運動性症状としては、精神神経障害（例えば、鬱病、精神病性症状、不安、感情鈍麻、軽度認知障害及び認知症）並びに自律神経障害及び睡眠障害（Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）が挙げられる。
パーキンソン病の病態生理の重要な顕著な特徴は、線条体及び他の脳領域へのドーパミン作動性神経支配を提供する黒質緻密部における色素性ドーパミン作動性神経細胞の減少である。かかる進行性神経変性は、ドーパミン線条体レベルの低下を引き起こし、その結果、最終的に大脳基底核回路網の一連の変化が生じ、最後にパーキンソン病の４つの主要運動特徴が現れる。線条体におけるドーパミンの主要な標的は、組織分布的突起が突出した、Ｄ１又はＤ２受容体を選択的に発現する中型有棘ＧＡＢＡ作動性神経細胞（ＭＳＮ）からなる。線条体淡蒼球系「間接的経路」とも呼ばれる、外側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性ＭＳＮは、Ｄ２受容体（ＭＳＮ－２）を発現する。線条体黒質系「直接経路」とも呼ばれる、黒質網様部及び内側淡蒼球に投射するＧＡＢＡ作動性－ＭＳＮは、Ｄ１受容体（ＭＳＮ－１）を発現する。ニューロン減少のためのドーパミンの欠乏により、２つの経路の活性が不均衡となり、その結果、視床及び皮質出力活性が著しく減少し、最終的に運動機能不全が生じる（Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２；Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１及び概説に関してはＰｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ（２０１７）ｖｏｌ．３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１）。
パーキンソン病に罹患しており、且つ運動性症状のコントロールを目標とする患者に利用可能な最も有効な治療戦略は、主に間接的及び直接的ドーパミンアゴニストである。古典的且つ金標準の療法としては、脳において脱カルボキシル化されてドーパミンを形成するＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）の慢性的な経口摂取が挙げられる。他のアプローチは、Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方に作用するアポモルヒネ又はプラミペキソール、ロピニロール及びＤ２受容体サブタイプに対して優勢に向けられる他のアゴニストなどのドーパミン受容体アゴニストの投与を含む。Ｄ１及びＤ２受容体サブタイプの両方の活性化のため並びに間接的－直接的経路の全体論的な再平衡のため（すなわちＤ２アゴニストのみが間接的経路の機能不全を逆戻りさせる）、最適なＭＲ（動かすと症状が軽減すること）は、Ｌ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネの両方の使用で得られる。
以下に示す構造を有するＬ－ＤＯＰＡ及びアポモルヒネは、現在、臨床的使用において最も有効なＰＤ薬物である。
Ｌ－ＤＯＰＡは、ドーパミンのプロドラッグであり、運動性パーキンソン病の治療における最も有効な薬物であり続けている。しかしながら、治療の数年（すなわちハネムーン期間）後、疾患の固有の進行（すなわちドーパミン作動性神経細胞の持続した減少）及びＬ－ＤＯＰＡの乏しい薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルのために合併症が起こる。その合併症としては、１）薬物の最適な「時間通りの効果」中に起こる異常な不随意運動であるジスキネジア、及び２）その期間中にＬ－ＤＯＰＡのポジティブな効果が徐々に減少し、症状が再び現れるか又は悪化する変動外の期間（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２）が挙げられる。
直接ドーパミン受容体アゴニストは、ドーパミン自己受容体並びに中型有棘神経細胞ＭＳＮ－１及びＭＳＮ－２上に位置するシナプス後ドーパミン受容体を活性化することができる。アポモルヒネは、１，２－ジヒドロキシベンゼン（カテコール）部位を有するドーパミンアゴニストのクラスに属する。フェネチルアミンモチーフと組み合わせた場合、カテコールアミンは、アポモルヒネの場合と同様に経口バイオアベイラビリティが低いか又は全くない場合が多い。アポモルヒネは、臨床的に、非経口送達（一般に、断続的な皮下投与又はポンプによる日中の連続的な非経口的注入）ではあるが、ＰＤ治療に使用される。アポモルヒネに関して、動物研究から、経皮送達又は植込錠によって可能性のある投与形態が提供され得ることが示されている。しかしながら、植込錠からのアポモルヒネの送達がサルで研究された場合（Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８）、大部分の事例において、植込手術後の局所的刺激及び他の合併症を防ぐために動物を免疫抑制薬デキサメタゾンで治療しなければならなかったことが判明した。吸入及び舌下製剤などのＰＤにおけるアポモルヒネ療法の代替の送達戦略が広範に探求されている（例えば、Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１及びＨａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２を参照されたい）。しかしながら、これらの試みは、ＰＤの治療に対して依然として臨床的になされていない。
カテコールアミンの非経口製剤の代替法は、経口投与ができるように遊離カテコールヒドロキシル基をマスクするプロドラッグの使用を含む。しかしながら、臨床的使用のためのプロドラッグの開発に伴う既知の問題は、ヒトにおける親化合物への転化を予測することに伴う困難さである。
十二指腸送達のために全体的に被覆されたＮ－プロピル－ノルアポルフィン（ｎｏｒａｐｏｒｐｈｉｎｅ）（ＮＰＡ）及びアポモルヒネのモノピバロイルエステル（例えば、国際公開第０２／１００３７７号パンフレット参照）、並びにＤ１－様アゴニストのＡｄｒｏｇｏｌｉｄｅ、Ａ－８６９２９のジアセチルプロドラッグ（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）などのカテコールアミンの種々のエステルプロドラッグが文献で報告されている。Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、経口投与後に男性において広範な肝初回通過代謝を受け、その結果、低い経口バイオアベイラビリティ（約４％）を有する。ＰＤ患者において、静脈内（ＩＶ）Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅは、Ｌ－ＤＯＰＡと同等の抗パーキンソン有効性を有する（Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６）。
カテコールアミンのエステルプロドラッグに加えて、代替のプロドラッグアプローチは、対応するメチレン－ジオキシ誘導体若しくはジ－アセトアリル（ｄｉ－ａｃｅｔａｌｙｌ）誘導体として、ホルムアルデヒド以外の他のアルデヒドから誘導されるアセタール又は種々のケトンから誘導されるケタールとして２つのカテコールヒドロキシル基のマスキングを含む。このプロドラッグの原理は、例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１並びに米国特許第４５４３２５６号明細書、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットに記述されている。
カテコールアミンプロドラッグの提案される他のアプローチは、例えば、国際公開第２００１／０７８７１３号パンフレット及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４で提案されるエノン誘導体の形成である。カテコールアミンプロドラッグのさらなる例については、例えば、Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６を参照されたい。
以下に化合物（Ｉ）として示される化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールは、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。トランス異性体は、化合物がラットにおいて低い経口バイオアベイラビリティを有することを示唆する薬理学的データを含む、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８、次いでＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４に以前に開示された。最初に、Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６にラセミ化合物が開示された。
化合物（Ｉ）は、混合Ｄ１及びＤ２活性を有するドーパミン受容体アゴニストである。化合物（Ｉ）のいくつかのプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知である。
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４は、ラットにおいて活性化合物（Ｉ）に転化されることが示された、以下に示す式（Ｉａ）のエノン誘導体を開示している。
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットは、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物を含む、化合物（Ｉ）の２種類のプロドラッグ誘導体を開示している。
ラット及びヒト肝細胞における化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｂ）の転化は、国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレットにおいて実証されている。さらに、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）並びに活性「親化合物」（Ｉ）のインビボ薬理学は、パーキンソン病に関して様々な動物モデルにおいて試験されている（国際公開第２０１０／０９７０９２号パンフレット）。化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の両方とも有効であると判明しており、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）がインビボで化合物（Ｉ）に転化されると示されている。３種すべての化合物が、Ｌ－ｄｏｐａ及びアポモルヒネに関して確認されたよりも長い作用持続時間を有することが報告された。
国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレット及び国際公開第２００９／０２６９３５号パンフレットで開示されている化合物（Ｉ）の他のプロドラッグは、式（Ｉｃ）の従来のエステルプロドラッグである。
この分野で長年にわたって関心の対象となっているにもかかわらず、ＰＤの治療のための効率的で、忍容性がよく且つ経口的に作用する薬の開発に関する要求は、依然として明らかに対処されていない。連続的なドーパミン作動性刺激を提供し得る、作用安定なＰＫプロファイルを与える混合Ｄ１／Ｄ２アゴニストのプロドラッグ誘導体は、かかる未対処の要求を満たし得る。
結果的に、このような薬物を製造する方法、特に、大規模生成に好適であり、且つ高い収量の式（Ｉｄ）の化合物をもたらす方法も必要とされている。
意外にも、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（化合物（Ｉｄ））の経口投与は血漿中の化合物（Ｉ）の全身的な曝露を提供し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての前記化合物の有用性が示唆されることが観察された。本明細書における実施例９及び１０は、化合物（Ｉｄ）の投与後の化合物（Ｉ）のインビトロ及びインビボ効果における利点を実証する。
本発明は、以下の式（Ｉｄ）
を有する（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を、以下の式（Ｉ）
を有する化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールから製造するための新規方法に関する。
本方法は、化合物（Ｉ）をベンジル化してグルクロン酸抱合体への選択的共役を可能とする保護基を導入することを含む。
化合物（Ｉ）から出発する全体の方法は、以下のスキーム１に簡単に示される。
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。
Ｙは、好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫからなる群から選択されるアルカリ金属である。
本発明の具体的な実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。
本発明の具体的な実施形態において、Ｙは、Ｋ（カリウム）である。
個々の態様は、方法ステップ１）、２）、３）、４）及び５）のそれぞれに関する。
本発明の他の個々の態様は、本方法の新たな中間体に関する。したがって、本発明のさらなる態様は、それぞれ化合物（Ｉｄ）を製造する方法における有用な中間体である化合物（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）並びにそれらの塩を提供する。
本発明により提供される全体の方法、並びにそれぞれの個々の方法ステップ及び中間体は、化合物（Ｉｄ）の大規模生成に有用であり、カラムクロマトグラフィーの使用なしで、又はその使用を最小化しながら適用することができる。カラムクロマトグラフィーの回避は、そのことが化合物（Ｉｄ）の大規模生成を容易にするため有利である。
定義
化合物の参照
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｄ）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）の参照は、前記化合物の遊離物質（両性イオン）、前記化合物の塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその塩の多形及び無形質形態を含む溶液状態の化合物及び固体形態の化合物を含む。さらに、前記化合物及びその塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。一実施形態において、化合物（Ｉｄ）の塩は、薬学的に許容される塩である。
化合物の参照
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｄ）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）の参照は、前記化合物の遊離物質（両性イオン）、前記化合物の塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその塩の多形及び無形質形態を含む溶液状態の化合物及び固体形態の化合物を含む。さらに、前記化合物及びその塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。一実施形態において、化合物（Ｉｄ）の塩は、薬学的に許容される塩である。
ある化合物について具体的な塩形態が示されることがあり、例えば、（Ａ３－ＨＩ）は（Ａ３）のＨＩ塩を示すか、又は（Ａ５－Ｙ）は（Ａ５）のアルカリ塩、カリウム塩などを示す。
薬学的に許容される塩：
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、親分子における窒素原子上の無機酸及び／又は有機酸で形成される塩である、薬学的に許容される酸付加塩を含む。前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、亜硝酸、硫酸、安息香酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、ゲンチシン酸、サッカリン及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸から選択され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉｄ）の化合物の酸性基上の無機塩基及び／又は有機塩基で形成される塩である、薬学的に許容される塩基付加塩も含む。前記塩基は、例えば、水酸化亜鉛及び水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基、並びに水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩基、並びにコリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基から選択され得る。
薬学的に許容される塩を形成するのに有用な酸及び塩基の他の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００８に記載されている。
化合物（Ｉ）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、及び（Ａ５）は、化合物（Ｉｄ）の製造のための中間体として用いることができる。したがって、中間体の塩形態は、その薬学的に許容される塩に限定されない。それにもかかわらず、化合物（Ｉ）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、及び（Ａ５）の薬学的に許容される塩は、有利には、化合物（Ｉｄ）及び化合物（Ｉｂ）の製造において用いることもできる。したがって、本発明の一実施形態において、化合物（Ｉ）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、及び化合物（Ｉｄ）の塩は、薬学的に許容される塩である。
プロドラッグ
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び／又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールのプロドラッグ」、又は「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物（Ｉ）のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロ－ベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本発明に関連して、「親化合物」及び「親分子」という用語は、対応するプロドラッグの転化で得られる薬理学的活性部位を意味する。例えば、化合物（Ｉｄ）の「親化合物」は、式（Ｉ）の化合物であると理解される。
薬物動態学的定義及び略語
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物（Ｉｄ）を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０－２４（投与時点から投与２４時間後までの曲線下面積）であり、「２４時間曝露」は、投与２４時間後に測定された濃度である。
本明細書で使用される「ＰＫプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物（Ｉｄ）を経口投与した後、式（Ｉ）の化合物について得られた血漿中濃度－時間データに基づく。省略されたＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ（最高濃度）；ｔｍａｘ（Ｃｍａｘ到達時間）；ｔ１／２（半減期）；ＡＵＣ０－２４（投与時点から投与２４時間後までの曲線下面積）であり、「２４時間曝露」は、投与２４時間後に測定された濃度である。
治療有効量：
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。
本発明に関連して、化合物（Ｉｄ）の「治療有効量」とは、本発明の前記化合物が好ましくは経口経路によって哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な化合物（Ｉ）の量を提供することができる、本発明の前記化合物の量を意味する。
治療及び処置：
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
治療のための症状：
本発明の方法により得られる化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
本発明の方法により得られる化合物は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
治療の適応症は、運動性及び／又は非運動性障害を特徴とし、且つその根底にある病態生理の一部が線条体仲介回路網の機能不全である様々な中枢神経系疾患を含む。かかる機能性障害は、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群、ハンチントン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患だけでなく、限定されないが、統合失調症、注意欠陥多動障害及び薬物嗜癖などの精神神経疾患でも見られる。
神経変性疾患及び障害に加えて、ドーパミン作動性代謝回転の増加が有益であり得る他の症状において、認知の様々な面を含む精神機能が改善される。それは、抑うつ症患者において正の効果も有し得、食欲抑制薬として肥満症の治療及び薬物嗜癖の治療でも使用され得る。それは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、注意欠陥多動障害及び統合失調症の潜在的にネガティブな症状、ポジティブな症状及び認知症状を改善し得る。
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ドーパミンアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、性交不能、勃起機能不全、ＳＳＲＩ誘発性機能障害、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＳＳ）及び特定の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）も、ドーパミンアゴニストで治療することにより改善される可能性がある。ドーパミンは、循環器系及び腎系の調節に関与し、したがって、腎不全及び高血圧症は、化合物（Ｉｄ）の代替の適応症と見なされ得る。
本発明は、上記の疾患及び障害を治療するための、本発明の方法により得られる化合物（Ｉｄ）の使用を包含する。
投与経路
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的（例えば、皮下、筋肉内及び静脈内）経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
その経路は、処置される対象の全身状態及び年齢、処置される状態の性質並びに活性成分に応じて異なると理解される。
医薬製剤及び賦形剤
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
本発明は、本明細書において実験セクションで開示される化合物の１つなど、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式（Ｉｄ）の化合物を含む医薬組成物を製造するプロセスも提供する。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ．に開示される技術など、従来の技術に従い、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは、経口投与のための医薬組成物である。経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉剤及び顆粒などの固形経口剤形、並びに液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップ剤などの液体経口剤形、並びに適切な液体に溶解又は懸濁される粉末及び顆粒が挙げられる。
固形経口剤形は、個々の単位（例えば、錠剤又はハード若しくはソフトカプセル剤）として提供されることができ、それぞれが所定の量の活性成分、好ましくは１種又は複数の適切な賦形剤を含有する。適切な場合、固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造され得るか、又は当技術分野でよく知られている方法に従って遅延性若しくは徐放性などの活性成分の放出制御を提供するように製剤化され得る。適切な場合、固形剤形は、例えば、口腔内分散性錠剤など、唾液中で崩壊する剤形であることもできる。
固形経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ショ糖、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、固形製剤は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなど、当技術分野で公知の遅延性又は徐放性製剤のための賦形剤を含み得る。固体材料が経口投与のために使用される場合、製剤は、例えば、活性成分を固形賦形剤と混合し、続いてその混合物を従来の錠剤化機器で圧縮することによって製造され得るか、又は例えば粉末状、ペレット状若しくはミニ錠剤状の製剤をハードカプセル内に入れられ得る。固形賦形剤の量は、大幅に異なるが、通常、投薬単位あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。
液体経口剤形は、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、経口ドロップ剤又は液体充填カプセル剤として提供され得る。液体経口剤形は、水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液のための粉末としても提供され得る。液体経口剤形に適した賦形剤の例としては、限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノグリセリド及びジグリセリド、シクロデキストリン、ヤシ油、パーム油及び水が挙げられる。液体経口剤形は、例えば、水性又は非水性液中に活性成分を溶解若しくは懸濁することにより、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンに活性成分を組み込むことにより製造され得る。
着色剤、風味及び保存剤等のさらなる賦形剤が固形及び液体経口製剤に使用され得る。
非経口投与のための医薬組成物としては、注射又は注入のための滅菌水溶液及び非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、注射又は注入のための濃縮物並びに使用前に注射又は注入のために滅菌溶液又は分散液に溶解される滅菌粉末が挙げられる。非経口製剤に適した賦形剤の例としては、限定されないが、水、ヤシ油、パーム油及びシクロデキストリンの溶液が挙げられる。水性製剤は、必要に応じて適切に緩衝化し、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性を付与されるべきである。
他のタイプの医薬組成物としては、坐剤、吸入剤、クリーム剤、ゲル剤、経皮パッチ、植込錠及び口腔内又は舌下投与のための製剤が挙げられる。
医薬製剤に使用される賦形剤は、意図する投与経路に適合し、活性成分と適合性であることが必須である。
用量：
一実施形態において、本発明の方法により得られる化合物（Ｉｄ）は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
一実施形態において、本発明の方法により得られる化合物（Ｉｄ）は、１日あたり約０．０００１～約５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。特に、１日量は、１日あたり０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
成人の一般的な経口投薬量は、本発明の化合物０．１～１００ｍｇ／日の範囲であり、例えば０．０５～５０ｍｇ／日、０．１～１０ｍｇ／日又は０．１～５ｍｇ／日の範囲である。好都合には、本発明の化合物は、約０．０１～５０ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は５０ｍｇまでの量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の式（Ｉｄ）
を有する化合物（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸及びその塩を製造する方法に関する。
本発明は、以下の式（Ｉｄ）
式（Ｉｄ）の化合物は、表２に記載のインビトロデータを有するデュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである（４ａＲ，１０ａＲ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６，７－ジオール［化合物（Ｉ）］のプロドラッグである。
本発明者らは、化合物（Ｉ）がラット及びヒト肝細胞において化合物（Ｉｄ）を含む硫酸塩及びグルクロニド誘導体と抱合することを観察した。抱合体は、体内での抱合及び脱抱合により、化合物（Ｉ）に転化されることが示された。
グルクロニド及び硫酸誘導体は、腸内で不安定であることが一般に知られている。誘導体は、非常に極性及び可溶性の代謝産物として形成されて、体からの化合物の除去を促進し、結果的に容易に排出される。例えば、胆管カニューレ挿入されたラットにおいて、グルクロニド及び硫酸抱合体は、多くの場合に胆汁中で見つけられ、その脱抱合体（すなわち親化合物）は、大便中で見つけられる。ときに続いて再吸収される親化合物への腸内のグルクロニド及び硫酸抱合体のバックコンバージョン（ｂａｃｋ－ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）は、腸肝再循環プロセスの一部として知られている。上述されるように、アポモルヒネなどのフェネチルカテコールアミンの経口投与は、一般に、バイオアベイラビリティが低いために成功しないことが証明されている。同様に、化合物（Ｉ）も低い経口バイオアベイラビリティを有する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４）。これを念頭において、且つ胃腸管におけるグルクロニド及び硫酸抱合体の不安定性を考慮すると、化合物（Ｉ）のグルクロニド及び硫酸抱合体の経口投与を用いて、化合物の十分な血漿曝露を達成できることは、期待されないであろう。
経口送達のためのプロドラッグとしてグルクロニド誘導体を適用する原則は、レチノイン酸に関して（Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９）並びにモルヒネに関して（Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．及びＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６（５）：３８３－３８７）考察されている。いずれの研究からも、誘導体を経口投与した後の親化合物の曝露レベルが非常に低いことが示された。他の研究では、腸管システム自体からのプロドラッグの乏しい吸収に基づく、潰瘍性大腸炎の治療のための、大腸へのブデソニドの局所送達のためのプロドラッグとしてのブデソニド－β－Ｄ－グルクロニドの使用が示唆されている（Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１）。
それにもかかわらず、意外にも、ラット及びミニブタにおける化合物（Ｉ）の代謝産物として同定された化合物（Ｉｄ）の経口投与は血漿中の化合物（Ｉ）の全身的な曝露を提供し、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとしての前記化合物の有用性が示唆されることが観察された。
実施例９に従い、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与並びに化合物（Ｉｄ）の経口投与から得られる化合物（Ｉ）の血漿プロファイルを図１に示す。すべての化合物について、化合物（Ｉ）２８７μｇ／ｋｇに対応する化合物（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇの用量に等しくなるように分子量によって用量が補正された。本発明者らは、ウィスターラットへの化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の経口投与により、化合物（Ｉ）の初期及び高ピーク濃度が得られることを見出した。かかる高ピーク濃度は、ヒトにおいて、例えば悪心、嘔吐及びめまいなどのドーパミン作動性副作用を伴う可能性がある。対照的に、化合物（Ｉｄ）の投与によって吸収速度が遅くなり、血漿中の化合物（Ｉ）の持続性曝露を伴う急速なピーク濃度を防ぐ。さらに、得られた化合物（Ｉ）のＡＵＣは、化合物（Ｉｂ）の投与後に得られるＡＵＣよりも一般に低いが、ウィスターラットにおける化合物（Ｉ）の血漿曝露は、２４時間を通して維持される。しかしながら、副作用を誘発すると予想される化合物（Ｉ）のピーク濃度が低いことから、より高い用量の化合物（Ｉｄ）を投与して、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を投与することから達成可能な濃度と比較して、化合物（Ｉ）のより高い総血漿中濃度が潜在的に達成され得る。化合物（Ｉｃ）のＰＫ特性を調査した際、本発明者らは、化合物（Ｉ）の血漿中濃度が非常に低く、経口投与のための化合物（Ｉ）のプロドラッグとして化合物（Ｉｃ）が不適当なままであることを見出し、化合物（Ｉｄ）から示唆される経口バイオアベイラビリティは、非常に予測不可能であることが確認された。ウィスターラットでのＰＫ研究についてのＰＫパラメーターを表３に列挙する。
化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ）のインビボ転化は、ミニブタにおける化合物（Ｉｄ）の経口投与後にも観察された。
ヒトにおける化合物（Ｉｄ）のバイオコンバージョンは、実施例６の実験によって支持され、ラット及びヒト肝細胞並びにラット及びヒト血液における式（Ｉ）の化合物への転化が示された（図６及び７）。
したがって、結論として、化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉ）の経口活性プロドラッグとして有用であり、且つ既知のプロドラッグ（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で確認されるピークＣｍａｘを回避し、化合物（Ｉｃ）よりも著しく高い化合物（Ｉ）のＡＵＣが得られるＰＫプロファイルを提供することがラットにおいて確認された。
化合物（Ｉｄ）は、実施例１０に従ってラットの歩行活動アッセイにおいてさらに調べられた。化合物（Ｉｄ）の経口投与後に得られるドーパミン作動性作用がアッセイから実証された（図２、３及び４を参照されたい）。（Ｉｄ）化合物（Ｉｄ）は、インビトロドーパミン作動性活性を保持しない（実施例９及び表３を参照されたい）という事実から、ラット歩行活動アッセイにおける化合物（Ｉｄ）の作用は、化合物（Ｉ）への化合物（Ｉｄ）の転化によって得られることがさらに示されている。
最終的に、先行技術の化合物（Ｉｂ）に伴う重要な問題は、この化合物が５－ＨＴ２Ｂ受容体のアゴニストであることである。長期間の曝露後の心臓弁膜症（ＶＨＤ）の病因と５－ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストが関連していることから、かかる化合物は、慢性疾患の治療での使用に適していない（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１及びＣａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１）。したがって、本発明の化合物のさらなる利点は、５－ＨＴ２Ｂアゴニストでないことである（実施例８及び表２を参照されたい）。
化合物（Ｉｄ）は、パーキンソン病及び／又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療において有用である。経口投与に適している化合物は、パーキンソン病における新規な治療パラダイムを提供する可能性を有する。
本発明は、カラムクロマトグラフィー精製を回避し得る化合物（Ｉｄ）のスケーラブル合成を提供する一方、化合物（Ｉｄ）を高い純度で提供する。化合物（Ｉ）から出発する全体の方法は、以下のスキーム２に簡単に示される。
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。
Ｙは、好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫからなる群から選択されるアルカリ金属である。
ステップ１）において用いるべき化合物（Ｉ）を製造する方法は、国際公開第２００９／０２６９３４号パンフレットに開示されている。
以下の表１は、以下のそれぞれの化合物名を有する中間体である化合物（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）及び（Ａ５）の概要を提供する。
ステップ３において用いられる反応物質（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ＣＡＳ番号：９２４２０－８９－８）において購入することができる。
ステップ１
ステップ１）において、本発明者らは、意外にも、化合物（Ｉ）をハロゲン化ベンジル、例えば、塩化ベンジル又は臭化ベンジルなどとのジベンジル化反応にかけ、第三級アミン部分の四級化の顕著な損失なしで化合物（Ａ２）を得ることができることを見出した。カテコールの芳香族環に直接結合している電子吸引基が存在しない３－アルキル置換カテコールのジベンジル化の例が報告されている一方、非保護アミンの追加の構造存在について例は報告されていない。Ｌｏｅｖ，Ｂ ｅｔ ａｌ．（ＪＡＣＳ，１９５６，７８，ｐ．６０９５－６０９７）、Ｉｍａｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ（ＲＳＣ Ａｄｖ．，２０１７，７，１７９６８－１７９７９）、Ｍａｎｄｅｌｌ，Ｌ．ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７３１－７３４）、Ｌｏｏｚｅｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ Ｂａｓ，１９８２，１０１，２９８－３１０）、Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（米国特許第５７４７５１３号明細書，１９９８，Ａ）、及びＳｈｉｍａｄａ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８６，３４，１７９－１８７）は、塩基としての炭酸カリウムを用いるＤＭＦ、アセトン、又はＥｔＯＨ中の臭化ベンジルを用いるジベンジル化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる生成物の精製を報告した。
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
ステップ１）において、本発明者らは、意外にも、化合物（Ｉ）をハロゲン化ベンジル、例えば、塩化ベンジル又は臭化ベンジルなどとのジベンジル化反応にかけ、第三級アミン部分の四級化の顕著な損失なしで化合物（Ａ２）を得ることができることを見出した。カテコールの芳香族環に直接結合している電子吸引基が存在しない３－アルキル置換カテコールのジベンジル化の例が報告されている一方、非保護アミンの追加の構造存在について例は報告されていない。Ｌｏｅｖ，Ｂ ｅｔ ａｌ．（ＪＡＣＳ，１９５６，７８，ｐ．６０９５－６０９７）、Ｉｍａｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ（ＲＳＣ Ａｄｖ．，２０１７，７，１７９６８－１７９７９）、Ｍａｎｄｅｌｌ，Ｌ．ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７３１－７３４）、Ｌｏｏｚｅｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ Ｂａｓ，１９８２，１０１，２９８－３１０）、Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（米国特許第５７４７５１３号明細書，１９９８，Ａ）、及びＳｈｉｍａｄａ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８６，３４，１７９－１８７）は、塩基としての炭酸カリウムを用いるＤＭＦ、アセトン、又はＥｔＯＨ中の臭化ベンジルを用いるジベンジル化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる生成物の精製を報告した。
反応は、好ましくは、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から選択される有機溶媒中で、塩基、好ましくは、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウム（ＮａＯＨ又はＫＯＨ）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの存在下で行う。
ステップ２
ステップ２）は選択的脱保護であり、報告された３－置換ジベンジル化カテコールの選択的モノ脱ベンジル化の数例のみが存在する。Ｈｉｔｏｓｈｉ，Ｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９８６，６２８）は、ニトロベンゼン（８０％の収率、１つの位置異性体）又は二硫化炭素（７８％の収率、１つの位置異性体）中でベンゼン及び三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、位置異性体の比８６：７、８６％の収率）又は三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３、位置異性体の比８５：７、８５％の収率）を用いる選択的脱ベンジル化を報告した。溶媒、例えば、ベンゼン、ニトロベンゼン、及び二硫化炭素の大規模使用は、発癌性及び毒性学的特徴に起因して推奨されない。トリフルオロ酢酸の使用が環境への懸念に起因して最適であり、三塩化アルミニウム及び三臭化アルミニウムは両方とも中性又は塩基性ｐＨにおける水性後処理を要求し、それは（Ａ３）の安定性及び単離に関して好ましくない。Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，７４７，５１３号明細書）は、ジクロロメタン中でのヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の使用及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる粗生成物の精製を報告した。単離及び精製におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用は、方法のスケーラビリティーを限定する。本発明は、非保護アミンの存在下でモノ－脱ベンジル化を高い選択性（＞９９：１）で達成することができるスケーラブル方法を記載する。
ステップ２）は選択的脱保護であり、報告された３－置換ジベンジル化カテコールの選択的モノ脱ベンジル化の数例のみが存在する。Ｈｉｔｏｓｈｉ，Ｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９８６，６２８）は、ニトロベンゼン（８０％の収率、１つの位置異性体）又は二硫化炭素（７８％の収率、１つの位置異性体）中でベンゼン及び三臭化アルミニウム（ＡｌＢｒ３）中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、位置異性体の比８６：７、８６％の収率）又は三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３、位置異性体の比８５：７、８５％の収率）を用いる選択的脱ベンジル化を報告した。溶媒、例えば、ベンゼン、ニトロベンゼン、及び二硫化炭素の大規模使用は、発癌性及び毒性学的特徴に起因して推奨されない。トリフルオロ酢酸の使用が環境への懸念に起因して最適であり、三塩化アルミニウム及び三臭化アルミニウムは両方とも中性又は塩基性ｐＨにおける水性後処理を要求し、それは（Ａ３）の安定性及び単離に関して好ましくない。Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（米国特許第５，７４７，５１３号明細書）は、ジクロロメタン中でのヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）の使用及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる粗生成物の精製を報告した。単離及び精製におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用は、方法のスケーラビリティーを限定する。本発明は、非保護アミンの存在下でモノ－脱ベンジル化を高い選択性（＞９９：１）で達成することができるスケーラブル方法を記載する。
好ましい実施形態において、（Ａ３）のＨＩ塩は、安定固体として直接単離される。固体としての化合物（Ａ３）のＨＩ塩の単離は高い収量を可能とし、したがってシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる余計な精製を回避する。
まとめると、ステップ２は、ヨウ化水素酸塩（Ａ３－ＨＩ）として単離することができる高い収量の化合物（Ａ３）を選択的にもたらす、脱ベンジル化剤、例えば、ヨウ化トリメチルシリルにより媒介される化合物（Ａ２）のスケーラブル且つ選択的なモノ－脱ベンジル化を提供する。
反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン、又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの中で窒素雰囲気下で実施される。化合物は、ヨウ化水素酸塩として高い純度でカラムクロマトグラフィーの使用なしで直接得られる。
ステップ３
ステップ３）において、化合物（Ａ３）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又は（トリフルオロメチル）ベンゼンなどの中で共役させ、それをプロトン酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はルイス酸及びプロトン酸の組み合わせ、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート及びヨウ化水素酸塩により促進して化合物（Ａ４）を得る。
ステップ３）において、化合物（Ａ３）を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又は（トリフルオロメチル）ベンゼンなどの中で共役させ、それをプロトン酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はルイス酸及びプロトン酸の組み合わせ、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート及びヨウ化水素酸塩により促進して化合物（Ａ４）を得る。
さらなる困難は、カラムクロマトグラフィーを用いない過剰の糖残基の除去である。カラムクロマトグラフィーは、生成物を１～５、例えば、２～４、例えば、２．５～３．５、例えば、２．７～３．２、例えば、約３のｐＨを有する溶液中に抽出することにより回避することができる。最適なｐＨ条件は、例えば、生成物を２～４、例えば、２．５～３．５、例えば、２．７～３．２、例えば、約３のｐＫａを有する酸の溶液；例えば、クエン酸溶液などの中に抽出することにより得ることができる。これにより、糖残基を除去することができ、続いて溶液のｐＨ中和を行うことができ、化合物（Ａ４）を単離することができる。
ステップ４
ステップ４）において、化合物（Ａ４）を糖部分の脱保護とそれに続く化合物（Ａ５）の塩、例えば、アルカリ塩、好ましくは、カリウム塩の沈殿のためにさらに直接用いる。
Ｙは、好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫから選択されるアルカリ金属である。
ステップ４）において、化合物（Ａ４）を糖部分の脱保護とそれに続く化合物（Ａ５）の塩、例えば、アルカリ塩、好ましくは、カリウム塩の沈殿のためにさらに直接用いる。
本発明者らは、水溶液からのカリウム塩としての化合物の沈殿により、化合物を濾過によって単離し、高い純度で得ることができることを見出した。グルクロン酸抱合体は、典型的には、極めて水溶性であり（Ｓｔａｃｈｕｌｓｋｉ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０１３，３０，８０６－８４８）、したがって、Ａ５がカリウム塩として水から直接沈殿し、それにより逆相カラムクロマトグラフィーを用いずにＡ５を高い純度で単離することは意外である。
ステップ５
ステップ５）において、化合物（Ａ５－Ｙ）を脱ベンジル化して化合物（Ｉｄ）を得る。
脱ベンジル化は、水中での、例えば、Ｐｄ／Ｃ及び水素の存在下での水素化により実施することができる。最終生成物は濾過により単離し、酸、例えば、ＨＣｌなどにより中和することができ、それにより化合物（Ｉｄ）を七水和物として得る。
ステップ５）において、化合物（Ａ５－Ｙ）を脱ベンジル化して化合物（Ｉｄ）を得る。
本発明の実施形態
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第１実施形態は、Ｅ１で示され、第２実施形態は、Ｅ２で示される。
Ｅ１．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）、又はその塩から製造する方法であって、
以下のステップ
１）以下の反応スキーム
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
１）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
Ｅ２．以下の式（Ａ２）の化合物を製造する方法であって、以下のステップ
１）以下の反応スキーム
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
１）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
Ｅ３．ａ）前記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルであり、且つＸは、Ｃｌであるか；又は
ｂ）前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つＸは、Ｂｒである、
実施形態１～２のいずれかに記載の方法。
ｂ）前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つＸは、Ｂｒである、
実施形態１～２のいずれかに記載の方法。
Ｅ４．前記反応を、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などの中で；且つ塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウム（ＮａＯＨ又はＫＯＨ）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの存在下で行う、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
Ｅ５．化合物（Ｉ）は、以下に示されるＨＣｌ塩
の形態である、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
Ｅ６．以下の式（Ａ２）：
の化合物又はその塩。
Ｅ７．式（Ｉｄ）の化合物を製造する方法における、実施形態Ｅ６に記載の化合物の使用。
Ｅ８．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
２）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ２）をジベンジル化反応にかけて化合物（Ａ３）、又はその塩を得ること
を含む方法。
以下のステップ
２）以下の反応スキーム
を含む方法。
Ｅ９．以下の式Ａ３：
の化合物又はその塩。
Ｅ１０．ジベンジル化反応は、
Ｉ）ヨウ化トリメチルシリルを化合物（Ａ２）と反応させて混合物を形成するステップ；及び
ＩＩ）ステップＩ）から得られた前記混合物にアルコールを添加して化合物（Ａ３）又はその塩を得るステップ；
ＩＩＩ）任意選択で化合物（Ａ３）又はその塩を単離するステップ
を含む、実施形態８に記載の方法。
Ｉ）ヨウ化トリメチルシリルを化合物（Ａ２）と反応させて混合物を形成するステップ；及び
ＩＩ）ステップＩ）から得られた前記混合物にアルコールを添加して化合物（Ａ３）又はその塩を得るステップ；
ＩＩＩ）任意選択で化合物（Ａ３）又はその塩を単離するステップ
を含む、実施形態８に記載の方法。
Ｅ１１．ステップＩＩ）における前記混合物に添加されるアルコールは、ＭｅＯＨ又はｎ－ヘプチルアルコールである、実施形態１０に記載の方法。
Ｅ１２．化合物（Ａ３）を、ヨウ化水素酸塩（Ａ３－ＨＩ）
の形態で得る、実施形態１０から１１に記載の方法。
Ｅ１３．以下の式（Ａ３－ＨＩ）の化合物を製造する方法であって、以下のステップ
２）化合物（Ａ２）をヨウ化トリメチルシリルと反応させて化合物（Ａ３－ＨＩ）を得ること
を含む方法。
２）化合物（Ａ２）をヨウ化トリメチルシリルと反応させて化合物（Ａ３－ＨＩ）を得ること
Ｅ１４．前記反応を、窒素雰囲気下で有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの中で行う、実施形態８～１３のいずれかに記載の方法。
Ｅ１５．以下の式Ａ３：
の化合物又はその塩。
Ｅ１６．以下に示されるヨウ化水素酸塩
の形態である、実施形態１５に記載の化合物。
Ｅ１７．化合物（Ｉｄ）を製造する方法における、実施形態１５～１６のいずれかに記載の化合物の使用。
Ｅ１８．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
３）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ３）、又はその塩を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ４）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
３）以下の反応スキーム
を含む方法。
Ｅ１９．以下の式（Ａ４）の化合物を製造する方法であって、以下のステップ
３）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ３）、又はその塩を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて以下の反応スキームに従って化合物（Ａ４）を得ること
を含む方法。
３）以下の反応スキーム
を含む方法。
Ｅ２０．前記反応を、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又は（トリフルオロメチル）ベンゼンなどの中で、プロトン酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はルイス酸及びプロトン酸の組み合わせ、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート及びヨウ化水素酸塩などの存在下で行う、実施形態１８～１９のいずれかに記載の方法。
Ｅ２１．粗化合物（Ａ４）を、１～５、例えば、２～４、例えば、２．５～３．５、例えば、２．７～３．２、例えば、約３のｐＨを有する溶液中に抽出し；且つ続いて化合物（Ａ４）を単離することをさらに含む、実施形態１８～２０のいずれかに記載の方法。
Ｅ２２．粗化合物（Ａ４）を、２～４、例えば、２．５～３．５、例えば、２．７～３．２、例えば、約３のｐＫａを有する酸の溶液；例えば、クエン酸溶液などの中に抽出し；且つ続いて化合物（Ａ４）を単離することをさらに含む、実施形態１８～２０のいずれかに記載の方法。
Ｅ２３．以下の式（Ａ４）：
の化合物又はその塩。
Ｅ２４．化合物（Ｉｄ）を製造する方法における、実施形態２３に記載の化合物の使用。
Ｅ２５．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
４）以下の反応スキーム
（式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫから選択される）
に従って化合物（Ａ４）、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
４）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ４）、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
Ｅ２６．以下の式（Ａ５－Ｙ）による化合物を製造する方法であって、以下のステップ
４）以下の反応スキーム
（式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫから選択される）
に従って化合物（Ａ４）、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
４）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ４）、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
Ｅ２７．ａ）前記水酸化アルカリは、水酸化リチウムであり、且つＹは、Ｌｉであるか；又は
ｂ）前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つＹは、Ｎａであるか；又は
ｃ）前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つＹは、Ｋである、
実施形態２５～２６のいずれかに記載の方法。
ｂ）前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つＹは、Ｎａであるか；又は
ｃ）前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つＹは、Ｋである、
実施形態２５～２６のいずれかに記載の方法。
Ｅ２８．化合物（Ａ５－Ｙ）を、水溶液からの沈殿により単離する、実施形態２５～２７のいずれかに記載の方法。
Ｅ２９．以下の式Ａ５：
の化合物又はその塩。
Ｅ３０．以下に示されるアルカリ塩
（式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫから選択される）
の形態である、実施形態２９に記載の化合物。
の形態である、実施形態２９に記載の化合物。
Ｅ３１．Ｙは、Ｋである、実施形態３０に記載の化合物。
Ｅ３２．化合物（Ｉｄ）を製造する方法における、実施形態２９～３１のいずれかに記載の化合物の使用。
Ｅ３３．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
５）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ５－Ｙ）を脱ベンジル化して化合物（Ｉｄ）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
５）以下の反応スキーム
を含む方法。
Ｅ３４．前記脱ベンジル化を、水中での、例えば、Ｐｄ／Ｃ及び水素の存在下での約２ｂａｒにおける水素化により実施する、実施形態３３に記載方法。
Ｅ３５．化合物（Ｉｄ）を濾過により単離し、酸、例えば、ＨＣｌなどにより中和し、それにより化合物（Ｉｄ）を七水和物として得る、実施形態３３～３４に記載の方法。
Ｅ３６．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）
を含む方法。
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）
を含む方法。
Ｅ３７．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）
を含む方法。
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）
を含む方法。
Ｅ３８．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
Ｅ３９．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
Ｅ４０．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）
を含む方法。
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）
を含む方法。
Ｅ４１．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
Ｅ４２．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
Ｅ４３．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
Ｅ４４．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
Ｅ４５．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
実施形態１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
実施形態８から１２及び１４のいずれかに記載のステップ２）；とそれに続く
実施形態１８及び２０～２２のいずれかに記載のステップ３）；とそれに続く
実施形態２５及び２７～２８のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
実施形態３３～３５のいずれかに記載のステップ５）
を含む方法。
Ｅ４６．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸七水和物。
項
以下の項は、本発明及びその実施形態を記載するようにさらに機能する。
以下の項は、本発明及びその実施形態を記載するようにさらに機能する。
項１．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）、又はその塩から製造する方法であって、
以下のステップ
１）以下の反応スキーム
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
１）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
項２．以下の式（Ａ２）の化合物を製造する方法であって、以下のステップ
１）以下の反応スキーム
（式中、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
１）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。
項３．ａ）前記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルであり、且つＸは、Ｃｌであるか；又は
ｂ）前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つＸは、Ｂｒである、
項１～２のいずれか一項に記載の方法。
ｂ）前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つＸは、Ｂｒである、
項１～２のいずれか一項に記載の方法。
項４．前記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルであり、且つＸは、Ｃｌである、項１～３のいずれか一項に記載の方法。
項５．前記反応を、有機溶媒中で、且つ塩基の存在下で行う、項１～４のいずれか一項に記載の方法。
項６．前記反応を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択される有機溶媒中で行う、項１～５のいずれか一項に記載の方法。
項７．前記反応を、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）からなる群から選択される塩基の存在下で行う、項１～６のいずれか一項に記載の方法。
項８．前記反応を、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などの中で；且つ塩基、例えば、水酸化ナトリウム若しくはカリウム（ＮａＯＨ又はＫＯＨ）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの存在下で行う、項１～７のいずれか一項に記載の方法。
項９．前記有機溶媒は、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）であり、且つ前記塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である、項１～８のいずれか一項に記載の方法。
項１０．化合物（Ｉ）は、以下に示されるＨＣｌ塩
の形態である、項１～９のいずれか一項に記載の方法。
項１１．以下の式（Ａ２）
の化合物又はその塩。
項１２．項２～１０のいずれか一項に記載の方法により得られる化合物（Ａ２）。
項１３．式（Ｉｄ）の化合物を製造する方法における、項１１に記載の化合物の使用。
項１４．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ：
２）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ２）を脱ベンジル化反応にかけて化合物（Ａ３）、又はその塩を得ること
を含む方法。
以下のステップ：
２）以下の反応スキーム
を含む方法。
項１５．脱ベンジル化反応は、
Ｉ）ヨウ化トリメチルシリルを化合物（Ａ２）と反応させて混合物を形成するステップ；及び
ＩＩ）ステップＩ）から得られた前記混合物にアルコールを添加して化合物（Ａ３）又はその塩を得るステップ；
ＩＩＩ）任意選択で化合物（Ａ３）又はその塩を単離するステップ
を含む、項１４に記載の方法。
Ｉ）ヨウ化トリメチルシリルを化合物（Ａ２）と反応させて混合物を形成するステップ；及び
ＩＩ）ステップＩ）から得られた前記混合物にアルコールを添加して化合物（Ａ３）又はその塩を得るステップ；
ＩＩＩ）任意選択で化合物（Ａ３）又はその塩を単離するステップ
を含む、項１４に記載の方法。
項１６．ステップＩ）を、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、及びクロロホルム（ＣＨＣｌ３）からなる群から選択される有機溶媒中で行う、項１５に記載の方法。
項１７．ステップ１）を、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で行う、項１５～１６のいずれかに記載の方法。
項１８．ステップＩ）を、窒素雰囲気下で行う、項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
項１９．ステップＩ）における前記反応を、窒素雰囲気下で、有機溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの中で行う、項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
項２０．ステップＩＩ）における前記混合物に添加されるアルコールは、ＭｅＯＨ、ｎ－ヘプチルアルコール、及びエタノールからなる群から選択される、項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
項２１．ステップＩＩ）における前記混合物に添加されるアルコールは、ＭｅＯＨ又はｎ－ヘプチルアルコールである、項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
項２２．ステップＩＩ）における前記混合物に添加されるアルコールは、エタノールである、項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
項２３．酢酸イソプロピルをステップＩＩ）において得られた化合物（Ａ３）に添加する、項１５～２２のいずれか一項に記載の方法。
項２４．化合物（Ａ３）又はその塩を単離するステップＩＩＩ）を含む、項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
項２５．化合物（Ａ３）を以下の式に示されるヨウ化水素酸塩（Ａ３－ＨＩ）
の形態で得る、項１５～２４のいずれか一項に記載の方法。
項２６．項１４～２４により定義されるステップを含む、式（Ａ３）の化合物を製造する方法。
項２７．以下の式（Ａ３－ＨＩ）の化合物を製造する方法であって、以下のステップ
２）化合物（Ａ２）をヨウ化トリメチルシリルと反応させて化合物（Ａ３－ＨＩ）を得ること
を含む方法。
２）化合物（Ａ２）をヨウ化トリメチルシリルと反応させて化合物（Ａ３－ＨＩ）を得ること
項２８．項１４～２５のいずれか一項により定義される１つ以上のステップを含む、項２７に記載の方法。
項２９．以下の式（Ａ３）：
の化合物又はその塩。
項３０．以下の式（Ａ３－ＨＩ）
のヨウ化水素酸塩である、項２８に記載の化合物。
項３１．項１４～２４のいずれか一項に記載の方法により得られる化合物（Ａ３）。
項３２．項１４～２５のいずれか一項に記載の方法により得られる化合物（Ａ３－ＨＩ）。
項３３．化合物（Ｉｄ）を製造する方法における、項２９～３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
項３４．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
３）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ３）又はその塩を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて化合物（Ａ４）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
３）以下の反応スキーム
を含む方法。
項３５．以下の式（Ａ４）の化合物を製造する方法であって、以下のステップ
３）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ３）又はその塩を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートと反応させて以下の反応スキームに従って化合物（Ａ４）を得ること
を含む方法。
３）以下の反応スキーム
を含む方法。
項３６．ステップ３における前記反応を、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又は（トリフルオロメチル）ベンゼンなどの中で、プロトン酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はルイス酸及びプロトン酸の組み合わせ、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート及びヨウ化水素酸塩などの存在下で行う、項３４～３５のいずれか一項に記載の方法。
項３７．前記有機溶媒は、（トリフルオロメチル）ベンゼンである、項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
項３８．ステップ３における前記反応を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で行う、項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
項３９．ステップ３における前記反応を、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下で行う、項３４～３８のいずれか一項に記載の方法。
項４０．粗化合物（Ａ４）を、１～５、例えば、２～４、例えば、２．５～３．５、例えば、２．７～３．２、例えば、約３のｐＨを有する溶液中に抽出し；且つ続いて化合物（Ａ４）を単離する追加の後続のステップをさらに含む、項３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
項４１．粗化合物（Ａ４）を、２～４、例えば、２．５～３．５、例えば、２．７～３．２、例えば、約３のｐＫａを有する酸の溶液；例えば、クエン酸溶液などの中に抽出し；且つ続いて化合物（Ａ４）を単離する追加の後続ステップをさらに含む、項３４～４０のいずれか一項に記載の方法。
項４２．以下の式（Ａ４）：
の化合物又はその塩。
項４３．項３５から４１のいずれか一項に記載の方法により得られる化合物（Ａ４）又はその塩。
項４４．化合物（Ｉｄ）を製造する方法における、項４２に記載の化合物の使用。
項４５．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
４）以下の反応スキーム
（式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫから選択される）
に従って化合物（Ａ４）又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
４）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ４）又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
項４６．以下の式（Ａ５－Ｙ）による化合物を製造する方法であって、以下のステップ
４）以下の反応スキーム
（式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫから選択される）
に従って化合物（Ａ４）、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
４）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ４）、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。
項４７．ａ）前記水酸化アルカリは、水酸化リチウムであり、且つＹは、Ｌｉであるか；又は
ｂ）前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つＹは、Ｎａであるか；又は
ｃ）前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つＹは、Ｋである、
項４５～４６のいずれかに記載の方法。
ｂ）前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つＹは、Ｎａであるか；又は
ｃ）前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つＹは、Ｋである、
項４５～４６のいずれかに記載の方法。
項４８．前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つＹは、Ｋである、項４５～４７のいずれか一項に記載の方法。
項４９．化合物（Ａ５－Ｙ）を、水溶液からの沈殿により単離する、項４５～５８のいずれか一項に記載の方法。
項５０．以下の式Ａ５：
の化合物又はその塩。
項５１．以下に示されるアルカリ塩
（式中、Ｙは、Ｌｉ、Ｎａ及びＫからなる群から選択される）
の形態である、項５０に記載の化合物。
の形態である、項５０に記載の化合物。
項５２．Ｙは、Ｋである、項５１に記載の方法。
項５３．項４５～４９のいずれか一項に記載の方法により得られる化合物（Ａ５）又はその塩。
項５４．化合物（Ｉｄ）を製造する方法における、項５０～５１のいずれかに記載の化合物の使用。
項５５．以下の式
を有する化合物（Ｉｄ）を、以下の式
を有する化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
以下のステップ
５）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ５－Ｙ）を脱ベンジル化して化合物（Ｉｄ）を得ること
を含む方法。
以下のステップ
５）以下の反応スキーム
を含む方法。
項５６．前記脱ベンジル化を、水中での、例えば、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）及び水素の存在下での約２ｂａｒにおける水素化により実施する、項５５に記載の方法。
項５７．化合物（Ｉｄ）を濾過により単離し、酸、例えば、ＨＣｌなどにより中和し、それにより化合物（Ｉｄ）を七水和物として得る、項５５～５６のいずれかに記載の方法。
項５８．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１及び３～１０のいずれか一項に記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）
を含む方法。
項１及び３～１０のいずれか一項に記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）
を含む方法。
項５９．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）
を含む方法。
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）
を含む方法。
項６０．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれか一項に記載のステップ４）
を含む方法。
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれか一項に記載のステップ４）
を含む方法。
項６１．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項４５及び４７～４９のいずれか一項に記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項４５及び４７～４９のいずれか一項に記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項６２．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１及び３～１０のいずれか一項に記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）
を含む方法。
項１及び３～１０のいずれか一項に記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）
を含む方法。
項６３．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
項６４．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項６５．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
項１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）
を含む方法。
項６６．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項６７．化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
項１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項１及び３～５のいずれかに記載のステップ１）；とそれに続く
項１４～２５のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
項３４及び３６～４１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
項４５及び４７～４９のいずれかに記載のステップ４）；とそれに続く
項５５～５７のいずれか一項に記載のステップ５）
を含む方法。
項６８．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸七水和物。
項６９．項５５～５７のいずれか一項に記載の方法により得られる（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸七水和物。
本明細書に記載の刊行物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、その全体として、且つ各参考文献が個々に及び具体的に参照により組み込まれるかのように示され且つその全体が記載されているのと同程度に（法律によって認められる最大限度まで）参照により本明細書に組み込まれる。
見出し及び小見出しは、本明細書において便宜的に使用され、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
１つ又は複数の要素に言及する場合に「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を用いた、本発明のいずれかの態様又は本発明の態様の本明細書における説明は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その１つ又は複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」又は「実質的に含む」、本発明の同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別段の指定がない限り又は文脈に明確に矛盾がない限り、その要素からなる組成物も述べていると理解されるべきである）。
本明細書におけるいずれかの及びすべての実施例又は例示的な用語（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例として」、「など」及び「それ自体」など）の使用は、単に本発明をより明確にすることが意図され、別段の指定がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書に記載の本発明の種々の態様、実施形態、実行及び特徴は、別々に又はいずれかの組み合わせで特許請求され得ると理解されるべきである。
本発明は、適用可能な法律によって認められる通り、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正形態及び均等物を包含する。
実験セクション
式（Ｉｄ）の化合物及び中間体の製造
（１）ＮＭＲ法
ＱＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：
１）待ち時間 ４０秒
２）取得時間 ３．７６秒
３）時間領域 ６４ｋ
４）サイズ ３２ｋ
５）ダミースキャン ４回
６）スキャン ８回
７）パルス ３０ｄｅｇ
式（Ｉｄ）の化合物及び中間体の製造
（１）ＮＭＲ法
ＱＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：
１）待ち時間 ４０秒
２）取得時間 ３．７６秒
３）時間領域 ６４ｋ
４）サイズ ３２ｋ
５）ダミースキャン ４回
６）スキャン ８回
７）パルス ３０ｄｅｇ
ＬＣ－ＭＳ法
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
以下に同定される方法を用いてＬＣ－ＭＳ分析データを得た。
方法５５０：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで操作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．０１分 １０％Ｂ
１．１５分 １０％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
方法５５１：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．１５分 ２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配１．２ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 ２％Ｂ
１．００分 １００％Ｂ
１．１５分 ２％Ｂ
合計実施時間：１．１５分
方法５５５：カラムマネジャー、二成分溶媒マネジャー、試料オーガナイザー、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作）、ＥＬＳ検出器及び陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ－ＭＳを含む、Ｗａｔｅｒｓ ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳでＬＣ－ＭＳを行った。
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
合計実施時間：３．６分
ＬＣ条件：カラムは、水＋０．０５％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／水（９５：５）＋０．０５％トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配０．６ｍｌ／分を用いて、６０℃で動作する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×１５０ｍｍであった。
勾配（線形）：
０．００分 １０％Ｂ
３．００分 １００％Ｂ
３．６０分 １０％Ｂ
合計実施時間：３．６分
実施例１：化合物（Ａ２）の製造（ステップ１）
実施例１ａ：
マグネティックスターラーバーを有する５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（７７５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２６０ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、栓を首部に装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で再充填し、次いで乾燥アセトニトリル（７．８ｍＬ）を導入した。続いて、塩化ベンジル（６８２ｍｇ、６２０μｌ、５，３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に１８時間加温してからそれを室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２６３ｍｇ、３６３μｌ、２，６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次いで、混合物をヘプタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し（３つの相が観察された－上層中のヘプタン、中間層中のアセトニトリル及び下層中の水）、ヘプタン／アセトニトリル相を水（３×５ｍＬ）で抽出した（水での１回の抽出後、予測されるとおりアセトニトリル相は水相中に移動した）。合わせた水相をヘプタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ＬＣ－ＭＳから、水相中に三重ベンジル化副生物のみが存在することが観察され、単離固形物のＬＣ－ＭＳから、生成物のみが存在することが観察された。濃縮後、シロップ／オイルを得、それを真空下で静置して一晩凝固させた。これにより、粗化合物（Ａ２）（９９２ｍｇ）を固形物として得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）：保持時間（ＲＴ）＝０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６ｍ／ｚ．
実施例１ａ：
マグネティックスターラーバーを有する５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（７７５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２６０ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、栓を首部に装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で再充填し、次いで乾燥アセトニトリル（７．８ｍＬ）を導入した。続いて、塩化ベンジル（６８２ｍｇ、６２０μｌ、５，３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に１８時間加温してからそれを室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２６３ｍｇ、３６３μｌ、２，６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次いで、混合物をヘプタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し（３つの相が観察された－上層中のヘプタン、中間層中のアセトニトリル及び下層中の水）、ヘプタン／アセトニトリル相を水（３×５ｍＬ）で抽出した（水での１回の抽出後、予測されるとおりアセトニトリル相は水相中に移動した）。合わせた水相をヘプタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。ＬＣ－ＭＳから、水相中に三重ベンジル化副生物のみが存在することが観察され、単離固形物のＬＣ－ＭＳから、生成物のみが存在することが観察された。濃縮後、シロップ／オイルを得、それを真空下で静置して一晩凝固させた。これにより、粗化合物（Ａ２）（９９２ｍｇ）を固形物として得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）：保持時間（ＲＴ）＝０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６ｍ／ｚ．
実施例１ｂ：
マグネティックスターラーバーを有する一首１Ｌ丸底フラスコに、化合物（Ｉ）（１０．７５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを蒸発させ、窒素で再充填し、次いで乾燥ＤＭＦ（１０７ｍＬ）を導入した。続いて、塩化ベンジル（９．４１ｇ、８．５５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで１００℃に５時間温め、次いで室温に冷却し、さらに１９時間攪拌した。続いて、追加のＫ２ＣＯ３（７．４８ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（６．８５ｇ、６．２９ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃において５時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）及びヘプタン（２５０ｍＬ）を添加した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙褐色シロップを得、それを真空下で静置して凝固させた。粗生成物（化合物（Ａ２））（１４．６ｇ）を次のステップに直接用いた。
ＬＣＭＳ（方法５５０）：ＲＴ＝０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６ｍ／ｚ．
マグネティックスターラーバーを有する一首１Ｌ丸底フラスコに、化合物（Ｉ）（１０．７５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩及びＫ２ＣＯ３（１７．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを蒸発させ、窒素で再充填し、次いで乾燥ＤＭＦ（１０７ｍＬ）を導入した。続いて、塩化ベンジル（９．４１ｇ、８．５５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで１００℃に５時間温め、次いで室温に冷却し、さらに１９時間攪拌した。続いて、追加のＫ２ＣＯ３（７．４８ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（６．８５ｇ、６．２９ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃において５時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）及びヘプタン（２５０ｍＬ）を添加した。水相をヘプタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して橙褐色シロップを得、それを真空下で静置して凝固させた。粗生成物（化合物（Ａ２））（１４．６ｇ）を次のステップに直接用いた。
ＬＣＭＳ（方法５５０）：ＲＴ＝０．７３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６ｍ／ｚ．
実施例１ｃ：
１５Ｌ反応器に、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（６００ｇ、２０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７４ｇ、７０４７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（４８７ｍｌ、５３６ｇ、４２３４ｍｍｏｌ）及びＭＩＢＫ（４．８Ｌ）を入れた。窒素雰囲気を確立した。反応懸濁液を１０５℃に１７時間加熱してから室温に冷却した。追加の塩化ベンジル（２５ｍｌ、２８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃でさらに１８時間再加熱してから室温に冷却した。冷水（４．８Ｌ）を反応混合物に入れ、混合物を３０分間攪拌した。下層水相を廃棄した。３Ｍのクエン酸（３Ｌ）を添加し、混合物を４５分間十分に攪拌した。相を分離した。下層クエン酸水相を、Ｍｅ－ＴＨＦ（１．２Ｌ）及びヘプタン（２．４Ｌ）の混合物で洗浄した。ゆっくり分離する粘性のクエン酸水相を空の１５Ｌ反応器に再び入れ、Ｍｅ－ＴＨＦ（３Ｌ）を添加した。２５％の水性アンモニア（３Ｌ）を添加し、ｐＨ１０～１１まで２０～３８℃で温度速度制御した。ヘプタン（４．５Ｌ）を添加し、１５分間攪拌した後に相を分離した。有機相を水（３Ｌ）で洗浄し、次いで減圧下／５０℃で約１Ｌに濃縮した。アセトニトリル（１Ｌ）を添加し、混合物を減圧下／５０℃で再濃縮して約０．９Ｌに再濃縮した。アセトニトリル（２．５Ｌ）を添加し、溶液状態の粗生成物（化合物Ａ２、約８００ｇ）を次のステップに直接用いた。
１５Ｌ反応器に、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩（６００ｇ、２０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７４ｇ、７０４７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（４８７ｍｌ、５３６ｇ、４２３４ｍｍｏｌ）及びＭＩＢＫ（４．８Ｌ）を入れた。窒素雰囲気を確立した。反応懸濁液を１０５℃に１７時間加熱してから室温に冷却した。追加の塩化ベンジル（２５ｍｌ、２８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃でさらに１８時間再加熱してから室温に冷却した。冷水（４．８Ｌ）を反応混合物に入れ、混合物を３０分間攪拌した。下層水相を廃棄した。３Ｍのクエン酸（３Ｌ）を添加し、混合物を４５分間十分に攪拌した。相を分離した。下層クエン酸水相を、Ｍｅ－ＴＨＦ（１．２Ｌ）及びヘプタン（２．４Ｌ）の混合物で洗浄した。ゆっくり分離する粘性のクエン酸水相を空の１５Ｌ反応器に再び入れ、Ｍｅ－ＴＨＦ（３Ｌ）を添加した。２５％の水性アンモニア（３Ｌ）を添加し、ｐＨ１０～１１まで２０～３８℃で温度速度制御した。ヘプタン（４．５Ｌ）を添加し、１５分間攪拌した後に相を分離した。有機相を水（３Ｌ）で洗浄し、次いで減圧下／５０℃で約１Ｌに濃縮した。アセトニトリル（１Ｌ）を添加し、混合物を減圧下／５０℃で再濃縮して約０．９Ｌに再濃縮した。アセトニトリル（２．５Ｌ）を添加し、溶液状態の粗生成物（化合物Ａ２、約８００ｇ）を次のステップに直接用いた。
実施例２：化合物（Ａ３－ＨＩ）の製造（ステップ２）
実施例２ａ：
１Ｌの一首丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー及び化合物（Ａ２）（１１．５４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ゴム栓をフラスコ中に装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で３回再充填した。続いて、乾燥アセトニトリル（１１５ｍＬ）を添加し、混合物をすべての出発原料が溶解されるまで攪拌した。次いで、ＴＭＳ－Ｉ（１３．２３ｇ、９．００ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で室温で１７時間攪拌し、添加後に沈殿が観察された。その後、ｎ－ヘプチルアルコール（１５．１８ｇ、１８．５５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間攪拌し、ＴＭＳキャップ化生成物を脱シリル化した。ｎ－ヘプチルアルコールの添加の間、固形物は溶解し、１～２分後に新たな固形物が形成された。続いて、１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を冷却し（氷浴）、６０分間攪拌した。沈殿物を濾別し、フィルターケーキを１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン内で４０℃で２１時間乾燥させ、粗化合物（Ａ３－ＨＩ）（１０．１４ｇ）を得た。
実施例２ａ：
１Ｌの一首丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー及び化合物（Ａ２）（１１．５４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ゴム栓をフラスコ中に装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で３回再充填した。続いて、乾燥アセトニトリル（１１５ｍＬ）を添加し、混合物をすべての出発原料が溶解されるまで攪拌した。次いで、ＴＭＳ－Ｉ（１３．２３ｇ、９．００ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で室温で１７時間攪拌し、添加後に沈殿が観察された。その後、ｎ－ヘプチルアルコール（１５．１８ｇ、１８．５５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間攪拌し、ＴＭＳキャップ化生成物を脱シリル化した。ｎ－ヘプチルアルコールの添加の間、固形物は溶解し、１～２分後に新たな固形物が形成された。続いて、１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を冷却し（氷浴）、６０分間攪拌した。沈殿物を濾別し、フィルターケーキを１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン内で４０℃で２１時間乾燥させ、粗化合物（Ａ３－ＨＩ）（１０．１４ｇ）を得た。
実施例２ｂ：
１Ｌの一首丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー及び化合物（Ａ２）（１１．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ゴム栓をフラスコ中で装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で３回再充填した。続いて、乾燥ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加し、混合物をすべての出発原料が溶解されるまで攪拌し、次いでＴＭＳ－Ｉ（１４．７ｇ、１０．０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で室温で２時間攪拌し、沈殿物が形成した。次いで、ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨの添加の間、固形物が溶解し、新たな固形物が形成された。続いて、１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を冷却し（氷浴）、６０分間攪拌した。沈殿物を濾別し、１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン内で４０℃で乾燥させ、化合物（Ａ３－ＨＩ）（７．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）：ＲＴ＝０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，４．０，２．０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑｔ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｑｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１Ｌの一首丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー及び化合物（Ａ２）（１１．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ゴム栓をフラスコ中で装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で３回再充填した。続いて、乾燥ＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を添加し、混合物をすべての出発原料が溶解されるまで攪拌し、次いでＴＭＳ－Ｉ（１４．７ｇ、１０．０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で室温で２時間攪拌し、沈殿物が形成した。次いで、ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。ＭｅＯＨの添加の間、固形物が溶解し、新たな固形物が形成された。続いて、１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を冷却し（氷浴）、６０分間攪拌した。沈殿物を濾別し、１：１５（ｖ／ｖ）の酢酸イソプロピル／ヘプタン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン内で４０℃で乾燥させ、化合物（Ａ３－ＨＩ）（７．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５５０）：ＲＴ＝０．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．５ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ １０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，４．０，２．０，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑｔ，Ｊ＝１３．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｑｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１７．０Ｈｚ １Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．５，１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２ｃ：
１５Ｌ反応器に、粗化合物Ａ２のアセトニトリル溶液（実施例１ｃから）（２８２１ｇ溶液、化合物Ａ２約８００ｇ、１８１０ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を加熱して還流し、溶媒を約０．９Ｌの最終容量に留去した。アセトニトリル（６Ｌ）を添加し、溶液を３０℃に加熱した。酢酸イソプロピル（１１００ｍｌ）中のヨウ化トリメチルシリル（６６１ｍｌ、９２９ｇ、４６４０ｍｍｏｌ）の新たに調製された混合物を、５分間にわたり反応混合物に添加した。反応混合物を３０～３２℃で３．５時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。２５℃で、反応混合物をエタノール（６５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、澄明溶液を短時間でもたらしたが、生成物の沈殿が続いた。スラリーを２８℃で２時間攪拌し、次いで酢酸イソプロピル（７Ｌ）を添加した。スラリーを２８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくりと室温に一晩冷却した。スラリーを１５℃に冷却し、２時間攪拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル／酢酸イソプロピル（１：２、３Ｌ）の混合物で、次いで酢酸イソプロピル（１Ｌ）で洗浄した。固形物を真空オーブン内で４０℃で３日間乾燥させ、化合物（Ａ３－ＨＩ）（６３２ｇ）を得た。
１５Ｌ反応器に、粗化合物Ａ２のアセトニトリル溶液（実施例１ｃから）（２８２１ｇ溶液、化合物Ａ２約８００ｇ、１８１０ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を加熱して還流し、溶媒を約０．９Ｌの最終容量に留去した。アセトニトリル（６Ｌ）を添加し、溶液を３０℃に加熱した。酢酸イソプロピル（１１００ｍｌ）中のヨウ化トリメチルシリル（６６１ｍｌ、９２９ｇ、４６４０ｍｍｏｌ）の新たに調製された混合物を、５分間にわたり反応混合物に添加した。反応混合物を３０～３２℃で３．５時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。２５℃で、反応混合物をエタノール（６５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、澄明溶液を短時間でもたらしたが、生成物の沈殿が続いた。スラリーを２８℃で２時間攪拌し、次いで酢酸イソプロピル（７Ｌ）を添加した。スラリーを２８℃で１時間攪拌し、次いでゆっくりと室温に一晩冷却した。スラリーを１５℃に冷却し、２時間攪拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル／酢酸イソプロピル（１：２、３Ｌ）の混合物で、次いで酢酸イソプロピル（１Ｌ）で洗浄した。固形物を真空オーブン内で４０℃で３日間乾燥させ、化合物（Ａ３－ＨＩ）（６３２ｇ）を得た。
ヨウ化水素酸塩からの（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールの遊離塩基形態の遊離
２５０ｍＬ丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー、化合物（Ａ３－ＨＩ）（６．００ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでイソプロパノール（４６，８ｇ、６０，０ｍｌ、７７９ｍｍｏｌ）を導入し、スラリーを得た。スラリーを３０分間攪拌してから５％のブライン（４０ｍＬ）を添加した。スラリーを室温でさらに３０分間攪拌してから２相化スラリーを分液漏斗中に注いだ。次いで、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を添加し、分液漏斗を振盪させ、２つの相を分離し、有機相をヒーティングガンで加熱してすべての生成物を溶解した。次いで、有機相を５％のブライン（１０ｍｌ）で洗浄し（有機相をそれぞれの洗浄後にヒーティングガンで再加熱した）、固形物に濃縮した（粗製物４．８６ｇ）。粗生成物を真空オーブン内で１８時間乾燥させ、化合物（Ａ３）を固形物（４．７８ｇ）として得た。粗生成物をそのまま用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
２５０ｍＬ丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー、化合物（Ａ３－ＨＩ）（６．００ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を入れ、次いでイソプロパノール（４６，８ｇ、６０，０ｍｌ、７７９ｍｍｏｌ）を導入し、スラリーを得た。スラリーを３０分間攪拌してから５％のブライン（４０ｍＬ）を添加した。スラリーを室温でさらに３０分間攪拌してから２相化スラリーを分液漏斗中に注いだ。次いで、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を添加し、分液漏斗を振盪させ、２つの相を分離し、有機相をヒーティングガンで加熱してすべての生成物を溶解した。次いで、有機相を５％のブライン（１０ｍｌ）で洗浄し（有機相をそれぞれの洗浄後にヒーティングガンで再加熱した）、固形物に濃縮した（粗製物４．８６ｇ）。粗生成物を真空オーブン内で１８時間乾燥させ、化合物（Ａ３）を固形物（４．７８ｇ）として得た。粗生成物をそのまま用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ３）δ ７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３：化合物（Ａ４）の製造（ステップ３）
実施例３ａ：
化合物（Ａ３－ＨＩ）（６．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２４．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１２ｍＬ）中で懸濁し、２℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．２９ｇ、２．０５ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を２℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。合計２１時間後、混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン（６．２２ｇ、８．６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、冷浴を除去し、混合物を１時間及び１０分間攪拌し、次いで水（９０ｍＬ）を添加した。有機相を水（２×６５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮水性クエン酸（８２ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ、３．１８モル）で抽出し、混合物を２０分間攪拌した。有機相を追加の濃縮水性クエン酸（６１．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、３．１８モル）で抽出した。ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：１、５０ｍＬ）をクエン酸相に添加し、混合物を５℃に冷却し、水性アンモニア（１２５ｍｌ、０．１６６ｍｏｌ、２５％）により、高度の攪拌（＞５００ｒｐｍ）及び＜１６℃の温度でｐＨ＝７．８までゆっくりと中和した。水相を追加のＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：１、５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、粗化合物（Ａ４）（１０．６ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）：ＲＴ＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．４ｍ／ｚ．
実施例３ａ：
化合物（Ａ３－ＨＩ）（６．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２４．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１２ｍＬ）中で懸濁し、２℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．２９ｇ、２．０５ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を２℃で２０分間攪拌し、次いで２５℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。合計２１時間後、混合物を５℃に冷却し、トリエチルアミン（６．２２ｇ、８．６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１５．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、冷浴を除去し、混合物を１時間及び１０分間攪拌し、次いで水（９０ｍＬ）を添加した。有機相を水（２×６５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を（トリフルオロメチル）ベンゼン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮水性クエン酸（８２ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ、３．１８モル）で抽出し、混合物を２０分間攪拌した。有機相を追加の濃縮水性クエン酸（６１．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、３．１８モル）で抽出した。ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：１、５０ｍＬ）をクエン酸相に添加し、混合物を５℃に冷却し、水性アンモニア（１２５ｍｌ、０．１６６ｍｏｌ、２５％）により、高度の攪拌（＞５００ｒｐｍ）及び＜１６℃の温度でｐＨ＝７．８までゆっくりと中和した。水相を追加のＴＨＦ／ｎ－ヘプタン（２：１、５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、粗化合物（Ａ４）（１０．６ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）：ＲＴ＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．４ｍ／ｚ．
実施例３ｂ：
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールの遊離塩基からの製造
乾燥化合物（Ａ３）（２．００ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（６．８１ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）ベンゼン（３６ｍＬ）中懸濁液を、窒素下で０℃に冷却した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸（１．２８１ｇ、０．７５８ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、スラリーは急速に溶解し、次いで１０分後に新たな沈殿物が形成した。混合物を窒素下で０℃で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、１時間後に出発原料の完全な転化を示した。続いて、Ｅｔ３Ｎ（２．６１ｇ、３．６０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３．９６ｇ、５．００ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、水（２８ｍＬ）を添加し、２つの相を分離した。有機相を水（２８ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相に、３．１８Ｍクエン酸（２６．０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ、３．１８Ｍ）を添加し、混合物を２５分間攪拌した。２つの相を分離し、有機相を３．１８Ｍクエン酸（１２ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ、３．１８モル）でさらに抽出した。次いで、酢酸イソプロピル（２６ｍＬ）を水相に添加し、溶液を氷上で冷却した。続いて、２５％アンモニア（０．３８８ｇ、０．４９３ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ、２５％）を１．５時間の過程にわたりｐＨ７．５が達せられるまで添加した。２つの相を分離し、水相を酢酸イソプロピル（２６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、褐色フォームに濃縮し、それは真空下で一晩放置した（粗製物：５．００ｇ）。これにより、粗化合物（Ａ４）（５．００ｇ）を得た。粗生成物を実施例４ｂにおいて直接用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）：ＲＴ＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３ｍ／ｚ．
（４ａＲ，１０ａＲ）－７－（ベンジルオキシ）－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－オールの遊離塩基からの製造
乾燥化合物（Ａ３）（２．００ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（６．８１ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）ベンゼン（３６ｍＬ）中懸濁液を、窒素下で０℃に冷却した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸（１．２８１ｇ、０．７５８ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、スラリーは急速に溶解し、次いで１０分後に新たな沈殿物が形成した。混合物を窒素下で０℃で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、１時間後に出発原料の完全な転化を示した。続いて、Ｅｔ３Ｎ（２．６１ｇ、３．６０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３．９６ｇ、５．００ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去した。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、水（２８ｍＬ）を添加し、２つの相を分離した。有機相を水（２８ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相に、３．１８Ｍクエン酸（２６．０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ、３．１８Ｍ）を添加し、混合物を２５分間攪拌した。２つの相を分離し、有機相を３．１８Ｍクエン酸（１２ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ、３．１８モル）でさらに抽出した。次いで、酢酸イソプロピル（２６ｍＬ）を水相に添加し、溶液を氷上で冷却した。続いて、２５％アンモニア（０．３８８ｇ、０．４９３ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ、２５％）を１．５時間の過程にわたりｐＨ７．５が達せられるまで添加した。２つの相を分離し、水相を酢酸イソプロピル（２６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、褐色フォームに濃縮し、それは真空下で一晩放置した（粗製物：５．００ｇ）。これにより、粗化合物（Ａ４）（５．００ｇ）を得た。粗生成物を実施例４ｂにおいて直接用いた。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）：ＲＴ＝２．１８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．３ｍ／ｚ．
実施例４：化合物（Ａ５－Ｋ）の製造（ステップ４）
実施例４ａ：
化合物（Ａ４）（１０．６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、５４．５％（ｗ／ｗ））をＴＨＦ（４５．５ｍＬ）／ｎ－ヘプタン（４．５ｍＬ）中で溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を６℃に冷却し、水性水酸化カリウム（９．５２ｇ、６．５２ｍｌ、７８ｍｍｏｌ、４６％）を添加し、混合物を２．５時間の時間にわたり室温にゆっくりと温めた。ｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、相分離をもたらした。有機相を廃棄した。水相をＴＨＦ：ｎ－ヘプタン（２５ｍＬ、４：１）で洗浄し、次いで４２℃で真空中で濃縮し（ＴＨＦを除去）、沈殿をもたらした。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで濾過し、固形物を得、それを真空オーブン内で３時間乾燥させ、化合物（Ａ５－Ｋ）（４．８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５０）：ＲＴ＝０．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．４ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，酸化重水素）δ ７．４２－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４ａ：
化合物（Ａ４）（１０．６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、５４．５％（ｗ／ｗ））をＴＨＦ（４５．５ｍＬ）／ｎ－ヘプタン（４．５ｍＬ）中で溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を６℃に冷却し、水性水酸化カリウム（９．５２ｇ、６．５２ｍｌ、７８ｍｍｏｌ、４６％）を添加し、混合物を２．５時間の時間にわたり室温にゆっくりと温めた。ｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、相分離をもたらした。有機相を廃棄した。水相をＴＨＦ：ｎ－ヘプタン（２５ｍＬ、４：１）で洗浄し、次いで４２℃で真空中で濃縮し（ＴＨＦを除去）、沈殿をもたらした。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで濾過し、固形物を得、それを真空オーブン内で３時間乾燥させ、化合物（Ａ５－Ｋ）（４．８ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５０）：ＲＴ＝０．４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．４ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，酸化重水素）δ ７．４２－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４ｂ：
実施例３ｂから得られた粗化合物（Ａ４）（５．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、ＱＮＭＲ純度４８．４％）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）中で懸濁した。ｎ－ヘプタン（０，８１３ｇ、１，１８９ｍｌ、８，１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。続いて、ＫＯＨ（２．２１ｇ、１．５２ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ、４６％溶液）を２分間の過程にわたり添加し、混合物を１℃で４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な転化を示さず、したがって、さらなるＫＯＨ（２．９１ｇ、２．０ｍＬ、２３．８７ｍｍｏｌ、４６％溶液）を添加し、混合物をさらに２時間攪拌し、すべての出発原料が消費された。混合物を分液漏斗に移し、ｎ－ヘプタン（１２ｍＬ）を添加し、相分離をもたらした。２つの相を分離した。水相を４：１のＴＨＦ（５ｍＬ）／ｎ－ヘプタン（１．２ｍＬ）で洗浄し、次いで褐色水相を真空中で濃縮した（いかなるＴＨＦも除去するため）。混合物を室温で３日間攪拌し、沈殿物が観察されてから混合物を０℃に冷却し、４５分間放置した。次いで、沈殿物を濾別し、白色固形物を得、それを真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させて化合物（Ａ５－Ｋ）を白色固形物（１．９８ｇ）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）：ＲＴ＝１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ）δ ７．４７－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３ｂから得られた粗化合物（Ａ４）（５．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、ＱＮＭＲ純度４８．４％）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）中で懸濁した。ｎ－ヘプタン（０，８１３ｇ、１，１８９ｍｌ、８，１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。続いて、ＫＯＨ（２．２１ｇ、１．５２ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ、４６％溶液）を２分間の過程にわたり添加し、混合物を１℃で４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な転化を示さず、したがって、さらなるＫＯＨ（２．９１ｇ、２．０ｍＬ、２３．８７ｍｍｏｌ、４６％溶液）を添加し、混合物をさらに２時間攪拌し、すべての出発原料が消費された。混合物を分液漏斗に移し、ｎ－ヘプタン（１２ｍＬ）を添加し、相分離をもたらした。２つの相を分離した。水相を４：１のＴＨＦ（５ｍＬ）／ｎ－ヘプタン（１．２ｍＬ）で洗浄し、次いで褐色水相を真空中で濃縮した（いかなるＴＨＦも除去するため）。混合物を室温で３日間攪拌し、沈殿物が観察されてから混合物を０℃に冷却し、４５分間放置した。次いで、沈殿物を濾別し、白色固形物を得、それを真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させて化合物（Ａ５－Ｋ）を白色固形物（１．９８ｇ）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５５）：ＲＴ＝１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３ｍ／ｚ。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ）δ ７．４７－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４ｃ：
化合物（Ａ３－ＨＩ）（３６０ｇ、７５１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１４４０ｇ、３００８ｍｍｏｌ）を（トリフルオロメチル）ベンゼン（５７６０ｍＬ）中で懸濁し、２℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１３３ｇ、１１６ｍｌ、９４０ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）ベンゼン（７２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で２５分間にわたり添加した。混合物を２℃で６０分間攪拌し、次いで２２℃に温め、２時間攪拌した。反応混合物を２７℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。２２～２７℃における合計２３時間後、反応混合物を２℃に冷却し、最初のトリエチルアミン（４５３ｇ、６２４ｍＬ、４４７７ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチし、次いで１５分後にメタノール（４９４ｇ、６２４ｍＬ、１５４１０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。得られた澄明溶液を２１℃に加温し、３．５時間攪拌した。水（４３００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を２５℃で一晩放置して分離した。有機相を水（２．５Ｌ）で洗浄した。有機相に３Ｍ水性クエン酸（３．６Ｌ）を添加し、混合物を２５℃攪拌した。混合物にＴＨＦ（１４４０ｍＬ）及びヘプタン（１４４０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。クエン酸水相を保持した。有機相に３Ｍ水性クエン酸（２．４Ｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機相を廃棄した。合わせたクエン酸水相にＴＨＦ（１０８０ｍＬ）及びヘプタン（１０８０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機相を廃棄した。クエン酸水相にＴＨＦ（２９００ｍＬ）及びヘプタン（７２０ｍＬ）を添加し、混合物を５℃に冷却した。３時間後、２５％水性アンモニア（４．７Ｌ）を、１８℃未満の温度を保持しながら９～９．５のｐＨまでゆっくりと添加した。相を分離し、水相をＴＨＦ（１１４０ｍＬ）及びヘプタン（３６０ｍＬ）の混合物で再抽出した。合わせた有機相を水（２．２Ｌ）及び２５％水性アンモニア（３６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで５％ＮａＣｌ（２×１．８Ｌ）により２回洗浄した。相を分離した。有機相にＴＨＦ（５．４Ｌ）及び水（１．８Ｌ）を添加し、混合物を３℃に冷却した。２分後、１２Ｍ ＫＯＨ（４２４ｍＬ）及び水（１．８Ｌ）の混合物を低温反応混合物に添加した。反応混合物を３～５℃で１時間攪拌し、次いで２３℃に１．２時間にわたり温め、２３℃で一晩攪拌した。ヘプタン（１．８Ｌ）を反応混合物に添加し、攪拌を１０分間継続した。有機相を廃棄した。水相をＴＨＦ（１４４０ｍＬ）及びヘプタン（３６０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を廃棄した。水相を５０℃に加熱し、真空蒸留を実施して残留ＴＨＦを除去した。水相（４Ｌ）を２０℃に冷却し、一晩攪拌した。得られた生成物懸濁液を２℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを冷水（２×７２０ｍＬ）で２回洗浄した。生成物を真空中で５０℃で一晩乾燥させ、化合物（Ａ５－Ｋ）を単離した（２７３ｇ）。
化合物（Ａ３－ＨＩ）（３６０ｇ、７５１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１４４０ｇ、３００８ｍｍｏｌ）を（トリフルオロメチル）ベンゼン（５７６０ｍＬ）中で懸濁し、２℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１３３ｇ、１１６ｍｌ、９４０ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）ベンゼン（７２０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で２５分間にわたり添加した。混合物を２℃で６０分間攪拌し、次いで２２℃に温め、２時間攪拌した。反応混合物を２７℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。２２～２７℃における合計２３時間後、反応混合物を２℃に冷却し、最初のトリエチルアミン（４５３ｇ、６２４ｍＬ、４４７７ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチし、次いで１５分後にメタノール（４９４ｇ、６２４ｍＬ、１５４１０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。得られた澄明溶液を２１℃に加温し、３．５時間攪拌した。水（４３００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。混合物を２５℃で一晩放置して分離した。有機相を水（２．５Ｌ）で洗浄した。有機相に３Ｍ水性クエン酸（３．６Ｌ）を添加し、混合物を２５℃攪拌した。混合物にＴＨＦ（１４４０ｍＬ）及びヘプタン（１４４０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。クエン酸水相を保持した。有機相に３Ｍ水性クエン酸（２．４Ｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機相を廃棄した。合わせたクエン酸水相にＴＨＦ（１０８０ｍＬ）及びヘプタン（１０８０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機相を廃棄した。クエン酸水相にＴＨＦ（２９００ｍＬ）及びヘプタン（７２０ｍＬ）を添加し、混合物を５℃に冷却した。３時間後、２５％水性アンモニア（４．７Ｌ）を、１８℃未満の温度を保持しながら９～９．５のｐＨまでゆっくりと添加した。相を分離し、水相をＴＨＦ（１１４０ｍＬ）及びヘプタン（３６０ｍＬ）の混合物で再抽出した。合わせた有機相を水（２．２Ｌ）及び２５％水性アンモニア（３６０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで５％ＮａＣｌ（２×１．８Ｌ）により２回洗浄した。相を分離した。有機相にＴＨＦ（５．４Ｌ）及び水（１．８Ｌ）を添加し、混合物を３℃に冷却した。２分後、１２Ｍ ＫＯＨ（４２４ｍＬ）及び水（１．８Ｌ）の混合物を低温反応混合物に添加した。反応混合物を３～５℃で１時間攪拌し、次いで２３℃に１．２時間にわたり温め、２３℃で一晩攪拌した。ヘプタン（１．８Ｌ）を反応混合物に添加し、攪拌を１０分間継続した。有機相を廃棄した。水相をＴＨＦ（１４４０ｍＬ）及びヘプタン（３６０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を廃棄した。水相を５０℃に加熱し、真空蒸留を実施して残留ＴＨＦを除去した。水相（４Ｌ）を２０℃に冷却し、一晩攪拌した。得られた生成物懸濁液を２℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを冷水（２×７２０ｍＬ）で２回洗浄した。生成物を真空中で５０℃で一晩乾燥させ、化合物（Ａ５－Ｋ）を単離した（２７３ｇ）。
実施例５：化合物（Ｉｄ）の製造（ステップ５）
実施例５ａ（シーディングなし）：
化合物（Ａ５）（０．５９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：水（２：１、１２ｍＬ）中で溶解し、活性炭素（０．８ｇ）を添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いで濾過助剤のプラグに通して濾過し、固形物をＭｅＯＨ：水（２：１、４．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＡｓｙｎｔｈオートクレーブ中に装入し、Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．９％）を添加し、混合物を４０℃で攪拌し、窒素で充填し（３回）、次いで水素で充填した（３回、６ｂａｒ）。１時間及び３０分後、混合物を窒素で３回充填し、次いで濾過助剤のプラグに通して濾過し、固形物をＭｅＯＨ／水（２：１、１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥状態まで蒸発させた。固形物を水（２ｍＬ）中で溶解し、一晩攪拌し、次いで濾過し、化合物（Ｉｄ）（０．２９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）ＲＴ＝０．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ）δ ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５ａ（シーディングなし）：
化合物（Ａ５）（０．５９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：水（２：１、１２ｍＬ）中で溶解し、活性炭素（０．８ｇ）を添加し、混合物を２０分間攪拌し、次いで濾過助剤のプラグに通して濾過し、固形物をＭｅＯＨ：水（２：１、４．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＡｓｙｎｔｈオートクレーブ中に装入し、Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．９％）を添加し、混合物を４０℃で攪拌し、窒素で充填し（３回）、次いで水素で充填した（３回、６ｂａｒ）。１時間及び３０分後、混合物を窒素で３回充填し、次いで濾過助剤のプラグに通して濾過し、固形物をＭｅＯＨ／水（２：１、１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥状態まで蒸発させた。固形物を水（２ｍＬ）中で溶解し、一晩攪拌し、次いで濾過し、化合物（Ｉｄ）（０．２９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）ＲＴ＝０．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ）δ ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５ｂ（シーディングあり）：
化合物（Ａ５－Ｋ）（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ Ｊｏｈｎｓｏｎ－Ｍａｔｔｈｅｙ ５Ｒ３９（０．３４９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．９４％Ｐｄ（ｗ／ｗ））をＨ２Ｏ（４８ｍＬ）中で懸濁し、オートクレーブ中に装入し、窒素で３回充填し、次いで水素ガス（２ｂａｒ）で３回充填し、混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を窒素で再充填し、プラグに通して１００ｍＬ丸底フラスコ中に濾過した。固形物を水（２×１．５ｍＬ）ですすぎ、合わせた水相を、室温で水性ＨＣｌ（２．１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を用いて（ｐＨ＝１０から）ｐＨ＝６．２までｐＨ調整し、化合物（Ｉｄ）のシーディング結晶を４０℃で添加し、沈殿が生じた。混合物を２時間攪拌し、次いで２℃に冷却した。混合物を濾過し、吸引しながらフィルター上で一晩乾燥させ、化合物（Ｉｄ）を七水和物として得た（３．９０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、８２％、ＱＮＭＲに基づく純度＞９９％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）ＲＴ＝０．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，内部標準として使用される酸化重水素、マレイン酸）δ ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物（Ａ５－Ｋ）（４．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ Ｊｏｈｎｓｏｎ－Ｍａｔｔｈｅｙ ５Ｒ３９（０．３４９ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．９４％Ｐｄ（ｗ／ｗ））をＨ２Ｏ（４８ｍＬ）中で懸濁し、オートクレーブ中に装入し、窒素で３回充填し、次いで水素ガス（２ｂａｒ）で３回充填し、混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を窒素で再充填し、プラグに通して１００ｍＬ丸底フラスコ中に濾過した。固形物を水（２×１．５ｍＬ）ですすぎ、合わせた水相を、室温で水性ＨＣｌ（２．１ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を用いて（ｐＨ＝１０から）ｐＨ＝６．２までｐＨ調整し、化合物（Ｉｄ）のシーディング結晶を４０℃で添加し、沈殿が生じた。混合物を２時間攪拌し、次いで２℃に冷却した。混合物を濾過し、吸引しながらフィルター上で一晩乾燥させ、化合物（Ｉｄ）を七水和物として得た（３．９０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、８２％、ＱＮＭＲに基づく純度＞９９％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法５５１）ＲＴ＝０．３８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３ｍ／ｚ．
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，内部標準として使用される酸化重水素、マレイン酸）δ ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：化合物（Ｉｄ）のインビトロ及びインビボでの特徴付け
実施例６ａ：ラット及びヒト肝細胞における式（Ｉｄ）の化合物の転化
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物（Ｉｄ）をインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、１×１０６生細胞／ｍＬであった。インキュベーションは、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーション体積３．５ｍＬであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し、その後、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μＬを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６００μＬの試料をインキュベーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコルビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬを含有する、湿った氷上の１ｍＬ Ｎｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に混合し、－８０℃で保管して分析を待った。化合物（Ｉｄ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物（Ｉｃ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例９及び１０に記載の方法及び装置であった。
実施例６ａ：ラット及びヒト肝細胞における式（Ｉｄ）の化合物の転化
ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（ｐＨ７．４）に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、１μｇ／ｍＬにおいて化合物（Ｉｄ）をインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、１×１０６生細胞／ｍＬであった。インキュベーションは、ガラス管内において３７℃で実施し、総インキュベーション体積３．５ｍＬであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液３．５ｍＬを３７℃に設定された水浴中で１０分間平衡化し、その後、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の試験アイテムのストック溶液３．５μＬを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、０．１％ＤＭＳＯであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、０．２５、５、１５、３０及び６０分の所定の時点で６００μＬの試料をインキュベーションから採取した。０．５Ｍクエン酸中に氷冷アスコルビン酸（１００ｍｇ／ｍＬ）６０μＬ及び氷冷１００ｍＭ糖酸１．４－ラクトン３０μＬを含有する、湿った氷上の１ｍＬ Ｎｕｎｃクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の２０％ギ酸溶液３５μＬを添加した。チューブを十分に混合し、－８０℃で保管して分析を待った。化合物（Ｉｄ）の投与からの（Ｉ）の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物（Ｉｃ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例９及び１０に記載の方法及び装置であった。
図７から、ラット及びヒト肝細胞の両方における（Ｉｄ）から化合物（Ｉ）への時間依存的転化が示される。
実施例６ｂ：新鮮なラット及びヒトの血液中での化合物（Ｉｄ）の転化
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ）の（Ｉ）への転化を、（Ｉｄ）１μｇ／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例９及び１０に記載される分析方法及び装置である。
ヒト血液（ドナー３名の平均）及びラット血液（ドナー４５匹の平均）中の（Ｉｄ）の（Ｉ）への転化を、（Ｉｄ）１μｇ／ｍＬでスパイクされた３７℃の新鮮血液中で示し、（Ｉ）を単離血漿中で０、５、１５、３０及び６０分において測定した。「化合物（Ｉｃ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例９及び１０に記載される分析方法及び装置である。
図８から、ラット及びヒト血液の両方中の（Ｉｄ）から化合物（Ｉ）への時間依存的転化が示される。
実施例７：ドーパミンアゴニスト活性
ドーパミンＤ１受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたプロトコルを用いて、ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦ ｃＡＭＰを使用してドーパミンＤ１受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと、ＸＬ－６６５で標識化されたｃＡＭＰとの競合イムノアッセイにおける細胞によるｃＡＭＰの産生を測定する、ホモジニアス時間分解－蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ）アッセイである。クリプテート標識化抗ｃＡＭＰ抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。
ドーパミンＤ１受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたプロトコルを用いて、ＣｉｓＢｉｏからのＨＴＲＦ ｃＡＭＰを使用してドーパミンＤ１受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと、ＸＬ－６６５で標識化されたｃＡＭＰとの競合イムノアッセイにおける細胞によるｃＡＭＰの産生を測定する、ホモジニアス時間分解－蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲＦ）アッセイである。クリプテート標識化抗ｃＡＭＰ抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。
マイクロプレートのウェルに試験化合物を添加した（３８４フォーマット）。ヒトＤ１受容体を発現するＨＥＫ－２９３細胞を１０００細胞／ウェルでプレーティングし、室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２トレーサーをウェルに添加し、続いて抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテート調製物を添加し、暗所で室温において１時間インキュベートした。３３７ｎｍレーザー（「ＴＲＦライトユニット」）でドナーを励起し、続いて２００マイクロ秒の時間窓にわたる６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでのクリプテート及びｄ２発光（繰り返し間の時間窓２０００マイクロ秒／１００フラッシュを測定することによってＨＴＲＦ ｃＡＭＰを測定した（遅延時間１００マイクロ秒）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））でのＨＴＲＦ測定を実施した。６１５ｎｍに対して６６５ｎｍにおいて発光比としてＨＴＲＦシグナルを計算した。ＤＭＳＯ溶媒又は３０ｕＭドーパミンを含むコントロールウェルを使用して、試験化合物について読み取られたＨＴＲＦ比を０％及び１００％刺激に正規化した。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたＨＴＲＦ比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル（Ｈｉｌｌ）勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたＨＴＲＦ比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル（Ｈｉｌｌ）勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
ドーパミンＤ２受容体アゴニズム
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンＤ２受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトＤ２受容体を発現するＨＥＫ２９３／Ｇ１５細胞を、密度１５０００細胞／ウェルにおいて透明底のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）コート３８４ウェルプレートにプレーティングし、５％ＣＯ２の存在下において３７℃で２４時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Ｆｌｕｏ８と共に、３７℃において暗所で６０～９０分間インキュベートした。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を有する１×ＨＢＳＳバッファー中の３倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、０％及び１００％刺激のそれぞれの刺激なし（バッファー）及び完全刺激（ドーパミン１μＭ）に対する反応を得た。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈｉｎａ）によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンＤ２受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトＤ２受容体を発現するＨＥＫ２９３／Ｇ１５細胞を、密度１５０００細胞／ウェルにおいて透明底のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）コート３８４ウェルプレートにプレーティングし、５％ＣＯ２の存在下において３７℃で２４時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Ｆｌｕｏ８と共に、３７℃において暗所で６０～９０分間インキュベートした。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を有する１×ＨＢＳＳバッファー中の３倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、０％及び１００％刺激のそれぞれの刺激なし（バッファー）及び完全刺激（ドーパミン１μＭ）に対する反応を得た。Ｘｌｆｉｔ４（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ，モデル２０５）を使用して、シグモイド型用量反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力（ＥＣ５０）を推定した。
ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
式中、ｙは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、ｘは、試験化合物の濃度であり、Ａは、無限化合物希釈での推定効力であり、Ｂは、最大効力である。Ｃは、ＥＣ５０値であり、Ｄは、ヒル勾配係数である。ＥＣ５０推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
実施例８：５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性及び結合アッセイ
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
５－ＨＴ２Ｂアゴニスト活性アッセイ
ＨＴＲＦ検出法を用いて、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（Ｆｒａｎｃｅ）により、イノシトール一リン酸（ＩＰ１）産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体での化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体がトランスフェクトＣＨＯ細胞において発現された。１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭグルコース及び５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度４１００細胞／ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー（基礎コントロール）、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において３７℃で３０分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、１μＭ ５－ＨＴを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体（フルオロフェン（ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎ）Ｄ２標識化ＩＰ１）及び蛍光供与体（ユーロピウムクリプテートで標識化された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温において６０分後、λ（Ｅｘ）３３７ｎｍ並びにλ（Ｅｍ）６２０及び６６５ｎｍにおいて、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ，ＢＭＧ）を使用して蛍光の移行を測定した。６６５ｎｍで測定されたシグナルを６２０ｎｍで測定されたシグナルで割ることにより、ＩＰ１濃度を決定した（比率）。その結果を１μＭ ５－ＨＴに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、５－ＨＴであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのＥＣ５０値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
５－ＨＴ２Ｂ結合アッセイ
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
ヒト５－ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物の親和性の評価をＥｕｒｏｆｉｎｓ／Ｃｅｒｅｐ（フランス（Ｆｒａｎｃｅ））で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭパージリン及び０．１％アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト５ＨＴ２Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜ホモジネートを０．２ｎＭ［１２５Ｉ］（±）ＤＯＩ（１－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）プロパン－２－アミン）と共に室温で６０分間インキュベートした。非特異的な結合は、１μＭ（±）ＤＯＩの存在下において決定される。インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で予浸されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ，Ｐａｃｋａｒｄ）を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、９６試料細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０，Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、（±）ＤＯＩであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのＩＣ５０が計算される。
実施例９：ラットにおけるＰＫ実験
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
すべての実験に関して、約０．６８ｍＬの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸８０μＬ及び１００ｍＭＤ－糖酸１，４ラクトン４０μＬからなる安定化溶液で調製されたＫ３ＥＤＴＡチューブに血液試料を入れた。チューブを６～８回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に３０分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸（２０％）を含有する適切に標識された３つのクライオチューブのそれぞれに血漿１３０μＬの３つの副試料を移した（チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された）。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに６～８回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後６０分以内に試料を名目上－７０℃において凍結保存した。遠心条件は、４℃で３０００Ｇにおいて１０分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約－７０℃での最終保存。
固相抽出又は直接タンパク質沈殿に続いて、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって血漿試料を分析した。応答を補正する内標準を使用した、化合物（Ｉ）の特異的な質量／電荷トランジションのモニタリングによる陽イオンモードでのエレクトロスプレーを用いたＭＳ検出。適切なノンコンパートメント技術を用いて標準ソフトウェアを使用して、濃度－時間データを分析し、誘導ＰＫパラメーターの推定値を得た。
化合物（Ｉａ）を投与することからの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８％に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング（多重反応モニタリング）。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ＧｅｒｍａｎｙによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（４週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉａ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉａ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料）を２９日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｂ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ －Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ －Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００。分析カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ ＵＰＬＣ Ｐｈｅｎｙｌ １００×２．１ｍｍカラム、粒径１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム（水性）＋０．５％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル。６．１分で９５／５％から２／９８に移動する勾配。流量０．５ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＵＫ）によってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌（Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃ Ｄｉｅｔ）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究（２６週間の毒性研究）中、経管栄養法によってラットに（Ｉｂ）の用量を１日１回経口投与した。（Ｉｂ）３００μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄のサテライト動物３匹からの血液試料を１８２日目の以下の時点：投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の投与からの化合物（Ｉ）の分析に使用される装置：
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｄ）の投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物（Ｉｄ）を単回経口経管栄養法投与で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物（Ｉｄ）６３３μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）の投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｃ）を単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに投与した。ラットに（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
質量分析計（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ。移動相Ａ：２０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．２％ギ酸。移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％ギ酸。１１．０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭモニタリング。
化合物（Ｉｄ）の投与及び血液サンプリング：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｇａ ＧｍｂＨ，ＧｅｒｍａｎによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎから入手した標準実験室食餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ１３２４ペレット）がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物（Ｉｄ）を単回経口経管栄養法投与で雄のＨａｎウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物（Ｉｄ）６３３μｇ／ｋｇが投与されたラットから、雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
化合物（Ｉｃ）の投与及び血液サンプリング：Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＫによってＨａｎウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な１２時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Ｔｅｋｌａｄ ２０１４Ｃがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。（Ｉｃ）を単回経口経管栄養法で雄のＨａｎウィスターラットに投与した。ラットに（Ｉｃ）４９４μｇ／ｋｇを投与した。雄の動物３匹からの血液試料を１日目の以下の時点：投与後１、２、４、６、８及び２４時間で採取した。
アポモルヒネの分析に用いられる装置：
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（５：９５）。２．４０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。
質量分析計（ＵＰＣＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ－Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓ。分析カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．８μｍ。移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（９５：５）。移動相Ｂ：１０ｍＭギ酸アンモニウム０．２％ギ酸：アセトニトリル（５：９５）。２．４０分で９５／５％から５／９５％に移動する勾配。流量０．３ｍＬ／分。試験アイテム及び追加された分析標準のＭＲＭ検出。
アポモルヒネについての投与及び血液サンプリング：
試験用動物は、実施例９に記載されたものであった。さらに、ラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与した。３０００μｇ／ｋｇ（アポモルヒネ）が投与されたラットから、３匹の雄動物からの血液試料を１日目の以下の時点：ＳＣ投与の投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、５及び７時間で採取した。
試験用動物は、実施例９に記載されたものであった。さらに、ラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与した。３０００μｇ／ｋｇ（アポモルヒネ）が投与されたラットから、３匹の雄動物からの血液試料を１日目の以下の時点：ＳＣ投与の投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、３、５及び７時間で採取した。
実施例１０：ラットの機能亢進アッセイにおける化合物（Ｉｄ）／化合物（Ｉ）のＰＫ／ＰＤ
動物
合計で体重２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）の雄のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）２０６匹を研究に使用した。動物を標準温度（２２±１℃）において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）において動物を収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｌｔｄ．の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｆｉｎｌａｎｄ（Ｅｌａｉｎｋｏｅｌａｕｔａｋｕｎｔａ，ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って以下に記載の実験を実施した。
動物
合計で体重２００～２５０グラム（到着時１６５～１９０グラム）の雄のＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）２０６匹を研究に使用した。動物を標準温度（２２±１℃）において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境（午前７時から午後８時まで点灯）において動物を収容した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｉｎｌａｎｄ Ｌｔｄ．の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｆｉｎｌａｎｄ（Ｅｌａｉｎｋｏｅｌａｕｔａｋｕｎｔａ，ＥＬＬＡ）ａｕｔｈｏｒｉｔｙに従って以下に記載の実験を実施した。
歩行活動試験、オープンフィールド
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域（測定値４０×４０×４０ｃｍ）であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である（５分区間で記録される）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域（測定値４０×４０×４０ｃｍ）であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター（Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．）によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに６０分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である（５分区間で記録される）。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、３６０分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの６０分を含む４２０分であった。
結果
化合物（Ｉｄ）の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され（すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療（ＳｏＣ））、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。図３に示すように、化合物（Ｉｄ）（１０～３００μｇ／ｋｇ、経口）により、歩行活動が増加し、投与後約２時間で効果が始まり（およそ１８０分の時点）、記録の最後（４１５分時点）まで続いた。対照的に、アポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）により誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後１．５時間で効果が消えたために（１５０分の時点で）短時間のみ続く。プラミペキソール（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）も活動の増加を誘発するが、その効果は、投与後約１時間で現れ、２．５時間後に消失する（２７０分の時点）。図２に見られる総移動距離から、試験された化合物（Ｉｄ）と２つの比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニストから予想される効果である。
化合物（Ｉｄ）の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され（すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療（ＳｏＣ））、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。図３に示すように、化合物（Ｉｄ）（１０～３００μｇ／ｋｇ、経口）により、歩行活動が増加し、投与後約２時間で効果が始まり（およそ１８０分の時点）、記録の最後（４１５分時点）まで続いた。対照的に、アポモルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ、皮下）により誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後１．５時間で効果が消えたために（１５０分の時点で）短時間のみ続く。プラミペキソール（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下）も活動の増加を誘発するが、その効果は、投与後約１時間で現れ、２．５時間後に消失する（２７０分の時点）。図２に見られる総移動距離から、試験された化合物（Ｉｄ）と２つの比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニストから予想される効果である。
歩行活動アセスメントと並行して、異なる６時点（化合物（Ｉｄ）で処理された動物に関して投与後１．５、２、３、４、５及び７時間）でサテライト動物から血漿試料が採取された。薬物動態学的分析から、化合物（Ｉｄ）（１００μｇ／ｋｇ、経口）の行動上の効果は、化合物（Ｉ）の血漿中濃度と相関することが実証され（図４を参照されたい）、化合物（Ｉｄ）自体ではなく化合物（Ｉ）により、化合物（Ｉｄ）の行動上の効果が誘導されることが実証されている。アポモルヒネ（投与後１．２５、１．５、２、３、５及び７時間で）の対応する曝露分析により、アポモルヒネの血漿中濃度と機能亢進挙動との相関性が生じた（図５を参照されたい）。
参照一覧
ＵＳ４５４３２５６
ＷＯ２００１／０７８７１３
ＷＯ ０２／１００３７７
ＷＯ２００９／０２６９３４
ＷＯ２００９／０２６９３５
ＷＯ２０１０／０９７０９２
ＷＯ２０１９１０１９１７
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１
Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８
Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１
Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６
Ｃａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１
Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５
Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２
Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６
Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９
Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１
Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２
Ｈｉｔｏｓｈｉ，Ｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９８６，６２８）
Ｉｍａｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ（ＲＳＣ Ａｄｖ．，２０１７，７，１７９６８－１７９７９）
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４
Ｌｏｅｖ，Ｂ ｅｔ ａｌ．（ＪＡＣＳ，１９５６，７８， ｐ．６０９５－６０９７）
Ｌｏｏｚｅｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ Ｂａｓ，１９８２，１０１，２９８－３１０），ａｎｄ
Ｍａｎｄｅｌｌ，Ｌ．ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７３１－７３４）
Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（ＵＳ５７４７５１３，１９９８，Ａ），
Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ"，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ
Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１
Ｓｈｉｍａｄａ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），１９８６，３４，１７９－１８７
Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２
Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６
Ｓｔａｃｈｕｌｓｋｉ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０１３，３０，８０６－８４８
Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６（５）：３８３－３８７
Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ"，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８
Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）：Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ
ＵＳ４５４３２５６
ＷＯ２００１／０７８７１３
ＷＯ ０２／１００３７７
ＷＯ２００９／０２６９３４
ＷＯ２００９／０２６９３５
ＷＯ２０１０／０９７０９２
ＷＯ２０１９１０１９１７
Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ Ｃｒｕｔｃｈｅｒ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２６６－７１
Ｂｉｂｂｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｓｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１９２：７３－７８
Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８２）；２１（１０）：９５３－９６１
Ｃａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８０）；１７：１６３３－１６３６
Ｃａｖｅｒｏ ａｎｄ Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１４），６９：１５０－１６１
Ｄｅｌｏｎｇ，（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：２８１－５
Ｇｅｒｆｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０：１４２９－３２
Ｇｉａｒｄｉｎａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１），Ｖｏｌ．７（３）：３０５－３１６
Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００３）１４：７０３－７０９
Ｇｒｏｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃａｎｄ．（２０１３），１２８：１６６－１７１
Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１６），Ｖｏｌ．３２（９）：１３６７－１３７２
Ｈｉｔｏｓｈｉ，Ｔ ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，１９８６，６２８）
Ｉｍａｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ（ＲＳＣ Ａｄｖ．，２０１７，７，１７９６８－１７９７９）
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４９：１４９４－１４９８
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），１６：３４３８－３４４４
Ｌｏｅｖ，Ｂ ｅｔ ａｌ．（ＪＡＣＳ，１９５６，７８， ｐ．６０９５－６０９７）
Ｌｏｏｚｅｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．（Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ Ｂａｓ，１９８２，１０１，２９８－３１０），ａｎｄ
Ｍａｎｄｅｌｌ，Ｌ．ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，７３１－７３４）
Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（ＵＳ５７４７５１３，１９９８，Ａ），
Ｎｏｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．（１９９５），８４（６）：６７７－６８１
Ｐｏｅｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ，（２０１７）ｖｏｌ ３ ａｒｔｉｃｌｅ １７０１３：１－２１
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，“Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ"，２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ
Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００），１０２：２８３６－２８４１
Ｓｈｉｍａｄａ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），１９８６，３４，１７９－１８７
Ｓｐｒｅｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｏｅｗｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（２０１３），２７：２５９－２７２
Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．（２０１２）；７（５）：３８５－４０６
Ｓｔａｃｈｕｌｓｋｉ，Ａ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．，２０１３，３０，８０６－８４８
Ｓｔａｉｎ－Ｔｅｘｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９８）２６（５）：３８３－３８７
Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｕｓｅ"，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８
Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ）：Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ
Claims (19)
- 以下の式
以下の反応ステップ
１）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ｉ）、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物（Ａ２）を得ること
を含む方法。 - ａ）前記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルであり、且つＸは、Ｃｌであるか；又は
ｂ）前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つＸは、Ｂｒである、
請求項１に記載の方法。 - 以下の式（Ａ２）：
- 以下の式
以下のステップ
２）以下の反応スキーム
を含む方法。 - 以下の式Ａ３：
- 前記脱ベンジル化反応は、
Ｉ）ヨウ化トリメチルシリルを化合物（Ａ２）と反応させて混合物を形成するステップ；及び
ＩＩ）ステップＩ）からの前記混合物にアルコールを添加して化合物（Ａ３）又はその塩を得るステップ；及び
ＩＩＩ）任意選択でステップ（ＩＩ）において得られた化合物（Ａ３）、又はその塩を単離するステップ
を含む、請求項４に記載の方法。 - ステップＩＩ）における前記混合物に添加される前記アルコールは、ＭｅＯＨ、ｎ－ヘプチルアルコール、及びエタノールからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
- 化合物（Ａ３）を、以下の式（Ａ３－ＨＩ）
- 以下の式（Ａ３－ＨＩ）
- 以下の式
以下のステップ
３）以下の反応スキーム
を含む方法。 - 化合物（Ａ３）は、以下の式を有するヨウ化水素酸塩（Ａ３－ＨＩ）：
- 以下の式（Ａ４）：
- 以下の式
以下のステップ
４）以下の反応スキーム
に従って化合物（Ａ４）を水酸化アルカリと反応させて（Ａ５－Ｙ）を得ること
を含む方法。 - ａ）前記水酸化アルカリは、水酸化リチウムであり、且つＹは、Ｌｉであるか；又は
ｂ）前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つＹは、Ｎａであるか；又は
ｃ）前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つＹは、Ｋである、
請求項１３に記載の方法。 - 以下の式Ａ５：
- 以下に示されるアルカリ塩
の形態である、請求項１５に記載の化合物。 - 以下の式
以下のステップ
５）以下の反応スキーム
を含む方法。 - 化合物（Ｉｄ）を化合物（Ｉ）から製造する方法であって、
請求項１～２のいずれか一項に記載のステップ１）；とそれに続く
請求項４及び６～８のいずれか一項に記載のステップ２）；とそれに続く
請求項１０～１１のいずれか一項に記載のステップ３）；とそれに続く
請求項１３～１４のいずれか一項に記載のステップ４）；とそれに続く
請求項１７に記載のステップ５）
を含む方法。 - （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸七水和物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA201900599 | 2019-05-20 | ||
| DKPA201900599 | 2019-05-20 | ||
| DKPA201900636 | 2019-05-24 | ||
| DKPA201900636 | 2019-05-24 | ||
| PCT/EP2020/063909 WO2020234271A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-05-19 | A process for the manufacture of (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4ar,10ar)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2h-pyran-2-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022534664A true JP2022534664A (ja) | 2022-08-03 |
| JPWO2020234271A5 JPWO2020234271A5 (ja) | 2023-05-24 |
Family
ID=73457597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021564943A Pending JP2022534664A (ja) | 2019-05-20 | 2020-05-19 | （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11111263B2 (ja) |
| EP (1) | EP3972968A1 (ja) |
| JP (1) | JP2022534664A (ja) |
| KR (1) | KR20220010482A (ja) |
| CN (1) | CN113748112A (ja) |
| AU (1) | AU2020278140A1 (ja) |
| BR (1) | BR112021000896A2 (ja) |
| CA (1) | CA3138962A1 (ja) |
| CL (1) | CL2021002961A1 (ja) |
| IL (1) | IL287755A (ja) |
| MX (1) | MX2021013425A (ja) |
| SG (1) | SG11202112118RA (ja) |
| WO (1) | WO2020234271A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA202108164B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA50800A (fr) | 2017-11-24 | 2020-09-30 | H Lundbeck As | Nouveaux promédicaments de catécholamine destinés à être utilisés dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| WO2023208869A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | NOVEL ESTERS OF 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| WO2023208865A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | NOVEL 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,10a-DODECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6-OL COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| WO2023208867A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | NOVEL 1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-DECAHYDROBENZO[G]QUINOLIN-6(7H)-ONE COMPOUNDS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3132171A (en) | 1962-06-18 | 1964-05-05 | Strong Cobb Arner Inc | 3, 4-diphosphatophenyl-alanine and process for making same |
| US4543256A (en) | 1982-03-17 | 1985-09-24 | Northeastern University | (-)-10,1L Methylenedioxy-N-N-propylnoraporphine and methods employing it for inhibiting the effects of epileptic seizures and for prevention and treatment of duodenal ulcers |
| LU88619I2 (fr) | 1981-10-16 | 1995-07-10 | Sandoz Ag | QUINAGOLIDE, éventuellement sous forme de sel, par exemple du chlorhydrate |
| PH22782A (en) | 1983-02-01 | 1988-12-12 | Sandoz Ltd | Novel pharmaceutical active 1,2,3,4,4a,5,10,10a octahydrobenzo(g)quinoline derivatives |
| JPS60172975A (ja) | 1984-02-15 | 1985-09-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | エリスロ−３−（３，４−メチレンジオキシフエニル）セリンの製造方法 |
| GB2192394A (en) | 1986-07-11 | 1988-01-13 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| IT1226727B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Simes | Farmaci precursori della dopamina. |
| DE69016688T2 (de) | 1989-04-20 | 1995-10-05 | Zambon Spa | Dopamin-Medikament-Vorstufe. |
| WO1990012574A1 (en) | 1989-04-25 | 1990-11-01 | Northeastern University | Dopamine agonist compounds |
| IT1271411B (it) | 1993-09-14 | 1997-05-28 | Zambon Spa | Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare |
| US5955468A (en) | 1993-12-21 | 1999-09-21 | Sandoz Ltd. | Benzo G!quinolines for use in prevention or delay of progressive atrophy of the optic nerve |
| TW357143B (en) | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
| IT1289979B1 (it) | 1997-02-26 | 1998-10-19 | Zambon Spa | 5-idrossimetil-6-idrossi-2-amminotetraline attive come agenti cardiovascolari |
| GB9902938D0 (en) | 1999-02-10 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CO5261532A1 (es) | 1999-11-15 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos sililados, procedimiento para la preparacion de estos y composicion farmaceutica que los contiene |
| IL151614A0 (en) | 2000-04-07 | 2003-04-10 | Tap Holdings Inc | Apomorphine derivatives and methods for their use |
| SE0001438D0 (sv) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
| MXPA03001272A (es) | 2000-08-11 | 2004-04-02 | Purdue Research Foundation | Procedimiento para la preparacion de dinapsolina. |
| SE0102036D0 (sv) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
| PE20030240A1 (es) | 2001-07-09 | 2003-04-16 | Novartis Ag | DERIVADOS DE BENZO [g] QUINOLINA |
| EP1414457B1 (en) | 2001-08-10 | 2007-06-20 | Purdue Research Foundation | Chiral dinapsoline |
| EG24415A (en) | 2002-03-07 | 2009-05-25 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
| BR0308567A (pt) | 2002-03-19 | 2007-01-09 | Michael Holick | derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos |
| JP2007516292A (ja) | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ダーファーマ，インコーポレイテッド | ドーパミン受容体結合化合物の共投与 |
| US20070254906A1 (en) | 2004-07-21 | 2007-11-01 | Darpharma, Inc. | Method of Administration of Dopamine Receptor Agonists |
| WO2006056604A1 (en) | 2004-11-25 | 2006-06-01 | Evolva Ag | Levodopa glycosyl derivatives, methods of preparation and use |
| US20090124651A1 (en) | 2007-08-31 | 2009-05-14 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives and prodrugs thereof |
| TWI404702B (zh) | 2007-08-31 | 2013-08-11 | Lundbeck & Co As H | 兒茶酚胺衍生物和其前藥 |
| TW201036949A (en) * | 2009-02-27 | 2010-10-16 | Lundbeck & Co As H | Treatment of dyskinesia related disorders |
| TW201035054A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Lundbeck & Co As H | Methods of administering (4aR, 10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline-6,7-diol and pharmaceutical compositions thereof |
| EP2557079A1 (en) | 2011-08-09 | 2013-02-13 | Nestec S.A. | Synthesis of catechin and epicatechin conjugates |
| DE102011112496A1 (de) | 2011-09-07 | 2013-03-07 | Thanares GmbH | 4-Methylcatecholderivate und deren Verwendung |
| CN102746351B (zh) | 2012-07-23 | 2018-03-02 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 灯盏花乙素及其类似物的制备方法 |
| GB201319768D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Glycosynth Ltd | Naphthalene derived chromogenic enzyme substrates |
| RU2743347C2 (ru) | 2014-10-21 | 2021-02-17 | Эббви Инк. | Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона |
| CN105218606B (zh) | 2015-10-19 | 2017-12-01 | 昆明理工大学 | 一种制备灯盏乙素的方法 |
| EP4295909A2 (en) | 2016-04-20 | 2023-12-27 | AbbVie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
| US9920342B2 (en) | 2016-05-17 | 2018-03-20 | Divi's Laboratories Limited | Process for the preparation of Droxidopa |
| MA50800A (fr) | 2017-11-24 | 2020-09-30 | H Lundbeck As | Nouveaux promédicaments de catécholamine destinés à être utilisés dans le traitement de la maladie de parkinson |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| CN113677675A (zh) | 2019-05-21 | 2021-11-19 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
| CN113727974A (zh) | 2019-05-21 | 2021-11-30 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
| EP3972970A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| EP3972600A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
-
2020
- 2020-05-18 US US16/876,878 patent/US11111263B2/en active Active
- 2020-05-19 CA CA3138962A patent/CA3138962A1/en active Pending
- 2020-05-19 WO PCT/EP2020/063909 patent/WO2020234271A1/en active Application Filing
- 2020-05-19 JP JP2021564943A patent/JP2022534664A/ja active Pending
- 2020-05-19 CN CN202080029161.7A patent/CN113748112A/zh active Pending
- 2020-05-19 AU AU2020278140A patent/AU2020278140A1/en active Pending
- 2020-05-19 SG SG11202112118RA patent/SG11202112118RA/en unknown
- 2020-05-19 KR KR1020217035286A patent/KR20220010482A/ko unknown
- 2020-05-19 MX MX2021013425A patent/MX2021013425A/es unknown
- 2020-05-19 EP EP20727959.7A patent/EP3972968A1/en active Pending
- 2020-05-19 BR BR112021000896-9A patent/BR112021000896A2/pt unknown
-
2021
- 2021-08-02 US US17/391,439 patent/US11851456B2/en active Active
- 2021-10-22 ZA ZA2021/08164A patent/ZA202108164B/en unknown
- 2021-11-01 IL IL287755A patent/IL287755A/en unknown
- 2021-11-09 CL CL2021002961A patent/CL2021002961A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2021002961A1 (es) | 2022-08-19 |
| AU2020278140A1 (en) | 2021-12-02 |
| IL287755A (en) | 2022-01-01 |
| ZA202108164B (en) | 2023-11-29 |
| US11851456B2 (en) | 2023-12-26 |
| US20220194978A1 (en) | 2022-06-23 |
| CA3138962A1 (en) | 2020-11-26 |
| WO2020234271A1 (en) | 2020-11-26 |
| US11111263B2 (en) | 2021-09-07 |
| US20200369706A1 (en) | 2020-11-26 |
| MX2021013425A (es) | 2021-12-10 |
| CN113748112A (zh) | 2021-12-03 |
| BR112021000896A2 (pt) | 2021-04-13 |
| EP3972968A1 (en) | 2022-03-30 |
| KR20220010482A (ko) | 2022-01-25 |
| SG11202112118RA (en) | 2021-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7320684B2 (ja) | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ | |
| JP2022534664A (ja) | （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（（（４ａＲ，１０ａＲ）－７－ヒドロキシ－１－プロピル－１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリン－６－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の製造方法 | |
| US11827665B2 (en) | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid | |
| RU2819919C2 (ru) | Способ получения (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4ar,10ar)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2h-пиран-2-карбоновой кислоты | |
| RU2817700C2 (ru) | Способ изготовления (2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4ar,10ar)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2н-пиран-2-карбоновой кислоты и промежуточных соединений для ее получения | |
| RU2806075C2 (ru) | Новые пролекарства на основе катехоламина для применения в лечении болезни Паркинсона | |
| EA041603B1 (ru) | Пролекарства на основе катехоламина для применения в лечении болезни паркинсона |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230512 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230512 |