NO173498B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 9-amino-tetrahydroakridiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 9-amino-tetrahydroakridiner Download PDF

Info

Publication number
NO173498B
NO173498B NO88881164A NO881164A NO173498B NO 173498 B NO173498 B NO 173498B NO 88881164 A NO88881164 A NO 88881164A NO 881164 A NO881164 A NO 881164A NO 173498 B NO173498 B NO 173498B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
alkyl
tetrahydroacridine
Prior art date
Application number
NO88881164A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173498C (no
NO881164D0 (no
NO881164L (no
Inventor
Gregory Michael Shutske
Grover Cleveland Helsley
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO881164D0 publication Critical patent/NO881164D0/no
Publication of NO881164L publication Critical patent/NO881164L/no
Publication of NO173498B publication Critical patent/NO173498B/no
Publication of NO173498C publication Critical patent/NO173498C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvori
ner 2;
X er C3-<C>18-alkyl eller C3-C7-cykloalkyl;
R er hydrogen, C^-C^-alkyl, og
Ri er hydrogen, Ci-C^-alkyl, fenyl-C^-C^-alkyl eller "et
farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, kjennetegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel IV
hvor Y er halogen, og X og n er som definert, med et amin med
formel
hvori R og R^ er som definert, i nærvær av en sur katalysator, eller
b) at man oppvarmer en blanding av fosforpentoksyd, N,N-dimetylcykloheksylamin og hydroklorid fra et amin med formel
IX
og at man deretter tilsetter en forbindelse med formel V etterfulgt av en cykloalkanon med formel VI
Følgende definisjoner skal bli benyttet i beskrivelsen og kravene.
Forbindelsene i denne oppfinnelsen blir fremstilt ved bruk av en eller flere av trinnene beskrevet nedenfor.
For å forenkle beskrivelsen av fremstillingsskjemaene, vil beskrivelsen bli presentert med spesifikk referanse til - de tilfelle hvor x-gruppen er cykloheksyl og okkuperer en spesifikk posisjon i benzenringen, men det vil lett forstås at fremstillingsskjemaene også kan bli benyttet til andre situasjoner ved bruk av modifikasjoner. Substituert antranil-ester med formel V og dets analoger hvor X-gruppen er forskjellig fra cykloheksyl, som blir benyttet som utgangs-stoffer, blir lett fremstilt fra de hensiktsmessige substi-tuerte aniliner ved bruk av konvensjonelle teknikker som er velkjente innenfor fagområdet, såsom beskrevet av Fuhrer og Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133 (1979) eller LaMahieu et al., J. Med. Chem. 26, 420 (1983).
Gjennom hele beskrivelsen av fremstillingstrinnene, er definisjonene på n, R og R^ som gitt ovenfor hvis ikke noe annet er erklært eller indikert.
TRINN A
En forbindelse med formel II kan bli fremstilt ved omsetting av forbindelse V, for eksempel, metyl-5-cyklopropyl-2-aminobenzoat, med en cykloalkanon med formel VI. Nevnte reaksjon kan bli utført i et egnet oppløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller xylen ved en temperatur på omtrent 80-150°C i nærvær av en syrekatalysator såsom p-toluen sulfon-syre, benzensulfonsyre eller metansulfonsyre.
TRINN B
En forbindelse med Formel III kan bli fremstilt på en måte som ligner trinn A ved omsetting av forbindelsen med formel VII med en alkyl 2-cykloalkanonkarboksylat med formel VIII. Nevnte reaksjon kan bli utført ved 20-80°C i nærvær av en egnet syrekatalysator slik som de som er nevnt ovenfor.
TRINN C
En forbindelse med formel Via kan bli fremstilt ved omsetting av forbindelse II med fosfor-pentoksyd i nærvær av et høyt kokende tertiært amin såsom N,N-dimetylcykloheksylamin. Nevnte reaksjon kan bli utført uten tilsetting av oppløs-ningsmiddel ved en temperatur på omtrent 170-220"C.
TRINN D
Forbindelse IVa kan også bli fremstilt ved ringslutting av forbindelse Illa ved en temperatur på 150-280°C i et oppløs-ningsmiddel såsom væskeparafin eller difenyleter.
TRINN E
En forbindelse med formel IVb kan bli fremstilt ved omsetting av forbindelse IVa med fosfor-oksyklorid og fosfor-penta-klorid. Nevnte reaksjon kan bli utført ved en temperatur på omtrent 100-150°C.
Bromanalogen av forbindelse IVb kan bli fremstilt på en lignende måte, blant annet ved omsetting av forbindelse IVa med fosfor-oksybromid og fosfor-pentabromid. Fluor og jod-analogene av forbindelse IVb kan bli fremstilt ved erstatning av kloratomet i forbindelse IVb med fluor eller jod ved en rutinemessig fremgangsmåte som er kjent innenfor fagområdet.
TRINN F
En forbindelse med formel I kan bli fremstilt ved omsetting av forbindelse IVb med et amin ved formel IX. Nevnte reaksjon kan utføres ved en temperatur på 120-220°C i nærvær av en sur katalysator såsom ammoniumklorid eller fenol.
Trinnene A, C, E og F kan bli kombinert til et enkelt trinn. Dermed så kan forbindelse I bli ervervet ved å oppvarme en blanding fosfor-pentoksyd, N,N-dimétylcykloheksylamin og hydrokloridet av amin X, og deretter tilsette forbindelse Va etterfulgt av en cykloalkone med formel VI. Nevnte reaksjon blir vanligvis utført ved en temperatur på 150-250°C.
Forbindelsene med formel I i denne oppfinnelsen kan bli brukt for behandling av forskjellige hukommelsesfeilfunksjoner karakterisert ved senket cholinerg funksjon, såsom Alzheimers sykdom.
Denne anvendeligheten kan bli bekreftet ved bestemmelse av evnen som disse forbindelsene har til å inhibere aktiviteten til enzymet acetylcholinesterase og som derved øker acetyl-cholin-nivået i hjernen.
Denne anvendeligheten kan også bli bekreftet ved bestemmelse av evnen som disse forbindelsene har til å helbrede choliner-gisk manglende hukommelse i "Dark Avoidance Assay". I denne analysen blir mus analysert for deres evne til å huske et ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer. En mus blir plassert i et rom som inneholder en mørk avdeling; og et sterkt hvittglødende lys fører den til den mørke avdelingen, hvor et elektrisk sjokk blir administrert gjennom metall-plater på gulvet. Dyret blir fjernet fra analyseapparatet og analysert igjen, 24 timer senere, for evnen til å huske det elektriske sjokket.
Hvis skopolamin, som er et anticholinerg som er kjent for å føre til hukommelses-svekkelse, blir administrert før et dyrs opprinnelige utsetting for analyserommet, går dyret igjen i den mørke avdelingen like etter at den er blitt plassert i testrommet 24 timer senere. Denne effekten av skopolamin blir blokkert av en aktiv analyseforbindelse, som resulterer i et større interval før den igjen går inn i den mørke avdelingen.
Effektive mengder av forbindelsen med formel I kan bli administrert til en pasient ved bruk av hvilke som helst av de forskjellige metodene, for eksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. De frie sluttproduktene, selv om de er effektive slik de er, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter på grunn av stabilitet, hensiktsmessig krystallisasjon, øket oppløselighet og lignende.
Syrer som er nyttige for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene innbefatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, likeledes organiske syrer såsom vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De aktive forbindelsene kan bli administrert oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller så kan de legges i gelatinkapsler, eller de kan bli trykt til tabletter. Når det gjelder oral terapeutisk administrering, så kan de aktive forbindelsene i oppfinnelsen bli inkorporert med eksipienter og brukt i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksir, suspensjoner, sirup, vafler, tyggegummi og lignende. Disse preparatene bør i hvert fall inneholde 0,5$ av den aktive forbindelsen, men kan varieres avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være mellom 4$ til omtrent 70% av vekten til enheten. Mengden av den aktive forbindelsen i slike preparater er så stor at man oppnår en egnet dose. Foretrukne komposisjoner og preparater blir fremstilt slik at en oral dose-enhetform inneholder mellom 1.0-300 milligram av den aktive forbindelsen.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel såsom mikro-krystallinsk cellulose, gummi-tragakant eller gelatin; en eksipient såsom stivelse eller laktose, et oppløsende middel såsom alginsyre, Primogel, stivelsekorn og lignende; et smøremiddel såsom magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel såsom kolloidal silisium-dioksyd; og et søtnings-middel såsom sukrose eller sakkarin kan bli tilsatt eller et smakstilsetningsmiddel såsom peppermynte, metylsalicylat, eller appelsinsmakstilsetning. Når doseenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til stoffer som er nevnt ovenfor, en væskebærer såsom en fettholdig olje. Andre doseenhetsformer kan inneholde andre forskjellige stoffer som modifiserer den fysiske formen til doseenheten, for eksempel, såsom et belegg. Tabletter eller piller kan dermed bli belagt med sukker, skjellakk, eller andre spiselige beleggstoffer. En sirup kan inneholde, i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel og visse konserverings-midler, farger, og smakstilsetninger. Stoffer som blir brukt til fremstilling av disse forskjellige preparatene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir brukt.
For parenteral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene bli inkorporert inn i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde i det minste 0,1$ av den aktive forbindelsen, men kan varieres mellom 0,5 og omtrent 30$ av vekten derav. Mengden av den aktive forbindelsen i slike preparater er en slik mengde at en egnet dose oppnås. Foretrukne preparater og prepareringer blir fremstilt slik at en parenteral doseenhet inneholder mellom 0,5 til 100 milligram av den aktive forbindelsen.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også inneholde følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel såsom vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, ikke-flyktige oljer, poly-etylen-glykol, glyserin, propylenglykol eller andre synte-tiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler såsom benzylalkohol eller metylparabener; antioksydanter såsom askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelaterende midler såsom etylendiamintetraeddiksyre; buffere såsom acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten såsom natriumklorid eller dekstrose. De parenterale preparatene kan bli Innbefattet i engangssprøyter eller beholdere som inneholder flere doser laget av glass eller plast.
Følgende eksempler blir presentert for å illustrere oppfinnelsen .
EKSEMPEL 1
7- Cykloheksvl- 9- hydroksv- l. 2, 3. 4- tetrahvdroakridin 4-Cykloheksylamin (23,15g) og 2-etoksykarbonylcykloheksanon (25, Og) ble rørt i 100 mL benzen inneholdende 0,20g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 3 timer med separasjon av vann. Etter dette var benzen fordampet og resten ble løst opp i 150 mL fenyleter og den resulterende blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Produktet som ble separert ved avkjøling ble filtrert av og vasket med eter som gir 18,22 g av produktet som var analytisk rent uten videre rensing, sm.p. 292-295°C.
ANALYSE:
EKSEMPEL 2
9- Klor- 7- cykloheksyl- l. 2. 3. 4- tetrahvdroakridin 7-Cykloheksyl-9-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroakridin (15,539g) ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter i 100 mL P0C13. Etter dette ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og resten ble distribuert mellom vann og eter. Vandig ammoniakk ble porsjonsvis tilsatt med risting helt til hele det organiske stoffet var løst opp i eterlaget. Fordamping og omkrystallisering av resten fra metanol ga 14,81g av det analytisk rene produktet, sm.p. 89-91°C.
ANALYSE:
EKSEMPEL 3
9- Benzvlamino- 7- cvkloheksvl- l, 2 . 3. 4- tetrahvdroakridin hydroklorid
9-Klor-7-cykloheksyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin (3,Og) ble løst opp i 60 mL fenol. Benzylamin (3,21g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 150°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen helt inn i en 10$ NaOH oppløsning og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble igjen vasket med 10$ NaOH oppløsning og deretter med vann. Behandling av den organiske fasen med 5$ HC1 oppløsning ga et hydrokloridsalt som var uoppløselig i begge faser. Det ble filtrert av, omkrystallisert fra isopropanol og tørket og ga 2,70g av det analytisk rene produktet, sm.p. 272-274°C.
ANALYSE:
EKSEMPEL 4
7- Dodecvl- 9- hvdroksv- l. 2, 3. 4- tetrahydroakridin
4-Dodecylanilin (15,7 g) ble løst opp i 100 mL benzen og deretter ble 2-etoksykarbonylcykloheksan (10,2 g) tilsatt, etterfulgt av 0,20 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble rørt i tre dager og deretter kokt under tilbakeløp i to timer med separasjon av vann. Benzen ble fordampet fra denne blandingen, som deretter ble løst opp i 100 mL fenyleter og kokt under tilbakeløp i 45 minutter. Etter dette ble reaksjonsblandingen avkjølt og det presipiterte produktet ble filtrert av. Dette råproduktet ble renset ved flammekromato-grafi (20$ etylacetat/CH2Cl2) og deretter omkrystallisert fra 1,2-dikloretan/metanol som ga 1,31 g, sm.p.225-226°.
ANALYSE:
EKSEMPEL 5
9- Klor- 7- dodecyl- l. 2. 3. 4- tetrahvdroakridin
Tre gram 7-dodecyl-9-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydroakridin ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter i 30 mL POCI3. Etter dette ble POCI3 fordampet og resten ble fordelt mellom vandig NH3 og etyleter. Den organiske fasen ble tørket og fordampet som ga 9-klor-7-dodecyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin (3,0 g) som et fast stoff. En liten prøve ble omkrystallisert fra metanol som ga fine nåler, sm.p. 36-38°.
ANALYSE:
EKSEMPEL 6
9- Benzylamino- 7- dodecvl- l . 2. 3 . 4- tetrahydroakridin hydroklorid 9-klor-7-dodecyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin (2,85 g) ble varmet opp ved 150° i 60 mL fenol inneholdende 2,46 g benzylamin. Etter 3 timer var reaksjonsblandingen fordelt mellom Et20 og 10$OH vandig oppløsning. Den organiske fasen ble vasket en gang til med 10$ NaOH, en gang med H2O, og deretter behandlet med 5$ HC1. Uoppløselig hydroklorid ble filtrert av og omkrystallisert fra isopropanol som ga 2,15 g av det analytiske rene produktet, sm.p. 194-195°.
ANALYSE:
EKSEMPEL 7 r 9- Amino- 7- cykloheksyl- l. 2. 3. 4- tetrahydroakridin hydroklorid
Fire gram 9-klor-7-cykloheksyl-l,2,3,4-tetrahydroakridin ble løst opp i 50 ml fenol og varmet opp til 150° C mens NH3 ble boblet inn i reaksjonsblandingen i 2 timer. Etter dette var reaksjonsblandingen fordelt mellom CH2CI2 og 10$ NaOH vandig oppløsning. Den organiske fasen ble igjen vasket med 10$ NaOH og deretter med H2O. Behandling med 5$ HC1 oppløsning ga et uoppløselig hydroklorid som ble filtrert av og omkrystallisert fra H20 og deretter fra MeOH-Et20 som ga 2,15 g, sm.p. 320-325°(d).
ANALYSE:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvori ner 2; X er C3~C^g-alkyl eller C3-C7~c<y>kloalkyl; R er hydrogen, C^-C^-alkyl, og Ri er hydrogen, C^-C^-alkyl, fenyl-C^-C^-alkyl eller et
    farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel IV hvor Y er halogen, og X og n er som definert, med et amin med formel hvori R og R^ er som definert, i nærvær av en sur katalysator, eller b) at man oppvarmer en blanding av fosforpentoksyd, N,N-dimetylcykloheksylamin og hydroklorid fra et amin med formel IX og at man deretter tilsetter en forbindelse med formel V etterfulgt av en cykloalkanon med formel VI
NO881164A 1987-03-17 1988-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 9-amino-tetrahydroakridiner NO173498C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2673087A 1987-03-17 1987-03-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881164D0 NO881164D0 (no) 1988-03-16
NO881164L NO881164L (no) 1988-09-19
NO173498B true NO173498B (no) 1993-09-13
NO173498C NO173498C (no) 1993-12-22

Family

ID=21833471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881164A NO173498C (no) 1987-03-17 1988-03-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 9-amino-tetrahydroakridiner

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5391553A (no)
EP (1) EP0282959A3 (no)
JP (1) JP2888485B2 (no)
KR (1) KR960015001B1 (no)
AU (2) AU635370B2 (no)
CA (1) CA1318675C (no)
DK (1) DK172864B1 (no)
FI (1) FI91401C (no)
HU (1) HU201018B (no)
IL (1) IL85741A (no)
NO (1) NO173498C (no)
NZ (1) NZ223875A (no)
PH (1) PH25124A (no)
PT (1) PT86986B (no)
ZA (1) ZA881865B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
US5008853A (en) 1987-12-02 1991-04-16 Xerox Corporation Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment
EP0319429B1 (en) 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
KR0156241B1 (ko) * 1988-11-16 1998-11-16 도날드 알.토센 하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로아미노아크리딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP2720517B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9524346D0 (en) * 1995-11-29 1996-01-31 Univ Strathclyde Polycyclic compounds
US5783584A (en) * 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
US5929093A (en) * 1996-06-13 1999-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bifunctional acetylcholinesterase reactivators
JP4685742B2 (ja) * 1997-06-02 2011-05-18 明治製菓株式会社 ４−キノリノール誘導体及びこれを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
TW521072B (en) * 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
ES2144353B1 (es) * 1997-12-26 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion.
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
ES2168926B1 (es) * 1999-12-14 2003-10-16 Prous Science S A Derivados de ciclopenta- ciclohexa- y ciclohepta (b)quinoleina, procedimiento para su fabricacion, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente.
CA2456594A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for cholinergic neuropathy
EP1598355A4 (en) * 2003-01-08 2010-01-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp THERAPEUTIC AGENT FOR SCHIZOPHRENIA
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
CN102219740B (zh) 2010-09-10 2013-02-13 长春华洋高科技有限公司 1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-9-苯乙酰胺基吖啶及制备方法和药用用途
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
RU2567388C1 (ru) * 2014-12-10 2015-11-10 Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
US10865191B2 (en) 2015-08-03 2020-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as modulators of TNF alpha
KR101953366B1 (ko) 2018-12-26 2019-02-28 정종문 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법
CN111704576A (zh) * 2020-06-17 2020-09-25 菏泽学院 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318895A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
BE658695A (no) * 1964-02-03 1965-07-22
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US3580915A (en) * 1968-09-16 1971-05-25 American Home Prod 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives
US3637706A (en) * 1970-04-30 1972-01-25 American Home Prod 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants
US3647800A (en) * 1970-04-30 1972-03-07 American Home Prod 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants
US3657233A (en) * 1970-04-30 1972-04-18 American Home Prod 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives
US3674790A (en) * 1970-05-01 1972-07-04 American Home Prod 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants
ES431307A1 (es) * 1973-11-16 1976-09-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina.
US4108998A (en) * 1976-11-08 1978-08-22 American Home Products Corp. Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
DE3582995D1 (de) * 1984-10-25 1991-07-04 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
AU634004B2 (en) * 1987-03-17 1993-02-11 Hoechst Marion Roussel, Inc. Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4762841A (en) * 1987-03-30 1988-08-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes)
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
EP0319429B1 (en) * 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
US4868177A (en) * 1988-11-09 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use
US4999430A (en) * 1989-07-31 1991-03-12 Warner-Lambert Company Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine
GB8917568D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Morton Oswald Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0282959A3 (en) 1989-05-31
AU6824190A (en) 1991-03-14
ZA881865B (en) 1988-11-30
EP0282959A2 (en) 1988-09-21
JP2888485B2 (ja) 1999-05-10
US5391553A (en) 1995-02-21
IL85741A (en) 1996-05-14
PT86986A (pt) 1988-04-01
CA1318675C (en) 1993-06-01
FI881223A (fi) 1988-09-18
FI91401B (fi) 1994-03-15
PT86986B (pt) 1992-06-30
FI881223A0 (fi) 1988-03-15
AU1314188A (en) 1988-09-15
AU608300B2 (en) 1991-03-28
IL85741A0 (en) 1988-08-31
NO173498C (no) 1993-12-22
DK143588D0 (da) 1988-03-16
NO881164D0 (no) 1988-03-16
NO881164L (no) 1988-09-19
JPS63238063A (ja) 1988-10-04
FI91401C (fi) 1994-06-27
HUT46672A (en) 1988-11-28
KR880011111A (ko) 1988-10-26
DK172864B1 (da) 1999-08-23
PH25124A (en) 1991-02-19
HU201018B (en) 1990-09-28
AU633668B2 (en) 1993-02-04
DK143588A (da) 1988-09-18
AU6824090A (en) 1991-05-02
NZ223875A (en) 1991-01-29
KR960015001B1 (ko) 1996-10-23
AU635370B2 (en) 1993-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173498B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 9-amino-tetrahydroakridiner
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US3505337A (en) N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof
UA121049C2 (uk) Сіль (s)-камфорсульфонової кислоти s-кетаміну, сіль (r)-камфорсульфонової кислоти s-кетаміну й способи отримання s-кетаміну
AU2017221707A1 (en) Novel 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor
EP0892796B1 (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
US20030191347A1 (en) Venlafaxine base
CZ280888B6 (cs) Aminokarbonylkarbamáty příbuzné fyzostigminu, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiv
NZ243013A (en) ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0413191B1 (en) 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments
FI90416C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
CA2048959C (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
FI61182C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
EP0370449B1 (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
AU634004B2 (en) Intermediates for substituted 9-amino-tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0440145A1 (en) Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
NZ234394A (en) 5,6-dihydro (1h-indolo(3,2-c)quinoline-6,4-piperidine) derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
SU1095878A3 (ru) Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм
SU1436877A3 (ru) Способ получени производных эрголина или их фармакологически приемлемых солей
EP0707579B1 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as d1/d2-antagonists and 5ht2-serotanin-antagonists
US6248750B1 (en) 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
AU716997C (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them