NO830745L - Venstredreiende isomer av mekitazin og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Venstredreiende isomer av mekitazin og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO830745L NO830745L NO830745A NO830745A NO830745L NO 830745 L NO830745 L NO 830745L NO 830745 A NO830745 A NO 830745A NO 830745 A NO830745 A NO 830745A NO 830745 L NO830745 L NO 830745L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aza
- bicyclo
- mekitazine
- product
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HOKDBMAJZXIPGC-INIZCTEOSA-N 10-[[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]methyl]phenothiazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1C[C@H]1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- KWJQNPSDSCTDIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(CCl)CN1CC2 KWJQNPSDSCTDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår den venstredreiende isomer tilsvarende racemisk 10-[(1-aza-bicyklo(2,2,2)okt-3-yl)-metyl]10H-fenotiazin eller mekitazin (internasjonalt god-kjent navngivning), en fremgangsmåte for fremstilling derav og forbindelsens bruk som medikament, spesielt som anti-histiaminmedisin.
Mekitazin som tilsvarer formelen:
er et antihistamin, spesielt brukbart for behandling av allergier. Mekitazin er beskrevet f.eks. i FR-PS 2.034.605.
Da formel I har et asymmetrisk karbonatom (karbonatomet i 3-stilling i 1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan-ringsystemet), kan mekitazin oppløses i to optiske isomerer eller enantiomerer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er den venstredreiende enantiomer tilsvarer formelen:
hvori den absolutte konfigurasjon av karbonatomet i 3-stilling i 1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan-ringsystemet er sinister (S)
og har således angivelsen 10-[(1-aza-bicyklo(2,2,2)okt-3(S)-yl)metyl]10H-fenotiazin. Forbindelsen Ia kan fremstilles ved kondensering av 3(S)-klormetyl-[1-aza-bicyklo-(2,2,2)oktan] med fenotiazin i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel (f.eks. et aromatisk hydrokarbon slik som toluen eller xylen, eller et polart oppløsningsmiddel slik som heksametylfosfortriamid eller en blanding av disse forbindelser), i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, i henhold til en prosessanalog den som er beskrevet i FR-PS 2.034.605 for fremstilling av mekitazin fra racemisk 3-klormetyl[1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan] og fenotiazin. 3(S)-klormetyl-[1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan] kan oppnås ved påvirkning av tionylklorid på [1-aza-bicyklo(2,2,2)okt-3(S)-an]metanol i henhold til en fremgangsmåte som er identisk den som er beskrevet av CA. Grob and E. Renk, "Heiv.
Chim. Acta", 37 (1954), 1689-1698 for fremstilling av racemiske 3-klormetyl[1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan] fra racemisk [1-aza-bicyklo(2,2,2)okt-3-an]metanol.
[l-aza-bicyklo(2,2,2)okta-3(S)-anJmetanol kan oppnås ved oppløsning av racemisk [1-aza-bicyklo(2,2,2)okt-3-an]metanol. En slik oppløsning kan gjennomføres f.eks. ved å omsette racemisk [1-aza-bicyklo(2,2,2)okta-3-anJmetanol med en optisk aktiv syre eller et derivat av en optisk aktiv syre for å danne en blanding av diastereomere salter eller estere og deretter å separere nevnte diastereomerer fra deres blandinger ved klassiske prosesser slik som f.eks. omkrystallisering, og fra hver diastereomer å regenerere utgangsbasen eller alkoholen i optisk ren form, dvs. i form av en ren enantiomer. Optisk aktive syrer og derivater av syrer som kan benyttes inkluderer de som er beskrevet av S.H. Wilen, "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions", University of Notre Dame Press, Notre-Dame, Indiana (1972).
Forbindelsen Ia som er oppnådd i råtilstand ved fremgangs-måten som tidligere er beskrevet, kan renses ved klassiske metoder, enten fysikalsk (krystallisering eller kromatogra- fi) eller kjemisk (saltdannelse og regenerering av basen ved behandling av saltet i et alkalisk medium).
Forbindelsen Ia i form av den rene base kan omdannes til
et addisjonssalt med en mineral- eller organisk syre, ved tilsetning av en slik syre i nærvær av et egnet oppløsnings-middel.
Forbindelsene Ia oppviser en antihistaminaktivitet som er overlegen den for mekitazin og en kolinolytisk virkning som er distinkt lavere enn den for mekitazin. Dette har det resultat at, ved ekvi-aktive antihistamindoser, vil forbindelsen Ia gi færre kolinolytiske virkninger og derfor færre sekundære virkninger (mydriase, munntørrhet og konstipasjon) enn mekitazin, og dette er en vesentlig fordel. Et slikt resultat var absolutt uventet.
Det følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
EKSEMPEL: Fremstilling av 10-[( 1- aza- bicyklo( 2, 2, 2) okt-3( S)- yl) metyl] 10H- fenotiazin
1) Fremstilling av [ 1- aza- bicyklo( 2, 2, 2) okt- 3( S)- anJmetanol Til 26,2 g racemisk [ l-aza-bicyklo.( 2 , 2 , 2 ) okt-3-an ]-metanol
i 100 ml av en etanol/f^O-blanding (80/20 på volumbasis)
ble det tilsatt 27,9 g naturvinsyre (L). Blandingen bringes deretter til kokepunktet for å oppløse reaktantene og av-kjøles deretter. De oppnådde krystaller separeres ved fil-trering, vaskes to ganger, hver gang med 20 ml av en etanol/r^O-blanding 80/20 og deretter med 50 ml dietyloksyd.
24 g produkt oppnås på denne måte og dette omkrystalliseres to ganger fra en 80/20 etanol/H20-blanding. 8,6 g produkt oppnås på denne måte og tas opp i 400 ml kloroform og 15 ml av en konsentrert ammoniakkoppløsning. Den organ-iske fase tørkes over magnesiumsulfat og kloroformen fjernes ved fordampning under redusert trykk. Resten tas opp i 200 ml
dietyloksyd, oppløsningen filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk. På denne måte oppnås 3,35 g [1-aza-bicyklo(2,2,2)okt-3(S)-an]metanol som smelter ved 56-58°C og for hvis den spesifikke dreining målt på en 3 %-ig oppløsning av produktet i en IN vandig oppløsning av metansulfonsyre) er
Den optiske renhet for det oppnådde produkt, bestemt ved metoden ifølge J.A. Dale et al, "J. Org. Chem.", 34 (1969), 2543, er 99%.
2 ) Fremstilling av 3 ( S) - klormetyl- j_ l- aza- bicyklo ( 2 , 2 , 2 ) oktan ] . Hydrokloridet av 3(S)-klormetyl-[1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan] fremstilles ved påvirkning av tionylklorid på [1-aza-bicyklo-(2,2,2)okt-3(S)-an]metanol i et kloroform-medium og smelter ved en temperatur over 260°C, hvorved den spesifikke dreining (målt på en 1%-ig vandig oppløsning av produktet) er
Ved å behandle det ovenfor angitte hydroklorid i et vandig medium med en mineralbase slik som natriumhydroksyd og deretter å ekstrahere produktet som dannes med dietyloksyd og fjerning av dietyloksydet ved fordampning, oppnås 3(S)-klormetyl[1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan]. 3) Fremstilling av 10-[( 1- aza- bicyklo( 2, 2, 2) okt- 3( S)- yl)-metyl]- 10H- fenotiazin. 6 g fenotiazin, 2,9 g.kalium-tert.-butylat, 3ml heksametylfosfortriamid og 30 ml vannfri xylen anbringes i en nitrogen-atmosfære. Blandingen bringes til kokepunktet, 10 ml opp-løsningsmiddel destilleres av og i løpet av en time tilsettes en oppløsning av 2,4 g 3 ( S) -klormetyl-[ 1-aza-bic-yklo ( 2 , 2 , 2 ) - oktan] i 30 ml vannfri xylen. Kokingen fortsettes i en time og etter avkjøling av reaksjonsblandingen, tilsettes 20 ml
vann, hvoretter den vandige fase fjernes ved dekantering,
det hele ekstraheres deretter tre ganger, hver gang med 20 ml kloroform. Kloroformfasen tørkes over magnesiumsulfat og kloroformen fjernes ved fordamping under redusert trykk. Således oppnås 10 g av et råprodukt som fikseres på en kolonne av silikagel. Eluering gjennomføres med en blanding av 95 volumdeler toluen og 5 volumdeler dietyl-amin. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt (disse fraksjoner befinner seg ved bruk av en tynnsjiktkromatogra-fisk test på silisiumdioksyd, nærværet av det ønskede produkt i en fraksjon antydes i denne prøve ved en flekk som befinner seg på samme punkt som det som gis av mekitazin-referanse-produktet), fordampes. På denne måte oppnås 5 g produkt som igjen fikseres på en kolonne av silikagel. Eluering gjennomføres med en blanding av 90 volumdeler kloroform,
5 volumdeler metanol og 5 volumdeler eddiksyre. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt (fraksjonene lokalisert som antydet ovenfor) fordampes. 2,4 g produkt oppnås på denne måte og dette oppløses i vann. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk ved tilsetning av en konsentrert ammoniakk-oppløsning og det uoppløselige materialet ekstraheres med kloroform. Kloroformfasen tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under et redusert trykk. Det oppnås 1,15 g produkt som omkrystalliseres fra aceton, noe som gir 0,7 g 10-[(1-aza-bicyklo(2,2,2)-okt-3(S)-yl)metyl]10H-fenotiazin som smelter ved 139-140°C og rotasjonen for produktet (målt på 1 %-ig oppløsning av produktet i etanol) er
Den optiske renhet for det oppnådde produkt, bestemt ved den kalorimetriske metode som beskrevet av C. Fouquey og J. Jacques i "Tetrahedron", 23 (1967) 4009, er 97,5%.
Antihistaminaktiviteten for forbindelsene (forbiTTdelse Ia og mekitazin) er bedømt ved måling av affiniteten for H-^-histaminreseptorer. Denne affinitet ble målt ved kapasi-
teten for produktene til å fortrenge tritierte pyrilamin
( 3H pyrilamin) fra bindingspunktene, og uttrykkes ved en verdi IC^q som er konsentrasjonen av produktet (i nanomol pr. liter) som er nødvendig for å oppnå en 50 %-ig inhibering av bindingen av<3>H-pyrilamin. Produktene ble prøvet i henhold til den prosedyre som er beskrevet av V.T. Tran et al. i "Proe. Nat. Acad. Sei., (USA), 75 5290 (1978) ved bruk av membraner fra hjernen av marsvin.
Den kolinolytiske virkning for forbindelsene ble bedømt
ved å måle affiniteten for muskariniske reseptorer av acetylkolin. Denne affinitet ble målt ved kapasiteten for produktet til å fortrenge benzylatet av tritiert 3-kinukli-dinol ( 3 H QNB) fra bindingspunktene og uttry- kkes ved en verdi IC^q som er konsentrasjonen av produktet (i nanomol pr. liter) som er nødvendig for å oppnå inhibering av
50% av bindingen av H QNB. Produktet ble prøvet ifølge den prosedyre som er beskrevet av H.I. Yamamura et al. i "Proe. Nat. Acad. Sei., (USA) 71_, 1725, (1974 ) ved bruk av membranene fra striatium i rottehjerner.
Resultatene som ble oppnådd er oppsummert i følgende tabell:
Forbindelsen med formel Ia har derfor 1,4 ganger større antihistaminaktivitet og 4 ganger lavere kolinolytisk virkning enn racemisk mekitazin, dvs. ved ekvi-aktive doser, idet forbindelse Ia er omtrent 5 ganger mindre kolinolytisk enn racematet.
Den akutte giftighet for forbindelse Ia og mekitazin mot mus er omtrent den samme.
Forbindelsene med formel Ia og salter derav med en farma-søytisk akseptabel syre kan benyttes i humanterapien, som aktive stoffer i medikamenter, spesielt antihistaminmedi-kamenter.
Et slikt medikament inneholder ved siden av det aktive stoff, en farmasøytisk akseptabel bærer slik som de som vanligvis benyttes på det farmasøytiske området, og kan ha form av tabletter, kapsler, gelatinbelagte piller, suppositorier, injiserbare oppløsninger, osv.
Doseringen avhenger av den ønskede virkning og inngivelses-metoden. F.eks. er den generelle dose ved oral inngivelse for voksne mellom 10 og 200 mg pr. dag aktiv substans.
Claims (3)
1. Forbindelse, karakterisert ved "formelen:
hvor den absolutte konfigurasjon for karbonatomet i 3-stilling i 1-aza-bicyklo(2,2,2)oktan-ringsystemet er sinister (S) .
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at 3(S)-klormetyl-[l-aza-bicyklo(2,2,2)oktan] kondenseres med fenotiazin i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et alkalisk kondenseringsmiddel.
3. Medikament, spesielt brukbart som antihistamin-medikament, inneholdende en aktiv substans og en farmasøy-tisk akseptabel bærer, karakterisert ved at den aktive substans er forbindelsen ifølge krav 1 eller et salt av denne forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel syre..
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8203667A FR2522660A1 (fr) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Isomere levogyre de la mequitazine, son procede de preparation et medicaments le contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830745L true NO830745L (no) | 1983-09-06 |
Family
ID=9271621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830745A NO830745L (no) | 1982-03-05 | 1983-03-04 | Venstredreiende isomer av mekitazin og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0089860A1 (no) |
| JP (1) | JPS58162588A (no) |
| AU (1) | AU1213283A (no) |
| DK (1) | DK57883A (no) |
| ES (1) | ES520339A0 (no) |
| FI (1) | FI830739L (no) |
| FR (1) | FR2522660A1 (no) |
| GR (1) | GR78102B (no) |
| IL (1) | IL67925A0 (no) |
| MA (1) | MA19731A1 (no) |
| NO (1) | NO830745L (no) |
| PT (1) | PT76348A (no) |
| ZA (1) | ZA831441B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1251161B (it) * | 1991-08-07 | 1995-05-04 | Derivati ammonio quaternari di (-) e (+)-3-(10 h-fenotiazin-10-ilmetil)-l-azabiciclo (2.2.2.)ottano e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| FR2772029B1 (fr) * | 1997-12-08 | 2000-02-25 | Pf Medicament | Procede de preparation de la mequitazine et nouvel intermediaire de synthese |
| FR2777278B1 (fr) * | 1998-04-09 | 2000-06-30 | Pf Medicament | Nouveau procede de preparation de la 3-hydroxymethyl quinuclidine, intermediaire de synthese de la mequitazine |
| FR2876910B1 (fr) * | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction |
| FR2896690B1 (fr) * | 2006-01-30 | 2008-05-02 | Pierre Fabre Medicament Sa | Utilisation de l'enantiomere(s) de la mequitazine pour la preparation d'un medicament, tout en limitant la toxicite genomique |
| FR2911606B1 (fr) * | 2007-01-18 | 2009-04-17 | Pierre Fabre Medicament Sa | Nouveau derive de la quinuclidine utile dans la preparation de la mequitazine |
| FR2916142A1 (fr) * | 2007-05-15 | 2008-11-21 | Pierre Fabre Medicament Sa | Forme pharmaceutique comprenant du (10-[(3s)-1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-ylmethyl]-10h-phenothiazine se presentant sous une forme appropriee pour l'administration d'unde dose journaliere comprise entre 1 et 3 mg |
| FR2924344B1 (fr) * | 2007-12-04 | 2010-04-16 | Pf Medicament | Utilisation de la mequitazine sous la forme de racemate ou d'enantiomeres pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de pathologies impliquant les recepteurs histaminiques h4. |
| FR2970255B1 (fr) * | 2011-01-10 | 2013-09-06 | Pf Medicament | Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermediaire de synthese dans la preparation de la (r)-mequitazine. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250534A (no) * | 1969-03-03 | 1971-10-20 |
-
1982
- 1982-03-05 FR FR8203667A patent/FR2522660A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-02-07 GR GR70449A patent/GR78102B/el unknown
- 1983-02-10 DK DK57883A patent/DK57883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-16 IL IL67925A patent/IL67925A0/xx unknown
- 1983-02-25 EP EP83400382A patent/EP0089860A1/fr not_active Withdrawn
- 1983-02-25 MA MA19949A patent/MA19731A1/fr unknown
- 1983-03-03 ZA ZA831441A patent/ZA831441B/xx unknown
- 1983-03-04 PT PT76348A patent/PT76348A/pt unknown
- 1983-03-04 AU AU12132/83A patent/AU1213283A/en not_active Abandoned
- 1983-03-04 FI FI830739A patent/FI830739L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-03-04 ES ES520339A patent/ES520339A0/es active Granted
- 1983-03-04 NO NO830745A patent/NO830745L/no unknown
- 1983-03-04 JP JP58035716A patent/JPS58162588A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR78102B (no) | 1984-09-26 |
| ES8403896A1 (es) | 1984-04-01 |
| EP0089860A1 (fr) | 1983-09-28 |
| ES520339A0 (es) | 1984-04-01 |
| DK57883D0 (da) | 1983-02-10 |
| DK57883A (da) | 1983-09-06 |
| MA19731A1 (fr) | 1983-02-25 |
| FR2522660B1 (no) | 1984-09-21 |
| FI830739L (fi) | 1983-09-06 |
| PT76348A (fr) | 1983-04-01 |
| IL67925A0 (en) | 1983-06-15 |
| AU1213283A (en) | 1983-09-08 |
| FI830739A0 (fi) | 1983-03-04 |
| JPS58162588A (ja) | 1983-09-27 |
| FR2522660A1 (fr) | 1983-09-09 |
| ZA831441B (en) | 1983-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2801911C2 (no) | ||
| Carroll et al. | Synthesis and ligand binding of cocaine isomers at the cocaine receptor | |
| Finch et al. | Oxidative transformations of indole alkaloids. I. The preparation of oxindoles from yohimbine; the structures and partial syntheses of mitraphylline, rhyncophylline and corynoxeine | |
| Mehta et al. | Vasicinone. A bronchodilator principle from Adhatoda vasica Nees (NO Acanthaceae) | |
| Abramson et al. | Structure/activity and molecular modeling studies of the lophotoxin family of irreversible nicotinic receptor antagonists | |
| PT815112E (pt) | Proceso para o isolamento de galantamina | |
| JPS5827275B2 (ja) | シンキナ ２− テトラヒドロフルフリル −６ ７− ベンゾモルフアンオヨビソノサンフカエンノセイゾウホウホウ | |
| FI84728B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. | |
| US20080262223A1 (en) | Isolation of Galanthamine From Biological Material | |
| NO830745L (no) | Venstredreiende isomer av mekitazin og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| CS262692B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1h,3h-pyrrolo-/1,2-c/thiazole | |
| US5206247A (en) | Spiro(4.5.)decane compounds | |
| CH631164A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin. | |
| JPH01313477A (ja) | トランス‐ヘキサヒドロ‐８‐ヒドロキシ‐２，６‐メタノ‐２ｈ‐キノリジン‐３（４ｈ）‐オンのインドール‐３‐カルボン酸エステル類の製法 | |
| US4108996A (en) | (-)-Apovincaminol lauric acid ester and cerebral vasodilatory composition thereof | |
| JPH0217176A (ja) | 鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤 | |
| DE69527785T2 (de) | Chinuclidin-n-oxidderivate als muscarin rezeptor liganden | |
| EP1988086B2 (en) | Process for resolving citalopram via its (S)-enriched citalopram tartrate compound. | |
| HU196388B (en) | Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| ZA200605074B (en) | Nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
| US2099550A (en) | Antirachitic vitamin | |
| US3337561A (en) | Process for obtaining alkaloids | |
| JPS62425A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH03133984A (ja) | 四環式ピロールラクタム誘導体 | |
| KR790001447B1 (ko) | N-테트라하이드로푸르푸릴-노르옥시모르폰 유도체의 제조방법 |