PT815112E - Proceso para o isolamento de galantamina - Google Patents

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Hans-Rainer Hoffmann
Rudolf Matusch
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Lohmann Therapie Syst Lts
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Description

DESCRIÇÃO “PROCESSO PARA O ISOLAMENTO DE GALANTAMINA” O objecto da presente invenção é um processo para o isolamento do alcaloide galantamina, a galantamina preparada de acordo com este processo, a utilização da galantamina assim preparada em formas de composições galénicas, assim como a galantamina assim preparada para o tratamento de glaucoma de ângulo apertado, da doença de Alzheimer e da dependência do álcool e da nicotina.
Galantamina (4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3 -metoxi-11 -metil-6-H-benzo-furo-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepino-6-ol) é um alcaloide tetracíclico que, com base nas suas propriedades farmacológicas, pertence ao grupo dos inibidores de colinesterase que actuam reversivelmente e na sua actividade está próxima da físostigmina e da neostigmina. Possui no entanto também propriedades específicas próprias como por exemplo acções fortemente analgésicas comparáveis à morfina. Como inibidor de colinosterase, a galantamina em comparação com a físostigmina e neostigmina possui toxicidade menor e uma largura terapêutica três a seis vezes maior. Esta vantagem compensa a sua acção de inibição da colinesterase relativamente menor em relação à dose. A galantamina é utilizada na poliomielite e diversas doenças do sistema nervoso, principalmente no entanto no tratamento do glaucoma de ângulo apertado e como antídoto depois da aplicação do curare. De acordo com os ensaios, a galantamina é utilizada no tratamento da doença de Alzheimer. Nos tempos mais recentes, descrevcu-sc o tratamento da dependência do álcool e da nicotina
(DE-OS 40 10 079, DE-OS 43 01 782).
Tanto a terapia da doença de Alzheimer, da dependência do álcool e da nicotina como a terapia do glaucoma de ângulo apertado necessitam formas de medicamentos de actuação longa que se adaptam às condições especiais. Como tais refere-se uma pomada oftálmica para o tratamento do glaucoma de ângulo apertado. Esquemas de terapia difíceis e infusões demoradas, por razões compreensíveis, não tem interesse para o tratamento da doença de Alzheimer, da dependência do álcool ou da nicotina. Nestas doenças dá melhores resultados de preferência um sistema terapêutico transdérmico (TTS) como por exemplo se descreve na DE-OS 4301 783. Nem a pele intacta nem a cómea do globo ocular garantem uma ressorção dos sais da substância activa. Nem o cloridrato de galantamina nem o bromidrato de galantamina podem portanto ser utilizados na terapia do glaucoma de ângulo apertado, da doença de Alzheimer ou da dependência do álcool ou da nicotina com pomadas ou com o TTS. Por este motivo tem de se utilizar então a base de galantamina pura.
Por causa da sua estrutura tetracíclica complicada com 3 átomos de carbono opticamente activos, não é possível uma síntese da base de galantamina viável do ponto de vista económico. A galantamina é então usualmente isolada de plantas do tipo das amarilidáceas, por exemplo do tipo de galanto como as campainhas da neve ou Leucojum aestivum. Estas plantas têm na verdade a vantagem de conterem galantamina em concentrações de até 0,3 % com simultaneamente pequena proporção de alcaloides secundários de modo que podem encontrar utilização no processo de extracção descrito na DE-PS 11 93 061. No entanto, tanto os tipos de Golanthus como também de Leucojum aestivum estão sob protecção natural. Por outro lado, no processo de extraeção descrito na DE-PS 11 93 061 utilizam-se de preferência hidrocarbonetos clorados que não são aconselhados por razões de ordem toxicológica. As farmacopeias do mundo ocidental obrigam portanto a restringir o teor residual de hidrocarbonetos clorados a <10 ppm. A utilização de hidrocarbonetos clorados em consequência desse facto deve ser o mais possível evitada na preparação de medicamentos. Além disso, no processo conhecido o extracto de dissolvente deve ser adsorvido em óxido de alumínio para garantir a separação das substâncias resinosas e dos alcaloides secundários. A galantamina que é obtida a partir da solução resultante da filtração do óxido de alumínio deve ser purificada passando por bromidrato de galantamina com a libertação de sais halogenados com ele ligados. Para a utilização em pomadas e nos TTS, a base de galantamina deve também ainda ser libertada a partir deste bromidrato de galantamina. O objectivo da presente invenção é portanto proporcionar um processo para isolar e purificar a galantamina que não possui os inconvenientes dos processos conhecidos do estado da técnica. Especialmente, a purificação deve ser facilitada, a utilização de hidrocarbonetos clorados e a purificação com passagem pelos sais de galantamina devem ser evitadas. O objectivo de acordo com a presente invenção é atingido por um processo com as características da reivindicação 1. Preferivelmente, aperfeiçoamentos são caracterizados nas reivindicações dependentes.
Em resumo, o objecto da invenção é um processo para isolamento de gnlnntnminn a partir de material biológico que se obtém a partir de tipos de & amarilidáceas cultivadas agronomicamcntc ou dos que se designam geralmente como “erva daninha” e não estão sob protecção da natureza, de preferência a partir dos bolbos destas plantas. Entre estas amarilidáceas contam-se por exemplo narcisos e tipos de Crinum. São especialmeule apropriados Narcissus pseudonarcissus “Carlton” ou a planta trepadeira asiática Crinum amabile. Não obstante estas plantas conterem apenas cerca de um décimo da quantidade de galantamina das plantas sob protecção natural e além disso conterem também até 12 alcaloides secundários, com o processo da presente invenção surpreendentemente isola-se a base de galantamina com o grau de pureza apropriado para a preparação de medicamentos.
De acordo com a presente invenção, mistura-se material biológico que contém galantamina, que preferivelmente é desintegrado e misturado com pó alcalino, de preferência com escamas de hidróxido de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou sais semelhantes que são apropriados para libertar as bases do material biológico e para a obtenção de substâncias activas farmacológicas, extrai-se com dissolventes orgânicos toxicologicamente sem inconvenientes e purifica-se a galantamina proveniente deste extracto por extracção líquido/líquido. Para o êxito do processo de acordo com a presente invenção, tem especial interesse a manutenção do valor do pH na primeira fase da extracção líquido/líquido. A extracção líquido/líquido é realizada numa primeira fase a um valor de pH de cerca de 4 e numa segunda fase a um valor de pH de cerca de 9. Para a regulação do valor de pH pode utilizar-se, além de amoníaco concentrado, também solução de soda cáustica ou uma outra base. Como dissolventes orgânicos toxicologicamente sem
inconvenientes, utiliza-sc éter dictílico ou gasolina especial. Preferivelmente utiliza-se gasolina especial porque já se consegue uma determinada purificação prévia Elimina-se o dissolvente, recristaliza-se a galantamina num dissolvente apropriado, preferivelmente isobutanol. Obtém-se a base dc galantamina branca com um ponto de fusão de 129 a 130°C. A pureza da galantamina assim obtida é mostrada no cromatograma de HPLC (Figura 2).
Este resultado é tanto mais surpreendente porque o processo até agora utilizado da DE-PS 11 93 061 para o isolamento da galantamina a partir do material biológico que contém uma pequena quantidade de galantamina e até 12 alcaloides secundários, tem sido considerado como não apropriado. Com o processo descrito na DE-PS 11 93 061 obtém-se uma emulsão que não se rompe de modo que não é possível efectuar a extraeção. Um processo ligeiramente modificado originou um resíduo oleoso que, de acordo com o cromatograma de HPLC, é impurifícado por pelo menos quatro substâncias (Figura 1).
Deve portanto considerar-se como especialmente surpreendente que a partir de material biológico que contém uma pequena quantidade de galantamina juntamente com um grande número de alcaloides secundários, com o auxílio do processo simples de acordo com a presente invenção se possa isolar a galantamina livre sob a forma pura e com bom rendimento, sem que seja necessária uma fase adicional de adsorção em óxido de alumínio
A base de galantamina preparada de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para o tratamento do glaucoma de ângulo apertado, para o tratamento da doença de Alzheimer ou da dependência do álcool e da nicotina. A base de galantamina preparada de acordo com a presente invenção, além disso, pode ser utilizada na preparação de composições farmacêuticas como por exemplo pomadas oftálmicas ou sistemas terapêuticos transdérmicos que igualmente podem ser utilizados para o tratamento das doenças mencionadas antes.
Os seguintes exemplos servem para esclarecer a invenção sem a limitarem.
Exemplo 1 (Comparação):
Analogamente ao processo que se descreve na DE-PS-11 93 061 misturam-se cuidadosamente 10 kg de bolbos de Narcissus pseudonarcissus “Carlton” triturados e secos ao ar com 2,5 litros de uma solução aquosa de amoníaco a 8 %. O material incha; toda a mistura aglomera. A adição de 23 litros de dicloroetano previstos para a extraeção origina uma emulsão que não pode ser rompida.
Exemplo 2 (Comparação!:
Modificou-se o processo conhecido no estado da técnica para o isolamento da galantamina (DE-PS-11 93 061). Misturam-se cuidadosamente 10 kg de bolbos de Narcissus pseudonarcissus “Carlton” triturados secos ao ar com 400 g de carbonato de sódio. Em seguida, adicionam-se 23 litros de dicloroetano. Deixa-se repousar a mistura durante 10 horas; em seguida deita-se fora o dissolvente. Os bolbos são de novo misturados com 23 litros de dicloroetano que se deita fora depois de 2 a 3 horas. No fím, os bolbos são misturados uma terceira vez com 17 litros de dicloroctano que no entanto c de novo directamente deitado fora. Os extractos em dicloroetano, depois de reunidos, são extraídos por meio de ácido sulfurico a 10 % (2 x 600 ml de cada vez; 2 x 300 ml de cada vez). Os extractos ácidos são reunidos e São purificados dos vestígios do dicloroetano por sacudimento com cter dietílico. Em seguida, sob agitação e arrefecimento a 15 a 20°C, adicionam-se cerca de 200 ml de uma solução aquosa de amoníaco até reacção alcalina ao tomesol. O valor do pH fica compreendido entre 7 e 8. Diferentemente do que acontece no estado da técnica, os alcaloides secundários não precipitam. Satura-se a solução alcalina com cloreto de sódio e extrai-se com éter dietílico. Depois da evaporação do éter, obtém-se, de maneira diferente do estado da técnica, geralmente um resíduo visivelmente melbor. Por saturação com potassa, regula-se o valor do pH da fase aquosa para cerca de 14. Extrai-se a fase aquosa várias vezes com éter dietílico. Evaporam-se à secura os extractos etéreos depois reunidos, dissolve-se em acetona (50 ml) o resíduo que contém galantamina assim obtido. De maneira diferente do estado da técnica, não se forma precipitado. Completa-se até 350 ml com acetona, adicionam-se 200 g de óxido de alumínio e agita-se durante 45 minutos. Separa-se por filtração o óxido de alumínio e lava-se duas vezes com 100 ml de acetona de cada vez. Evaporam-se à secura as soluções em acetona depois reunidas. Obtêm-se 1,3 g de um resíduo oleoso que se ensaia com o auxílio de HPLC. O cromatograma está representado na Figura 1 O pico principal, a galantamina, é caracterizado. Reconhece-se nitidamente que desta maneira a galantamina isolada é impurificada por pelo menos 4 substâncias. 8
Exemplo 3 :
Misturam-se cuidadosamente 100 kg de bolbos de Narcissus pseudonarcissus “Carlton” triturados secos ao ar, com 4 kg de carbonato de sódio. A mistura é dividida em três partes iguais e vertida em 15 litros de gasolina especial 80/110. Deixa-se repousar durante 24 horas. Renova-se duas vezes o dissolvente, reúne-se e concentra-se à secura em ligeiro vácuo. Os extractos são tomados em ácido sulfíirico aquoso a 2 % e regulados a um valor de pH de 4 com solução concentrada aquosa de amoníaco. Em seguida, extrai-se 5 vezes com éter dietílico. Regula-se a fase aquosa com amoníaco concentrado a um valor de pH de 9 e extrai-se 5 vezes com éter dietílico. Reúnem-se estas fracções etéreas, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se. Obtêm-se 10 g de base de galantamina branca com um ponto de fusão de 129 - 130°C. No cromatograma de HPLC reconhece-se exclusivamente um pico (Figura 2).
Lisboa, 5 de Novembro de 2001
Rua <lo Salitre* 195, r/e-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (26)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o isolamento de galantamina, caracterizado pelo facto de se extrair material biológico que contém galantamina com dissolventes orgânicos toxicologicamente sem inconvenientes e se purificar a galantamina a partir deste extracto por extracção líquido/líquido, em que a extracção líquido/líquido se realiza na primeira fase a um valor de pH de cerca de 4.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material biológico ser triturado antes da extracção e misturado com material alcalino em pó.
  3. 3. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se realizar a extracção líquido/líquido na segunda fase com um valor de pH de cerca de 9.
  4. 4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de, como produto alcalino em pó, se utilizar carbonato de sódio.
  5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de, como dissolvente orgânico toxicologicamente sem inconvenientes, se utilizar éter dietílico ou gasolina especial, de preferência gasolina especial.
  6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caractenzado pelo facto de se recristalizar a galantamina obtida num dissolvente apropriado.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caractcrizado pelo facto de, como dissolvente, se utilizar isopropanol.
  8. 8. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caractenzado pelo facto de, como material biológico, se utilizarem partes de plantas de amarilidáceas.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caractenzado pelo facto de, como partes das plantas, se utilizarem bolbos.
  10. 10. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caractenzado pelo facto de, como amarilidáceas, se utilizarem espécies de narciso ou espécies de Crinum.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caractenzado pelo facto de, como espécie de narciso, se utilizar Narcissus pseudonarcissus “Carlton”, e designadamente Crinum amabile como espécie de Crinum.
  12. 12. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de se obter galantamina com uma pureza de 99 %
  13. 13. Galantamina de qualidade farmacêutica com > 99 % de pureza, preparada segundo um processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 12.
  14. 14. Formas de composições galénicas, caractenizadas pelo facto de possuírem um teor de galantamina de acordo com a reivindicação 13.
  15. 15. Utilização da galantamina de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de pomadas oftálmicas.
  16. 16. Utilização da galantamina de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de sistemas terapêuticos transdérmicos.
  17. 17. Utilização da galantamina de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de um meio para o tratamento do glaucoma angular apertado.
  18. 18. Utilização da galantamina de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de um meio para o tratamento da doença de Alzheimer.
  19. 19. Utilização da galantamina de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de um meio para o tratamento da dependência do álcool.
  20. 20. Utilização da galantamina de acordo com a reivindicação 13, para a 4 preparação de um meio para o tratamento da dependência da nicotina.
  21. 21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de, juntamente com as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas, conter galantamina dc acordo com a reivindicação 13.
  22. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 para a aplicação tópica.
  23. 23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22 para o tratamento do glaucoma angular apertado.
  24. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22 para o tratamento da doença de ALzheimer.
  25. 25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22 para o tratamento da dependência do álcool.
  26. 26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22 para o tratamento da dependência da nicotina. Lisboa, 5 de Novembro de 2001 7A O Agaste Oficial da
    :ade industriai
    JOSÉ/DE SAMPAIO A.O. Run do Salitre,/Í95, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA
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