ES2206356T3 - Preparado farmaceutico con galantamina como sustancia inhibidora de la colinesterasa. - Google Patents

Abstract

Preparado farmacéutico que contiene una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa, caracterizado por ser la mencionada sustancia inhibidora de la colinesterasa galantamina de una pureza superior o igual al 99%.

Description

Preparado farmacéutico con galantamina como sustancia inhibidora de la colinesterasa.

La presente invención se refiere a preparados farmacéuticos, que contienen una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa denominada galantamina. La invención se refiere asimismo a la utilización de galantamina para la fabricación de medicamentos destinados a enfermedades, que pueden tratarse administrando una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa.

La galantamina (4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol) es un alcaloide tetracíclico que, debido a sus propiedades farmacológicas, pertenece al grupo de las sustancias de acción reversible inhibidoras de la colinesterasa, siendo su acción similar a la de la fisostigmina y neostigmina. Sin embargo, también posee propiedades específicas, vgr. efectos analgésicos comparables a los de la morfina. Debido a su menor toxicidad en comparación con la fisostigmina y la neostigmina, el abanico terapéutico de la galantamina como inhibidor de colinesterasa es de 3 a 6 veces mayor que el de la fisostigmina y la neostigmina. Esta ventaja queda compensada por una acción inhibidora de la colinesterasa algo más baja en relación con la dosis. La galantamina se utiliza en casos de poliomielitis y diversas enfermedades del sistema nervioso central, pero básicamente se utiliza en el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho y como antídoto después de aplicaciones de curare. La galantamina se utiliza en fase de ensayo en la enfermedad de Alzheimer. Últimamente se ha descrito también la utilización de galantamina en el tratamiento de la dependencia del alcohol y la nicotina (DE-OS 40 10 079, DE-OS 43 01 782).

Tanto el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como la dependencia del alcohol y la nicotina, así como el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho, exigen formas de administración de acción prolongada adaptadas a las circunstancias especiales de cada enfermedad. En el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho se ofrece como forma de administración una pomada ocular. Los esquemas terapéuticos complicados y las infusiones intravenosas continuas no entran en consideración para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ni de la dependencia del alcohol y el tabaco por motivos obvios. Para estas enfermedades sería preferible utilizar un sistema terapéutico transdérmico(STT) como el descrito, vgr., en la patente DE-OS 43 01 783. Sin embargo, ni la piel intacta ni la córnea del ojo permiten la reabsorción de sales de principio activo. Por esta razón, en el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho, la enfermedad de Alzheimer o la dependencia del alcohol o el tabaco no puede utilizarse clorhidrato ni bromhidrato de galantamina en las formas de administración como pomada o como STT. Por tanto, tiene que utilizarse galantamina en forma de base pura.

La síntesis de galantamina base no resulta rentable debido a su estructura tetracíclica compleja con tres átomos de carbono ópticamente activos, por lo que se obtiene habitualmente a partir de plantas de la familia de las amarilidáceas, vgr. de la especie Galanto como la campanilla blanca o la especie

 \hbox{Leucojum} 

aestivum. En efecto, estas plantas tienen la ventaja de contener concentraciones de galantamina de hasta 0,3%, conteniendo al mismo tiempo pequeñas proporciones de alcaloides secundarios, de modo que el procedimiento de extracción descrito en DE-PS 11 93 061 puede encontrar aplicación. No obstante, se trata en ambos casos de especies protegidas. Por otra parte, el procedimiento de extracción descrito en DE-PS 11 93 061 utiliza preferentemente hidrocarburos clorados, los cuales han caído en descrédito debido a su toxicidad. Por esta razón, las farmacopeas de los países occidentales exigen limitar el residuo de hidrocarburos clorados a < 10 ppm. En consecuencia, debería evitarse en lo posible la utilización de hidrocarburos clorados en la fabricación de medicamentos. Además, en el procedimiento conocido hay que adsorber el extracto de disolvente sobre óxido de aluminio para garantizar la eliminación de las sustancias resinosas y los alcaloides secundarios. A continuación se purifica la galantamina, a partir de la solución obtenida después de filtrar el óxido de aluminio, en forma de bromhidrato de galantamina, con la consiguiente eliminación de halogenuros que ello implica. Por último, para la aplicación en pomadas y STT hay que obtener la galantamina base a partir del bromhidrato.

La tarea de la presente invención es la puesta a punto de preparados farmacéuticos, que contengan una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa y que puedan utilizarse para el tratamiento de patologías.

Esta tarea se soluciona de acuerdo con la invención mediante los preparados farmacéuticos según las reivindicaciones 1 a 3, así como según las reivindicaciones 4 a 8.

Asimismo es objeto de la invención un procedimiento para aislar galantamina a partir de material biológico obtenido del cultivo agrícola de especies de amarilidáceas, o de las que se consideran en general como "malas hierbas" y no están consideradas especies naturales protegidas, preferentemente a partir de los bulbos de dichas plantas. Entre dichas amarilidáceas se encuentran, vgr., los narcisos o las especies de Crinum. Son particularmente apropiados

 \hbox{Narcissus} 

pseudonarcissus "Carlton" o la planta trepadora asiática Crinum amabile. A pesar de que estas plantas solo contienen aproximadamente una décima parte de la cantidad de galantamina que contienen las especies naturales protegidas y de que contienen además hasta doce alcaloides secundarios, con el procedimiento según la invención se consigue, sorprendentemente, aislar la galantamina base a partir de ellas con una pureza farmacológica adecuada.

De acuerdo con la invención se mezcla el material biológico que contiene galantamina, preferentemente desmenuzado, con álcali en forma de polvo, preferentemente sosa en escamas, carbonato sódico, carbonato potásico o sales similares, que sirven para liberar bases a partir del material biológico y para la obtención de principios activos farmacológicos, se extrae con disolventes orgánicos inocuos, y se purifica la galantamina a partir de este extracto por extracción líquido/líquido. El mantenimiento del valor del pH en la primera fase de la extracción líquido/líquido es particularmente importante para que el procedimiento según la invención tenga éxito. La extracción líquido/líquido se realiza en una primera fase a un pH de aproximadamente 4, y en una segunda fase a un pH aproximado de 9. Para ajustar el pH puede utilizarse, aparte de amoniaco concentrado, una solución de carbonato sódico u otra base. Como disolvente orgánico inocuo se utiliza éter dietílico o gasolina especial. Se utiliza preferentemente gasolina especial, puesto que con ella se puede alcanzar una cierta purificación previa. Se elimina el disolvente y se recristaliza la galantamina en un disolvente apropiado, preferentemente isopropanol. Se obtiene galantamina base blanco de punto de fusión 129 a 130°C. La fig. 2 muestra la pureza por cromatografía HPLC de la galantamina así obtenido.

Este resultado sorprende todavía más teniendo en cuenta que el procedimiento de DE-PS 11 93 061 utilizado hasta ahora para aislar la galantamina a partir de material biológico, que contiene poco galantamina y hasta 12 alcaloides secundarios, se reveló inadecuado. Con el procedimiento descrito en DE-PS 11 93 061 se forma una emulsión irrompible, que no permite realizar una extracción. Un procedimiento ligeramente modificado condujo a un residuo aceitoso, el cual está impurificado por un mínimo de cuatro sustancias, según el análisis cromatográfico con HPLC (fig. 1).

Por tanto, hay que considerar como extraordinariamente sorprendente el hecho de poder aislar la base libre de galantamina en forma pura y con buen rendimiento con ayuda del sencillo procedimiento según la invención a partir de material biológico, que contiene poco galantamina junto a numerosos alcaloides secundarios, sin que se precise un paso adicional de adsorción sobre alúmina.

La base de galantamina fabricada según la invención puede utilizarse en el tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho, la enfermedad de Alzheimer o la dependencia del alcohol y la nicotina. La base de galantamina fabricada según la invención también puede utilizarse en preparados galénicos, vgr. pomadas oculares o sistemas terapéuticos transdérmicos, los cuales pueden utilizarse asimismo en el tratamiento de las enfermedades mencionadas.

Los siguientes ejemplos aclararán la invención sin por ello limitarla.

Ejemplo 1 (comparativo)

De modo análogo al del procedimiento descrito en DE-PS 11 93 061 se mezclan cuidadosamente 10 kg. de bulbos de Narcissus pseudonarcissus "Carlton" secados al aire y desmenuzados con 2,5 l de una solución acuosa de amoniaco al 8%. El material se hincha; se forma un engrudo de toda la mezcla. La adición prevista de 23 l de dicloroetano para realizar la extracción conduce a una emulsión irrompible.

Ejemplo 2 (comparativo)

Se realizaron modificaciones en el procedimiento conocido en el estado de la técnica (DE-PS 11 93 061) para aislar la galantamina. Se mezclan cuidadosamente 10 kg. de bulbos de Narcissus pseudonarcissus "Carlton" secados al aire y desmenuzados con 400 g de carbonato sódico. A continuación se añaden 23 l de dicloroetano. Se deja reposar la mezcla durante 10 horas; a continuación se decanta el disolvente. Se vuelven a verter sobre la mezcla 23 l de dicloroetano, que se decantan de nuevo después de 2 ó 3 horas. A continuación se tratan los bulbos por tercera vez con 17 l de dicloroetano, que se vuelven a decantar enseguida. Los extractos de dicloroetano se extraen conjuntamente con ácido sulfúrico al 10% (2 veces, cada una 600 ml; 2 veces, cada una 300 ml). Los extractos ácidos se unifican y se purifican de restos de dicloroetano por agitación con éter dietílico. Después se añaden con agitación y enfriamiento entre 15 y 20°C unos 200 ml de una solución acuosa de amoniaco al 25% hasta la reacción alcalina del papel de tornasol. El valor de pH está entre 7 y 8. Al contrario de lo indicado en el estado de la técnica, los alcaloides secundarios no precipitan. La solución alcalina se satura con sal común y se extrae con éter dietílico. Después de evaporar el éter queda un pequeño residuo despreciable, contrariamente a lo indicado en el estado de la técnica. El valor de pH de la fase acuosa se ajusta a aproximadamente 14 mediante saturación con carbonato potásico. La fase acuosa se extrae repetidamente con éter dietílico. El conjunto de extractos de éter se evapora a sequedad, diluyéndose en acetona (50 ml) el residuo que contiene galantamina. En contra de lo que se indica en el estado de la técnica, no se produce ningún precipitado. Se añaden otros 350 ml de acetona, 200 g de óxido de aluminio y se agita durante 45 min. Se separa el óxido de aluminio por filtración y se lava dos veces con 100 ml de acetona cada vez. Las soluciones unificadas de acetona se evaporan a sequedad. Se obtienen 1,3 g de un residuo aceitoso, que se analiza por cromatografía HPLC. El cromatograma está representado en la fig. 1. El pico principal correspondiente a la galantamina está caracterizado. Se aprecia claramente, que la galantamina aislado de este modo contiene un mínimo de cuatro impurezas.

Ejemplo 3

Se mezclan cuidadosamente 100 kg. de bulbos de Narcissus pseudonarcissus "Carlton" secados al aire y desmenuzados con 4 kg. de carbonato sódico. La mezcla se divide en tres partes iguales y sobre cada una de ellas se vierten 15 l de gasolina especial 80/110. Se deja reposar durante 24 horas. Se renuevan dos veces los disolventes de cada parte, se reúnen y se concentran a sequedad por evaporación a vacío de baja intensidad. Los extractos se recogen sobre una solución acuosa de ácido sulfúrico al 2% y se ajusta el pH a 4 con una solución acuosa concentrada de amoniaco. A continuación se extrae cinco veces con éter dietílico. La fase acuosa se ajusta a pH 9 con amoniaco concentrado y se extrae cinco veces con éter dietílico. Se reúnen estas fracciones de éter, se secan con sulfato sódico y se concentran por evaporación. Se obtienen 20 g de un residuo aceitoso amarillo pálido, que se recristaliza en isopropanol caliente. Se obtienen 10 g de galantamina base blanco de punto de fusión
129-130°C. En el cromatograma HPLC se reconoce un solo pico (fig. 2).

Claims (8)

1. Preparado farmacéutico que contiene una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa, caracterizado por ser la mencionada sustancia inhibidora de la colinesterasa galantamina de una pureza superior o igual al 99%.

2. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado por ser una pomada ocular.

3. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado por ser un sistema terapéutico transdérmico(STT).

4. Utilización de galantamina de una pureza igual o superior al 99% para la fabricación de un medicamento destinado a una patología, que puede tratarse mediante la administración de una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa.

5. Utilización de galantamina según la reivindicación 4, caracterizada por ser el glaucoma de ángulo estrecho la patología, que puede tratarse mediante la administración de una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa.

6. Utilización de galantamina según la reivindicación 4 ó 5 caracterizada por ser el medicamento una pomada ocular.

7. Utilización de galantamina según la reivindicación 4, caracterizada por ser la patología, que puede tratarse mediante la administración de una sustancia de acción reversible inhibidora de la colinesterasa, la enfermedad de Alzheimer, la dependencia de alcohol, la dependencia de nicotina, la poliomielitis o una aplicación de curare.

8. Utilización de galantamina según la reivindicación 4 ó 7, caracterizada por ser el medicamento un sistema terapéutico transdérmico (STT).