KR100427093B1 - 갈란타민분리공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알칼로이드 갈란타민 분리 공정, 상기 공정에 의하여 분리한 갈란타민 그 자체, 상기 분리한 갈란타민의 생약제제, 상기 갈란타민을 함유하는 갈협각녹내장, 알콜 및 니코틴 의존증 치료용 제약적 제제에 관한 것이다.
Description
갈란타민(4a, 5, 9, 10, 11, 12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6에이취-벤조퓨로-(3a, 3, 2-ef)-(2)벤자제파인-6-올)은 약물학적인 특성으로 인해, 역으로 작용하는 콜린에스터라아제(cholinesterase) 억제제(inhibitor)그룹에 속하는 테트라사이클릭 알칼로이드이다. 이는 피소스티그민(physostigmine)과 네오스티그민 (neostigmine)과 유사한 효과를 가지나, 예를 들어 몰핀 만큼의 높은 진통효과를 갖는 등의 고유의 특성을 가진다.
갈란타민은 피소스티그민과 네오스티그민과 만큼 독성이 없으므로, 콜린에스터라아제 억제제로서 치료범위는 3배 내지 6배 넓다. 이러한 장점은 복용량에 비하여 다소 낮은 콜린에스터라아제 억제효과를 보상한다. 갈란타민은 급성 회백수염 및 신경계통의 다른 질병의 치료에 사용되나, 주로 협각녹내장 및 독성물질인 큐라레에 대한 해독제로서 사용된다. 알츠하이머병의 치료 효과는 실험단계에 있다. 최근의 알콜의존증 및 니코틴의존증의 치료 또한 DE-OS 40 10 079 및 DE-OS 43 01 782에 개시되어 있다.
협각녹내장, 알츠하이머병, 알콜의존증 및 니코틴의존증의 치료에는 장기간 작용하는 특정 환경에 적용되는 약학적 제제가 필요하다. 이는 협각녹내장 치료에 있어서는 안연고 형태일 수 있다. 알츠하이머 병, 알콜의존증 및 니코틴의존증에 있어서는 복잡한 치료 계획 또는 연장된 주입은 명백한 이유로 부적합하다. 이들 질병에 있어서는 예컨대, DE-OS 43 01 783에 개시된 경피성 치료 시스템(TTS)이 적합하다. 완전한 피부 또는 각막은 활성 물질염을 흡수하지 못하므로 협각 녹내장, 알츠하이머 병 또는 알콜 또는 니코틴 의존증의 치료에 갈란타민 브롬화수소산염 또는 갈란타민 염산염와 연고 또는 TTS를 사용하는 것은 불가능하다. 따라서, 순수한 갈란타민 염기를 사용하여야 한다.
갈란타민의 복잡한 테트라사이클 구조와 3개의 광학적으로 활성인 탄소 원자때문에 갈란타민 염기를 경제적으로 효율적으로 합성하는 것은 불가능하다.
이 때문에 갈란타민은 아마릴리다시에(Amaryllidaceae)에 속하는 식물, 예컨대 스노드롭(snowdrop) 또는 루코줌 애수티범(Leucojum aestivum) 따위의 갈란터스 종(galanthus species)으로부터 통상 분리된다. 이들 식물은 0.3%에 이르는 농도로 갈란타민과 단지 소량의 알킬로이드군을 함유하고 있는 바, DE-PS 11 93 061에 개시된 추출방법이 사용 될 수 있다. 그러나, 갈란터스 종 및 루코줌 애수티범은 보호되는 식물이다. 한편,DE-PS 11 93 061에 개시된 추출 방법은 독물학상 이유로 불신된 바 있는 클로로 하이드로 카본을 사용하고 있다. 따라서, 서부 지역 약전에서는 잔류 클로로하이드로카본 양을 10ppm 이하로 제한할 것을 요구하고 있다. 따라서, 약제의 제조에 있어서 클로로하이드로카본의 사용은 가능한한 금해야 할 것이다. 게다가, 공지의 공정에 따르면, 수지성 물질과 알킬로이드 군이 제대로 분리되도록 용매 추출은 알루미나에 흡착되어야 한다. 알루미나를 여과시킨 후 얻어지는 용액으로부터, 갈란타민은 갈란타민 브롬화수소산염에 의하여 정제되는데 이러한 공정은 할로겐 염의 처리(disposal)를 포함한다. 연고 또는 TTS로 사용하기 위하여 갈란타민 염기은 반드시 이 갈란타민 브롬화수소산염으로부터 부가적으로 분리되어야 한다.
본 발명은 알칼로이드 갈란타민, 본 공정에 의해 생성된 갈란타민 그 자체, 갈란타민을 주성분으로 함유하는 생약제제, 알콜의존증, 니코틴의존증, 협각녹내장 또는 알츠하이머 병의 치료제로 사용되는 갈란타민을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
도 1은 다소 변형된 공정에 의해 얻은 유성 잔류물의 HPLC 크로마토그램.
도 2는 갈란타민의 순도에 대한 HPLC 크로마토그램.
본 발명은 하기에서 설명하고자 하는 실시예에 더욱 상세하게 설명될 수 있으나, 이에 제한 받지 아니한다.
따라서 본 발명의 목적은 선행기술 공정이 갖는 단점을 갖지 않는 갈란타민의 분리 및 정제 공정을 제공하고자 하는 것이다. 특히, 정제과정은 촉진되고, 클로로하이드로카본의 사용 및 갈란타민 염을 사용한 정제는 포함하지 아니한다. 이러한 목적은 청구항 1에 기재된 특징을 갖는 방법에 의한 본 발명에 의하여 달성된다. 바람직한 실시예는 종속항에서 설명된다.
구체적으로 본 발명은 주로 농업적으로 재배된 아마릴리다시에종 또는 통상적으로 잡초로 인지되고 보호되지 아니하는 식물, 바람직하게는 이들 식물의 구군에서 회수된 생물학적인 물질로부터 갈란타민을 분리하는 공정이다. 이들 아마릴리다시에는 예컨대, 나르시시(narcici) 또는 크리늄(crinum)종을 포함한다. 특히, 나르시서스 슈도나르시서스(Narcissus pseudonarcissus) "칼톤(Carlton)" 또는 아시아 크라이머 크리늄아마바일(Asian climber Crinum amabile)이 적합하다. 이들 식물이 보호 식물이 함유한 갈란타민량의 단지 1/10에 해당하는 양을 함유하고 있고 더욱이 12에 이르는 알칼로이드 군을 함유하고 있기는 하나, 본 발명에 의한 공정은 놀랍게도 이들 식물들에서 약제에 사용가능한 정제물로서의 갈란타민 염기를 분리 가능하게 한다.
본 발명에 의하면, 갈란타민 함유 생물학적인 물질을 분쇄하고, 알칼리 파우더, 바람직하게는 수산화나트륨 펠렛, 소다, 가성 칼륨, 또는 생물학적 물질로부터 염기를 분리시키기에 적합한 유사한 염과 혼합한 후, 약물학적으로 활성인 물질을 제조하기 위해 독물학적으로 안전한 유기 용매로 추출하고, 이 추출물로부터 갈란타민을 액체-액체 추출에 의하여 정제한다. 액체-액체 추출의 첫 번째 단계에서 pH 값을 유지하는 것은 본 발명에 의한 공정의 성패에 매우 중요하다. 액체-액체 추출은 첫 번째 단계에서는 pH 4에서 진행하고, 두 번째 단계에서는 pH 약 9에서 진행한다. 농축된 암모니아 외에 다른 염기의 소다 용액은 pH값을 맞추기 위하여 사용될 수 있다. 디에틸 에테르 또는 특정 비등점을 갖는 가솔린을 독물학적으로 안전한 유기 용매로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 특정 비등점을 갖는 가솔린을 사용하고, 이로서, 일정한 예비 정제가 달성된다. 용매를 제거하고, 갈란타민은 적당한 용매, 바람직하게는 이소프로판올로부터 재결정화 한다. 129℃ 내지 130℃의 융해점을 갖는 백색 갈란타민 염기를 얻는다. 따라서 얻어진 갈란타민의 정제도는 HPLC크로마토그램에서 도시된다.(도 2 참조)
DE-PS 11 93 061에 따르는 공정은 적은 양의 갈란타민 및 12에 이르는 알킬로이드 군을 함유하는 생물학적인 물질로부터 갈란타민을 분리하는데는 부적합함을발견하였으므로 이러한 결과는 매우 놀랄 만한 것이다. DE-PS 11 93 061에 개시된 공정은 깨지지 않는 유상액(emulsion)을 생성하므로 추출공정이 불가능하게 된다. HPLC-크로마토그램(제 1도 참조)에 따르면, 다소 변형된 공정은 적어도 4개의 물질에 오염된 유성 잔여물을 생성한다.
본 발명에 의한 단순한 공정에 의하여, 유리 갈란타민염기가 다수의 알칼로이드 군뿐만 아니라, 적은 양의 갈란타민을 함유하는 생물학적인 물질로부터 알루미늄 산화물에 대한 부가적인 흡착공정 없이, 고 수율의 정제된 형태로 분리 가능하다는 사실은 매우 주목할 만하다.
실시예 1 (비교예)
DE-PS 11 93 061에 개시된 공정에 따라, 공기로 건조시키고 분쇄한 나르시서스 슈도나르시서스 "칼톤" 10Kg를 8% 암모니아수 용액 2.5ℓ와 조심스럽게 혼합하였다. 그 물질을 팽창시키고 전체 배취(batch)는 풀로 봉하였다. 추출의 시행을 위해 디클로로에탄 23 ℓ를 가하였으나, 깨지지 않는 유상액이 만들어졌다.
실시예 2 (비교예)
선행기술(DE-PS 11 93 061)에 공지된 갈란타민 분리 공정을 변형하여 실시하였다. 공기로 건조시키고, 분쇄한 나르시서스 슈도나르시서스 "칼톤" 10kg을 소디엄카보네이트 400g과 조심스럽게 혼합하였다. 디클로로에탄 23ℓ를 가하였다. 혼합물을 10시간 동안 방치하였다. 그 후, 용매를 따라내었다. 2 내지 3시간 후, 따라낸 디크로로에탄 23ℓ와 한번 더 혼합하였다. 그 다음 공정으로서, 디클로로에탄 17ℓ를 3번째로 가하였다. 그러나, 이를 즉시 따라내었다. 10% 황산(각각 2 X 600ml, 2 X 300ml)을 사용하여 혼합된 디크로로에탄을 추출하였다. 산성 추출물을 혼합하고, 디에틸에테르로 흔들어서 디클로로에탄과 분리시켰다. 15℃ 내지 20℃로 냉각 및 교반하면서 25% 암모니아수 용액 약 200ml를 가하여 염기성 리트머스 반응이 되도록 하였다. pH는 7 내지 8의 범위이었다. 선행기술과는 달리 알칼로이드 군은 침전되지 아니하였다. 염기성 용액은 염과 포화되고 디에틸에테르로 추출되었다. 에테르가 증발된 후 선행기술과에서 지적된 것과는 달리 미량의 잔유물이 남았다. 가성 칼륨으로 포화시킴으로서 수성상의 pH를 약 14에 맞추었다. 수성상은 디에틸에테르로 반복적으로 세척하였다. 혼합에테르 추출물을 건조될 때까지 증발시키고 갈란타민 함유 잔유물은 아세톤 50ml에 용해시켰다. 선행기술과는 달리 침전은 생기지 아니하였다. 아세톤 350ml를 다시 채우고 알루미늄 산화물 200g을 가한 후 45분 동안 교반하였다. 알루미늄 산화물을 여과하고, 각각 100ml에 아세톤으로 두 번 세척하였다. 혼합 아세톤 용액은 건조 될 때까지 증발시켰다. 유성 잔유물 1.3g을 얻었고 이를 HPLC를 통하여 관찰하였고, 그 결과의 크로마토그램을 도 1에 도시한다. 주된 피이크는 갈란타민이다. 이러한 결과는 분리된 갈란타민이 적어도4개의 물질로 오염되었음을 명백하게 보여주는 것이다.
실시예 3
공기로 건조시키고, 분쇄한 나르시서스 슈도나르시서스 "칼톤" 100Kg을 탄산나트륨 4Kg과 조심스럽게 혼합하였다. 혼합물을 세 부분으로 똑같이 나누어서 그 각각을 특정한 비등점을 갖는 가솔린 80/110 15ℓ와 혼합하였다. 혼합물을 24시간 동안 방치하였다. 용매는 각각 두 번 갈아주고, 포집하여 건조될 때까지 저 진공 상태에서 증발시켰다. 추출물은 2% 황산수와 혼합하고, 농축된 암모니아 수용액으로 pH 4로 맞추었다. 디에틸에테르로 5번 추출하였다. 수성상을 농축암모니아를 사용하여 pH 9로 맞추고 디에틸에테르로 5번 추출하였다. 이들 에테르 부분을 포집하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켰다. 약간 황색을 띈 유성의 잔유물을 얻고, 뜨거운 이소프로판올로부터 재결정되었다. 129℃-130℃의 비등점을 갖는 백색의 갈란타민 염기 10g을 얻었다. HPLC에서 단지 하나의 피이크만이 관찰된다(도 2 참조).
본 발명에 의하여 생성된 갈란타민은 협각녹내장, 알츠하이머병, 또는 알콜의존증 및 니코틴의존증의 치료에 이용될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 의하여 생성된 갈란타민 염기는 상기한 질병 등의 치료에 사용될 수 있는 안약연고제 또는 경피성 치료시스템 따위의 생약 제제로서 사용될 수 있다.
Claims (14)
- 갈란타민을 함유하는 생물학적 물질을 독물학적으로 안전한 유기용매로 추출하고, 상기 추출물로부터 갈란타민을 액상-액상 추출 방법에 의하여 정제하고, 상기 액상-액상 추출 방법은 약 pH 4의 첫 번째 단계에서 수행하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리공정.
- 제1항에 있어서, 추출하기 전에 상기 생물학적 물질을 분쇄하고, 염기성 분말과 혼합하고, 상기 염기성 분말로는 탄산나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제1항에 있어서, 상기 액상-액상 추출을 약 pH 9의 두 번째 단계에서 수행하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제1항에 있어서, 상기 독물학적으로 안전한 유기용매로서는 디에틸에테르 또는 특정 비등점을 갖는 가솔린을 사용하고, 상기 특정 비등점을 갖는 가솔린을 우선하여 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제1항에 있어서, 얻어진 갈란타민을 적합한 용매로 재결정시키고, 상기 적합한 용매로는 이소프로판올을 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제1항에 있어서, 생물학적인 물질로서 아마릴리다시에의 식물부을 사용하고, 식물부로서 구근을 우선하여 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제6항에 있어서, 아마릴리다시에로서 나르시시 종 또는 크리늄 종을 사용하고, 나르시시 종으로서 나르시서스 슈도나르시서스 "칼톤" 또는 크리늄 종으로서 크리늄 아마바일을 우선하여 사용하는 것을 특징으로 하는 갈란타민 분리 공정.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 공정에 의하여 생성된 약제학적 허용품질인 99%이상의 순도를 갖는 갈란타민.
- 제8항에 기재된 갈란타민을 유효성분으로 함유하는 협각 녹내장, 알츠하이머병, 알콜 의존증 또는 니코틴 의존증 치료용 생약제제.
- 제8항에 기재된 갈란타민을 유효성분으로 함유하는 협각 녹내장 치료용 안연고
- 제8항에 기재된 갈란타민을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 병, 알콜 의존증 또는 니코틴 의존증 치료용 경피성 치료 시스템.
- 제약적 보조제로 알려진 물질과 제8항에 기재된 갈란타민을 함유하는 협각 녹내장, 알츠하이머 병, 알콜 의존증 또는 니코틴 의존증 치료용 제약적 제제.
- 제12항에 있어서, 국소성 외용약인 것을 특징으로 하는 제약적 제제.
- 제13항에 있어서, 협각녹내장, 알츠하이머 병, 알콜 의존증, 또는 니코틴 의존증을 치료하는데 사용되는 것을 특징으로 하는 제약적 제제.
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